BRPI0809428A2 - Material de implante baseado em um sistema polimérico e uso do mesmo - Google Patents

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "MATERIAL DE IMPLANTE BASEADO EM UM SISTEMA POLIMÉRICO E USO DO MESMO".

A presente invenção refere-se a um material de implante basea5 do em um sistema polimérico de pelo menos dois componentes e seu uso como um cimento ósseo, adesivo ósseo, material de reposição óssea ou veículo de ingrediente ativo.

Cimentos ósseos baseados em polímero são clinicamente usados primariamente para fixação de implantes em articulações. Eles foram estabelecidos há aproximadamente 50 anos na prática clínica e hoje são usados no mundo todo em aproximadamente 5 milhões de casos. A composição química dos cimentos ósseos permaneceu praticamente inalterada durante esse período. Ela é compreendida substancialmente de um componente em pó que contém um ou vários polímeros, primariamente compreendidos de acrilatos, metacrilatos e estireno ou copolímeros desses monômeros ou misturas dos homopolímeros e/ou copolímeros correspondentes (referidos, para brevidade, como PMMA). Outros componentes do componente em pó são, em geral, um agente de contraste para raios x e um iniciador de radical. Como um agente de contraste para raios x, de preferência, sulfato de bário ou dióxido de zircônio são usados. Como um iniciador de radical, em todos os cimentos ósseos comercialmente disponíveis, peróxido de dibenzoíla (BPO) é usado. O segundo componente do cimento ósseo é um líquido orgânico reativo que é muito predominantemente compreendido do monômero acrilato de rnetila (MMA) e, em casos raros, também contém outros ésteres de ácido acrílico ou ácido metacrílico. Outros componentes são um coiniciador (também referido como ativador ou coiniciador) e um estabilizante ou inibidor. Como um coiniciador, em quase todos os cimentos ósseos comerciais, dimetil-p-toluidina (DMPT) é usada, muito raramente outra amina terciária. Como inibidor, primariamente, hidroquinona ou um de seus derivados é empregado.

Além disso, cimentos ósseos também podem conter outras substâncias (antibióticos, agentes de coloração) que, no presente contexto, contudo, inicialmente não serão considerados.

Quando em um cimento ósseo convencional pó e líquido são misturados um com o outro, o iniciador (BPO) e coiniciador (DMPT) reagem um com o outro sob a formação de radicais que, por sua vez, atacam as Ii5 gações duplas das moléculas monoméricas e disparam uma reação de polimerização (cadeia) até que a porção predominante do monômero tenha reagido com as cadeias poliméricas. Paralelo a isso, o monômero solubiliza ou dissolve uma porção do polímero o que, inicialmente, pode levar a um rápido aumento de viscosidade do material de cimento e o que causa uma conexão 10 íntima do pó e líquido de polimerização. A reação de cura completa, de mistura até a capacidade de carregamento total, está terminada, em um cimento ósseo de PMMA convencional, em aproximadamente 10-30 minutos. Cimentos ósseos de PMMA, a despeito da longa experiência e uso amplo, têm uma série de desvantagens:

- Mistura: o pó de cimento é uma mistura de pós muito finos que,

por sua vez, têm propriedades muito diferentes (tamanho de partícula, diferenças de densidade de 1,18 para PMMA e 5,85 para ZrC>2) e, portanto, são difíceis de serem homogeneamente misturados e, portanto, requerem um gasto correspondente de fabricação. A mistura do pó de cimento com o Ii20 quido monomérico também constitui um problema porque a viscosidade do líquido aumenta muito rapidamente e, então, uma mistura homogênea se torna difícil. Um material de cimento substancialmente isento de poros praticamente é obtido apenas usando sistemas de mistura complexos e caros.

- Retração: Durante a reação de polimerização, a densidade 25 quando de passagem de monômero puro para polímero aumenta em mais de 20% e o volume diminui correspondentemente. Uma vez que o cimento ósseo contém grandemente material já polimerizado (proporção de PMMA), nesse sistema, a retração é significativamente menor e é indicada como sendo de aproximadamente 2-5% (Kuhn, Bone Cements, Springer Verlag, 30 2000, ISBN 3-540-67207-9). Em virtude do alto calor de polimerização, a retração pode ser considerada uma desvantagem significativa clinicamente relevante de cimentos ósseos convencionais pelo fato de que ela limita as possibilidades de aplicação com relação a importantes indicações clínicas. No caso de uma grande espessura de camada requerida (como, por exemplo, quando de substituição de uma prótese), a retração pode causar a formação de uma folga distinta entre o cimento e o osso, de modo que uma transmissão de força fisiológica não é mais possível.

- Calor de polimerização: A reação de polimerização de MMA em PMMA é grandemente exotérmica. As temperaturas de pico obtidas de acordo com a ISO 5833 estão a aproximadamente 80 °C e dependem, muito consideravelmente, da proporção de quantidade de monômero para peso

total do cimento e, em um menor grau, da cinética de polimerização. Clinicamente relevante é o alto calor de polimerização, em particular para grandes quantidades de cimento a serem aplicadas quando o tecido ao redor não pode remover rápido o bastante o calor gerado de forma a evitar necrose tecidual.

- Mecânica: para a maioria das aplicações comuns hoje, o ci

mento ósseo de PMMA tem propriedades mecânicas satisfatórias. Para algumas novas aplicações - em particular vertebroplastias ou fortalecimento de osso esponjoso em geral - a alta rigidez é, contudo, frequentemente considerada uma desvantagem. Uma rigidez reduzida por proporcionar vanta

gens clínicas em muitos campos de aplicação, mesmo naqueles tradicionais.

- Liberação de ingrediente ativo: a maioria das aplicações de cimento ósseo está focalizada, hoje em dia, em muitos países, sobre a versão contendo antibiótico para profilaxia de infecções associadas a corpos estranhos. De forma a obter liberação satisfatória, doses muito altas devem

ser misturadas no cimento do qual a parte predominante é liberada durante um período muito longo de tempo em concentrações muito baixas (ou nem tanto). Esse fato está, muitas vezes, relacionado ao revestimento e disseminação de cepas bacterianas resistentes. Obtenção de níveis eficazes satisfatórios em tais dosagens muito menores que podem ser liberadas completa

mente durante um período de tempo mais curto é, portanto, desejável.

- Compatibilidade tecidual: PMMA é tecido-compatível até um ponto satisfatório e preenche os requisitos padronizados com relação à biocompatibilidade de materiais de implante. O PMMA, contudo, não é integrado no osso, mas é encapsulado por tecido cicatricial. Isso tem causas bioquímicas, bem como razões estruturais. Cimento ósseo sólido não fornece ao osso ao redor nenhuma possibilidade de crescer em um sistema de poro 5 externo e, assim, obter um entrelaçamento secundário, conforme no caso de implantes de metal permanentes sem cimento modernos.

O WO 2005/009481 A1 divulga um cimento ósseo contendo um agente de superfície ativo e compreendido de um componente líquido e um componente sólido. O componente em pó é inalterado com relação ao ci10 mento ósseo convencional; apenas o componente líquido contém, além do monômero, um ingrediente de superfície ativo e um acelerador. Imediatamente antes de uso, os componentes são misturado. O objetivo do WO 2005/009481 A1 é proporcionar a um cimento ósseo convencional uma liberação aperfeiçoada de agentes antibióticos.

O WO 2004/071543 A1 divulga uma mistura de reposição de

osso injetável de a) um cimento ósseo com dois componentes pó/líquido, b) um outro componente que não é miscível com a pasta de cimento e c) um agente de contraste para raios x. Após mistura dos componentes, um material de reposição óssea poroso de autocura é dito como sendo formado, no 20 qual o componente b, após cura, pode ser lavado. O ensinamento do WO 2004/071543 A1 está limitado ao sistema de pó/líquido convencional ao qual, apenas após mistura dos componentes convencionais ter sido feita, um líquido imiscível para formação de poro é adicionado.

O DE 32 45 956 A1 refere-se a um material cirúrgico com base 25 em monômero líquido e ésteres de ácido acrílico e/ou ésteres de ácido metacrílico polimérico em pó, catalisadores, aceleradores e opcionalmente aditivos, nos quais o componente líquido não é uma emulsão aquosa, mas uma solução com líquidos orgânicos especiais que não participam na reação de polimerização e que levam a um desenvolvimento de calor reduzido quando 30 de mistura e incorporação do material cirúrgico.

O U.S. 4.093.576 divulga uma mistura de cimento ósseo de um pó de polímero e um gel solúvel em água altamente viscoso de mais de 200.000 centipoise que é compatível com o mesmo. Quando de mistura desses componentes, um material de reposição óssea poroso é produzido.

O objetivo do DE 10 2004 049 A1 é um cimento ósseo de PMMA contendo antibiótico ou contendo antibióticos com um componente em pó e 5 um componente líquido. A esse respeito, como um resultado da composição específica dos antibióticos adicionados, sua liberação é dita como sendo significativamente aumentada.

Composições do tipo cimento que são compreendidas de duas pastas e são oferecidas em seringas com câmara dupla e são combinadas e reagidas por meio de misturadores estáticos são conhecidas, primariamente a partir da prática dental, há algum tempo. Um produto derivado das mesmas (Cortoss da companhia Orthovita) foi desenvolvido em anos recentes também para o campo de ortopedia. Os materiais de enchimento dental, bem como o produto Cortoss, diferem significativamente dos cimentos ósseos convencionais como um resultado de sua proporção de materiais enchedores de vidro-cerâmica na primeira pasta. Como um sistema iniciador, BPO/DMPT é empregado, em que a DMPT está contida na primeira pasta e BPO está presente na forma dissolvida na segunda pasta e é estável com relação ao armazenamento apenas através de resfriamento. Uma estabilidade ao armazenamento satisfatória é assegurada para esse produto apenas quando de resfriamento contínuo e os enchedores minerais que são adicionados em alta concentração têm a tendência, a despeito das altas viscosidades, de formar sedimentos. O material de implante de acordo com a presente invenção se distingue significativamente dos produtos tais como Cortoss e materiais de enchimento dental pelo fato de que os materiais de acordo com a presente invenção sempre contêm uma suspensão de pós poliméricos em líquidos veículo nos quais eles não são solúveis nem intumescíveis até um ponto significativo. Além disso, há uma diferenciação de material significativa pelo fato de que os produtos, tal como Cortoss, nos componentes de cimento ósseo contêm, como monômeros, primariamente macrômeros com mais de uma ligação dupla, enquanto que o líquido monomérico nos materiais de acordo com a presente invenção são predominantemente compreendidos de MMA monovalente e polímeros dissolvidos no mesmo.

Em anos recentes, publicações a respeito de cimentos de PMMA em duas pastas também foram publicadas na literatura científica, os quais são baseados em cimentos ósseos convencionais (Li et al., Bioactive and 5 osteoporotic bone cement, US 6.593.394 BI; Gilbert JL, Hasenwinkel JM, Wixson RL1 Lautenschlager EP, J. Biomed, Mater. Res. Outubro de 2000. 52(1): 210-218). Esses casos referem-se exclusivamente a soluções altamente viscosas de copolímeros de PMMA em MMA com altos teores de materiais enchedores minerais nos quais uma pasta contém o BPO e a outra a 10 DMPT. Essas composições, assim, têm as mesmas desvantagens tecnológicas que o Cortoss com relação à estabilidade ao armazenamento e sedimentação. Também desvantajoso a esse respeito é o desenvolvimento de calor muito alto durante polimerização que é causado pelos altos teores de MMA necessários para o preparo da pasta.

Na década de 80, a companhia Beiersdorf desenvolveu um ci

mento ósseo e o introduziu no mercado, cimento ósseo o qual contém, no componente em pó, uma composição convencional mas, como um líquido monomérico, contém uma emulsão de aproximadamente 10% em água em MMA. O objetivo era, primariamente, diminuir a temperatura de polimeriza20 ção. Com exceção do uso de agentes de emulsificação e componentes aquosos na formulação global, não há pontos em comum principais com a composição de acordo com a presente invenção.

