KR20090127891A - 폴리머 시스템 기반의 임플란트 물질 및 그의 용도 - Google Patents

Abstract

본 발명은 적어도 2가지 성분으로 이루어진 폴리머 시스템 기반의 임플란트 물질 및 뼈 시멘트, 뼈 대체 물질 또는 활성 성분 캐리어로서의 그의 용도에 관한 것이다. 본 발명에 따른 임플란트 물질은 폴리머 시스템에 기반하며, 혼합시 서로 반응하여 폴리머 기반의 고체를 형성하는 적어도 2가지 성분으로 이루어지고, 폴리머 시스템의 제1 성분은 적어도 하나의 생체적합성 폴리머 분말 및 혼합시 중합 반응을 시작하기 위한 개시제 성분을 포함하는 페이스트이고, 상기 페이스트는 캐리어 액체의 도움으로 형성되며, 보통 조건하에 상기 폴리머 분말은 상기 캐리어 액체에 용해되거나 현저하게 팽창하지 않고, 상기 개시제 성분은 폴리머 시스템의 제2 성분과 혼합될 때까지 안정하게 남아 있으며, 폴리머 시스템의 제2 성분은 적어도 하나의 반응성 유기 액체 또는 반응성 유기 액체와 폴리머의 용액 또는 현탁액을 포함한다.

Description

폴리머 시스템 기반의 임플란트 물질 및 그의 용도{IMPLANT MATERIAL BASED ON A POLYMER SYSTEM AND THE USE THEREOF}

본 발명은 적어도 2가지 성분의 폴리머 시스템 기반의 임플란트 물질 및 뼈 시멘트, 뼈 접착제, 뼈 대체 물질 또는 활성 성분(active ingredient) 캐리어로서의 그의 용도에 관한 것이다.

폴리머 기반의 뼈 시멘트는 임상적으로 관절 임플란트의 부착을 위해 주로 사용된다. 이들은 임상 진료에서 대략 50년 동안 확립되어 왔으며, 오늘날 대략 전세계적으로 5백만 케이스에서 사용된다. 상기 뼈 시멘트의 화학적 조성은 오늘날까지 실용적으로 변하지 않은 채로 남아 있다. 이는 주로 아크릴레이트, 메타크릴레이트 및 스티렌, 또는 이들 모노머의 코폴리머 또는 해당 호모폴리머 및/또는 코폴리머의 혼합물(요약해서 'PMMA'로 나타냄)을 포함하는 하나 또는 수개의 폴리머를 함유하는 분말 성분을 실질적으로 포함한다. 상기 분말 성분의 추가 성분으로는 일반적으로 X-레이 조영제(contrast agent) 및 라디칼 개시제(radical starter)가 있다. X-레이 조영제로는 바람직하게는 바륨 설페이트 또는 지르코늄 디옥사이드가 사용된다. 라디칼 개시제로는 모두 시판되는 뼈 시멘트인 디벤조일 퍼옥사이드(BPO)가 사용된다. 제2 뼈 시멘트 성분은 거의 대부분이 모노머 메틸 아크릴레이트(MMA)를 포함하고, 드문 경우에는 아크릴산 또는 메타크릴산의 다른 에스테르도 함유하는 반응성 유기 액체이다. 추가 성분은 공-개시제(co-starter)(활성제 또는 공-시작제(co-initiator)로도 나타냄) 및 안정화제 또는 억제제이다. 공-개시제로는 거의 대부분의 시판되는 뼈 시멘트 디메틸-p-톨루이딘(DMPT)이 사용되며, 아주 드물게는 다른 3차 아민이 사용된다. 억제제로는 주로 히드로퀴논 또는 그 유도체 중 하나가 도입된다.

또한, 뼈 시멘트는 본 문맥에서는 1차적으로는 고려되지 않을 추가 물질(항생제, 발색제)을 함유할 수도 있다.

종래 뼈 시멘트 분말 및 액체가 서로 혼합될 때, 상기 시작제(BPO) 및 공-개시제(DMPT)는 서로 반응하여 라디칼을 형성하고, 이어서 모노머 분자의 이중 결합을 공격하여, 모노머의 주된 영역(predominant portion)이 폴리머 사슬로 반응할 때까지 중합(연쇄) 반응이 개시된다. 이와 병행하여, 상기 모노머는 폴리머의 일부를 용해 또는 녹이고, 이는 1차적으로 시멘트 물질의 점도를 빠르게 증가시킬 수 있으며, 분말과 중합 액체가 밀접하게 연결되도록 한다. 상기 혼합물로부터 최대 로딩 용적(full loading capacity)으로의 완전한 경화 반응은 종래 PMMA 뼈 시멘트에서는 대략 10-30분에 완료된다. PMMA 뼈 시멘트는 오랜 경험과 광범위한 사용에도 불구하고 일련의 단점을 갖고 있다:

- 혼합: 상기 시멘트 분말은 매우 미세한 분말의 혼합물이고, 이는 매우 상 이한 특성(입자 크기, PMMA에 대해서는 1.18, ZrO₂에 대해서는 5.85의 밀도차)을 가지며, 따라서 균질하게 혼합하기 어렵고, 따라서 해당 제조 비용을 필요로 한다. 상기 시멘트 분말을 모노머 액체와 혼합하는 것 또한 문제가 발생하는데, 그 이유는 상기 액체의 점도가 매우 빨리 증가하여서, 균질한 혼합이 어렵게 되기 때문이다. 실질적으로 기공(pore)이 없는 시멘트 물질은 복잡하고 비용이 드는 혼합 시스템을 이용함으로써만 실제로 달성된다.

- 수축: 중합 반응 동안에, 순수한 모노머에서 폴리머로 이동할 때의 밀도는 20% 이상 증가하며, 부피는 이에 따라 감소한다. 뼈 시멘트는 이미 중합된 물질(PMMA 부분)을 많이 함유하기 때문에, 이 시스템에서는 수축이 현저하게 낮아지고, 대략 2-5%를 나타낸다(Kuhn, Bone Cements, Springer Verlag, 2000, ISBN 3-540-67207-9). 높은 중합 열을 별도로 하고도, 상기 수축은 종래 뼈 시멘트의 현저한 임상적 관련 단점인 것으로 간주될 수 있으며, 이는 중요한 임상적 징후에 대한 적용 가능성을 제한한다. 큰 층 두께가 요구되는 경우(예를 들면, 인공보철(prosthesis)을 교체할 때), 상기 수축은 시멘트와 뼈 사이에 뚜렷한 공간을 형성하여, 생리적 힘 전달이 더 이상 불가능하도록 할 수 있다.

- 중합 열: MMA의 PMMA로의 중합 반응은 매우 발열반응이다. ISO 5833에 따라 얻어진 최고 온도는 대략 80℃이며, 거의 대부분은 총 시멘트 중량에 대한 모노머의 함량 비에 의한 것이고, 중합 동역학(kinetics)에는 조금만 의존한다. 임상적으로 당면한 것은, 주위 조직이 생성된 열을 조직의 괴사를 피하도록 충분히 빨 리 제거할 수 없을 때, 높은 중합 열, 특히 많은 양의 시멘트가 도포되는 것이다.

- 역학(mechanics): 오늘날 사용되는 대부분의 적용에서, PMMA 뼈 시멘트는 만족스러운 역학 특성을 갖는다. 일부 신규한 적용의 경우 (특히, 뼈성형(vertebroplastic) 또는 일반적으로 해면골을 딱딱하게 하는 것) 높은 강성(stiffness)은 종종 불리한 것으로 간주된다. 감소된 강성은 많은 적용 분야, 심지어 전통적인 분야에서도 임상적으로 이점을 제공할 수 있다.

- 활성 성분 방출: 오늘날 대부분의 뼈 시멘트 적용(application)은 많은 국가에서 외래 물질과 관련된 감염을 예방하기 위한 항생제-함유 버전에 집중된다. 만족스러운 방출을 달성하기 위하여, 매우 높은 도스(dose)가 시멘트 내에 혼합되어야 하며, 그 대부분은 매우 오랜 기간에 걸쳐 매우 낮은 농도 방출된다(또는 전혀 방출되지 않는다). 이러한 사실은 종종 저항성 박테리아 균주의 발생과 전파로 연결된다. 따라서, 짧은 기간에 걸쳐 완전하게 방출될 수 있는, 훨씬 낮은 도스에서 만족스러운 유효 수준을 얻는 것이 요구된다.

- 조직 적합성: PMMA는 조직-적합성이 만족스러운 정도이며, 임플란트 물질의 생체적합성에 관하여 표준화된 요구사항들을 충족한다. 그러나, PMMA는 뼈 내로 삽입되지는 않으며, 상처 조직에 의해 캡슐화된다. 이는 생화학적 원인뿐만 아니라 구조적인 이유를 갖는다. 고체 뼈 시멘트는 주위 뼈가 외부 기공 시스템 내로 성장할 가능성을 제공하지 않으며, 따라서 현대의 시멘트되지 않은 영구 금속 임플란트의 경우에서와 같은 2차 맞물림(interlocking)을 달성한다.

WO2005/009481 A1은 표면-활성제를 함유하며, 액체 성분 및 고체 성분을 포 함하는 뼈 시멘트를 개시한다. 상기 분말 성분은 종래 뼈 시멘트에 비해 변하지 않는다; 액체 성분만이 상기 모노머에 더하여 표면-활성 성분과 촉진제(accelerator)를 함유한다. 사용하기 직전에 성분들이 혼합된다. WO2005/009481 A1의 목표는 종래 뼈 시멘트에 개선된 항생제 방출을 부여하는 것이다.

WO2004/071543 A1은 (a) 2가지 성분의 분말 액체 뼈 시멘트, (b) 상기 시멘트 페이스트와 혼화되지 않는 추가 성분, 및 (c) x-레이 조영제의 주사가능한 뼈 대체 혼합물을 개시한다. 상기 성분들을 혼합한 후, 경화후에 성분 (b)가 세척되어 버릴 수 있는 자가경화성의 기공성 뼈 대체 물질이 형성된다고 말해진다. WO2004/071543 A1이 시사하는 것은 종래 분말 액체 시스템에 한정되며, 여기에서는 단지 종래 성분들이 혼합된 후에만 기공을 형성하기 위해 혼화되지 않는 액체가 첨가된다.

DE 32 45 956 A1은 액체 모노머 및 분말성 폴리머 아크릴산 에스테르 및/또는 메타크릴산 에스테르, 촉매, 촉진제, 및 선택적인 첨가제에 기반하는 수술용 물질에 관한 것으로서, 상기 액체 성분은 수성 에멀젼(emulsion)이 아니라, 중합 반응에 참여하지 않고 혼합 및 수술용 물질에 포함될 때 열 발생이 감소되도록 하는 특정한 유기 액체를 갖는 용액이다.

