TWI764332B - 植骨組合物 - Google Patents

植骨組合物

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Abstract

本發明提供一種植骨組合物，包含有約50-70%重量比的陶瓷顆粒，其中該陶瓷顆粒包含有磷酸三鈣與生物活性玻璃；以及約30-50%重量比的載體。載體提供良好的操作性與可塑性，使植骨組合物以不同形狀填補於人體中，藉由高佔比的陶瓷顆粒，在植入人體之後，載體於短時間內降解，陶瓷顆粒仍可形成生長支架，利於新生骨細胞貼附與生長，也加速了骨缺損傷口的癒合。

Description

植骨組合物
本發明係關於一種醫療用人體植入物，特別是指一種植骨組合物。
骨移植（bone graft）是骨科臨床上相當常見的手術之一，其主要是為了修補在各種情況下所造成的骨缺損（bone defect），例如四肢骨折、骨頭病變、骨頭病變手術切除以及關節置換與修復等等。進行骨植入的材料主要有三種：自體骨、異體骨和人工合成骨。自體骨具有最好的骨生成（osteogenesis）、骨傳導（osteoconduction）和骨誘導（osteoinduction）三種作用，是最好的植入材料，但是會有需要病人取骨的問題。異體骨雖然具有良好的骨誘導效果，但是需要有經過配對的捐贈者或捐贈骨，並且術後仍有發炎或排斥反應的風險。人工合成骨雖然不具有骨生成效果，但能有良好的骨傳導作用和骨誘導效果，而且容易取得，在臨床上也經常被使用。
人工合成骨主要是以磷、鈣等一般骨組織中的主要化學成分所組成的生物活性顆粒所組成，通常為固定的顆粒狀或塊狀型態，而實際手術應用時，骨缺損通常為不規則形，顆粒狀和塊狀形態的人工合成骨不易填入骨缺損中，為方便醫師進行手術操作，而有黏土塊狀或骨泥注射狀的人工合成骨產品，醫師可依照植入部位的大小和形狀，抓取、揉捏和塑形人工合成骨並填入骨缺損中。
然而，市面上的人工合成骨往往具有生物相容性不佳與降解太快的問題，導致所植入的人工合成骨無法與新骨細胞有效貼附之外，也無法在骨缺損內形成生長支架，導致骨缺損傷口的癒合情況不佳。
有鑑於此，本發明的目的在於提供一種植骨組合物，其生物相容性佳且能夠有效的形成穩定且具有支撐性的結構。
為達成前述目的，本發明提供一種植骨組合物，包含有約50-70%重量比的陶瓷顆粒，其中該陶瓷顆粒包含有磷酸三鈣與生物活性玻璃；以及約30-50%重量比的載體。
藉此，本發明所提供的植骨組合物，具有高佔比的陶瓷顆粒，並且含有磷酸三鈣與生物活性玻璃，磷酸三鈣能夠促進新生骨細胞貼附生長，而生物活性玻璃能夠誘導生長因子並促進新生骨細胞增生，因此在植入人體之後，縱使載體於短時間內降解，陶瓷顆粒仍可形成生長支架，利於新生骨細胞貼附與生長，也加速了骨缺損傷口的癒合。
以下列舉幾個不同的實施例以及實驗例，詳細說明本發明所提供的植骨組合物。
製備磷酸三鈣
將微米（μm）等級的磷酸三鈣（tricalcium phosphate, TCP）與纖維素衍生物溶液，例如纖維素乙酸酯、纖維素硝酸酯、纖維素甲醚、纖維素乙醚等，混合攪拌2分鐘，再加入粒徑小於1.18毫米（mm）的萜類化合物顆粒，例如胡蘿蔔素、樟腦、松香酸、薄荷醇等，混合後繼續攪拌10分鐘造粒，在1000-1200℃下燒結18小時後，由No.6篩網和No.35篩網篩分出粒徑為0.2-3.0毫米的磷酸三鈣顆粒樣品。