Inspirado pelos problemas clínicos referentes às demandas sobre cimentos ósseos para vertebroplastias, em anos recentes, uma série de testes para cimentos ósseos misturados com soluções poliméricas aquosas, em particular ácido hialurônico, foram realizados de forma a reduzir a rigidez dos cimentos.

De acordo com Boger A., Verrier S., Bohner M., Heini P., Schneider E. - Injizierbarer porõser Knochenzement fur die Vertebroplastik mit physiologisch angepassten mechanischen Eigenschaften (Cimento ósseo poroso injetável para vertebroplastia com propriedades mecânicas fisiologicamente compatíveis), Bern; DGU, 2005 - cimentos ósseos convencionais foram primeiro misturados e subsequentemente ácido hialurônico foi misturado. Esse procedimento levou, em contraste ao método de acordo com a invenção, a resultados que dificilmente são reproduzíveis e causa perdas de resistência dramáticas já para quantidades relativamente baixas de ácido 5 hialurônico. A razão fundamental para os resultados insatisfatórios está relacionada à dispersão uniforme praticamente não obtenível de soluções aquosas em uma pasta de cimento ósseo já pré-misturada sob condições na sala de operação e com meios que estão disponíveis ali. Os materiais de cimento obtidos são, correspondentemente, não-homogêneos, de modo que esse 10 método não é prático para uso clínico. Os trabalhos citados, portanto, não antecipam a invenção real, uma vez que nem ensinamento concreto é divulgado nem os resultados obtidos são práticos.

Como um todo, os trabalhos antes mencionados mostram que há um interesse acentuado em um aperfeiçoamento de cimentos ósseos convencionais e que soluções que foram apresentadas antes ainda estão distantes de uma solução satisfatória.

A presente invenção concentra-se nos pontos fracos de cimentos ósseos de PMMA convencionais, pelo fato de que ela segue uma nova abordagem para o preparo e composição de material de cimentos ósseos, 20 ao mesmo tempo em que ainda é baseada sobre os materiais de iniciação estabelecidos. Dessa forma, materiais de implante, em particular para cimentos ósseos, para vertebroplastias e enchimento de defeitos ósseos no contexto de revisão de prótese e para o aumento de ossos osteoporóticos têm de ser proporcionados, mas também materiais para campos de apiica25 ções não-médicas têm de ser desenvolvidos.

De acordo com a presente invenção, o objetivo é resolvido por um material de implante com características de acordo com a reivindicação 1. Outras modalidades e aplicações desse material de implante estão contidas nas reivindicações 2 a 22.

O material de implante de acordo com a presente invenção, com

base em um sistema polimérico biocompatível, é compreendido de pelo menos dois componentes que, quando são misturados um com o outro, reagem um com o outro e formam um sólido baseado em polímero, em que pelo menos o primeiro componente do sistema polimérico é uma pasta de pelo menos um polímero biocompatível e um componente iniciador ou um iniciador para iniciar uma reação polimérica quando de mistura.

5 De acordo com a invenção, o primeiro componente do sistema

polimérico é uma pasta estável ao armazenamento de pelo menos um pó de polímero biocompatível e um componente iniciador ou um iniciador e um líquido veículo, em que o líquido veículo é selecionado de modo que, sob condições normais, o pó de polímero não dissolverá ou intumescerá signifi10 cativamente e o componente iniciador permanece estável até o ponto de mistura dos componentes do sistema polimérico.

O segundo componente do sistema polimérico contém pelo menos um líquido orgânico reativo ou uma solução ou uma suspensão de um líquido orgânico reativo e um polímero.

De acordo com a invenção, o primeiro componente do sistema

polimérico é concretizado como uma pasta, em que a composição dessa pasta é, de preferência, baseada no componente do componente em pó de cimentos ósseos convencionais, isto é, contém pó de polímero e iniciador de radical (de preferência BPO) e opcionalmente agentes de contraste para rai20 os x e opcionalmente ingredientes ativos. Esses componentes são combinados com o líquido veículo, de modo que o pó de polímero e o componente iniciador não dissolvem no líquido veículo, mas são suspensos no mesmo. A suspensão na forma da invenção está presente como uma pasta. Pastas são, por definição, suspensões de sólidos em líquidos com um alto teor de 25 sólidos. Pastas usualmente não são fluidas, mas facilmente deformáveis. No contexto da presente invenção, o termo pasta é usado como um termo descritivo porque uma limitação exata baseada nas viscosidades não está disponível. Consequentemente, pastas deve ser entendido como materiais semissólidos que abrangem aproximadamente as faixas que também são con30 vencionais com relação à pasta de dente. O termo pasta, contudo, deve ser entendido como servindo unicamente para diferenciação do primeiro componente do sistema polimérico dos outros materiais sólidos, granulares ou em pó.

O objeto da invenção é a nova formulação do componente em pó de cimentos ósseos que são compostos substancialmente de materiais convencionais, conforme é divulgado, por exemplo, em Kuhn, Bone Ce5 ments, Springer Verlag, 2000. Para essa finalidade, os componentes em pó convencionais, pó de polímero, agente de contraste para raios x (se contido) e componentes iniciadores e opcionalmente outros aditivos são formulados como uma pasta ou suspensão em um líquido veículo no qual esses componentes (em particular o componente iniciador) são estáveis sob condições 10 normais. Condições normais são definidas como 25 0C e 101,3 kPa.

O pó de polímero biocompatível do primeiro componente do sistema polimérico é selecionado de homopolímeros ou copolímeros de ésteres de ácido acrílico, ésteres de ácido metacrílico, derivados de estireno, derivados de vinila ou suas misturas.

O material de implante de acordo com a invenção com base em

um sistema polimérico de autocura/cura pelo frio é baseado, em uma modalidade preferida, em cimentos ósseos comercialmente disponíveis e suas especificações de produto de forma a se configurar às experiências há muito estabelecidas com esses materiais. Uma visão geral compreensiva desse 20 grupo de produto é divulgada na monografia Bone Cement (Kuhn, Springer Verlag, 2000, ISBN 3-540-67207-9). A tecnologia de acordo com a invenção torna possível, pela primeira vez, a possibilidade de ir além dos limites dos cimentos ósseos anteriores com relação à composição e o espectro de propriedade que pode ser obtido pelos sistemas de pó/líquido.

A seleção de polímeros adequados é exclusivamente baseada

em sua compatibilidade com os sistemas monoméricos a serem usados de acordo com a invenção. A compatibilidade dos polímeros uns com os outros é grandemente influenciada e limitada por sua estrutura química. Esse fato confere, por um lado, as possibilidades de seleção para desenvolvimento e 30 produção de misturas poliméricas mas, por outro lado, também é usado de um modo objetivo de forma a influenciar os processos de separação e a incorporação objetivada de não-homogeneidades nas propriedades mecânicas, o comportamento de ruptura, propriedades tribológicas ou outras propriedades de superfície. Mesmo quando, na presente invenção, com relação ao uso preferido dos materiais como um cimento ósseo, os sistemas poliméricos com base em homopolímeros ou copolímeros de ésteres de ácido acrí5 Iico e/ou ésteres de ácido metacrílico, derivados de estireno, derivados de vinila e/ou suas misturas são o foco primário, nesse contexto, são expressamente adequados e reivindicados todos os polímeros que podem ser soIubilizados ou dissolvidos nos monômeros e macrômeros polimerizáveis ou que podem ser fixamente ligados em uma matriz de monômeros ou soluções 10 monoméricas polimerizáveis.

Para a produção do primeiro componente como uma pasta, pelo menos um polímero (pó) e um iniciador (que já pode estar contido no polímero) são suspensos em um líquido veículo. O líquido veículo é, de preferência, água ou uma solução aquosa (contudo, conforme mencionado acima, em 15 princípio, podem ser levados em consideração todos os outros líquidos que não servem como um solvente para o iniciador nem o polímero). Com relação à aplicação preferida como um cimento ósseo, líquidos biocompatíveis que são estabelecidos como adjuvantes farmacêuticos são particularmente preferidos, em particular, além de água e soluções aquosas, glicerina, éster 20 de glicerina, propano diol, PEG de baixo peso molecular, copolímeros de PEG-PPG, DMSO, metil pirrolidona, óleos biocompatíveis, suas misturas uns com os outros e com outras substâncias.

Como um componente iniciador ou iniciador, de preferência, um peróxido, de preferência BPO, é usado. O uso de BPO em cimentos ósseos 25 convencionais foi estabelecido na prática durante décadas. Nesses casos, o BPO está presente no componente em pó e é flegmatizado com água (em casos especiais, o BPO é polimerizado no componente polimérico, o qual também afeta a flegmatização). Na forma flegmatizada, o BOP é estável ao armazenamento durante um período prolongado de tempo - cimentos ós30 seos comercialmente disponíveis têm uma estabilidade ao armazenamento de até 5 anos.

Em sistemas de pasta com dois componentes comercialmente disponíveis (Cortoss ou outros materiais enchedores), o BPO está presente em um dos componentes na forma dissolvida. Nessa forma, o BPO não é flegmatizado e decompõe espontaneamente como uma função da temperatura. A estabilidade do BPO limita, portanto, a estabilidade ao armazena5 mento desse produto. Para aumento da estabilidade ao armazenamento, os produtos correspondentes devem, portanto, ser esfriados, o que é indesejável por razões de logística.

No material de implante de acordo com a invenção, o componente iniciador no líquido veículo está presente na forma não-dissolvida. 10 Quando do uso de peróxido, o peróxido é, de preferência BPO, conforme em cimentos ósseos convencionais, de preferência flegmatizado com água. Portanto, não há nenhum efeito desvantajoso com relação à estabilidade ao armazenamento.

Como um líquido veículo, todos os líquidos biocompatíveis são 15 possíveis, nos quais o componente iniciador é estável e nos quais o pó de polímero não dissolverá ou não intumescerá significativamente (< 5%). Especialmente preferidos são água e soluções aquosas, glicerina, ésteres de glicerina, propano diol, PEG de baixo peso molecular, copolímero de PEGPPG, DMSO, metil pirrolidona, óleos biocompatíveis, suas misturas uns com 20 os outros e com outras substâncias. O líquido veículo pode ser misturado em várias substâncias que têm a função, por um lado, de suspender os componentes em pó eficazmente no líquido e, por outro lado, influenciar as propriedades biológicas, mecânicas e estruturais do cimento ósseo.

O segundo componente do sistema polimérico contém pelo menos um líquido orgânico reativo ou uma solução ou uma suspensão de um líquido orgânico reativo e um polímero. O líquido orgânico reativo é selecionado, nesse contexto, de metacrilato de metila ou ésteres homólogos de ácido metacrílico e suas misturas.

O segundo componente do sistema polimérico de acordo com a invenção é menos fortemente modificado com relação aos cimentos ósseos convencionais. Modificações refere-se, aqui, substancialmente a medidas que afetam a viscosidade e o comportamento de umedecimento, de modo que ambos os componentes são equiparados um ao outro e podem ser misturados um com o outro facilmente da forma desejada.

O objetivo desse ajuste pode residir, por um lado, no fato de que ambos os componentes podem ser homogeneamente misturados um com o 5 outro e, por outro lado, durante mistura, não-homogeneidades predeterminadas e controladas ocorrerão. No primeiro caso, o líquido monomérico modificado - e o líquido veículo da pasta ou da suspensão de pó podem ser misturados um com o outro, de modo que uma distribuição molecular sem formação de limites de fase entre os líquidos empregados resultará. Nesse 10 caso, o tipo e maneira de polimerização correspondem a uma polimerização de solvente na qual o solvente, após término de polimerização, fica permanentemente no material de cimento ou é depois parcial ou completamente liberado no meio adjacente.