US 4,093,576은 폴리머 분말 및 이와 상용성인 200,000 센티푸아즈(centipoise) 이상의 매우 점성인 수용성 겔의 뼈 시멘트 혼합물을 개시한다. 이들 성분의 혼합시, 기공성 뼈 대체 물질이 생성된다.

DE 10 2004 049 A1의 목적은 분말 성분 및 액체 성분을 갖는 항생제-함유 또는 항생제들-함유 PMMA 뼈 시멘트이다. 이와 관련하여, 첨가된 항생제의 특정 성분의 결과로서, 그 방출이 현저하게 증가된다고 말해진다.

2가지 페이스트를 포함하고, 이중 챔버 주사기로 제공되며, 정적 믹서(static mixer)에 의해 조합 및 반응되는 시멘트 타입의 조성물이 꽤 오랜 기간 동안 치과 진료에서 주로 알려져 왔다. 이로부터 유래된 제품(Orthovita 사의 Cortoss)이 또한 정형외과 분야에서도 최근 개발되어 왔다. 치과용 충진재뿐만 아니라 Cortoss 제품은 제1 페이스트 내의 유리-세라믹 충진재의 비율의 결과로서 종래 뼈 시멘트와 현저하게 다르다. 개시 시스템으로서, BPO/DMPT가 도입되며, 이때 DMPT는 제1 페이스트 내에 함유되고, BPO는 제2 페이스트 내에 용해된 형태로 존재하며, 냉각에 의해서만 보관에 대해 안정하다. 상기 생성물에 대한 만족스러운 보관 안정성은 냉각이 지속되는 경우에만 보장되며, 고농도로 첨가되는 미네랄 충진제는 높은 점도에도 불구하고 침전물을 형성하는 경향이 있다. 본 발명에 따른 물질은 항상 캐리어 액체 내에 폴리머 분말의 현탁액(suspension)을 함유하며, 이들은 유의미한 정도로 가용성이거나 팽창하지 않는다는 점에서, 본 발명에 따른 임플란트 물질은 Cortoss와 같은 제품 및 치과용 충진재와 현저하게 구별된다. 아울러, Cortoss와 같은 제품은 양쪽 시멘트 성분 모두에서 주로 하나 이상의 이중 결합을 갖는 매크로머(macromer)를 모노머로 함유하지만, 본 발명에 따른 물질 내의 모노머 액체는 1가의 MMA 및 그 내부에 용해되는 폴리머를 우세하게 포함한다는 점에서 물질의 차이가 현저하다.

최근, 종래 뼈 시멘트에 기반하는 2가지 페이스트의 PMMA 시멘트에 관한 문헌들도 과학 문헌에 공개되어 있다(Li et al., Bioactive and osteoporotic bone cement, US 6,593,394 B1; Gilbert JL, Hasenwinkel JM, Wixson RL, Lautenschlager EP, J. Biomed. Mater. Res. 2000 Oct. 52(1): 210-218). 이들 경우에는 전적으로(exclusively) 고농도의 미네랄 충진재를 갖는 MMA 내의 점도가 높은 PMMA 코폴리머 용액에 관한 것으로서, 한 페이스트는 BPO를 함유하고, 다른 페이스트는 DMPT를 함유한다. 따라서, 이들 조성물은 보관 안정성 및 침전에 대해서는 Cortoss와 동일한 기술적 결점을 갖는다. 또한, 이와 관련한 결점으로는 페이스트 제조시 요구되는 높은 함량의 MMA에 의해 초래되는 중합 동안의 매우 높은 열의 발생이 있다.

20세기의 1980년대 초반에, Beiersdorf 사는 뼈 시멘트를 개발하고, 이를 시장에 소개하였는데, 상기 뼈 시멘트는 분말 성분으로 종래 조성물을 함유하지만, 모노머 액체로서 MMA 내의 대략 10% 물의 에멀젼을 함유한다. 그 목표는 주로 중합 온도를 낮추는 것이었다. 전체 제형 내에 유화제 및 수성 성분을 사용하는 것을 제외하고는, 본 발명에 따른 조성물과 주된 공통점은 없다.

뼈성형용 뼈 시멘트에 대한 요구와 관련한 임상적인 문제에 자극받아, 최근 시멘트의 강성을 감소시키기 위하여 뼈 시멘트와 수성 폴리머 용액, 특히 히알우론산을 블렌드하기 위한 일련의 테스트가 수행되어 왔다.

Boger A., Verrier S., Bohner M., Heini P., Schneider E. - Injizierbarer Poroser Knochenzement fur die Vertebroplastik mit physiologisch angepassten mechanischen Eigenschaften (Injectable porous bone cement for vertebroplastics with physiologically matched mechanical properties), Bern; DGU, 2005 - 종래 뼈 시멘트가 먼저 혼합된 후 히알우론산이 혼합된다. 이러한 방법은 본 발명에 따른 방법과 대조적으로 재현 가능성이 거의 없고, 이미 상대적으로 낮은 양의 히알우론산에 대한 급격한 강도 손실을 초래하는 결과를 이끈다. 상기 불만족스러운 결과의 근본적인 이유는 작동 공간 내의 조건하 및 그 내부에서 이용가능한 수단으로 이미 혼합된 뼈 시멘트 페이스트 내의 수용액이 균질하게 분산되는 것이 실용적으로 달성가능하지 않은 것과 연결된다. 얻어진 시멘트 물질은 이와 상응하게 균질하지 않으므로, 이러한 방법은 임상에 사용하기에 실용적이지 않다. 따라서, 상기 인용된 연구는, 구체적인 시사점이 개시되어 있거나 얻어진 결과물이 달성되지 않기 때문에, 본 발명을 전혀 예측할 수 없다.

전체적으로, 전술한 연구는 종래 뼈 시멘트를 개선하는데 강한 관심이 있으며, 과거에 제시되어 온 해결책들이 여전히 만족스러운 해결책과 거리가 있다는 것을 보여준다.

본 발명은 뼈 시멘트의 새로운 제조 방법 및 물질 조성에 대한 새로운 접근법을 따른다는 점에서는 종래 PMMA 뼈 시멘트의 결점과 관련되어 있지만, 여전히 상기 확립된 개시 물질에 기반한다. 이러한 방식으로, 임플란트 물질, 특히 뼈 시멘트, 인공보철 교정의 문맥에서의 뼈성형 및 뼈 결함 충진 및 골다공증 뼈의 증대(augmentation)용 임플란트 물질이 제공될 뿐만 아니라, 비-의료 분야에 적용하기 위한 물질도 개발된다.

본 발명에 따르면, 상기 목적은 청구항 1에 따른 특성을 갖는 임플란트 물질에 의해 해결된다. 상기 임플란트 물질의 추가 구현예 및 적용이 청구항 2 내지 22에 포함된다.

생체적합성 폴리머 시스템에 기반하는 본 발명에 따른 임플란트 물질은 혼합시 서로 반응하여 폴리머 기반의 고체를 형성하는 적어도 2가지 성분을 포함하며, 폴리머 시스템의 적어도 제1 성분은 적어도 하나의 생체적합성 폴리머와 개시 성분 또는 혼합시 폴리머 반응을 시작하기 위한 개시제의 페이스트이다.

본 발명에 따르면, 상기 폴리머 시스템의 제1 성분은 적어도 하나의 생체적합성 폴리머 분말 및 개시 성분 또는 개시제 및 캐리어 액체의 보관-안정성 페이스트이며, 상기 캐리어 액체는 보통 조건(normal condition)하에 상기 폴리머 분말이 현저하게 용해 또는 팽창하지 않고, 상기 개시제 성분은 폴리머 시스템의 성분을 혼합할 때까지 안정하게 남아 있도록 선택된다.

상기 폴리머 시스템의 제2 성분은 적어도 하나의 반응성 유기 액체 또는 반응성 유기 액체의 용액 또는 현탁액과 폴리머를 함유한다.

본 발명에 따르면, 상기 폴리머 시스템의 제1 성분은 페이스트로 구현되며, 상기 페이스트의 조성은 종래 뼈 시멘트 분말 조성물의 조성에 기초하는 것이, 즉 폴리머 분말과 라디칼 개시제(바람직하게는 BPO) 및 선택적으로는 X-선 조영제 및 선택적으로는 활성 성분을 함유하는 것이 바람직하다. 이들 성분은 상기 폴리머 분말과 개시제 성분이 상기 캐리어 액체에 용해되지는 않지만 그 내부에 현탁되도록 캐리어 액체와 조합된다. 본 발명의 형태에서의 상기 현탁액은 페이스트로 존재한다. 페이스트는 정의에 의해 액체 내의 고체의 현탁액으로, 높은 고체 함량을 갖는다. 페이스트는 보통 흐르지 않지만 쉽게 변형된다. 본 발명과 관련하여, 페이스트란 용어는 설명을 위한 용어로 사용되는데, 그 이유는 점도에 기초하여 정확하게 한정하는 것이 불가능하기 때문이다. 따라서, 페이스트는 대략 치약에 대하여 관습적인 범위를 포괄하는 반고체 물질로 이해되어야 한다. 그러나, 페이스트란 용어는 상기 폴리머 시스템의 제1 성분을 분말성, 과립성 또는 다른 고체 물질과 구별하기 위해서만 사용되는 것으로 이해되어야 한다.

본 발명의 요지는 예컨대 Kuhn, Bone Cements, Springer Verlag, 2000에 개시되어 있는 것과 같은 종래 물질로 실질적으로 이루어진 뼈 시멘트 분말 성분의 신규한 제형이다. 이러한 목적으로, 종래 분말 성분, 폴리머 분말, X-선 조영제(함유되는 경우) 및 개시제 성분 및 선택적인 추가 첨가제는, 이들 성분(특히, 상기 개시제 성분)이 보통 조건하에 안정한 캐리어 액체에서 페이스트 또는 현탁액으로 제형화된다. 보통 조건은 25℃ 및 101.3 kPa로 정의된다.

상기 폴리머 시스템의 제1 성분의 생체적합성 폴리머 분말은 아크릴산 에스테르, 메타크릴산 에스테르, 스티렌 유도체, 비닐 유도체 또는 그의 혼합물의 호모폴리머 또는 코폴리머로부터 선택된다.

한 구현예에서, 자가경화성/저온 경화성(cold curing) 폴리머 시스템에 기반하는 본 발명에 따른 임플란트 물질은, 이들 물질과의 오랜 기간의 경험 내로 묶기 위하여, 시판되는 뼈 시멘트 및 그 생성물 명세(specification)에 기반한다. 이러한 생성물 군의 포괄적인 총람은 연구논문인 Bone Cement(Kuhn, Springer Verlag, 2000, ISBN 3-540-67207-9)에 개시되어 있다. 본 발명에 따른 기술은 처음으로 분말/액체 시스템에 의해 달성될 수 있는 조성과 특성 스펙트럼에 관하여 종래 뼈 시멘트의 경계를 넘어설 가능성을 이용할 수 있도록 한다.