使用掃描電子顯微鏡（FEI Inspect S）照射前述流程所製備的磷酸三鈣顆粒並分析影像如圖1、2所示，可知這些磷酸三鈣顆粒樣品的微孔尺寸範圍為100-500微米。
進一步使用孔隙儀（MatsuHaku, GP-120C），利用媒介法，以水為介質量測孔隙度，對三批磷酸三鈣採樣量測，得出這些磷酸三鈣顆粒樣品的孔隙率分別為76.74±0.51%、81.75±1.43%和82.86±0.36%。
實施例一
70°C水浴中，將所有載體混合之後，再加入陶瓷顆粒，以重量比50%的陶瓷顆粒與50%的載體混合攪拌10分鐘之後，冷卻至室溫。其中，陶瓷顆粒的成份包含有佔整體重量比40%的磷酸三鈣以及10%的生物活性玻璃（bioactive glasses），此時磷酸三鈣與生物活性玻璃的重量比比例為1：0.25，所使用的磷酸三鈣係依照前述流程所製備，粒徑大小為約0.2至3毫米，且孔隙率大於等於約70%，而載體的成份包含有佔整體重量比15%的甘油（glycerol）、25%的聚乙二醇（polyethylene glycol, PEG）、5%的羧甲基纖維素（carboxymethyl cellulose, CMC）以及5%的水。
根據參考文獻（R. Cross, “Elastic and viscous properties of Silly Putty”, Am. J. Phys. 80, 870-875 (2012)）所提供的測試方法，進行彈性與粘性的驗證，本測試使用萬能試驗機（Cometech, QC-505M2F）進行樣品壓縮變形與樣品壓力值的收集。首先在萬能試驗機上安裝上壓板、下壓板及力值傳感器，再將依照前段流程與配比所製作的植骨組合物塑型成直徑為14±2毫米且高度為30±2毫米的圓柱狀測試片後固定於下壓板上，將力值傳感器歸零後，以單一速度每分鐘15毫米（mm/min）對測試片進行7毫米的壓縮位移。電腦記錄壓縮過程中測試片的回饋力值與壓縮位移的距離，再將數據轉換為應力（stress）-應變（strain）曲線圖，其中應力值等於回饋力值除以壓縮面積，應變值等於壓縮位移除以原測試片高度，而抗壓模量等於應力（stress）-應變（strain）曲線圖中壓縮曲線的斜率。
依照上述測試方法，本實驗例中測試片的抗壓模量為0.290百萬帕斯卡（MPa），此時測試人員揉捏的手感柔軟、容易塑型且操作性佳。
實施例二
70°C水浴中，將所有載體混合之後，再加入陶瓷顆粒，以重量比55%的陶瓷顆粒與45%的載體混合攪拌10分鐘之後，冷卻至室溫。其中，陶瓷顆粒的成份包含有佔整體重量比15%的磷酸三鈣以及40%的生物活性玻璃，此時磷酸三鈣與生物活性玻璃的重量比比例為1：2.66，所使用的磷酸三鈣係依照前述流程所製備，粒徑大小為約0.2至3毫米，且孔隙率大於等於約70%，而載體的成份包含有佔整體重量比20%的甘油、23%的聚乙二醇、2%的羧甲基纖維素以及0%的水。
根據前述實施例一中所詳述的測試方法，對依照前段流程與配比所製作的植骨組合物進行彈性與粘性的驗證，本實驗例中測試片的抗壓模量為0.110百萬帕斯卡，此時測試人員揉捏的手感柔軟、容易塑型且操作性佳。
實施例三
70°C水浴中，將所有載體混合之後，再加入陶瓷顆粒，以重量比55%的陶瓷顆粒與45%的載體混合之後，冷卻至室溫。其中，陶瓷顆粒的成份包含有佔整體重量比45%的磷酸三鈣以及10%的生物活性玻璃，此時磷酸三鈣與生物活性玻璃的重量比比例為1：0.22，所使用的磷酸三鈣係依照前述流程所製備，粒徑大小為約0.2至3毫米，且孔隙率大於等於約70%，而載體的成份包含有佔整體重量比18%的甘油、25%的聚乙二醇、2%的羧甲基纖維素以及0%的水。