No segundo caso preferido, os primeiro e segundo componentes do sistema polimérico (pasta ou suspensão de pó e líquido monomérico modificado), quando de mistura, formam uma mistura física no sentido de uma emulsão na qual o líquido veículo da pasta e o líquido monomérico formam fases distintas. Essas misturas físicas são favorecidas pelo uso de agentes de emulsificação/agentes de superfície ativos adequados ou suas misturas e, se requerido, elas são auxiliadas por estabilizantes e são estabilizadas pelo menos durante a etapa de mistura até o término da reação de polimerização. Nesse caso, o tipo e a maneira de polimerização correspondem a uma polimerização de suspensão ou emulsão na qual, após mistura íntima dos dois componentes, o líquido monomérico - modificado - e os componentes da pasta de pó formam a fase contínua, enquanto que a fase suspensa é substancialmente formada do líquido veículo da pasta de pó original. A polimerização real ocorre, nesse caso, de modo praticamente exclusivo na fase contínua. Ambos os componentes podem ser equivalentes um ao outro, de modo que a fase suspensa forma gotículas isoladas ou poros cheios de Iiquido na fase contínua polimerizada ou que a fase suspensa forma uma rede interpenetrante com a fase contínua, isto é, um sistema de poro substancialmente interconectado que se comunica com o meio externo. Experimentos mostraram, surpreendentemente que, a partir do componente em pó de cimentos ósseos convencionais (por exemplo, Palacos® das companhias Biomet-Merck ou Heraus Medicai), uma solução polimérica aquosa (por exemplo, amido de carbóxi metila) e um agente de su5 perfície ativo biocompatível adequado (por exemplo, Tween® 80), pastas estáveis ao armazenamento podem ser produzidas. Essas pastas podem ser misturadas de modo excelente com uma solução monomérica convencional (por exemplo, solução de MMA para Palacos® da companhia Biomet-Merck ou Heraus Medicai) na qual quantidades mínimas de copolímero de PMMA10 PMA (por exemplo, Degacryl® da companhia Degussa) são dissolvidas em que, quando de mistura completa dentro de um curto período de tempo, uma emulsão macroscópica homogênea é formada que também, dentro de um curto período de tempo (<10 min) polimeriza espontaneamente e forma um material de cimento poroso sólido.

A seleção predeterminada se, durante o curso da reação de cu

ra, um sólido ou estrutura porosa é formada pode ser obtida, em particular, através de seleção do líquido veículo do primeiro componente do sistema polimérico. Quando o líquido veículo do primeiro componente é miscível com o líquido monomérico do segundo componente do sistema polimérico, se obtém primariamente um material sólido, enquanto que o uso de um líquido veículo que não é miscível com o líquido monomérico produz um sólido poroso. Na diferenciação de ambos os casos, o termo miscibilidade é importante. Para miscibilidade completa ou misturas químicas, as substâncias misturadas estão presentes em distribuição molecular, isto é, as misturas são homogêneas até a faixa molecular e não há limite de fase entre as substâncias misturadas. Exemplos são soluções de substâncias umas dentro das outras. No presente caso, isso se aplica ao propano diol com um líquido veículo que é miscível com o monômero de MMA. A polimerização, então, forma um material sólido que é quase isento de poros. O propano diol introduzido após polimerização é distribuído (molecularmente) na matriz polimérica.

Quando nenhuma ou nenhuma miscibilidade completa da substância está presente, limites de fase entre as substâncias são formados pelo fato de que suspensões (sólido em líquido) ou emulsões (líquido em líquido) podem se formar. No presente caso, isso se aplica quando o líquido veículo do primeiro componente do sistema polimérico e o líquido monomérico não são completamente miscíveis um com o outro. O caso preferido é o uso de 5 uma solução aquosa como um líquido veículo do primeiro componente do sistema polimérico e uma solução de copolímero de PMMA em MMA como um segundo componente do sistema polimérico. MMA é apenas ligeiramente solúvel em água e, portanto, quando de mistura dos dois componentes, nenhuma mistura química homogênea pode ser formada. A tensão de superfí10 cie dos dois líquidos e suas diferenças de polaridade obtém uma separação que, contudo, pode ser controlada através do uso de substâncias de superfície ativas (tensoativos) adequadas. Mistura dos dois componentes do sistema polimérico tem, nesse caso, o resultado de que o pó de polímero suspenso do primeiro componente - em virtude de polaridade similar - se com15 binará com o líquido de MMA e o BPO (também suspenso no primeiro componente) também passa para o MMA em virtude de sua excelente solubilidade em MMA. Na fase de MMA, a polimerização pode, então, ocorrer porque agora o BPO e DMPT estão ambos presentes na mesma fase e podem reagir um com o outro. A presença do pó de polímero e dos agentes de su20 perfície ativos, combinado com a viscosidade aumentada de ambos os componentes, impede uma coalescência completa das duas fases e leva à formação de um sistema de poro contínuo no qual a solução aquosa do líquido veículo enche o sistema de poros.

Nesse contexto, os seguintes pontos são particularmente surpreendentes:

- A mistura de pó de cimento ósseo convencional, uma solução polimérica aquosa e agentes de superfície ativos biocompatíveis proporciona uma pasta estável ao armazenamento com homogeneidade macroscópica e excelentes propriedades de manipulação, por exemplo, teores de sólidos 30 muito altos podem ser ajustados, ao mesmo tempo em que a mesma capacidade de extrusão, por meio de seringas comercialmente disponíveis, é mantida. Sedimentação dos componentes do componente em pó, em particular de dióxido de zircônio, não foi observada.

- A pasta pode ser facilmente misturada com um monômero convencional que é equivalente, com relação à viscosidade em um copo de mistura simples ou com uma seringa com duas câmaras geralmente conhe

cidas (no presente caso, da companhia Mixpac®, Suíça), de modo que um material de cimento macroscopicamente homogêneo resulta. Mesmo sem medidas especiais para mistura aberta, nenhum macroporo é introduzido no material de cimento, conforme é o caso regularmente em misturas de pó/líquido.

-Na mistura de acordo com a invenção, a reação de polimeriza

ção da formulação que é baseada na formulação de cimento ósseo convencional (Palacos®) é significativamente mais rápida do que na formulação comparável em misturas de pó/líquido.

- Especialmente surpreendente é o amplo espectro de proporções de mistura entre ambos os componentes da formulação de acordo com

a invenção dentro das quais reações de cimento com propriedades promissoras ocorrerão. Em particular, as pastas de pó podem ser misturadas com quantidades muito menores de líquido monomérico do que pode ser obtido com misturas de pó/líquido.

-A exotermicidade pode ser reduzida significativamente como

uma função da_quantidade de monômero.

- A despeito das estruturas microporosas do cimento curado, surpreendentemente, altas resistências podem ser obtidas.

- Os microporos formam, dependendo do ajuste da formulação de cimento de acordo com a presente invenção, um sistema de poro interco

nectado. Essas propriedades não puderam ser obtidas até agora para qualquer material de implante de autocura que tem uma resistência estrutural apreciável.

Característica para a presente invenção é a obtenção de um sistema polimérico de autocura que é compreendido de pelo menos dois componentes, em que um primeiro componente contém uma dispersão ou suspensão de polímero em um líquido veículo e esse líquido veículo não pode dissolver o polímero nem pode causar um intumescimento significativo do polímero no líquido veículo. A esse respeito, como um líquido veículo, podem ser considerados praticamente todos os líquidos veículo nos quais polímeros que são adequados para a produção de sistemas plásticos de auto5 cura são estáveis. Uma outra característica e pré-requisito é que o sistema iniciador seja compatível com o líquido veículo. A esse respeito, a invenção difere fundamentalmente de sistemas com duas pastas conhecidos pelo fato de que contém principalmente macrômeros reticuláveis multivalentes ou soluções de polímeros em monômeros de baixo peso molecular, usualmente 10 monovalentes. Iniciador e coiniciador ou iniciador são, cada um, dissolvidos em uma das pastas distintas e são reagidos quando de mistura das pastas, de modo que polimerização é iniciada. Usualmente, esses sistemas com duas pastas também contêm vários enchedores não reativos.

Componentes importantes do líquido veículo são substâncias que melhoram a dispersibilidade do polímero. De grande importância são, além disso, substâncias que podem ser usadas para ajuste da viscosidade do líquido veículo. Essas incluem, em particular, polímeros os quais são passíveis de dissolução no líquido veículo e/ou líquidos viscosos que são miscíveis com o líquido veículo. Além disso, são incluídas substâncias que podem modificar, como dispersões muito finas, a viscosidade e reologia de líquidos como, em particular, silicatos e fosfatos altamente dispersos. Polímeros especialmente preferidos para ajuste de viscosidade ou da consistência geral da primeira pasta são polímeros solúveis em água biocompatíveis, tais como amido solúvel e derivados de amido, derivados de celulose, colágeno, gelatina, PEG ou PEO (óxido de polietileno), copolímeros de PEGPPG, poliacrilatos/polimetacrilatos modificado solúveis em água, PVP, PVA1 etc.

Em particular, no caso de pastas poliméricas baseadas em água, a adição de substâncias de superfície ativas adequadas é vantajosa.

Outros aditivos do primeiro componente dependem do campo de

aplicação desejado e compreendem, em particular, agentes de contraste para raios x divulgados para cimentos ósseos, antibióticos, outros ingredientes ativos, agentes de coloração e materiais enchedores.

O segundo componente é compreendido, em um caso simples, do monômero (cimento ósseo) como um líquido orgânico reativo, um coiniciador ou iniciador e um inibidor para prevenção de polimerização prematura.

5 O coiniciador também pode, opcionalmente, ser proporcionado no primeiro componente. Uma vez que, no contexto da presente invenção, qualquer líquido adequado para polimerização é adequado como um líquido orgânico reativo, também são incluídas substâncias que já são usadas atualmente em sistemas com duas pastas (por exemplo, materiais enchedores dentais), isto 10 é, usualmente macrômeros multivalentes, tais como bis-GMA e dimetacrilato

de (di-, tri-..... poli-)etileno glicol, PEG-n-(met)acrilatos muItirramificados e

acrilatos e metacrilatos análogos e suas misturas. Esses macrômeros já têm uma viscosidade relativamente alta ou podem ser ajustados através de mistura objetiva dos macrômeros para a viscosidade desejada. Outras possibili15 dades de ajuste resultam através de mistura com enchedores inorgânicos e orgânicos, conforme eles são conhecidos da tecnologia de moldagem dental e materiais de enchimento. Para a aplicação como cimentos ósseos, como enchedores, em particular aqueles com propriedades bioativas são adequados, isto é, em particular compostos contendo fosfato e/ou cálcio.

Em vista do uso preferido dos materiais de acordo com a inven

ção como cimento ósseo, o segundo componente contém, de preferência, o metacrilato de metila monomérico de baixo peso molecular (MMA). Uma vez que MMA tem uma viscosidade muito baixa, uma modalidade preferida da invenção reside no fato de que a segunda pasta contém um polímero dissol25 vido em MMA e, por meio do tipo e quantidade de polímero dissolvido, a viscosidade da segunda pasta é ajustada para os valores desejados. Mesmo embora basicamente todos os polímeros solúveis em MMA sejam concebíveis, aqueles do tipo de éster de ácido poliacrílico, éster de ácido polimetacrílico, poliestireno e seus copolímeros, são preferidos. Especialmente prefe30 ridos são os polímeros, respectivamente que, em um sistema com duas pastas, são substancialmente os mesmos conforme (ou idênticos a) a respectiva composição química dos polímeros dispersos da primeira pasta e - se ocorrer - diferem apenas com relação aos teores de copolímero e/ou peso molecular.

O segundo componente do sistema polimérico também pode estar presente como uma pasta, mas também como um líquido (solução) 5 com uma viscosidade, de preferência, de < 200 Pa*s.

De acordo com uma modalidade preferida da invenção, o iniciador - possível também é fornecer o iniciador e coiniciador juntos - também está em uma forma, no líquido veículo, a qual é estável. Tipicamente, ele está presente como uma dispersão no líquido veículo ou ele está contido no 10 polímero disperso. O iniciador de radical BPO que está contido em todos os cimentos ósseos comercialmente disponíveis é empregado nessas duas formas e a tecnologia de acordo com a invenção, em ambos os casos, pode ser obtida da mesma forma. A estabilidade do iniciador de radical - tal como BPO - em dispersão aquosa é tecnologicamente uma grande vantagem com 15 relação aos sistemas com duas pastas conhecidos que funcionam com BPO dissolvido porque o BPO, assim como outros peróxidos convencionais na forma dissolvida, tem a tendência de decompor espontaneamente e, portanto, é estável ao armazenamento apenas até um ponto limitado. Cimentos ósseos correspondentes, tal como Cortoss® da Orthovita devem, portanto, 20 ser armazenados com resfriamento de forma a limitar a decomposição prematura de BPO. Na presente invenção, de preferência, uma solução aquosa como um líquido veículo é empregada e o BOP disperso é estável ao armazenamento na mesma até um ponto ilimitado. O mesmo se mantém verdadeiro também para outros peróxidos relevantes.