적합한 폴리머의 선택은 본 발명에 따라 사용되는 모노머 시스템과의 상용성에 전적으로 기반한다. 상기 폴리머와 다른 것들과의 상용성은 그 화학적 구조에 의해 매우 영향을 받고 한정된다. 이러한 사실은 한편으로는 폴리머 블렌드의 개발 및 제조를 위한 선택 가능성을 부여하지만, 다른 한편으로는 분리 공정 및 불균질성의 표적화된 삽입, 기계적 특성, 파괴 거동(breaking behavior), 마찰 특성 또는 다른 표면 특성에 의해 영향을 미치기 위한 표적화된 양식으로 사용될 수도 있다. 본 발명에서는 상기 물질을 아크릴산 에스테르 및/또는 메타크릴산 에스테르, 스티렌 유도체, 비닐 유도체 및/또는 그 혼합물의 호모폴리머 또는 코폴리머에 기반하는 뼈 시멘트 폴리머 시스템으로 우선적으로 사용하는 것에 대해 1차적인 관심이 있지만, 이와 관련하여 특히 모든 폴리머가 적합하며, 상기 중합가능한 모노머 및 매크로머에 용해 또는 녹을 수 있거나, 중합가능한 모노머의 매트릭스 또는 모노머 용액에 단단히 결합될 수 있는 것이 요구된다.

상기 제1 성분을 페이스트로 제조하기 위하여, 적어도 하나의 폴리머(분말)와 하나의 개시제(미리 상기 폴리머 내에 함유될 수 있음)가 캐리어 액체에 현탁된다. 상기 캐리어 액체는 물 또는 수용액인 것이 바람직하다(그러나, 전술한 바와 같이, 원칙적으로 모든 다른 액체들이 개시제를 위한 용매나 폴리머로 작용하지 않는 것으로 고려될 수 있다). 뼈 시멘트로서의 바람직한 적용과 관련하여, 약학적 어주번트(adjuvant)로 확립된 생체적합성 액체가 특히 바람직하며, 특히 물 및 수용액에 더하여, 글리세린, 글리세린 에스테르, 프로판 디올, 저분자 PEG, PEG-PPG-코폴리머, DMSO, 메틸 피롤리돈, 생체적합성 오일, 이들 서로간의 및 다른 물질과의 혼합물이 바람직하다.

개시 성분 또는 개시제로서, 바람직하게는 퍼옥사이드, 바람직하게는 BPO가 사용된다. 종래 뼈 시멘트에서 BPO를 사용하는 것은 수십년간 실용적으로 확립되어 왔다. 이 경우, 상기 BPO는 분말 성분으로 존재하며, 물과 함께 점액질화된다(phlegmatized)(특별한 경우, 상기 BPO는 그 역시 점액질화에 영향을 미치는 폴리머 성분 내로 중합된다). 점액질화된 형태에서, 상기 BPO는 증대된 기간 동안 보관-안정하다. 시판되는 뼈 시멘트는 5년까지 보관 안정성을 갖는다.

시판되는 2가지 성분의 페이스트 시스템(Cortoss 또는 다른 충진재)에서, 상기 BPO는 용해된 형태로 한 성분 내에 존재한다. 상기 형태에서, BPO는 점액질화되지 않으며, 온도의 함수로 자연스럽게 분해된다. 따라서, BPO의 안정성은 상기 생성물의 보관 안정성을 한정한다. 따라서, 보관 안정성을 증가시키기 위하여, 해당 생성물은 냉각되어야만 하는데, 이는 물류(logistics)를 이유로 바람직하지 않다.

본 발명에 따른 임플란트 물질에서, 상기 캐리어 액체 내의 개시제 성분은 용해되지 않은 형태로 존재한다. 퍼옥사이드를 이용할 때, 상기 퍼옥사이드는 종래 뼈 시멘트에서와 같이 BPO인 것이 바람직하고, 물과 점액질화되는 것이 바람직하다. 따라서, 보관 안정성과 관련한 불리한 효과는 없다.

캐리어 액체로서, 개시제 성분이 안정하고 폴리머 분말이 용해되지 않거나 현저하게 팽창하지 않는(< 5%) 모든 생체적합성 액체가 가능하다. 특히 바람직한 것은 물 및 수용액, 글리세린, 글리세린 에스테르, 프로판 디올, 저분자 PEG, PEG-PPG 코폴리머, DMSO, 메틸 피롤리돈, 생체적합성 오일, 이들 서로간의 및 다른 물질과의 혼합물이다. 상기 캐리어 액체는 한편으로는 상기 분말 성분을 액체 내에 효과적으로 현탁하고, 다른 한편으로는 뼈 시멘트의 생물학적, 기계적 및 구조적인 특성에 영향을 미치는 기능을 갖는 다양한 물질들과 혼합될 수 있다.

상기 폴리머 시스템의 제2 성분은 적어도 하나의 반응성 유기 액체 또는 반응성 유기 액체 및 폴리머의 용액 또는 현탁액을 함유한다. 이와 관련하여 상기 반응성 유기 액체는 메틸 메타크릴레이트 또는 메타크릴산의 동족(homologue) 에스테르 또는 그의 혼합물로부터 선택된다.

본 발명에 따른 폴리머 시스템의 제2 성분은 종래 뼈 시멘트에 비해 덜 강하게 변형된다. 여기에서, 변형은 실질적으로 점도와 습윤 거동에 미치는 영향을 측정하여, 양쪽 성분이 모두 서로 부합되고, 원하는 방식으로 서로 용이하게 혼합될 수 있는 것이다.

이러한 조정의 목표는 한편으로는 양쪽 성분 모두 서로 균질하게 혼합될 수 있고, 다른 한편으로는 혼합되는 동안 소정의 조절된 비균질성이 일어나는 데 있을 수 있다. 첫 번째 경우에, 상기 페이스트 또는 분말 현탁액의 (변형된) 모노머 액체 및 캐리어 액체는 서로 혼합되어서, 이용되는 액체 사이의 상 경계가 형성되는 일 없이 분자 분포가 일어날 것이다. 이 경우, 중합의 형태 및 방식은 용매 중합에 상당하며, 중합 완료 후, 상기 용매는 시멘트 물질 내에 영구히 남아 있거나, 주위 매질로 부분적으로 또는 완전히 방출된다. 두 번째 및 바람직한 경우에, 상기 폴리머 시스템의 제1 및 제2 성분(페이스트 또는 분말 현탁액 및 (변형된) 모노머 액체)은 혼합시 에멀젼의 의미에서 물리적인 혼합물을 형성하며, 상기 페이스트의 캐리어 액체 및 모노머 액체는 별도의 상을 형성한다. 이들 물리적 혼합물은 적합한 유화제/표면-활성제 또는 그 혼합물을 사용함으로써 지지되고, 필요시 안정화제에 의해 원조되며, 적어도 혼합 단계부터 중합 반응이 종결될 때까지 안정화된다. 이 경우, 중합의 형태 및 방식은 현탁액 또는 유화 중합에 상당하며, 2가지 성분을 밀접하게 혼합한 후, 상기 분말 페이스트의 (변형된) 모노머 액체 및 성분은 연속상을 형성하고, 현탁된 상은 실질적으로 원래 분말 페이스트의 캐리어 액체로 형성된다. 이 경우, 실제 중합은 실제로 상기 연속상에서 배타적으로 일어난다. 양쪽 성분 모두 서로 부합되어서, 상기 현탁된 상이 중합된 연속상에서 단리된 액적 또는 액체-충진된 기공을 형성하거나, 상기 현탁된 상이 상기 연속상과 상호침투성 네트워크, 즉 외부 매질과 이어져 있는 실질적으로 상호연결된 기공 시스템을 형성할 수 있다.

실험 결과, 놀랍게도 종래 뼈 시멘트의 분말 성분(예컨대, Biomet-Merck 또는 Heraus Medical 사의 Palasco®), 수성 폴리머 용액(예컨대, 카르복시 메틸 전분) 및 적합한 생체적합성 표면-활성제(예컨대, Tween® 80)로부터 보관-안정성 페이스트가 제조될 수 있는 것으로 나타났다. 이들 페이스트는 최소량의 PMMA-PMA 코폴리머(예컨대, Degussa 사의 Degacryl®)가 용해되어 있는 종래 모노머 용액(예컨대, Biomet-Merck 또는 Heraus Medical 사의 Palacos®용 MMA 용액)과 훌륭하게 혼합될 수 있으며, 짧은 기간 내에 완전히 혼합된 후, 거시적인, 균질한 에멀젼이 형성되고, 이 또한 짧은 기간 내에(< 10분) 자발적으로 중합하여 고체의 기공성 시멘트 물질을 형성한다.

경화 반응의 과정 동안에 고체 또는 기공성 구조가 형성되었는지 여부를 미리결정하여 선택하는 것은 상기 폴리머 시스템의 제1 성분의 캐리어 액체를 선택함으로써 특히 달성될 수 있다. 상기 제1 성분의 캐리어 액체가 폴리머 시스템의 제2 성분의 모노머 액체와 혼화될 수 있으면 1차적으로 고체 물질을 얻게 되지만, 상기 모노머 액체와 혼화되지 않는 캐리어 액체를 사용하면 기공성 고체가 생성된다. 양쪽의 경우를 구별함에 있어서, '혼화성(miscibility)'이란 용어가 중요하다. 완전한 혼화 또는 화학적 혼합물의 경우, 혼합된 물질은 분자 분포로 존재하며, 즉 상기 혼합물은 분자 범위에서 균질하고, 혼합된 물질 사이의 상 경계는 없다. 예로는 물질 서로간의 용액이다. 이러한 경우, 이는 MMA 모노머와 혼화될 수 있는 캐리어 액체로 프로판 디올이 적용된다. 이후, 중합에 의해 거의 기공이 없는 고체 물질이 형성된다. 중합 후 도입된 프로판 디올은 폴리머 매트릭스에 (분자적으로) 분포된다.

혼화되지 않거나, 완전히 혼화되지 않은 물질이 존재하는 경우, 물질들 사이의 상 경계가 형성되어서 현탁액(액체 내의 고체) 또는 에멀젼(액체 내의 액체)이 형성될 수 있다. 이러한 경우, 이는 상기 폴리머 시스템의 제1 성분의 캐리어 액체와 상기 모노머 액체가 서로 완전히 혼화되지 않을 때에 적용된다. 바람직한 경우는 상기 폴리머 시스템의 제1 성분의 캐리어 액체로 수용액을 사용하고, 폴리머 시스템의 제2 성분으로 MMA 내의 PMMA 코폴리머 용액을 사용하는 것이다. MMA는 물에 조금만 용해되므로, 2가지 성분을 혼합하면 균질한 화학적 혼합물이 형성될 수 없다. 2가지 액체의 표면 장력과 그 극성 차이로 인해 분리가 일어나지만, 이는 적합한 표면-활성 물질(계면활성제)을 사용함으로써 조절될 수 있다. 이 경우 상기 폴리머 시스템에서 2가지 성분을 혼합하게 되면, 제1 성분의 현탁된 폴리머 분말은 (그 유사한 극성으로 인해) 상기 MMA 액체와 조합될 것이고, BPO(역시 제1 성분에 현탁됨) 또한 MMA 내에서의 뛰어난 용해도로 인해 MMA 내로 통과하는 결과가 된다. 상기 MMA 상에서, 이제 BPO와 DMPT 모두 동일한 상 내에 존재하여 서로 반응할 수 있기 때문에 중합이 일어날 수 있다. 상기 폴리머 분말과 표면-활성제의 존재와 더불어 이들 성분의 증가된 점도는 상기 2가지 상이 완전히 융합(coalescence)되는 것을 방지하며, 캐리어 액체의 수용액이 기공 시스템을 채우는 연속적인 기공 시스템을 형성하도록 한다.