根據前述實施例一中所詳述的測試方法，對依照前段流程與配比所製作的植骨組合物進行彈性與粘性的驗證，本實驗例中測試片的抗壓模量為0.512百萬帕斯卡，此時測試人員揉捏的手感柔軟、容易塑型且操作性佳。
實施例四
70°C水浴中，將所有載體混合之後，再加入陶瓷顆粒，以重量比65%的陶瓷顆粒與35%的載體混合之後，冷卻至室溫。其中，陶瓷顆粒的成份包含有佔整體重量比25%的磷酸三鈣以及40%的生物活性玻璃，此時磷酸三鈣與生物活性玻璃的重量比比例為1：1.6，所使用的磷酸三鈣係依照前述流程所製備，粒徑大小為約0.2至3毫米，且孔隙率大於等於約70%，而載體的成份包含有佔整體重量比12%的甘油、10%的聚乙二醇、3%的羧甲基纖維素以及10%的水。
根據前述實施例一中所詳述的測試方法，對依照前段流程與配比所製作的植骨組合物進行彈性與粘性的驗證，本實驗例中測試片的抗壓模量為0.224百萬帕斯卡，此時測試人員揉捏的手感柔軟、容易塑型且操作性佳。
實施例五
70°C水浴中，將所有載體混合之後，再加入陶瓷顆粒，以重量比70%的陶瓷顆粒與30%的載體混合之後，冷卻至室溫。其中，陶瓷顆粒的成份包含有佔整體重量比10%的磷酸三鈣以及60%的生物活性玻璃，此時磷酸三鈣與生物活性玻璃的重量比比例為1：6，所使用的磷酸三鈣係依照前述流程所製備，粒徑大小為約0.2至3毫米，且孔隙率大於等於約70%，而載體的成份包含有佔整體重量比5%的甘油、18%的聚乙二醇、5%的羧甲基纖維素以及2%的水。
根據前述實施例一中所詳述的測試方法，對依照前段流程與配比所製作的植骨組合物進行彈性與粘性的驗證，本實驗例中測試片的抗壓模量為0.346百萬帕斯卡，此時測試人員揉捏的手感柔軟、容易塑型且操作性佳。
動物試驗
取實施例四所製備而出的植骨組成物作為實驗組的測試樣品，含有佔整體重量比69%生物活性玻璃、19%甘油和12%聚乙二醇的市售品作為對照組的測試樣品。
取10隻6個月大，體重3.5-4.5公斤的紐西蘭大白兔，區分為術後3個月與6個月各5隻，其中再區分為實驗組、對照組和空白組，以異氟醚氣麻麻醉後，在股骨骨幹處鑽一個Ø 6×8毫米大小的孔洞，分別將實驗組與對照組的樣品填滿植入在左股骨與右股骨的股骨髁（femoral condyles）處，空白組則不植入任何樣品。術後傷口分層縫合，每週觀察動物的外觀、呼吸、反射、行為，在研究期間中並無發現動物有任何異狀。每月量測動物的體重，在研究期間中體重均微幅上升或無顯著變化，並無大幅度減輕的現象。術後3個月與6個月分別進行人道犧牲，取下股骨檢體後，將檢體置於75%的酒精中固定保存，再進行組織切片蘇木素-伊紅染色（H&E stain）。
術後3個月的組織切片影像如圖3所示，實驗組相較於對照組，組織切片圖中有尺寸擴大與顯著沉澱的新骨（NB）（圖3A與圖3B），且實驗組的殘餘材料（TA）與新骨緊密相連，顯現實驗組樣品的生物相容性良好，能與骨組織形成良好的鍵結。而缺損內的對照組樣品降解並培養了新骨與些微的結締組織（fibrous tissue）（圖3C與圖3D），代表對照組樣品植入體內後有發生免疫反應，由纖維結締組織來完成修復，顯現對照組測試物與骨組織的親和性不高。而空白組具有特定的新骨生成與多層的脂肪組織（fat tissue）浸潤（圖3E與圖3F）。