De acordo com uma modalidade vantajosa de acordo com a rei

vindicação 6, os componentes do sistema polimérico contêm um sistema iniciador de um iniciador de radical com dois componentes com um componente iniciador e um coiniciador, acelerador ou iniciador de polimerização como um segundo componente iniciador de radical. A esse respeito, o com30 ponente iniciador está presente no primeiro componente no sistema polimérico na forma não-dissolvida e o segundo componente iniciador de radical está contido no segundo componente do sistema polimérico. De preferência, o componente iniciador é um peróxido e o segundo componente iniciador de radical é uma amina terciária. Os respectivos componentes do sistema iniciador são substancialmente estáveis e passíveis de armazenamento no respectivo componente do sistema polimérico 5 em condições normais até que os componentes sejam misturados.

Na medida em que o sistema polimérico requer, para reação, um coiniciador ou iniciador, o coiniciador ou iniciador está presente, de preferência, na forma dissolvida no segundo componente, mas também pode ser um componente suspenso ou dissolvido do primeiro componente, na medida em 10 que ambos os componentes do sistema iniciador no líquido veículo do primeiro componente do sistema polimérico não possam reagir um com o outro porque, por exemplo, um ou ambos os componentes do sistema iniciador são insolúveis no líquido veículo. Como um coiniciador, aminas terciárias são preferidas, conforme elas são usadas atualmente em cimentos ósseos 15 comercialmente disponíveis. Basicamente, são adequados nesse contexto, contudo, todos os coiniciadores os quais são práticos em sistemas de polimerização médicos e técnicos. A seleção do sistema iniciador depende da finalidade de aplicação do sistema polimérico de acordo com a invenção.

O sistema polimérico de acordo com a invenção contém o iniciador na forma finamente dividida no líquido veículo (em que ele pode estar presente na forma livremente dispersa, bem como contido no polímero ou absorvido na superfície polimérica). Adicionalmente também, o coiniciador pode já estar contido no líquido veículo, na medida em que seja assegurado que ambas as substâncias, por exemplo, em virtude da falta de solubilidade no líquido veículo, são estáveis nesse ambiente e não se decompõem prematuramente nem reagem uma com a outra. No sistema polimérico de acordo com a invenção, ambos os componentes e os componentes iniciadores contidos nos mesmos, portanto, são estáveis até que eles sejam misturados uns com os outros. Isso se mantém verdadeiro também para sistemas poliméricos em duas pastas convencionais; contudo, aqui, apenas a velocidade de reação do iniciador é diminuída de forma a obter, através de uma proporção precisamente equivalente de iniciador para inibidor (em combinação com armazenamento sob resfriamento), uma capacidade de armazenamento aceitável para uso prático. Um aspecto importante da presente invenção, portanto, é que o iniciador esteja disperso em um meio veículo (líquido veículo do primeiro componente) no qual ele é estável ao armazenamento até um grau satisfatório. Quando de mistura dos primeiro e segundo componentes, uma transferência do iniciador do primeiro para o segundo componente ocorre com dissolução do componente iniciador. Tão logo o iniciador seja dissolvido no segundo componente dos sistemas poüméricos, ele reage espontaneamente com o coiniciador (se requerido) e inicia a polimerização do monômero ou macrômero. De acordo com a presente invenção, o iniciador empregado é, assim, insolúvel no primeiro componente e solúvel no segundo componente e mistura de ambas as pastas leva à dissolução do iniciador e coiniciador na mesma fase, de modo que ambas as substâncias podem reagir uma com a outra (se dissolução do iniciador na solução monomérica reativa apenas não levar a uma reatividade satisfatória).

O material de implante de acordo com a invenção de dois componentes pode ser formulado de modo que o líquido veículo do primeiro componente e a solução monomérica do segundo componente são parcial ou completamente dissolvíveis um no outro, de modo que ambos os líquidos formam soluções ou misturas no sentido químico. Esse é, por exemplo, o caso quando líquidos orgânicos, tal como propano diol, são usados como líquido veículo para a primeira pasta e a solução monomérica da segunda pasta é baseada em MMA. Vantagens nessa modalidade são, primariamente, baseadas em um comportamento mecânico diferente porque, nesse caso, uma matriz homogênea é formada e nenhum sistema de poro. Outro aspecto importante está presente quando o material de implante da invenção tem de ser usado como um veículo para ingrediente ativo. Nesse caso, por meio de tal matriz densa que, considerando-se sua densidade pode ser muito bem ajustada, a liberação de ingrediente ativo pode ser equiparada aos requisitos dentro de amplas faixas.

Uma modalidade particularmente preferida da invenção reside no fato de que o líquido veículo do primeiro componente e a solução monomérica do segundo componente, no sentido químico, não são miscíveis e/ou não-solúveis ou apenas minimamente solúveis um no outro e que, portanto, quando de mistura dos componentes, substancialmente uma mistura física, com formação de pelo menos duas fases distintas, resulta. Essa situação 5 está particularmente presente e é particularmente preferida quando o líquido veículo do primeiro componente é uma solução aquosa e quando o segundo componente é baseado em uma solução monomérica em que os monômeros empregados têm uma solubilidade mínima em água. O último está particularmente presente quando, como um monômero, MMA ou outros ésteres 10 não-polares de ácido acrílico ou ácido metacrílico (por exemplo, metacrilato de butila) ou estireno ou suas misturas são usados. A esse respeito, é expressamente entendido que a não-miscibilidade ou solubilidade mínima está relacionada apenas ao líquido veículo e aos líquidos monoméricos e que as substâncias que estão dissolvidas em ambos os líquidos ou, em particular, 15 suspensas nos mesmos, ainda podem dissolver no outro líquido, respectivamente.

O sistema polimérico de acordo com a presente invenção contém, em geral, uma ou várias substâncias que estão presentes na forma suspensa nos respectivos líquidos veículo e cujas propriedades de superfície 20 podem contra-atuar uma dispersão estável. Isso é verdadeiro, por exemplo, para pós de polímero não-polares que estão suspensos em solução aquosa ou substâncias polares que estão suspensas no líquido monomérico. Portanto, é um objetivo da invenção que essas dispersões, através de substâncias de superfície ativas adequadas, sejam intensificadas e estabilizadas. No ca25 so da aplicação como um cimento ósseo ou em geral como um material de implante, agentes de superfície ativos biocompatíveis são usados para essa finalidade e, em particular, aqueles que são aprovados e/ou usados com sucesso como adjuvantes farmacêuticos.

Além disso, um aspecto preferido da presente invenção é a adição objetiva de substâncias de superfície ativas a um ou ambos (ou todos) os componentes do sistema polimérico de acordo com a invenção, caso no qual os componentes cujos líquidos não são miscíveis, no sentido químico, uns com os outros ou têm apenas uma solubilidade mínima uns nos outros, auxiliam na formação de uma mistura física das duas pastas e estabilizam essa mistura pelo menos até polimerização ter avançado em um ponto tal que mais nenhuma separação significativa ou desvantajosa dos componente 5 pode ocorrer. Como substâncias de superfície ativas, em princípio, têm de ser levadas em consideração todas as substâncias que, para a respectiva aplicação do sistema polimérico de acordo com a presente invenção, são adequadas e aprovadas, em particular - no caso de uso como material de implante - todos os tensoativos biocompatíveis que são atualmente empre10 gados também já em produtos farmacêuticos, cosméticos, gêneros alimentícios ou produtos médicos e/ou são aprovados para tais aplicações. Para aplicações técnica, o mesmo se mantém verdadeiro.

Sabe-se, na tecnologia farmacêutica e em cosmética que, em muitos casos, a combinação de vários tensoativos para obtenção do efeito 15 desejado é requerida ou que, através de combinação de diferentes agentes de superfície ativos, podem ser obtidos efeitos que não podem ser obtidos com uma única substância. Portanto, é um aspecto preferido da presente invenção que pelo menos um ou todos os componentes do sistema polimérico contenham pelo menos um agente de superfície ativo biocompatível que 20 auxilia na formação de uma mistura física dos componentes.

Preferidos dentre a pluralidade de possíveis aditivos tensoativos são primariamente agentes de superfície ativos aniônicos e não-iônicos biocompatíveis. Por um lado, esses dois grupos, em princípio, são considerados como sendo mais compatíveis e, por outro lado, eles abrangem quase 25 qualquer número de derivados homólogos com os quais um ajuste objetivo do espectro de propriedades é possível. Especialmente preferidos no caso de materiais de implante são formulações nas quais pelo menos um componente contém um agente de superfície ativo aniônico biocompatível que contém pelo menos um grupo carboxila, grupo sulfato ou grupo fosfonato porque 30 esses agentes de superfície ativos, ao mesmo tempo, podem servir como sementes de cristalização para minerais ósseos. Também particularmente preferido é o uso de agentes de superfície ativos aniônicos do tipo sabão, isto é, ácidos graxos e seus sais alcalinos ou sais alcalino-terrosos. Dentre esses, especialmente preferido é o uso de ácido oléico e seus sais de sódio, potássio, amônio, cálcio, zinco e magnésio.

Especialmente preferidas são, além disso, formulações que contêm mais de um agente de superfície ativo, em que pelo menos um dos agentes de superfície ativos é aniônico e pelo menos um segundo agente de superfície ativo é não-iônico. Nesse contexto também, tais substâncias de superfície ativas devem ser entendidas como um agente de superfície ativo não-iônico que, na terminologia técnica, são referidas como co-tensoativos e, por exemplo, compreendem álcoois alifáticos. Especialmente preferidas são aquelas combinações de agente de superfície ativo as quais auxiliam os componentes do sistema polimérico de acordo com a invenção a formar (espontaneamente) microemulsões quando de mistura. Microemulsões têm a grande vantagem de que elas podem se formar espontaneamente, têm uma estrutura reproduzível e são termodinamicamente estáveis. Sua formação, portanto, leva a uma matriz particularmente homogênea da solução monomérica polimerizada.

De acordo com uma modalidade preferida da invenção, pelo menos um componente do sistema polimérico contém pelo menos um agen20 te de superfície ativo não-iônico biocompatível do grupo de éteres de álcool graxo de polioxietileno (tipos Brij), ,ésteres de sorbitano de ácido graxo de polioxietileno (tipos Tween), álcoois de alquil aril poliéter (tipos Triton), polímeros de polioxietileno/polioxipropileno (em bloco ou aleatório; tipos Pluronic). De acordo com uma outra modalidade preferida, pelo menos um com25 ponente do sistema polimérico contém pelo menos um agente de superfície ativo aniônico biocompatível do grupo de sulfatos de álcool graxo, sulfonatos de álcool graxo, seus etoxilatos, seus respectivos sais alcalinos, o grupo de fosfatos de álcool graxo (tipos Amphisol), fosfonatos de álcool graxo, seus etoxilatos e/ou seus sais alcalinos.

De acordo com a reivindicação 13, em uma outra modalidade da

invenção, o líquido veículo ou a solução monomérica contém monômeros ou macrômeros solúveis em água que, durante ou após polimerização do sistema polimérico, também são polimerizados. Esses monômeros ou macrômeros solúveis em água polimerizam, de preferência, na superfície limítrofe da matriz polimérica ou diretamente na solução aquosa. Assim, eles geram, na fase aquosa, um hidrogel que é depositado sobre a matriz polimérica ou 5 que preenche a fase aquosa mais ou menos homogeneamente. Dessa forma, a composição, difusão, comportamento, comportamento de intumescimento, etc. da fase aquosa podem ser adicionalmente afetados. Exemplos de monômeros solúveis em água adequados são ácido metacríli co, HEMA, HPMA, fosfato de HEMA, metacrilato de sulfopropila, seus homólogos e su10 as misturas. Exemplos de macrômeros solúveis em água são PEG-monometacrilato, PEG-di-metacrilato, PEG-n-metacrilatos ramificados, seus homólogos e suas misturas. Essas listagens têm caráter apenas exemplificativo; são compreendidos todos os monômeros solúveis em água polimerizáveis cuja polimerização pode resultar em hidrogéis.