이와 관련하여, 다음 항목은 특히 놀랍다:

- 종래 뼈 시멘트 분말, 수성 폴리머 용액 및 생체적합성 표면-활성제를 혼합하면 거시적인 균질성과 뛰어난 취급 특성을 갖는, 예를 들면 매우 높은 고체 함량이 조절될 수 있는 동시에 시판되는 주사기를 이용함으로써 압출성(extrudability)이 유지되는 보관-안정한 페이스트가 제공된다. 분말 성분, 특히 지르코늄 디옥사이드 성분의 침전은 관찰되지 않았다.

- 상기 페이스트는 점도에 관해 부합되는 종래 모노머와 단순한 혼합 컵 또는 일반적으로 알려진 이중 챔버 주사기(본 발명의 경우 스위스의 Mixpac® 사)에서 용이하게 혼합되어, 거시적으로 균질한 시멘트 물질이 얻어질 수 있다. 개방식 혼합(open mixing)에 대한 특별한 측정 없이도, 분말/액체 혼합물에서의 경우와 같이 규칙적으로 시멘트 물질 내로 거대기공(macropore)이 도입되지 않는다.

- 본 발명에 따른 혼합물에서, 종래 뼈 시멘트(Palacos®) 제형에 기반하는 제형의 중합 반응은 분말/액체 혼합물에서의 상응하는 제형에 비해 현저하게 빠르다.

- 특히 놀라운 것은 본 발명에 따른 제형의 양쪽 성분 사이의 혼합 비의 넓은 스펙트럼으로, 그 내에서 유용한 특성을 갖는 시멘트 반응이 일어날 것이다. 특히, 상기 분말 페이스트는 분말/액체 혼합물에서 달성될 수 있는 것보다 훨씬 더 적은 양의 모노머 액체로 혼합될 수 있다.

- 발열성은 모노머 양의 함수로 현저하게 감소될 수 있다.

- 경화된 시멘트의 미세기공 구조에도 불구하고, 놀랍게도 높은 강도가 달성될 수 있다.

- 상기 미세구조는 본 발명에 따른 시멘트 제형의 조정에 따라 상호연결된 기공 시스템을 형성한다. 이러한 특성은 상당한 구조 강도를 갖는 임의의 자가경화성 임플란트 물질에서도 현재까지 얻어질 수 없다.

본 발명의 특성은 적어도 2가지 성분을 포함하는 자가경화성 폴리머 시스템을 인식한 것에 있으며, 제1 성분은 캐리어 액체 내에 폴리머의 분산 또는 현탁액을 함유하고, 상기 캐리어 액체는 상기 폴리머를 용해하거나 캐리어 액체에서 상기 폴리머를 현저하게 팽창하도록 할 수 없다. 이와 관련하여, 캐리어 액체로는 그 내에서 자가경화성 플라스틱 시스템의 제조에 적합한 폴리머가 안정한 모든 액체가 실질적으로 고려될 수 있다. 추가 특성 및 필요 사항(prerequisite)은 상기 개시 시스템이 캐리어 액체와 상용성이 있다는 것이다. 이러한 측면에서, 본 발명은 다가의 가교가능한 매크로머 또는 저분자, 보통 1가인 모노머에서의 폴리머 용액 중 어느 하나를 모두 함유하는 알려진 2상 시스템과 근본적으로 다르다. 개시제 및 공-개시제 또는 시작제는 각각 분리된 페이스트 중 하나에 용해되며, 페이스트 혼합시 반응하여 중합이 시작된다. 통상 이러한 2상 시스템은 또한 다양한 비반응성 충진제를 함유한다.

상기 캐리어 액체의 중요한 성분은 폴리머의 분산성을 개선시키는 물질이다. 특히 중요한 것은 무엇보다도 캐리어 액체의 점도를 조정하기 위해 사용될 수 있는 물질이다. 이들은 특히 상기 캐리어 액체 및/또는 캐리어 액체와 혼화될 수 있는 점성 액체에 용해될 수 있는 폴리머를 포함한다. 아울러, 물질로는 특히 매우 분산된 실리케이트 및 포스페이트와 같이 매우 미세한 분산물로서 액체의 점도 및 레올로지(rheology)를 변형할 수 있는 것들이 포함된다. 상기 제1 페이스트의 점도 또는 일반적으로 농도를 조정하기 위해 특히 바람직한 폴리머는 가용성 전분 및 전분 유도체, 셀룰로오스 유도체, 콜라겐, 젤라틴, PEG 또는 PEO(polyethylene oxide), PEG-PPG-코폴리머, 수용성 변형 폴리아크릴레이트/폴리메타크릴레이트, PVP, PVA 등과 같은 생체적합성 수용성 폴리머이다.

특히 수계 폴리머 페이스트의 경우, 적합한 표면-활성 물질의 첨가가 유익하다.

제1 성분의 추가 첨가제는 원하는 적용 분야에 의존하며, 특히 뼈 시멘트, 항생제, 다른 활성 성분, 발색제 및 충진재용으로 개시되어 있는 X-선 조영제를 포함한다.

제2 성분은 상기 (뼈 시멘트) 모노머의 단순한 경우에 반응성 유기 액체, 공-개시제 또는 시작제 및 조급한(premature) 중합을 방지하기 위한 억제제로 포함된다. 상기 공-개시제는 선택적으로 제1 성분 내에 제공될 수도 있다. 본 발과 관련하여 중합용으로 적합한 임의의 액체가 반응성 유기 액체로 적합하기 때문에, 2상 시스템(예컨대, 치과용 충진재)에서 현재 이미 사용되고 있는, 즉 비스-GMA 및 (디-, 트리-, ..., 폴리-)에틸렌 글리콜 디메타크릴레이트, 멀티-분지된 PEG-n-(메타)아크릴레이트 및 유사물 아크릴레이트 및 메타크릴레이트 및 그의 혼합물과 같은 보통의 다가의 매크로머 물질 또한 포함된다. 이들 매크로머는 이미 상대적으로 높은 점도를 갖거나, 원하는 점도로 상기 매크로머를 표적 혼합함으로써 조정될 수 있다. 치과용 성형 및 충진재 기술로부터 알려져 있기 때문에, 무기 및 유기 충진제와 혼합함으로써 추가로 조정될 가능성이 있다. 뼈 시멘트에 적용하기 위하여, 충진제로는 특히 생체활성 특성을 갖는 것들, 특히 칼슘 및/또는 포스페이트-함유 화합물이 적합하다.

본 발명에 따른 물질의 바람직한 용도의 관점에서, 뼈 시멘트로서 상기 제2 성분은 바람직하게는 저분자량 모노머 메틸 메타크릴레이트(MMA)를 함유한다. MMA는 점도가 매우 낮기 때문에, 본 발명의 바람직한 구현예에서는 상기 제2 페이스트가 MMA에 용해된 폴리머를 함유하고, 용해된 폴리머의 유형 및 양에 의해 제2 페이스트의 점도가 원하는 값으로 조정된다. 기본적으로 MMA에 용해되는 모든 폴리머를 생각할 수 있지만, 폴리아크릴산 에스테르, 폴리메타크릴산 에스테르, 폴리스티렌 및 그의 코폴리머 유형의 것들이 바람직하다. 특히 바람직한 것은, 2상 시스템에서는 상기 제1 페이스트의 분산된 폴리머의 해당 화학 조성과 동일하고(또는 똑같고), 다르다면, 코폴리머 함량 및/또는 분자량에 대해서만 다른 각각의 폴리머이다.

상기 폴리머 시스템의 제2 성분은 또한 페이스트뿐만 아니라 바람직하게는 < 200 Pa*s의 점도를 갖는 액체(용액)로 존재할 수 있다.

본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 상기 개시제(개시제 및 공-개시제를 함께 제공할 수도 있음)는 또한 캐리어 액체에서 안정한 형태이다. 전형적으로는 캐리어 액체에서 분산되어 존재하거나, 분산된 폴리머 내에 함유된다. 시판되는 모든 뼈 시멘트에 함유되는 라디칼 개시제 BPO는 이들 2가지 형태로 도입되며, 본 발명에 따른 기술은 양쪽의 경우에 동일한 방식으로 실현될 수 있다. 수성 분산액에서 BPO와 같은 라디칼 개시제의 안정성은 용해된 BPO와 함께 작용하는 공지된 2상 시스템에 비해 기술적으로 매우 이점이 있는데, 그 이유는 용해된 형태의 다른 종래 퍼옥사이드와 마찬가지로 BPO는 자발적으로 분해되는 경향이 있고, 따라서 한정된 정도로만 보관-안정성이 있기 때문이다. 따라서, Orthovita 사의 Cortoss®와 같은 해당 뼈 시멘트는 BPO의 조급한 분해를 제한하기 위해 냉각하여 보관하여야만 한다. 본 발명에서, 캐리어 액체로 바람직하게는 수용액이 도입되며, 분산된 BPO는 그 내에서 무한한 정도로 보관-안정성이 있다. 동일한 내용이 다른 해당 퍼옥사이드에 대해서도 적용된다.

청구항 6에 따른 유익한 구현예에 따르면, 상기 폴리머 시스템의 성분은 개시제 성분 및 공-개시제, 중합 촉진제 또는 시작제를 제2 라디칼 개시제 성분으로 갖는 2-성분 라디칼 개시제의 개시제 시스템을 함유한다. 이와 관련하여, 상기 개시제 성분은 용해되지 않은 형태로 폴리머 시스템의 제1 성분으로 존재하고, 제2 라디칼 개시제 성분은 폴리머 시스템의 제2 성분으로 포함된다.

바람직하게는, 상기 개시제 성분은 퍼옥사이드이고, 제2 라디칼 개시제 성분은 3차 아민이다. 상기 개시제 시스템의 해당 성분은 보통 조건에서 성분들이 혼합될 때까지 폴리머 시스템의 각각의 성분에서 실질적으로 안정하다.