術後6個月的組織切片影像如圖4所示，實驗組樣品在缺損內已大部分降解，生成增厚與分支的層狀新生骨（圖4A與圖4B），其中圖4B顯示實驗組樣品已溶解並形成層狀新生骨。對照組樣品在缺損內已大部分降解，周邊形成層狀新生骨與多層的脂肪細胞（圖4C與圖4D），其中圖4D顯示對照組樣品已被吞噬細胞溶解並被結締組織包覆，顯現對照組降解較快，導致空槽處由脂肪組織所填滿，而非新骨組織的增生。空白組有破碎的層狀新生骨與豐富的脂肪組織浸潤（圖4E與圖4F）。
透過上述動物實驗可知，就新骨生成方面來看，經比對多張組織切片影像，相較於空白組，術後6個月實驗組與對照組均有顯著的新骨生成。其中，實驗組又比對照組誘導較多的新骨生成，具有顯著性差異。而就材料降解而言，經比對多張組織切片影像，發現術後6個月的實驗組材料殘餘較對照組材料殘餘多，能於骨缺損內持續提供生物支架。
綜合上述實施例、動物試驗及其結論與詳細說明，在本發明所提供的植骨組合物中，陶瓷顆粒的總佔比高達50-70%，並且含有磷酸三鈣與生物活性玻璃，磷酸三鈣能夠促進新生骨細胞貼附生長，而生物活性玻璃能夠誘導生長因子並促進新生骨細胞增生，因此在植入人體之後，縱使載體於短時間內降解，陶瓷顆粒仍可以形成生長支架，有利於新生骨細胞貼附與生長，也加速了骨缺損傷口的癒合。再者，本發明所使用的磷酸三鈣具有高孔隙率以及適當粒徑，能夠增加孔洞的空間，有助於新生骨細胞的進入與生長。最後，在具有高佔比陶瓷顆粒的同時，本發明所提供的載體成分與配比使得植骨組成物保留了較佳的操作性，而依照上述測試流程，發現抗壓模量在約0.110至0.512百萬帕斯卡之間的時候，測試人員揉捏塑型時候的手感柔軟、容易塑型且操作性佳，能夠方便醫師在臨床手術時進行塑型，提昇了使用上的便利性。
在此必須說明，以上實施例所為之詳細描述，僅係為了說明本發明之技術內容及特徵而提供之一實施方式，凡在本發明領域中具有一般通常知識之人，在瞭解本發明之技術內容及特徵之後，於不違背本發明之精神下，所為之種種簡單之修飾、替換或構件之減省，皆應屬於本發明所揭示之申請專利範圍之內。
無
圖1與圖2為本發明所使用的磷酸三鈣顆粒在電子顯微鏡下的影像圖。 圖3為本發明進行動物試驗，於術後3個月犧牲之後取得骨缺損植入部位的組織染色圖，其中A、B為實驗組，C、D為對照組，E、F為空白組，圖中標註的NB為新骨，TA為殘餘材料。 圖4為本發明進行動物試驗，於術後6個月犧牲之後取得骨缺損植入部位的組織染色圖，其中A、B為實驗組，C、D為對照組，E、F為空白組，圖中標註的NB為新骨，TA為殘餘材料。

Claims (7)

  1. 一種植骨組合物，包含有：約50-70%重量比的陶瓷顆粒，其中該陶瓷顆粒包含有磷酸三鈣與生物活性玻璃；以及約30-50%重量比的載體；其中該植骨組合物的抗壓模量為約0.110-0.512百萬帕斯卡。
  2. 如請求項1所述的植骨組合物，其中該磷酸三鈣與該生物活性玻璃的配比為重量比約1：0.22至1：6。
  3. 如請求項1所述的植骨組合物，其中該磷酸三鈣的粒徑大小為約0.2至3毫米。
  4. 如請求項3所述的植骨組合物，其中該磷酸三鈣的孔隙率係大於等於約70%。
  5. 如請求項1所述的植骨組合物，其中該載體包含有甘油、聚乙二醇以及羧甲基纖維素。
  6. 如請求項5所述的植骨組合物，其中該載體更包含有水。
  7. 如請求項1所述的植骨組合物，其中各材料的配比為重量比約5-20%甘油、10-25%聚乙二醇、2-5%羧甲基纖維素以及0-10%水。
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