A qualidade do material de implante de acordo com a invenção

depende, em aplicações especiais, muito fundamentalmente do ajuste fino dos dois componentes. As modalidades mostram que, com sistemas poliméricos relativamente simples, já resultados muito bons podem ser obtidos. Contudo, os requisitos com relação ao sistema polimérico, dependendo do 20 campo de aplicação, podem ser muito diferentes. Conforme já mencionado acima, pode ser expediente proporcionar sistemas poliméricos que formam um sistema de poro através de separação de fase ou imiscibilidade das duas fases. Como um implante ósseo, pode ser desejável, além disso, que tal sistema de poro seja grande ou completamente interconectado, de modo que o 25 osso adjacente possa crescer. Esse objetivo impõe uma grande demanda sobre a composição dos dois componentes de modo que, por meio de viscosidade, viscosidade estrutural, substâncias de superfície ativas, tamanho de partícula dos polímeros suspensos e agentes auxiliares e a polaridade dos líquidos, a formação do sistema de poro pode ser controlada. Métodos e 30 substâncias auxiliares para uma manipulação objetiva do comportamento de misturas de pó/líquido e emulsões são primariamente conhecidos da tecnologia farmacêutica e cosmética. Na presente invenção, essas tecnologias são usadas pela primeira vez de forma a obter um novo material de implante. Especialmente reivindicadas, portanto, são modalidades dos sistemas poliméricos de acordo com a invenção nos quais os respectivos componentes são ajustados, com relação à sua viscosidade, pelos polímeros contidos 5 e dissolvidos nos mesmos ou componentes orgânicos, inorgânicos ou organo-minerais suspensos finamente divididos e por meio do qual o comportamento de mistura e separação antes e durante polimerização pode ser afetado. Tais substâncias são, por exemplo, polímeros solúveis em água, tais como amido solúvel e derivados de amido, derivados de celulose, colágeno, 10 gelatina, PEG, copolímeros de PEG-PPG, poliacrilatos/polimetacrilatos modificados solúveis em água, PVP, PVA, etc. que podem estar presentes dissolvidos na fase aquosa, bem como dissolvidos na fase orgânica (monômero) ou suspensos. Para ajuste da viscosidade da fase orgânica, são adequados todos os polímeros que são solúveis na respectiva solução monomérica 15 e que são compatíveis com os componentes poliméricos. Isso se mantém verdade, em particular, para os polímeros respectivamente selecionados do primeiro componente os quais, contudo, podem diferir dos polímeros em partícula empregados, em particular com relação ao peso molecular. Esses polímeros também podem ser usados diretamente como uma solução no mo20 nômero ou como um pó disperso finamente em partícula no primeiro componente baseado em água, de modo que essas partículas finamente dispersas em contato com a solução monomérica dissolverão muito rapidamente e proporcionarão um rápido aumento de viscosidade à solução monomérica. Além das substâncias dissolvidas ou solúveis, são concebíveis aditivos que, 25 em ambos os componentes ou fases, são insolúveis e que afetam primariamente a viscosidade estrutural dos componentes ou estabilizam os limites de fase, tais como silicatos e fosfatos finamente divididos que podem ser opcionalmente modificados adicionalmente.

Um aspecto importante da presente invenção é a excelente miscibilidade e a administração minimamente invasiva dos dois componentes do sistema polimérico. Testes mostraram que, para mistura manual, em particular, contudo, mistura em um sistema com duas câmaras e misturadores estáticos, a viscosidade dos dois componentes durante mistura pode não ser muito alta e, vantajosamente, ainda aumentará significativamente apenas após a etapa de mistura. A viscosidade dos componentes do sistema polimérico (antes de mistura) está, portanto, vantajosamente, em um valor de < 5 200 Pa*s. Em viscosidades maiores, uma mistura completa dos componentes se torna mais difícil ou a extrusão por um misturador estático é prejudicada.

Em particular, no caso do sistema polimérico de acordo com a invenção como materiais de implante ósseo, fosfatos de cálcio microcristali10 nos, nanocristalinos ou amorfos são, de preferência, usados como aditivos minerais. Eles podem ter, por um lado, a função, conforme mencionado acima, de modificar a viscosidade das pastas e/ou estabilizar os limites de fase entre a fase aquosa e a fase orgânica. Além disso, eles podem ter, adicional ou primariamente, uma função biológica pelo fato de que eles aumentam a 15 bioatividade do material de implante e levam ao crescimento de osso em um sistema de poro opcionalmente presente.

A bioatividade do sistema polimérico de acordo com a invenção como um material de implante para aplicações na área do osso é particularmente preferida pelo fato de que pelo menos um dos componentes contém 20 substâncias as quais, após introdução do material em um local de implante, intensificam a mineralização da superfície do material de implante. Métodos para bioativação de cimentos ósseos são descritos no DE 10 2005 023 094 A1.

Uma variante preferida reside no fato de que os polímeros suspensos no primeiro componente do sistema polimérico são compreendidos total ou parcialmente de copolímeros que contêm grupos aniônicos ou podem dissociar ou hidrolisar para formar tais grupos.

Especificamente preferidos são aqueles copolímeros que contêm grupos fosfato, carboxila, sulfato ou silicato. Também particularmente preferidas são composições que, além de tais copolímeros aniônicos, contêm sais de cálcio e/ou substâncias tampão que têm uma alta capacidade de tamponamento na faixa alcalina. Os sais de cálcio e as substâncias de tamponamento podem estar contidos em qualquer um dos componentes. Especialmente preferidas também são composições que contêm monômeros aniônicos no segundo componente do sistema polimérico e/ou nas quais copolímeros aniônicos são dissolvidos ou suspensos no segundo componente do 5 sistema polimérico.

O método descrito no DE 10 2005 023 094 A1 é usado no presente caso pela primeira vez sobre o material de implante de acordo com a invenção e tem, nesse caso, o efeito especial de que o osso não a penas pode crescer sobre a superfície do cimento ósseo implantado, mas também 10 pode crescer em um sistema de poro que está sendo formado. Portanto, é particularmente preferido que os sistemas poliméricos de acordo com a invenção - na medida em que eles têm de ser usados como material de implante ósseo - contenham substâncias, por exemplo, fosfato de metacrilato de etileno glicol ou ácido metacrílico, que podem servir como sementes de 15 mineralização para depósito de minerais análogos ao osso. Além das sementes de mineralização em si, pelo menos um componente pode conter aditivos, em particular sais de cálcio solúveis e substâncias de tamponamento que podem levar â mineralização. As substâncias de tamponamento são capazes de ajustar ou manter, na proximidade direta do material de implan20 te, o valor de pH no meio aquoso de união em uma faixa neutra a alcalina, de preferência um pH de 7,4 ou acima.

Vantajosamente, pelo menos um componente contém uma substância biocompatível que, sob condições biológicas e, em particular, sob condições conforme elas estão presentes no osso, servem como sementes 25 de cristalização para depósitos minerais e/ou levam à formação de tais depósitos minerais. Em particular, substâncias poliméricas são proporcionadas para essa finalidade com pelo menos um grupo carboxila, sulfato e/ou fosfato ou um grupo siloxano como um substituinte.

O material de implante de acordo com a presente invenção e o método para produção de materiais de implante ósseo compreendidos do mesmo permitem uma influência objetiva sobre os componentes das fases que estão sendo formadas. Em particular, durante o curso de mistura dos dois componentes e a subsequente polimerização, duas fases podem ser formadas cuja composição pode ser controlada de um modo objetivo. A fase baseada em água pode ser entendida como um sistema de poro dentro da fase orgânica polimerizada contínua em que, com seleção apropriada da 5 composição do sistema polimérico e dos parâmetros de processamento, a fase baseada em água pode também formar uma continuidade e, assim, formar um sistema de poro interconectado. Para o comportamento biológico, a composição da fase aquosa é de importância particular. Além dos componentes essenciais da solução aquosa que servem como um líquido veículo 10 da suspensão polimérica do primeiro componente, ela pode conter vários agentes auxiliares e ingredientes ativos os quais, por um lado, afetam a atividade celular no tecido adjacente e, por outro lado, pode conter ingredientes ativos que têm de ser liberados desse sistema de poro nas adjacências do material de implante e cuja cinética de liberação é a combinação de uma 15 grande proporção dos agentes auxiliares contidos na fase aquosa. Um exemplo importante dessa relação é a combinação de uma grande proporção dos cimentos ósseos convencionais com antibióticos que, conforme mencionado acima, são liberados apenas muito lentamente e em quantidade muito pequena da matriz do cimento. No caso do sistema polimérico da invenção, 20 os antibióticos (e/ou outros agentes adequados) podem ser adicionados a uma ou ambas as pastas, dependendo se uma liberação rápida ou lenta é desejada (como um resultado da grande área de superfície, a ação de liberação em qualquer será muito mais rápida do que em todos os cimentos ósseos convencionais). Os ingredientes ativos solúveis em água predominan25 temente relevantes - tais como antibióticos - são, de preferência, adicionados à primeira pasta baseada em água e, após polimerização do material de implante, estão presentes de modo praticamente exclusivo na solução aquosa que enche o sistema de poro. Quando o sistema de poro é substancialmente interconectado, os ingredientes ativos podem ser liberados rapida30 mente através de difusão para fora do sistema de poro. Dessa forma, os ingredientes ativos podem ser adicionados ao cimento ósseo em uma dosagem muito menor em comparação com a dosagem atualmente usada em cimentos ósseos convencionais. Além disso, o risco de desenvolvimento de resistência como um resultado de concentrações subinibitórias de antibiótico é eliminado, risco o qual, no caso de cimentos ósseos convencionais contendo antibiótico, ainda não foi eliminado e representa uma tarefa significati5 va para aprovação.

A liberação dos ingredientes ativos pode, além disso, controlada em amplas faixas pelo fato de que, através de seleção de sais adequados, a solubilidade dos ingredientes ativos pode ser afetada, por exemplo, a solubilidade de antibióticos catiônicos que são primariamente usados em cimentos 10 ósseos, tais como amino glicosídeos (gentamicina, tobramicina) e glicopeptídeos (vancomicina) pode ser reduzida significativamente por ânions lipofílicos e anfifílicos e uma liberação prolongada pode ser obtida dessa forma. Um outro controle muito eficaz da liberação resulta pelo uso de agentes auxiliares na fase aquosa que conferem difusão livre dos ingredientes ativos 15 dissolvidos, isto é, praticamente obstruem o sistema de poro. Esses agentes podem ser, em particular, os mesmos agentes auxiliares que, conforme os polímeros solúveis em água, tais como amido solúvel e derivados de amido, derivados de celulose, colágeno, gelatina, PEG, copolímeros de PEG-PPG, poliacrilatos/polimetacrilatos modificados solúveis em água, PVP, PVA, etc., 20 afetam a viscosidade da fase aquosa, mas também substâncias em partícula e opcionalmente intumescíveis, tais como derivados de amido, colágeno insolúvel, gelatina (insolúvel) ou partículas minerais, tais como silicatos ou fosfatos de cálcio, que também podem adsorver e liberar, com retardo opcionalmente adicionado, ingredientes ativos.

Especialmente preferidos são componentes que formam um sis

tema de poro que é interconectado predominante ou completamente. Isso proporciona vantagens decisivas para o comportamento biológico pelo fato de que o tecido adjacente tem, assim, a possibilidade de crescer profundamente no sistema de poro. Outras vantagens resultam com relação à Iibera30 ção do ingrediente ativo. Em determinadas aplicações e em determinadas formulações - que não estão limitadas ao uso como materiais de implante resultam também em vantagens bioquímicas ou tecnológicas. Vantagens bioquímicas são proporcionadas na medida em que um sistema de poro interconectado pode funcionar em uma matriz polimérica elástica como um sistema hidrodinâmico eficaz que reage de um modo por amortecimento, pelo fato de que o líquido é forçado para fora do sistema de poro e flui de 5 volta quando a carga é aliviada. Em comparação com os materiais disponíveis até agora, tal material pode imitar melhor, na área óssea, primariamente a função biomecânica do osso esponjoso das áreas próximas a articulações e da espinha.