상기 폴리머 시스템은 반응을 위하여 공-개시제 또는 시작제를 필요로 하기 때문에, 상기 공-개시제 또는 시작제는 바람직하게는 상기 제2 성분 내에 용해된 형태로 존재하지만, 예컨대 상기 개시제 시스템의 성분 중 하나 또는 양쪽 모두가 상기 캐리어 액체에 불용성이어서 상기 폴리머 시스템의 제1 성분의 캐리어 액체에서 개시제 시스템의 양쪽 성분 모두 서로 반응할 수 없기 때문에, 상기 제1 성분에 현탁 또는 용해된 성분일 수도 있다. 공-개시제로 3차 아민이 바람직한데, 그 이유는 이들이 시판되는 뼈 시멘트로 현재 사용되고 있기 때문이다. 그러나, 기본적으로 의료용 및 기술적 중합 시스템에서 실용적인 모든 공-개시제가 본 발명과 관련하여 적합하다. 상기 개시제 시스템의 선택은 본 발명에 따른 폴리머 시스템의 적용 목적에 달려있다.

본 발명에 따른 폴리머 시스템은 상기 캐리어 액체 내에서 매우 분할된 형태로 상기 개시제를 함유한다(자유롭게 분산된 형태로 존재할 수 있을 뿐만 아니라, 폴리머 내에 함유되거나, 폴리머 표면에 흡착될 수 있음). 추가로, 양쪽 물질 모두 예컨대 캐리어 액체에서 용해도가 없기 때문에 이러한 환경에서 안정하여, 조급하게 분해되거나 서로 반응하지 않는 것이 확실하기 때문에, 상기 공-개시제는 또한 상기 캐리어 액체 내에 미리 함유되어 있을 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 폴리머 시스템에서, 양쪽 성분 및 그에 함유되는 개시제 성분은 이들이 서로 혼합될 때까지 안정하다. 이는 종래의 2상 폴리머 시스템의 경우에도 사실이다; 그러나, 여기에서는 실제 사용시 허용가능한 저장 능력을 달성하기 위하여 개시제 대 억제제의 비를 정확하게 일치시킴으로써(냉각하의 보관과 조합하여) 개시제의 반응 속도만을 낮춘다. 따라서, 본 발명의 중요한 측면은 상기 개시제가 보관-안정성이 만족스러운 정도인 캐리어 매질(상기 제1 성분의 캐리어 액체) 내에 분산되어 있다는 것이다. 제1 및 제2 성분을 혼합하면 상기 개시제 성분이 용해되면서 제1 성분으로부터 제2 성분으로 개시제의 전달이 일어난다. 상기 개시제가 폴리머 시스템의 제2 성분 내에 용해되자마자 자발적으로 공-개시제와 반응하고(필요시), 상기 모노머 또는 매크로머의 중합이 시작된다. 따라서, 본 발명에 따르면, 도입되는 개시제는 제1 성분에 불용성이고, 제2 성분에 가용성이며, 양쪽 페이스트를 혼합하면 동일한 상에서 상기 개시제 및 공-개시제의 용해가 일어나서 양쪽 물질이 서로 반응할 수 있게 된다(반응성 모노머 용액 내의 개시제만을 용해하는 것은 만족스러운 반응성을 나타내지 않는다).

본 발명에 따른 2가지 성분의 임플란트 물질은 제1 성분의 캐리어 액체와 제2 성분의 모노머 용액이 서로 부분적으로 또는 완전히 용해될 수 있어서 양쪽 액체가 화학적 의미에서 용액 또는 혼합물을 형성하도록 제형화될 수 있다. 이것은, 예를 들면, 프로판 디올과 같은 유기 액체가 제1 페이스트를 위한 캐리어 액체로 사용되고, 제2 페이스트의 모노머 용액은 MMA에 기반할 때의 경우이다. 이러한 구현예의 이점은 1차적으로 상이한 기계적 거동에 기반하는데, 그 이유는 이 경우 균질한 매트릭스가 형성되고 기공 시스템이 없기 때문이다. 다른 중요한 측면은 본 발명의 임플란트 물질이 활성 성분 캐리어로 사용될 때 존재한다. 이 경우, 그 밀도에 관해서는 매우 잘 조정될 수 있는 이러한 조밀한 매트릭스로 인하여, 상기 활성 성분의 방출은 넓은 범위 내에서 요구사항을 맞출 수 있다.

본 발명의 특히 바람직한 구현예는 화학적인 의미에서 제1 성분의 캐리어 액체와 제2 성분의 모노머 용액이 서로 혼화되지 않거나 및/또는 용해되지 않거나, 또는 최소한으로만 용해되고, 따라서 상기 성분들을 혼합하면, 실질적으로 적어도 2개의 분리된 상이 형성되는 물리적 혼합물이 생성된다는데 있다. 이러한 상황은 제1 성분의 캐리어 액체가 수용액이고 제2 성분이 모노머 용액에 기반하며, 도입된 모노머가 물에서 최소 용해도를 가질 때 특히 존재하고 특히 바람직하다. 후자는 모노머로서 MMA 또는 아크릴산 또는 메타크릴산의 다른 비극성 에스테르(예컨대, 부틸 메타크릴레이트) 또는 스티렌 또는 그의 혼합물이 사용될 때 특히 존재한다. 이와 관련하여, 혼화되지 않음 또는 최소 용해도는 캐리어 액체 및 모노머 액체에만 관련되며, 양쪽 액체 모두에 용해되거나 특히 그 내에 현탁되는 물질들은 각각 다른 액체에 여전히 용해될 수 있다는 것이 확실히 강조된다.

본 발명에 따른 폴리머 시스템은 일반적으로 각각의 캐리어 액체 내에 현탁된 형태로 존재하고 그 표면 특성이 안정한 분산을 방해할 수 있는 하나 또는 여러 개의 물질들을 함유한다. 이것은, 예를 들면, 수용액 내에 현탁되는 비극성 폴리머 분말 또는 모노머 액체 내에 현탁되는 극성 물질의 경우에 사실이다. 따라서, 적합한 표면-활성 물질에 의한 이러한 현탁이 향상 및 안정화되는 것이 본 발명의 한 측면이다. 뼈 시멘트로, 또는 일반적인 임플란트 물질로 적용되는 경우에, 생체적합성 표면-활성제, 특히 약학적 어주번트로서 승인되거나 및/또는 성공적인 것들이 이러한 목적을 위해 사용된다.

아울러, 본 발명의 바람직한 측면은 표면-활성 물질을 본 발명에 따른 폴리머 시스템의 한쪽 또는 양쪽(또는 모든) 성분에 표적 첨가하는 것이며, 화학적 의미에서 그 액체가 서로 혼화되지 않거나 서로 최소 용해도만 갖는 성분들의 경우에 2상의 물리적 혼합물의 형성을 도와주고, 적어도 상기 성분들의 현저한 또는 불리한 분리가 더 이상 일어나지 않을 정도로 중합이 진행할 때까지 상기 혼합물을 안정화시킨다. 표면-활성 물질로 원칙적으로 모든 물질이 고려되며, 본 발명에 따른 폴리머 시스템의 각각의 적용의 경우, 특히 임플란트 물질로 사용하는 경우에, 약학, 화장품, 음식 또는 의료용 제품으로 현재 이미 도입되거나 및/또는 이러한 적용을 위해 승인된 모든 생체적합성 계면활성제가 적합하고 승인된다. 기술적 적용의 경우, 동일한 내용이 사실이다.

약학 기술 및 화장품에 있어서, 많은 경우 원하는 효과를 얻기 위해 몇 가지 계면활성제를 조합하는 것이 요구되거나, 상이한 표면-활성제를 조합함으로써 단일한 물질로는 얻어질 수 없는 효과가 달성될 수 있다는 것이 알려져 있다. 따라서, 폴리머 시스템의 적어도 하나 또는 모든 성분이 상기 성분의 물리적 혼합물 형성을 도와주는 적어도 하나의 생체적합성 표면-활성제를 함유한다는 것이 본 발명의 바람직한 측면이다.

가능한 복수의 계면활성제 첨가제 중에서 바람직한 것은 주로 음이온 및 비이온성 표면-활성제이다. 한편으로, 이들 2가지 그룹은 원칙적으로 상용성이 좋은 것으로 간주되고, 다른 한편으로, 이들은 특성 스펙트럼의 표적화된 조정이 가능한 거의 모든 수의 동족성 유도체를 포괄한다. 임플란트 물질의 경우에 특히 바람직한 것은 적어도 한 성분은 카르복시기, 설페이트기 또는 포스페이트기 중 적어도 하나를 함유하는 생체적합성 음이온성 표면-활성제를 함유하는 제형인데, 그 이유는 이들 표면-활성제는 뼈 미네랄을 위한 결정화 씨앗으로 동시에 작용할 수 있기 때문이다.

특히 바람직한 것은 또한 비누 유형의 음이온성 표면-활성제, 즉 지방산 및 그의 알칼리염 또는 알칼리토류염을 사용하는 것이다. 이들 중, 특히 바람직한 것은 올레산과 그의 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 아연 및 마그네슘염을 사용하는 것이다.

아울러, 특히 바람직한 것은 하나 이상의 표면-활성제를 함유하는 제형으로서, 상기 표면-활성제의 적어도 하나는 음이온성이고, 제2 표면-활성제의 적어도 하나는 비이온성이다. 이와 관련하여, 이러한 표면-활성 물질은 또한 기술적인 용어로 공-계면활성제라 불리는, 예를 들면 지방족 알코올을 포함하는 비이온성 표면-활성제로 이해되어야 한다. 특히 바람직한 것은 혼합시 본 발명에 따른 폴리머 시스템의 성분들이 마이크로에멀젼(microemulsion)을 (자발적으로) 형성하도록 도와주는 표면-활성제 조합이다. 마이크로에멀젼은 자연스럽게 형성할 수 있고, 재현가능한 구조를 가지며, 열역학적으로 안정하다는 큰 이점이 있다. 따라서, 마이크로에멀젼이 형성되면 특히 중합된 모노머 용액의 균질한 매트릭스가 생성된다.

본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 상기 폴리머 시스템의 적어도 한 성분은 폴리옥시에틸렌 지방산 알코올 에스테르(브리즈 유형), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르(트윈 유형), 알킬 아릴 폴리에테르 알코올(트리톤 유형), 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 폴리머(랜덤 또는 블록; 플루로닉 유형) 군의 생체적합성 비이온성 표면-활성제를 적어도 하나 함유한다. 추가 바람직한 구현예에 따르면, 상기 폴리머 시스템의 적어도 한 성분은 지방산 알코올 설페이트, 지방산 알코올 설포네이트, 그의 에톡실레이트, 그의 각각의 알칼리염의 군, 지방산 알코올 포스페이트(암피솔 유형), 지방산 알코올 포스포네이트, 그의 에톡실레이트 및/또는 그의 알칼리염 군의 생체적합성 비이온성 표면-활성제를 적어도 하나 함유한다.

청구항 13에 따르면, 본 발명의 추가 구현예에서, 상기 캐리어 액체 또는 모노머 용액은 폴리머 시스템의 중합 도중 또는 중합 후에 역시 중합되는 수용성 모노머 또는 매크로머를 함유한다. 이들 수용성 모노머 또는 매크로머는 바람직하게는 상기 폴리머 매트릭스의 경계 표면에서, 또는 수용액 내에서 직접 중합된다. 따라서, 상기 수상에서, 이들은 폴리머 매트릭스 상에 증착되거나, 상기 수상을 다소 균질하게 충진하는 히드로겔(hydrogel)을 생성한다. 이러한 방식으로, 상기 수상의 조성, 확산 거동, 팽창 거동 등이 추가로 영향받을 수 있다. 적합한 수용성 모노머의 예는 메타크릴산, HEMA, HPMA, HEMA 포스페이트, 설포프로필 메타크릴레이트, 그의 동족체, 및 그의 혼합물이다. 수용성 매크로머의 예는 PEG-모노-메타크릴레이트, PEG-디-메타크릴레이트, 분지된 PEG-n-메타크릴레이트, 그의 동족체 및 그의 혼합물이다. 상기 나열된 것들은 단지 예시적인 특성을 갖는다; 중합 결과 히드로겔이 될 수 있는 모든 중합가능한 수용성 모노머가 포함된다.

본 발명에 따른 임플란트 물질의 양은 특정한 적용에서 매우 근본적으로 상기 2가지 성분의 미세 조정에 달려있다. 상기 구현예는 상대적으로 단순한 폴리머 시스템에서 이미 매우 양호한 결과가 얻어질 수 있음을 보여준다. 그러나, 적용 분야에 따라 폴리머 시스템에 관한 요구사항은 매우 상이할 수 있다. 이미 전술한 바와 같이, 상 분리 또는 2상의 혼화되지 않음으로 인해 기공 시스템을 형성하는 폴리머 시스템을 제공하는 것이 적절할 수 있다. 추가로, 뼈 임플란트로서, 이러한 기공 시스템은 크게 또는 완전히 상호연결되어 주위의 뼈가 그 내부에서 자랄 수 있는 것이 바람직할 수 있다. 상기 목적은 상기 2가지 성분의 조성에 대해 큰 요구를 제기하며, 점도, 구조 점도, 표면-활성 물질, 분산된 폴리머의 입자 크기 및 보조제(auxiliary agent) 및 액체의 극성으로 인하여 상기 기공 시스템의 형성이 조절될 수 있다. 분말/액체 혼합물 및 에멀젼의 거동을 표적 조작하기 위한 방법 및 보조 물질은 주로 약학 기술 및 화장품으로부터 알려져 있다. 본 발명에서, 이들 기술은 신규한 임플란트 물질을 실현하기 위하여 처음으로 사용된다. 따라서, 특히 청구되는 것은, 중합이 영향을 받을 수 있는 동안 또는 그 전에, 그 내부에 함유 또는 용해된 폴리머 또는 미세하게 분할된 현탁된 유기, 무기 또는 유기-미네랄 성분에 의해, 또는 혼합 및 분리 거동에 의해 그 점도에 대해 각각의 성분이 조절되는 본 발명에 따른 폴리머 시스템의 구현예이다. 이러한 물질은, 예를 들면, 수상에 용해될 수 있거나 유기상(모노머)에 용해 또는 현탁될 수 있는 가용성 전분 및 전분 유도체, 셀룰로오스 유도체, 콜라겐, 젤라틴, PEG, PEG-PPG 코폴리머, 수용성 변형된 폴리아크릴레이트/폴리메타크릴레이트, PVP, PVA 등과 같은 수용성 폴리머이다. 상기 유기상의 점도를 조정하기 위해서는 각각의 모노머 용액에 용해되고 폴리머 성분과 상용성이 있는 모든 폴리머가 적합하다. 이것은 특히 각각의 제1 성분으로 선택된 폴리머의 경우에 사실이지만, 특히 분자량에 관하여 도입된 특정 폴리머와 다를 수 있다. 상기 폴리머는 또한 상기 모노머에서 용액으로 또는 상기 수계 제1 성분에서 특히 미세하게 분산된 분말로 직접 사용되어서, 상기 모노머 용액과 접촉하는 상기 특히 미세하게 분산된 입자가 매우 빨리 용해되고, 모노머 용액에서 점도 증가가 빨리 일어나도록 할 것이다. 상기 용해된 또는 가용성 물질에 더하여, 선택적으로 추가로 변형될 수 있는 미세하게 분할된 실리케이트 및 포스페이트와 같이, 성분 및 상 양쪽 모두에 불용이고 1차적으로 상기 성분의 구조 점도에 영향을 미치거나 상 경계를 안정화시키는 첨가제를 생각할 수 있다.

본 발명의 중요한 측면은 폴리머 시스템의 2가지 성분의 뛰어난 혼화성 및 최소 침입성 투여이다. 테스트에서는, 수동 혼합, 특히 2개 챔버 시스템 및 정적 믹서에서의 혼합의 경우, 혼합하는 동안의 상기 2가지 성분의 점도는 너무 높지 않을 수 있으며, 유익하게는 혼합 단계 후에만 현저하게 추가로 증가할 것임을 보여주었다. 따라서, 폴리머 시스템의 성분의 점도(혼합 전)는 유익하게는 < 200 Pa*s 값이다. 더 높은 점도에서는 상기 성분을 철저히 혼합하는 것이 보다 어렵게 되거나, 정적 믹서에 의한 압출이 손상된다.

특히, 본 발명에 따른 폴리머 시스템을 뼈 임플란트 물질로 사용하는 경우, 미세결정, 나노결정 또는 비정질 칼슘 포스페이트가 미네랄 첨가제로 사용되는 것이 바람직하다. 이들은 한편으로는 전술한 바와 같이 페이스트의 점도를 변형하거나 및/또는 수상과 유기상 사이의 상 경계를 안정화시키는 기능을 가질 수 있다. 아울러, 이들은 추가적으로 또는 1차적으로 임플란트 물질의 생물활성을 증가시키고 선택적으로 존재하는 기공 시스템 내로 뼈를 성장하도록 하는 생물학적 기능을 가질 수 있다.

뼈 부위에 적용하기 위한 임플란트 물질로서의 본 발명에 따른 폴리머 시스템의 생물활성은 성분들 중 적어도 하나가 임플란트 부위에 상기 물질을 도입한 후 상기 임플란트 물질 표면의 미네랄화를 향상시키는 물질을 함유한다는 점에서 특히 바람직한 것으로 진전된다. 뼈 시멘트의 생물활성을 위한 방법은 DE 10 2005 023 094 A1에 개시되어 있다.

바람직한 변이체는 상기 폴리머 시스템의 제1 성분에 현탁되는 폴리머가 음이온성 기를 함유하거나, 이러한 기를 형성하기 위해 분리 또는 가수분해될 수 있는 코폴리머를 전체적으로 또는 부분적으로 포함하는 것이다.

특히 바람직한 것은 포스페이트, 카르복실, 설페이트 또는 실리케이트기를 함유하는 코폴리머이다. 또한, 특히 바람직한 것은 이러한 음이온성 코폴리머 이외에 칼슘염 및/또는 알칼리 범위에서 높은 버퍼 능력을 갖는 버퍼 물질을 함유하는 조성물이다. 상기 칼슘염 및 버퍼 물질은 상기 성분들 중 어디에도 함유될 수 있다. 특히 바람직한 것은 또한 폴리머 시스템의 제2 성분 내에 음이온성 모노머를 함유하거나 및/또는 음이온성 코폴리머가 폴리머 시스템의 제2 성분 내에 용해 또는 현탁되는 조성물이다.

DE 10 2005 023 094 A1에 개시되어 있는 방법은 본 발명에서 처음으로 본 발명에 따른 임플란트 물질에 사용되며, 이 경우 뼈는 임플란트된 뼈 시멘트의 표면에서 자랄 수 있을 뿐만 아니라 형성되는 기공 시스템 내로 자랄 수도 있다는 특별한 효과를 갖는다. 따라서, 특히 바람직한 것은 본 발명에 따른 폴리머 시스템이 (이들이 뼈 임플란트 물질로 사용될 것이기 때문에) 예컨대 뼈-유사물 미네랄의 증착을 위한 미네랄화 씨앗으로 작용할 수 있는 에틸렌 글리콜 메타크릴레이트 포스페이트 또는 메타크릴산과 같은 물질을 함유하는 것이다. 상기 미네랄화 씨앗 자체에 더하여, 첨가제는 적어도 하나의 성분, 특히 가용성 칼슘염 및 미네랄화를 진전시킬 수 있는 버퍼 물질을 함유할 수 있다. 상기 버퍼 물질은 임플란트 물질의 바로 근처에서 중성 내지 알칼리 범위, 바람직하게는 pH 7.4 이상에서 인접하는 수성 매질의 pH 값을 조정 또는 유지할 수 있다.

유익하게는, 적어도 한 성분은 생물학적 조건하에서, 특히 뼈에 존재하는 것과 같은 조건하에서 미네랄 증착용 결정화 씨앗으로 작용하거나 및/또는 이러한 미네랄 증착의 형성을 진전시키는 적어도 하나의 생체적합성 물질을 함유한다. 특히, 이러한 목적으로 치환체로 카르복실, 설페이트 및/또는 포스페이트기 또는 실록산기를 갖는 폴리머 물질이 제공된다.