A formação de um sistema de poro no material de implante de acordo com a invenção ocorre automaticamente quando, como um líquido veículo para o primeiro componente, uma substância é usada a qual não é miscível com o líquido monomérico. Em muitas aplicações, a minimização de porosidade é desejável por razões mecânicas, conforme é tentado também em cimentos ósseos convencionais. Especialmente no campo de aplicação de osso osteoporótico, contudo, também uma rigidez reduzida do cimento ósseo é desejável por razões biomecânicas. Para tais aplicações, formulações com uma porosidade aumentada são desejadas. Exames mostraram que, em particular para maiores porosidades, a resistência à compressão das amostras é significativamente reduzida, mas ainda existe em um nível que, em particular para enchimento de osso osteoporótico, é encarada como sendo particularmente benéfica (veja: Boger A., Verrier S., Bohner M., Heini P., Schneider E. - Injizierbarer porõser Knochenzement fur die Vertebroplastik mit physiologisch angepassten mechanischen Eigenschaften (Cimento ósseo poroso injetável com propriedades mecânicas fisiologicamente equiparadas), Bern; DGU, 2005). Os exemplos mostram também que os objetivos mencionados no trabalho citado podem ser obtidos com o material de implante de acordo com a invenção de uma forma excelente e confiável. Preferidas, portanto, são composições do material de implante de acordo com a invenção que resultam em uma porosidade (isto é, assim, elas compreendem combinações imiscíveis de líquido veículo e líquido monomérico). Particularmente preferidas são composições que resultam em uma porosidade de >10 por cento em volume no material de implante curado e especialmente preferidas são composições que resultam em um porosidade de > 15 por cento em volume.

A combinação de materiais de implante de acordo com a invenção com ingredientes farmacologicamente ativos ou outras substâncias que 5 servem a uma função adicional já foi explicada em vários lugares. Nesse ponto, essa reivindicação será resumida e particularmente subestimada em virtude de sua relevância para a presente invenção. São reivindicados todos os ingredientes ativos que são essenciais para a função do sistema polimérico de acordo com a invenção que possam auxiliar em sua aplicação preten10 dida como um produto médico ou produto técnico ou podem expandir seu uso para outros campos de aplicações. Os exemplos já mencionados e os seguintes não devem ser entendidos de qualquer forma como limitativos.

Para o uso dos materiais de implante de acordo com a invenção como materiais de implante ósseo, a combinação com substâncias que ge15 ralmente facilitam diagnóstico por formação de imagem ou tornam isso possível é de importância particular. Essas substâncias incluem o agente de contraste para raios x típico de cimentos ósseos (BaS04, Zr02), bem como pós de metal frequentemente empregados experimentalmente (Ta, W, Fe, Co ou ligas desses elementos). Além disso, a combinação com materiais de 20 contraste para raios x não-iônicos (usualmente compostos de iodo orgânico) ou o uso de monômeros ou polímeros contendo iodo é incluído, bem como ingredientes ativos diagnósticos que são importantes para outros métodos de formação de imagem que não raios x (Tc, Gd).

Ingredientes ativos antimicrobianos foram estabelecidos como 25 um aditivo para cimentos ósseos há muitos anos - seu uso vantajoso ou as vantagens da invenção para a combinação com ingredientes ativos para a aplicação local já são evidentes a partir das discussões acima. Para o sistema polimérico de acordo com a invenção, todas as combinações com ingredientes ativos microbianos são reivindicadas, em particular com antibióticos 30 e suas combinações, substâncias antissépticas, peptídeos e proteínas antimicrobianas, bacteriófagos, sais - em particular de prata ou bismuto, prata metálica finamente dividida e combinações antimicrobianamente ativas desses ingredientes ativos uns com os outros e outros ingredientes ativos. Reivindicada também é a combinação com substâncias antiproliferativas, citostáticas, imunossupressivas ou anti-inflamatórias.

Especialmente preferida, contudo, é a combinação com ingredientes ativos que podem afetar específica ou não especificamente o metabolismo ósseo. Essas incluem muitas vitaminas, em particular vitamina D, além disso, substâncias que têm uma ação de inibição sobre osteoclastos e, em geral, sobre células inflamatórias ou inibem reações metabólicas específicas dos osteoclastos e células inflamatórias tais como, em particular, sua produção e secreção de ácido (por exemplo, inibidores da bomba de prótons, bisfosfonatos). Em particular, incluídos são também ingredientes ativos que estimulam uma diferenciação de osteoblastos de células precursoras, tais como os fatores de crescimento da família TGFp, em particular BMP2 e BMP7, outros fatores de crescimento e diferenciação, bem como ingredientes ativos que, em geral, podem aumentar localmente o desempenho de metabolismo (tal como PTH, fragmentos de PTH, IGF e outros hormônios anabólicos) e aqueles que intensificam a formação de vasos sanguíneos nas adjacências do implante (tal como FGF ou VEGF).

Muitos dos ingredientes ativos antes mencionados - e aqueles 20 relevantes para o osso - não são combináveis de uma forma significativa em cimentos ósseos da técnica anterior porque eles não podem suportar as condições de polimerização, não podem ser liberados ou não são liberados em uma quantidade suficiente, têm efeitos perigosos a longo prazo ou porque a parte predominante do ingrediente ativo não é liberada, não são ade25 quados por razões econômicas para combinação com cimento ósseo convencional. Muitos desses ingredientes ativos são combináveis pela primeira vez em combinação com o sistema polimérico de acordo com a invenção de uma forma farmacologicamente expediente com um material de implante e/ou um cimento ósseo.

Os materiais de implante de acordo com a invenção podem ser

produzidos de uma forma simples. A etapa de mistura já é possível em um copo de mistura simples com excelentes resultados. No contexto de uma ação de mistura simples e qualidade reproduzível do resultado de mistura, o processamento do sistema polimérico em um recipiente pré-enchido ou préembalado e do sistema de mistura é uma forma de administração de proteína preferida. A esse respeito, também há uma grande vantagem com rela5 ção a cimentos ósseos convencionais que não podem ser processados em tais sistemas de mistura simples que são usualmente concretizados como seringas com câmaras duplas. Seringas com câmara dupla adequadas para o sistema polimérico de acordo com a invenção são obteníveis, por exemplo, da companhia Mixpac®. A reivindicação, contudo, não está limitada a essa 10 marca, mas também abrange todos os sistemas, incluindo aqueles que são mecanicamente acionados, por exemplo, comumente empregados por dentistas ou técnicos dentais e são usados, a esse respeito, para mistura de pastas altamente viscosas (por exemplo, para materiais de impressão). As proporções de mistura comuns oscilam de 1:1 a 1:2, 1:4 a 1:10, mas tam15 bém podem ser ajustadas para outras proporções. Para os sistemas poliméricos de acordo com a invenção, proporções de mistura de 1:1, 1:2 e 1:4 são, em particular, adequadas e preferidas.

O campo de materiais de implante ósseo é um campo preferido de aplicação dos materiais de implante de acordo com a invenção no qual as 20 principais vantagens do material de implante de acordo com a invenção são particularmente evidentes e particularmente pronunciadas. Conforme já mencionado antes, os cimentos ósseos convencionais, a despeito de seu uso amplo, têm várias deficiências em alguns aspectos que podem ser pelo menos parcialmente superadas com os sistemas polímeros de acordo com a 25 invenção. Elas são resumidas rapidamente a seguir:

- Em contraste à mistura complexa de pós em cimentos ósseos convencional, as pastas podem ser preparadas de uma forma simples e em máquinas baratas (por exemplo, misturador planetário). O risco de separação de pós de densidade e tamanho de grão diferentes não está presente. 30 As pastas podem ser misturadas umas com as outras sem problema do risco de mistura de bolhas de ar. Nenhum macrodefeito resulta o qual, em cimentos ósseos convencionais, representa um problema significativo para o desempenho mecânico.

- A retração que é conhecida em cimentos ósseos convencionais e que é particularmente desvantajosa ocorre, para os cimentos ósseos de acordo com a presente invenção, até um ponto significativamente reduzido

e, dependendo da formulação, pode ser quase completamente suprimida. Uma vez que, em cimentos ósseos convencionais, a retração é uma função dos teores de monômero e o sistema polimérico de acordo com a invenção emprega uma quantidade muito reduzida de monômeros, a retração é, nesse caso, também significativamente menor.

- Assim como a retração, a exotermicidade é também uma fun

ção dos teores de monômero e, consequentemente, também é reduzida da mesma forma. Além disso, nas pastas baseadas em água, a água introduzida intensifica, com sua alta capacidade térmica, como um meio eficaz, o aumento de temperatura durante polimerização para um nível aceitável.

- Os sistemas poliméricos de acordo com a invenção, em muitos

casos, não obtêm os valores mecânicos absolutos de cimentos ósseos convencionais para resistência à compressão e resistência à curvatura, mas eles estão, em muitos casos (dependendo da formulação) acima dos valores padrão. Por outro lado, os sistemas poliméricos de acordo com a presente 20 invenção têm tal comportamento mecânico - e, por essa razão, eles são primariamente propostos aqui - pelo fato de que eles estão predestinados, em particular, para enchimento de defeitos de osso esponjoso. Em particular, sua rigidez é significativamente reduzida de modo que, como um implante, eles danificarão o osso que está sendo unido em um grau menor. Além dis25 so, formulações especiais exibem propriedades de amortecimento pronunciadas. Surpreendentemente, contudo, algumas das formulações testadas também têm valores de resistência estática os quais são comparáveis àqueles dos melhores cimentos ósseos convencionais. A aplicabilidade para fixação de implantes articulares é, assim, também proporcionada.

-A liberação superior de ingredientes ativos já foi mencionada

em detalhes.

- A bioatividade é superior nos sistemas poliméricos de acordo com a presente invenção com relação a vários aspectos. Por um lado, através da variedade de possibilidades de combinação com ingredientes bioativos, segundo pela dureza reduzida que intensifica a indução biomecânica de cicatrização óssea, terceiro pela possível introdução de minerais bioativos e 5 combinação com sementes de mineralização e quarto pela possível obtenção de um sistema de poro interconectado que permite crescimento ósseo e de vasos sanguíneos profundamente na matriz do cimento.

Como um resultado dessas vantagens, o uso dos sistemas poliméricos de acordo com a invenção para produção de material de reposição 10 óssea, cimentos ósseos, adesivos ósseos e veículos para ingrediente ativo implantáveis é particularmente preferido. Cimentos ósseos são configurados de acordo com o material de implante da presente invenção e são equiparados às aplicações específicas. Materiais de reposição óssea são formulações baseadas no material de implante de acordo com a invenção, por e15 xemplo, para enchimento de defeitos ósseos. Nesse caso, pode ser vantajoso que o material de reposição óssea seja formatado na forma de um pedaço sólido curado a partir do material de implante de acordo com a presente invenção antes de implante no corpo e, subsequentemente, seja introduzido/implantado no defeito ósseo.

Adesivos ósseos são formulações do material de implante de

acordo com a presente invenção, por exemplo, para ligação e fixação de fragmentos ósseos após fraturas ósseas ou para fixação, por exemplo, de materiais de implante metálicos ou cerâmicos ou outros poliméricos sobre ou no osso. Nessa função, os adesivos ósseos contêm, além do material de 25 implante de acordo com a invenção, substâncias para intensificação de adesão que são conhecidas do campo dental como promotores de adesão e/ou substâncias tais como poliacrilato, monômeros aniônicos e polímeros e/ou copolímeros produzidos a partir dos mesmos. Essas substâncias são usadas no campo dental, inter alia, para aprimoramento de depleção de materiais 30 enchedores sobre a substância dental (a qual é muito similar à substância óssea). Elas são combináveis, de modo particularmente vantajoso e versátil, com o material de implante de acordo com a invenção porque elas podem ser combinadas com o primeiro componente dos sistemas poliméricos, bem como o segundo componente do sistema polimérico em amplas faixas de concentração. Isso diferencia os materiais de implante de acordo com a invenção de formulações convencionais porque os promotores de adesão car5 regados ou fortemente polares que, a esse respeito, são particularmente eficazes não têm ou têm solubilidade apenas mínima em cimentos ósseos convencionais (ou suas soluções monoméricas). Particularmente preferida é a combinação com ácido poliacrílico, copolímeros de ácido acrílico e/ou ácido metacrílico, em particular copolímeros com ácido maleico e seus sais. 10 Também particularmente preferidas a esse respeito são combinações com monômeros contendo grupos fosfato (etileno-insaturado) e/ou polímeros ou copolímeros produzidos a partir dos mesmos. Especialmente preferidas são misturas dos promotores de adesão antes mencionados em uma concentração de 0,1 a 50% com relação ao peso total do material de implante. A adi15 ção de promotores de adesão obtém uma adesão mais forte do material de implante sobre o tecido ósseo.