본 발명에 따른 임플란트 물질 및 이를 포함하는 뼈 임플란트 물질의 제조 방법은 형성되는 상의 성분에 대한 표적화된 영향을 가능하게 한다. 특히, 상기 2가지 성분을 혼합하는 과정 및 이후의 중합 동안에, 그 조성이 표적화된 양상으로 조절될 수 있는 2상이 형성될 수 있다. 상기 수계 상은 그 내부에 연속적인 중합 유기상을 갖는 기공 시스템인 것으로 이해될 수 있으며, 폴리머 시스템의 조성 및 공정 파라미터를 적절히 선택함으로써, 상기 수계 상은 또한 연속체를 형성할 수 있고, 따라서 상호연결된 기공 시스템을 형성한다. 생물학적 거동의 경우, 상기 수계 상의 조성은 특히 중요하다. 상기 제1 성분의 폴리머 현탁액의 캐리어 액체로 작용하는 수용액의 필수 성분에 더하여, 한편으로는 주위 조직의 세포 활성에 영향을 미치는 다양한 보조제 및 활성 성분을 함유할 수 있고, 다른 한편으로는 상기 기공 시스템에서 임플란트 물질 주위로 방출되고, 그 방출 동역학이 상기 수상에 함유되는 보조제에 의해 효과적으로 조절될 수 있는 활성 성분을 함유할 수 있다. 이와 관련한 중요한 예는 전술한 바와 같이 매우 천천히 방출되는 항생제를 갖는 종래 뼈 시멘트의 큰 부분과, 매우 적은 양의 시멘트 매트릭스의 조합이다. 본 발명의 폴리머 시스템의 경우, 상기 항생제(및/또는 다른 적합한 제제)는 빠른 혹은 느린 방출이 요구되는가에 따라 하나 또는 양쪽 페이스트 모두에 첨가될 수 있다(큰 표면적의 결과로 방출 작용은 모든 경우에 모든 종래 뼈 시멘트보다 훨씬 빠를 것이다). 항생제와 같은 우세한 해당 수용성 활성 성분은 바람직하게는 제1 수계 페이스트에 첨가되고, 임플란트 물질의 중합 후에 상기 기공 시스템을 충진시키는 수용액 내에 실질적으로 배타적으로 존재한다. 상기 기공 시스템이 실질적으로 상호연결되면, 상기 활성 성분은 확산에 의해 상기 기공 시스템으로부터 신속하게 방출되어 버릴 수 있다. 이러한 방식으로, 상기 활성 성분은 현재 종래 뼈 시멘트에서 사용되는 도스에 비해 훨씬 낮은 도스로 뼈 시멘트에 첨가될 수 있다. 또한, 아-억제성(sub-inhibitory) 항생제 농도의 결과로 저항성이 나타날 위험성이 제거되며, 이러한 위험성은 종래 항생제-함유 뼈 시멘트의 경우에 아직 제거되지 않았고, 승인시 현저한 장해물이 된다.

상기 활성 성분의 방출은 상기 활성 성분의 용해도가 영향을 받을 수 있는 적합한 염을 선택함으로써 넓은 범위로 추가로 조절될 수 있으며, 예컨대 아미노 글리코시드(젠타마이신, 토브라마이신) 및 글리코펩티드(반코마이신)와 같이 1차적으로 뼈 시멘트에 사용되는 양이온성 항생제의 용해도는 친지질성 및 양친매성(amphiphilic) 음이온에 의해 현저하게 감소될 수 있고, 이러한 방식으로 지속적인 방출이 달성될 수 있다. 추가로, 매우 효과적인 방출의 조절은 수상에서 용해된 활성 성분의 자유로운 확산을 손상시키는, 즉 실용적으로는 기공 시스템을 막는 보조제를 사용함으로써 얻어진다. 이들 제제는 특히 가용성 전분 및 전분 유도체, 셀룰로오스 유도체, 콜라겐, 젤라틴, PEG, PEG-PPG 코폴리머, 수용성 변형 폴리아크릴레이트/폴리메타크릴레이트, PVP, PVA 등과 같은 수용성 폴리머로서, 상기 수상의 점도에 영향을 미치는 동일한 보조제뿐만 아니라, 미립자(particulate) 및 선택적으로는, 선택적으로 첨가된 활성 성분을 흡수 및 지연 방출할 수 있는 전분 유도체, 불용성 콜라겐, 젤라틴(불용성) 또는 실리케이트 또는 칼슘 포스페이트와 같은 미네랄 입자와 같은 팽창가능한 물질일 수 있다.

특히 바람직한 것은 우세하게 또는 완전히 상호연결된 기공 시스템을 형성하는 성분이다. 이것은 주위 조직이 상기 기공 시스템 내로 깊숙이 자랄 가능성을 갖는다는 점에서 생물학적 거동에 대한 결정적인 이점을 제공한다. 추가 이점은 상기 활성 성분의 방출과 연관된 결과이다. 임플란트 물질로 사용되는 것에 한정되지 않는 어떤 적용 및 어떤 제형에 있어서, 이는 생화학적 또는 기술적 이점으로 나타난다. 생화학적 이점은 상호연결된 기공 시스템이 탄성 폴리머 매트릭스 내에서 액체가 기공 시스템으로부터 나오도록 강제되고 부하 완화시 뒤로 흐르는 습윤 양식(damping fashion)으로 반응하는 효과적인 유체역학 시스템으로 작용할 수 있기 때문에 제공된다. 지금까지 이용가능한 물질과 비교하면, 이러한 물질은 뼈 부위에서 1차적으로 관절 근처 부위의 해면골 및 척추의 생물역학 기능을 보다 모방할 수 있다.

본 발명에 따른 임플란트 물질에서의 기공 시스템의 형성은 제1 성분에 대한 캐리어 액체로 모노머 액체와 혼화되지 않는 물질이 사용될 때 자동적으로 일어난다. 종래 뼈 시멘트에서도 시도되는 바와 같이, 많은 적용에서, 역학적인 이유로 기공률이 최소화되는 것이 바람직하다. 그러나, 특히 골다공증 뼈에 적용되는 분야에서는 뼈 시멘트의 강성이 감소되는 것이 생물역학적 이유로 바람직하다. 이러한 적용의 경우, 증가된 기공률을 갖는 제형이 바람직하다. 시험 결과, 특히 기공률이 더 높은 경우 샘플의 압축 강도는 현저하게 감소되지만, 여전히 골다공증 뼈를 충진하는 경우에 특히 유익한 것으로 보이는 수준인 것으로 나타났다(Boger A., Verrier S., Bohner M., Heini P., Schneider E. -Injizierbarer poroser Knochenzement fur die Vertebroplastik mit physiologisch angepassen mechanischen Eigenschaften (Injectable porous bone cement for vertebroplastics with physiologically matched mechanical properties), Bern; DGU, 2005). 상기 예에서는 또한 인용된 연구에서 언급된 목표가 본 발명에 따른 임플란트 물질을 이용하여 뛰어나고 신뢰할만한 방식으로 달성될 수 있음을 보여준다. 따라서, 기공률이 나타나는 본 발명에 따른 임플란트 물질의 조성물(즉, 이들은 캐리어 액체와 모노머 액체가 혼화되지 않는 조합을 포함함)이 바람직하다. 특히 바람직한 것은 경화된 임플란트 물질에서 10 부피% 이상의 기공률을 갖게 되는 조성물이고, 특별히 바람직한 것은 15 부피% 이상의 기공률을 갖게 되는 조성물이다.

본 발명에 따른 임플란트 물질과 약동학적 활성 성분 또는 추가 기능을 제공하는 다른 물질과의 조합은 다양한 부분에서 이미 설명하였다. 현 시점에서, 이러한 청구는 본 발명에 대한 관련성으로 인해 요약되고 특히 강조될 것이다. 청구되는 것은 본 발명에 따른 폴리머 시스템의 기능에 필수적인 모든 활성 성분으로, 원하는 적용에서 의료용 제품 또는 기술적 제품으로 도울 수 있거나, 그 용도를 추가 적용 분야로 확장할 수 있다. 이미 언급한 예 및 이후의 예는 한정하는 어떠한 방식으로도 이해되지 않아야 한다.

본 발명에 따른 임플란트 물질을 뼈 임플란트 물질로 사용하기 위해서는 일반적으로 영상 진단을 촉진하거나, 이를 가능하게 만드는 물질과 조합하는 것이 특히 중요하다. 이들 물질로는 뼈 시멘트의 고전적인 X-선 조영제(BaSO₄, ZrO₂)뿐만 아니라 종종 실험적으로 도입되는 금속 분말(Ta, W, Fe, Co 또는 이들 원소의 합금)을 포함한다. 아울러, 비이온성 X-선 조영 물질(보통 유기 요오드 화합물)과 조합하는 것 또는 요오드-함유 모노머 또는 폴리머를 사용하는 것 또한 X-선(Tc, Gd) 이외의 영상 방법용으로 중요한 진단 활성 성분으로 포함된다.

항미생물 활성 성분은 수년 동안 뼈 시멘트에 대한 첨가제로 확립되어 왔으며, 그의 유익한 용도 또는 국소 적용을 위해 활성 성분과 조합하는 것에 대한 본 발명의 이점은 전술한 바로부터 이미 명백하다. 본 발명에 따른 폴리머 시스템의 경우, 미생물 활성 성분과의 모든 조합, 특히 항생제 및 그의 조합, 방부제 물질, 항미생물 펩티드 및 단백질, 박테리오파지, 염(특히, 은 또는 비스무트의 염), 매우 미세하게 분할된 금속성 은, 및 이들 활성 성분 서로간의 및 다른 활성 성분과의 항미생물 활성 조합이 청구된다. 또한, 항-증식성, 세포분열 억제성(cytostatic), 면역억제성 또는 항염증성 물질과의 조합이 청구된다.

아울러, 특히 바람직하는 것은 특이적 또는 비특이적으로 뼈의 대사에 영향을 미칠 수 있는 활성 성분과의 조합이다. 이들로는 비타민, 특히 비타민 D 뿐만 아니라 파골세포 및 일반적으로 염증 세포에 대한 억제 활성을 갖거나, 특히 산의 생산 및 분비와 같은 상기 파골세포 및 염증 세포의 특정 대사 반응을 억제하는 물질(예를 들면, 프로톤 펌프 억제제, 비스포스포네이트)을 포함한다. 특히, TGFβ 패밀리의 성장 인자, 특히 BMP 2 및 BMP 7, 다른 성장 및 분화 인자와 같이 전구 세포로부터 조골세포의 분화를 촉진하는 활성 성분뿐만 아니라, 일반적으로 국소적으로 대사 효율을 증가시킬 수 있는 활성 성분(예컨대, PTH, PTH 절편, IGF 및 다른 동화성(anabolic) 호르몬)과 임플란트 주위에서 혈관의 형성을 향상시키는 것들(예컨대, FGF 또는 VEGF) 또한 포함된다.

전술한 활성 성분 (및 뼈에 관한 해당 추가 성분) 중 많은 것들은 종래 뼈 시멘트와 의미있는 방식으로 조합할 수 없는데, 그 이유는 이들이 중합 조건을 견딜 수 없고, 방출되지 않거나 충분한 양으로 방출되지 않을 수 있으며, 장기간의 효과가 위험하기 때문이거나, 활성 성분의 주된 부분이 방출되지 않아서 종래 뼈 시멘트와 조합하는 것이 경제적인 이유로 적합하지 않기 때문이다. 이들 활성 성분 중 많은 것은 약동학적으로 적절한 방식으로 임플란트 물질 및/또는 뼈 시멘트와 함께 본 발명에 따른 폴리머 시스템과 처음으로 조합할 수 있다.