Veículos para ingrediente ativo são formulações de material de material de implante de acordo com a invenção que contêm ingredientes farmacologicamente ativos em concentrações que obtêm uma função tera20 pêutica no organismo de um ser humano ou animal. Esses ingredientes ativos são liberados do material de implante após implante. Preferida, portanto, é a combinação com ingredientes ativos que desenvolvem uma ação local direta e, assim, atuam diretamente sobre o tecido nas adjacências do material de implante. Preferida é a combinação com ingredientes ativos que esti25 mulam o metabolismo ósseo e contra-atuam inflamações locais. Especialmente preferidos são veículos para ingrediente ativo com base nos materiais de implante de acordo com a invenção que contêm ingredientes ativos antimicrobianos, tais como antibióticos.

Uma aplicação especialmente preferida dos sistemas poliméricos de acordo com a invenção é o enchimento de defeitos ósseos e o aumento de osso osteoporótico. No número predominante de casos, essa aplicação é feita através de técnicas de operação minimamente invasivas. Um exemplo típico para isso são os vários métodos de vertebroplastia os quais, em anos recentes, se tomaram mais e mais populares e cuja eficácia clínica tem sido documentada como crescentemente melhor. Portanto, presume-se que essas técnicas de tratamento serão adicionalmen5 te desenvolvidas e o número de casos tratados aumentará significativamente. O desenvolvimento adicional de métodos de vertebroplastia (incluindo o assim denominado cifoplastia) é particularmente dependente da disponibilidade de materiais de aumento aprimorados. Os cimentos ósseos aíuaimeníe disponíveis são adequados apenas até um ponto limitado; mesmo embora 10 alguns produtos sejam oferecidos especificamente para vertebroplastia, eles ainda são cimentos ósseos convencionais com viscosidade, cinética de cura e teores ligeiramente aumentados de material de contraste. Os sistemas poliméricos de acordo com a invenção são superiores, a princípio, nessas aplicações por que eles são muito mais simples com relação à manipulação, 15 exibem retração reduzida, desenvolvimento de calor reduzido, maior bioatividade e compatibilidade biomecânica aprimorada com o osso.

Para aplicação clínica com sucesso, eles devem ser combinados com sistemas de aplicação para introdução do sistema polímero no osso. Para essa finalidade, no caso mais simples, sistemas de seringa simples 20 podem ser empregados, conforme eles são usados atualmente com relação à vertebroplastia. Expediente,, contudo, é uma ação de mistura do sistema polimérico em uma seringa com câmara dupla e um misturador estático e a combinação com uma cânula de injeção ou um tubo adequado que se estende ao local de implante. Vantajoso, em particular, é que o sistema polimé25 rico é misturado apenas quando de extrusão, isto é, de uma forma simples, por meio de um cartucho de cimento, várias injeções podem ser feitas e nenhum preparo temporariamente equiparado é requerido porque o sistema polimérico é distribuído já pronto para aplicação a partir da seringa.

Uma aplicação especialmente preferida é o método conhecido como cifoplastia no qual primeiro o osso osteoporótico do corpo vertebral é expandido por um balão e comprimido nas adjacências e, subsequentemente, um cimento ósseo é aplicado à cavidade produzida. Especialmente nessa aplicação, a combinação da instrumentação de aplicação com o sistema polimérico de acordo com a invenção é particularmente vantajosa porque, nesse caso, um sistema de aplicação vantajoso pode ser combinado com um material enchedor vantajoso. Portanto, todas as combinações do sistema 5 polimérico de acordo com a invenção com sistemas de aplicação são reivindicados os quais são adequados para introduzir, de uma forma minimamente invasiva, o sistema polimérico de acordo com a invenção em defeitos ósseos, folgas de fratura, osso osteoporótico, tumores ósseos ou estruturas ósseas que ficaram rarefeitas de qualquer outra forma. Também, são reivin10 dicados todos os acessórios que podem ser presos a um sistema de mistura do tipo seringas com câmara dupla antes mencionadas ou podem ser conectados a tal sistema para fins de aplicação, por seu intermédio, do sistema polimérico de acordo com a invenção ao local-alvo.

Os materiais de implante de acordo com a invenção podem ser manipulados, de uma forma particularmente vantajosa, intraoperatoriamente, isto é, podem ser preparados para a introdução no corpo. Isso diferencia os mesmos fundamentalmente de cimentos ósseos convencionais que são misturados a partir de um pó e líquido. Ao mesmo tempo, as propriedades do material permitem a aplicação simples e confiável minimamente invasiva por meio de uma cânula. A capacidade combinatorial livre dos primeiro e segundo componentes do sistema polimérico em uma proporção de mistura muito ampla (por exemplo, 1:1, 1:2, 1:4) permite também o uso das composições de acordo com a invenção para a produção de adesivos ósseos, materiais de reposição óssea e veículos para ingredientes ativos implantáveis, além de aplicação como cimentos ósseos.

Baseado nos exemplos a seguir, a invenção será explicada em maiores detalhes.

Exemplo 1

Exemplo para a composição principal do sistema polimérico de acordo com a invenção

a) componente 1: 30 g de pó de polímero Degacryl® 6658 F (copolímero de PMMA e PMA (94:6) contendo 1,5 % de BPO, tamanho de partícula de aproximadamente 45 μιη); 15 ml de água (desmineralizada); 0,45 g de agente de superfície ativo (Tween 80); 0,3 g de amido de carbóximetila (tipo PO);

b) componente 2: 10 ml de metacrilato metila (MMA) contendo 5 0,5 % de DMPT.

O Exemplo 1 mostra, em um único experimento, o princípio funcional do sistema polimérico de acordo com a invenção. Como um primeiro componente, um polímero comercialmente disponível conhecido da iecnoiogia dental e fornecido pela companhia Degussa (Degacryl® 6658 F) é usado. Esse polímero é misturado com a solução aquosa de um agente de superfície ativo - para miscibilidade aperfeiçoada do pó de polímero com a solução aquosa e subsequente mistura da pasta com o líquido monomérico - e um polímero (amido de carbóximetila) - para aumento de viscosidade = a uma pasta macroscópica homogênea. A pasta assim obtida mostra excelentes propriedades de armazenamento pelo fato de que ela não exibe alterações perceptíveis após armazenamento em um vaso de vidro fechado sob condições normais durante dois meses. O segundo componente é compreendido, nesse exemplo, de monômero de cimento ósseo convencional. O sistema iniciador é compreendido de BOP/DMPT e é distribuído, conforme em cimento ósseo convencional, a ambos os componentes.

Mistura dos componentes 1 e 2 é realizada em um copo de mistura com uma espátula. Após uma duração de mistura de um minuto, uma mistura homogênea é obtida a qual, em aproximadamente cinco minutos, cura com desenvolvimento de calor. Corpos formatados cilíndricos dessa 25 mistura, com dimensões de 10 mm de diâmetro e 20 mm de altura obtêm, após incubação durante a noite em líquido ósseo simulado a 37 °C, uma resistência à compressão de 35-50 MPa.

Os resultados mostram que, quando de mistura da pasta baseada em água de pó de polímero com um líquido monomérico que são derivados, cada um, da composição de cimentos ósseos convencionais, uma reação de polimerização é iniciada que permite concluir que o pó de polímero suspenso em água se liga à solução monomérica, que o pó de polímero é parcialmente solubilizado ou dissolvido, que o BPO contido no pó de polímero é extraído do mesmo e é dissolvido no monômero, que a solução monomérica, através de encontro dos dois componentes iniciadores, inicia uma reação de polimerização e que, através de polimerização, uma ligação ínti5 ma entre o pó de polímero e o monômero polimerizado é formada. O sólido formado obtém uma alta resistência à compressão que é menor do que aquela de cimentos ósseos convencionais mas, a esse respeito, deve ser levado em conta que o sólido obtido tem uma porosidade de >30% (veja também exemplo 3).

Surpreendentemente, a formulação descrita cura significativa

mente mais rápido do que uma fórmula comparável de pó Degacryl® 6658 F que é misturada com o mesmo monômero e requer aproximadamente 12 minutos até curada.

Exemplo 2

Exemplo para produção de um cimento ósseo de acordo com a invenção com base em Palacos R (Heraeus-KuIzer)

Componente 1: 40 g de pó do cimento ósseo Palacos® R da companhia Heraeus-Kulzer contendo uma mistura de copolímeros de PMMA/PMA, agente de contraste para raios x (dióxido de zircônio) e peróxido 20 de benzoíla (BPO) são misturados com 15 ml de uma solução aquosa contendo 2,5% de agente de superfície ativo (Tween® 80) e 2 % de amido de carbóximetila (tipo PO) a uma pasta. A pasta é macroscopicamente homogênea e não separará sob condições normais.

Componente 2: 10 ml de metacrilato de metila (MMA) contendo 0,5 % de DMPT.

Misturar os componentes 1 e 2 em um copo de mistura. Após uma curta duração de mistura com uma espátula, uma mistura homogênea é obtida a qual cura em aproximadamente cinco minutos com desenvolvimento de calor. Corpos formatados cilíndricos dessa mistura, com as dimensões de 30 10 mm de diâmetro e 20 mm de altura obtêm, após incubação durante a noite em líquido corporal simulado a 37 °C, uma resistência à compressão > 50 MPa. O Exemplo 2 mostra que os resultados do exemplo 1 podem também ser transferidos para uma formulação de um cimento ósseo convencional comercialmente disponível. Surpreendentemente, essa formulação também cura significativamente mais rápido do que uma formulação compa5 rável do cimento ósseo em pó Palacos® R que é misturado com o mesmo monômero e requer aproximadamente 13 minutos até curado.

Exemplo 3

Material de implante que cura após resultar em um sólido com sistema de poro interconectado

a) componente 1: 30 g de pó de polímero Degacryl® 6658 F (co

polímero de PMMA e PMA (94:6) contendo 1,5 % de BPO, tamanho de partícula de aproximadamente 45 μπι); 15 ml de água (desmineralizada); 0,45 g de agente de superfície ativo (Tween 80); 0,3 g de amido de carbóximetila (tipo PO).

b) componente 2: 7 ml de metacrilato de metila (MMA) contendo

0,5 % de DMPT.

Mistura dos componentes 1 e 2 é feita em um copo de mistura com uma espátula. Após uma duração de mistura de um minuto, uma mistura homogênea é obtida a qual cura em aproximadamente cinco minutos com 20 desenvolvimento de calor. Corpos formatados cilíndricos dessa mistura, com dimensões de 10 mm de diâmetro e 20 mm de altura obtêm, após incubação durante a noite em líquido corporal simulado a 37 °C, uma resistência à compressão de 30-40 MPa.

Corpos formatados esféricos dessa mistura de 20 mm de diâme25 tro, após cura completa durante a noite em líquido corporal simulado, são secos em uma câmara de secagem a 37 0C e mostram uma perda de peso de aproximadamente 35%, o que corresponde à porosidade calculada. Após subsequente incubação renovada em líquido corporal simulado durante 24 horas, os corpos formatados absorvem novamente a mesma quantidade de 30 líquido. Esse resultado prova a porosidade interconectada. A figura 1 mostra, a esse respeito, uma imagem feita através de microscopia de varredura eletrônica. Exemplo 4 Kit de aplicação

O kit de aplicação é compreendido de uma seringa com câmara dupla da companhia Mixpac® e dois componentes de acordo com o Exem5 pio 1.

20 ml de componente 1 de acordo com o exemplo 1 são enchidos na câmara maior de um cartucho com câmara dupla (4:1) da companhia Mixpac e são fechados, Hvre de bolhas de ar, com um êmbolo. Subsequentemente, a câmara menor é enchida completamente, por meio de uma serin10 ga, com um monômero no qual, antes disso, 5% de um polímero de PMMA (PM de 230.000) terem sido dissolvidos homogeneamente, após o êmbolo ter sido movido para a mesma posição na câmara maior. O cartucho com câmara dupla é subsequentemente fechado por uma tampa de vedação. Para fins de mistura e distribuição, o cartucho é introduzido em um dispositi15 vo de distribuição e a tampa de vedação é removida e trocada por um misturador estático. Subsequentemente, os êmbolos das câmaras são uniformemente forçados pelo dispositivo de distribuição para frente e a pasta, bem como a solução monomérica, são comprimidas através do misturador estático, pelo que uma mistura íntima é realizada. O primeiro mililitro de material 20 extrusado é disposto como sendo misturado de modo insuficientemente homogêneo e o material extrudado adicional é homogeneamente misturado e cura da mesma forma que o material misturado manualmente em aproximadamente 5 minutos. Por meio da seringa com câmara dupla, o material pode ser facilmente aplicado.

Exemplo 5

Material de implante que, após cura, forma um sólido com sistema de poro interconectado como uma função das proporções de mistura selecionadas dos primeiro e segundo componentes do sistema polimérico e preparo em um sistema de mistura com duas câmaras.

c) componente 1: 20 g de pó de polímero Degacryl® 6658 F (co

polímero de PMMA e PMA (94:6) contendo 1,5% de BPO, tamanho de partícula de aproximadamente 45 μιτι); 5 g de agente de contraste para raios x (dióxido de zircônio); 11 ml de água (desmineralizada) contendo 2,5% de agente de superfície ativo (0,275 g de Tween 80); 0,4 g de óxido de polietileno (Polyox 574); 0,4 g de oleato de sódio; 0,5 g de cloreto de cálcio.

d) componente 2: metacrilato de metila (MMA) contendo 0,5 % 5 de DMPT com 20 % de Degacryl M546 e 2 % de agente de emulsificação (ácido oleico).

Mistura dos componentes 1 e 2 é feita em um sistema de mistura com duas câmaras em que a proporção de mistura indicada representa a proporção de componente 1 para componente 2. A mistura e distribuição dos 10 componentes no sistema de mistura com duas câmaras são realizadas, conforme desejado, por meio de um distribuidor ou por meio de um êmbolo manualmente. Ejetando o material em pasta através de um misturador estático, uma mistura homogênea é obtida a qual cura em aproximadamente 5 minutos com desenvolvimento de calor. Corpos formatados cilíndricos dessa mis15 tura, com dimensões de 6 mm de diâmetro e 12 mm de altura obtêm, após incubação durante a noite em um líquido corporal simulado a 37 °C, uma resistência à compressão de aproximadamente 30-50 MPa, dependendo da proporção de mistura, respectivamente.__

Sistema de mistura Sistema de mistura 2: 1, Sistema de mistura 1:1, 4: 1, distribuidor distribuidor êmbolo manual Cartucho com câma¬ Cartucho com câmara Cartucho com câmara ra dupla de 10 ml, dupla de 250 ml, aces¬ dupla de 5 ml, acessório acessório de mistura sório de mistura com de mistura com diâmetro com diâmetro 0 3,2 diâmetro 0 4,2 mm x 0 2,5 mm x comprimen¬ mm x comprimento comprimento de 12 mm to de 16 mm de 16 mm Resistência à com¬ Resistência à compres¬ Resistência à compres¬ pressão: 28,92 +/- são: 38,83 +/- 1,19 MPa são: 48,47 +/- 1,89 MPa 1,24 MPa Continuação...

porosidade: aproxi¬ porosidade: aproxima¬ porosidade: aproxima¬ madamente 23 % damente 19 % damente 16 % processamento: processamento: processamento: • excelente compor¬ • excelente comporta¬ • excelente comporta¬ tamento de extrusão mento de extrusão mento de extrusão • esvaziamento • esvaziamento comple¬ • esvaziamento comple¬ completo do cartucho to do cartucho possível to do cartucho possível possível • pasta de cimento ho¬ • pasta de cimento ho¬ • pasta de cimento mogeneamente mistura¬ mogeneamente mistura¬ homogeneamente da da misturada • viscosidade da pasta • viscosidade da pasta • viscosidade da pas¬ imediatamente após imediatamente após ta imediatamente mistura: « mistura: O após mistura: · Legenda de descrição de viscosidade da pasta:

- viscosidade da pasta ·: alta viscosidade da mistura de cimento, estabilidade de formato da mistura de cimento extrusada - leito da mistura

de cimento mantém o formato após extrusão

- viscosidade da pasta c viscosidade média da mistura de cimento, leito da mistura de cimento escorre facilmente, formato do leito ainda reconhecível

- viscosidade da pasta O: viscosidade mínima da mistura de cimento, leito da mistura escorre, e leitos individuais se combinam_

Proporção de mistura Proporção de mistura Proporção de mistura 4:1 2:1 1:1 Resistência à compres¬ Resistência à com¬ Resistência à compres¬ são: 34,17 +/- 1,55 MPa pressão: 47,17 +/- são: 53,78 +/- 3,26 MPa 4,84 MPa Abreviações:

bis-GMA diglicidil éter metacrilato de bisfenol A (bis-GMA) BMP proteína morfogenética óssea BPO peróxido de di-benzoíla DMPT dimetil-p-toluidina DMSO sulfóxido de dimetila FGF fator de crescimento de fibroblasto HEMA metacrilato de hidroxietila HPMA metacrilato de hidroxipropila IGF fator de crescimento similar à insulina MMA metacrilato de metila PEG polietileno glicol PEO óxido de polietileno PPG polipropileno glicol PVA álcool polivinílico PVP polivinil pirrolidona PMMA metacrilato de polimetila PTH hormônio da paratireoide TGF fator de crescimento de transformação VEGF fator de crescimento endotelial vascular

Claims (22)

1. Material de implante com base em um sistema polimérico de pelo menos dois componentes que, quando de mistura, reagem um com o outro e formam um sólido baseado em polímero, em que o primeiro componente do sistema polimérico é uma pasta que contém pelo menos um pó de polímero biocompatível e um componente iniciador para início de uma reação de polimerização quando de mistura, em que a pasta é formada com o auxílio de um líquido veículo em que, sob condições normais no líquido veículo, o pó de polímero não dissolve ou intumesce significativamente e o componente iniciador permanece estável até mistura com o segundo componente do sistema polimérico e em que o segundo componente do sistema polimérico contém pelo menos um líquido orgânico reativo ou uma solução ou uma suspensão de um líquido orgânico reativo e um polímero.

2. Material de implante de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o componente polimérico biocompatível é selecionado de homopolímeros ou copolímeros de ésteres de ácido acrílico, ésteres de ácido metacrílico, derivados de estireno, de vinila ou suas misturas.

3. Material de implante de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o líquido veículo é selecionado de água, soluções aquosas, glicerina, ésteres de glicerina, propano diol, PEG de baixo peso molecular, copolímeros de PEG-PPG, DMSO, metil pirrolidona, óleos biocompatíveis ou suas misturas uns com os outros ou suas misturas entre si e com outras substâncias.

4. Material de implante de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o segundo componente contém, como um líquido orgânico reativo, metacrilato de metila ou ésteres homólogos de ácido metacrílico ou suas misturas.

5. Material de implante de acordo com uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o polímero do segundo componente é um éster de ácido poliacrílico ou um éster de ácido polimetacrílico ou um poliestireno ou seu copolímero.

6. Material de implante de acordo com uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que os componentes do sistema polimérico contêm um sistema iniciador de um iniciador de radical com dois componentes compreendendo um componente iniciador e um segundo componente iniciador de radical com um coiniciador, acelerador ou iniciador de polimerização, em que o componente iniciador está presente no primeiro componente do sistema polimérico na forma não-dissolvida e o segundo componente iniciador de radical está contido no segundo componente do sistema polimérico, e os respectivos componentes do sistema iniciador são essencialmente estáveis e passíveis de armazenagem no respectivo componente do sistema polimérico sob condições normais.

7. Material de implante de acordo com uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o primeiro ou o segundo os ambos os componentes do sistema polimérico contêm agentes auxiliares e/ou ingredientes ativos.

8. Material de implante de acordo com uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que o líquido veículo do primeiro componente do sistema polimérico e o líquido orgânico reativo do segundo componente do sistema polimérico no sentido químico são imiscíveis um com o outro ou não são ou são minimamente solúveis um no outro e que, quando de mistura desses componentes, resulta substancialmente uma mistura física.

9. Material de implante de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que pelo menos um ou todos os componentes do sistema polimérico contêm pelo menos um agente de superfície ativo biocompatível que auxilia na formação de uma mistura física dos componentes.

10. Material de implante de acordo com a reivindicação 8 ou 9, caracterizado pelo fato de que pelo menos um componente do sistema polimérico contém pelo menos um agente de superfície ativo aniônico e/ou nãoiônico biocompatível.

11.Material de implante de acordo com uma das reivindicações 8 a 10, caracterizado pelo fato de que pelo menos um componente do sistema polimérico contém pelo menos um agente de superfície ativo aniônico biocompatível e pelo menos um componente do sistema polimérico contém um agente de superfície ativo não-iônico ou um cotensoativo.

12. Material de implante de acordo com uma das reivindicações 8 a 10, caracterizado pelo fato de que o líquido veículo do primeiro componente do sistema polimérico e/ou o líquido orgânico reativo do segundo componente do sistema polimérico contém monômeros ou macrômeros solúveis em água que podem polimerizar durante ou após polimerização do sistema polimérico dentro da fase aquosa do sólido que está sendo formado.

13. Material de implante de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que os monômeros solúveis em água são selecionados de ácido metacrílico, HEMA, HPMA, fosfato de HEMA, metacrilato de sulfopropila, seus homólogos ou suas misturas.

14. Material de implante de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que os macrômeros solúveis em água são selecionados de PEG-mono-acrilato, PEG-di-metacrilato, PEG-n-metacrilatos ramificados, seus homólogos ou suas misturas.

15. Material de implante de acordo com uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que os componentes do sistema polimérico contêm polímeros dissolvidos ou componentes orgânicos, inorgânicos ou organo-minerais finamente divididos suspensos para ajuste da viscosidade dos componentes do sistema polimérico.

16. Material de implante de acordo com uma das reivindicações 1-15, em que pelo menos um dos componentes do sistema polimérico contém minerais ósseos microcristalinos, nanocristalinos ou amorfos ou minerais análogos de osso sintéticos.

17. Material de implante de acordo com uma das reivindicações 1-16, caracterizado pelo fato de que pelo menos um componente do sistema polimérico contém pelo menos uma substância biocompatível que serve como uma semente de cristalização para depósitos minerais e/ou pode intensificar a formação de tais depósitos minerais e que essas substâncias contêm pelo menos um grupo carboxila, sulfato e/ou fosfato e/ou um grupo siloxano.

18. Material de implante de acordo com uma das reivindicações 1-17, caracterizado pelo fato de que o sólido que está sendo formado no curso de polimerização tem uma porosidade de mais de 10%.

19. Material de implante de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que o sólido que está sendo formado no curso de polimerização tem um sistema de poro interconectado.

20. Kit de aplicação compreendendo um material de implante como definido em uma das reivindicações 1 a 19, com uma seringa com câmara dupla e um misturador forçado/misturador estático.

21. Uso de um material de implante como definido em uma das reivindicações 1 a 19 para a produção de cimentos ósseos, materiais de reposição óssea, adesivos ósseos e/ou veículos para ingredientes ativos implantáveis.

22. Uso de um material de implante como definido em uma das reivindicações 1 a 19 em combinação com sistemas de aplicação para aumento de áreas ósseas osteoporóticas ou outras patologicamente alteradas e para enchimento de defeitos ósseos de qualquer tipo.