본 발명에 따른 임플란트 물질은 단순한 방식으로 제조될 수 있다. 혼합 단계는 이미 가능하며, 단순한 혼합 컵으로도 뛰어난 결과를 얻는다. 단순한 혼합 작용 및 혼합 결과의 반복가능한 품질과 관련하여, 미리 충진 및 미리 포장된 용기 내의 폴리머 시스템 및 혼합 시스템이 특히 바람직한 투여 형태이다. 이러한 측면에서, 이와 같은 단순한 혼합 시스템에서 가공될 수 없고 보통 이중 챔버 주사기에서 구현되는 종래 뼈 시멘트에 비해 큰 이점이 있다. 본 발명에 따른 폴리머 시스템용으로 적합한 이중 챔버 주사기는, 예컨대 Mixpac® 사로부터 얻을 수 있다. 그러나, 청구가 이들 브랜드에만 한정되는 것은 아니며, 역학적으로 유래되고 예컨대 치과의사 또는 치과 기술자에 의해 관습적으로 도입되는 것들 및 이와 관련하여 고점성의 페이스트(예컨대, 의치의 주형(impression) 물질용)를 혼합하기 위해 사용되는 것들을 포함하는 모든 시스템을 포괄한다. 상기 습관적인 혼합 비는 1:1로부터 1:2, 1:4 내지 1:10 범위이지만, 다른 비로 조정될 수도 있다. 본 발명에 따른 폴리머 시스템의 경우, 1:1, 1:2 및 1:4의 혼합 비가 특히 적합하고 바람직하다.

뼈 임플란트 물질 분야는 본 발명에 따른 임플란트 물질의 바람직한 적용 분야로서, 본 발명에 따른 임플란트 물질의 주된 이점이 특히 명확하고 특히 현저하다. 이미 전술한 바와 같이, 종래 뼈 시멘트는 널리 사용되고 있음에도 불구하고 몇 가지 측면에서 본 발명에 따른 폴리머 시스템에서 적어도 부분적으로는 극복할 수 있는 심각한 결점을 갖고 있다. 이들은 다음에 간략히 요약될 것이다.

- 종래 뼈 시멘트에서 분말을 복합적으로 혼합하는 것에 비해, 상기 페이스트는 저렴한 기계(예컨대, 플레네터리(planerary) 믹서)에서 단순한 방식으로 제조될 수 있다. 상이한 밀도 및 그레인(grain) 크기의 분말을 분리하는 위험성은 존재하지 않는다. 상기 페이스트는 공기 방울이 혼합될 위험없이 문제없이 서로 혼합될 수 있다. 종래 뼈 시멘트에서 역학 성능에 현저한 문제를 일으키는 큰 결합이 없다.

- 종래 뼈 시멘트에서 알려진, 특히 불리한 수축이 본 발명에 따른 뼈 시멘트에서도 일어나지만 현저하게 감소된 정도이며, 제형에 따라 거의 완전히 억제될 수 있다. 종래 뼈 시멘트에서 상기 수축은 모노머 함량의 함수이고, 본 발명에 따른 폴리머 시스템은 훨씬 감소된 양의 모노머를 도입하기 때문에, 이 경우 수축은 역시 현저하게 낮아진다.

- 수축과 마찬가지로, 발열성 또한 모노머 함량의 함수이며, 따라서 동일한 방식으로 역시 감소된다. 아울러, 수계 페이스트에 있어서, 높은 열 용량을 갖는 도입되는 물은 효과적인 방법으로 중합 동안에 증가되는 온도를 허용가능한 수준으로 향상시킨다.

- 본 발명에 따른 폴리머 시스템은 많은 경우에 압축 강도 및 굽힘 강도에 대해서 종래 뼈 시멘트의 절대 역학 값(absolute mechanical value)을 달성하지 않지만, 이들은 많은 경우(제형에 따라) 표준 값을 상회한다. 다른 한편으로, 본 발명에 따른 폴리머 시스템은 이러한 역학 거동을 가져서(이러한 이유로 본 발명에서 1차적으로 제안됨), 특히 해면골 결함을 충진하도록 결정된다. 특히, 그 강성이 현저하게 줄어들어서, 임플란트로서 이들은 인접한 뼈에 대한 손상을 훨씬 줄여줄 것이다. 아울러, 특정한 제형은 현저한 댐핑 특성을 나타낸다. 그러나, 놀랍게도 테스트된 제형의 일부는 가장 좋은 종래 뼈 시멘트에 필적하는 정적 강도 값을 갖기도 한다. 따라서, 관절 임플란트의 고정에 적용된다.

- 활성 성분의 뛰어난 방출은 이미 상세히 언급되어 있다.

- 생물활성은 몇 가지 측면에서 본 발명에 따른 폴리머 시스템이 뛰어나다. 첫 번째로는 생물활성 성분과의 다양한 조합 가능성, 두 번째로는 뼈 치료의 생물역학적인 유도를 개선하는 감소된 경도, 세 번째로는 생물활성 미네랄의 도입 가능성 및 미네랄화 씨앗과의 조합, 및 네 번째로는 뼈 및 혈관을 시멘트 매트릭스 내로 깊숙이 자라게 할 수 있는 상호연결된 기공 시스템의 실현 가능성이다.

이러한 이점의 결과로서, 본 발명에 따른 폴리머 시스템을 뼈 대체 물질, 뼈 시멘트, 뼈 접착제 및 임플란트할 수 있는 활성 성분 캐리어로 사용하는 것이 특히 바람직하다. 뼈 시멘트는 본 발명의 임플란트 물질에 따라 형성되며, 특정한 적용에 맞춘다. 뼈 대체 물질은, 예를 들면, 뼈의 결함을 충진하기 위한 본 발명에 따른 임플란트 물질에 기반하는 제형이다. 이 경우, 상기 뼈 대체 물질은 체내로 임플란트되기 전에 본 발명에 따른 임플란트 물질로부터 경화된 고체 워크피스(workpiece)의 형태로 형성되고, 이후 뼈 결합 내로 도입/임플란트되는 것이 유익할 것이다.

뼈 접착제는, 예를 들면, 골절 후 뼈 절편을 결합 또는 보호하거나, 예를 들면, 뼈 위 또는 뼈 내에 금속 또는 세라믹 또는 다른 폴리머 임플란트 물질을 부착하기 위한 본 발명에 따른 임플란트 물질의 제형이다. 이러한 기능에 있어서, 상기 뼈 접착제는 본 발명에 따른 임플란트 물질에 더하여 폴리아크릴레이트, 음이온성 모노머, 및 이로부터 제조되는 폴리머 및/또는 코폴리머와 같이 치과 분야에서 접착 촉진제 및/또는 물질로 알려져 있는 접착-향상 물질을 함유한다. 이들 물질은 특히 치아 물질(뼈 물질과 매우 유사함) 위의 충진 물질의 결실을 개선하기 위해 치과 분야에서 사용된다. 이들은 본 발명에 따른 임플란트 물질과 특히 유리하게 및 다방면으로 조합가능한데, 그 이유는 이들이 폴리머 시스템의 제1 성분뿐만 아니라 폴리머 시스템의 제2 성분과도 넓은 농도 범위에서 조합될 수 있기 때문이다. 이것은 본 발명에 따른 임플란트 물질을 종래 제형과 구별하는데, 그 이유는 이와 관련하여 특히 효과적인 전하를 띄거나 매우 극성인 접착 촉진제가 종래 뼈 시멘트(또는 그의 모노머 용액)에서는 최소 용해도만 갖기 때문이다. 특히 바람직한 것은 폴리아크릴산, 아크릴산 및/또는 메타크릴산의 코폴리머, 특히 말레산 및 그의 염과의 코폴리머와의 조합이다. 또한, 이러한 측면에서 특히 바람직한 것은 포스페이트기-함유(에틸렌-불포화된) 모노머 및/또는 그로부터 제조된 폴리머 또는 코폴리머와의 조합이다. 특별히 바람직한 것은 임플란트 물질 총 중량에 대해 0.1 내지 50%의 농도로 전술한 접착 촉진제를 혼합하는 것이다. 접착 촉진제를 첨가하는 것은 뼈 조직 위에 임플란트 물질을 더욱 강하게 접착하는 효과가 있다.

활성 성분 캐리어는 인간 또는 동물에서 치료 기능을 나타내는 농도로 약동학적 활성 성분을 함유하는 본 발명에 따른 임플란트 물질의 제형이다. 이들 활성 성분은 임플란트 후 임플란트 물질로부터 방출된다. 따라서, 바람직한 것은 국소 작용을 직접 발생시키고 따라서 임플란트 물질 주위의 조직에 직접 작용하는 활성 성분과 조합하는 것이다. 바람직한 것은 뼈의 대사를 촉진시키고 국소 염증을 방해하는 활성 성분과 조합하는 것이다. 특히 바람직한 것은 항생제와 같은 항미생물 활성 성분을 함유하는 본 발명에 따른 임플란트 물질에 기반하는 활성 성분 캐리어이다.

본 발명에 따른 폴리머 시스템의 특히 바람직한 적용은 뼈 결함의 충진과 골다공증 뼈의 증대이다. 우세한 수의 경우에 있어서, 이러한 적용은 침입성 수술 기술을 최소화함으로써 수행된다.

이에 대한 전형적인 예는 최근 훨씬 더 대중적으로 되었고 임상적 유효성이 더 낫다는 보고가 증가하고 있는 다양한 방법의 뼈성형이다. 따라서, 이러한 치료 기술이 추가로 개발되고, 치료되는 경우의 수도 현저하게 증가될 것으로 추측된다. 뼈성형물(소위 키포플라스틱(kyphoplastics) 포함)의 추가 개발 및 방법은 특히 개선된 증대 물질의 이용성에 달려 있다. 현재 이용가능한 뼈 시멘트는 한정된 범위에서만 적합하다; 어떤 제품이 뼈성형용으로 특별히 제공되고 있지만, 이들은 여전히 약간 변형된 점도, 경화 동역학 및 증가된 함량의 X-선 조영 물질을 갖는 종래 뼈 시멘트일 뿐이다. 본 발명에 따른 폴리머 시스템은 이러한 적용에 있어서 원칙적으로 뛰어난데, 그 이유는 취급이 훨씬 간단하고, 감소된 수축, 감소된 열 발생, 높은 생물활성 및 뼈와의 개선된 생물역학 상용성을 나타내기 때문이다.

성공적인 임상 적용을 위하여, 이들은 폴리머 시스템을 뼈 내로 도입하기 위한 적합한 적용 시스템과 조합되어야만 한다. 이러한 목적으로, 가장 단순한 경우에 있어서, 뼈성형과 관련하여 오늘날 사용되는 것과 같은 단순한 주사기 시스템이 도입될 수 있다. 그러나, 폴리머 시스템을 이중 챔버 주사기 및 정적 믹서 및 주사 캐뉼라(cannula) 또는 임플란트 부위로 연장되는 적합한 튜브와 조합하여 혼합하는 것도 적절하다. 상기 폴리머 시스템이 압출 시에만 혼합되는 것이, 즉 단순한 방식으로 시멘트 카트리지에 의해 상기 폴리머 시스템이 주사기로부터 미리 적용 가능하게 분배되기 때문에 몇 개의 주사가 수행될 수 있고 시간적으로 일치시켜 준비할 필요가 없는 것이 특히 유리하다.

특히 바람직한 적용은 먼저 척추체(vertebra body)의 골다공증 뼈가 풍선에 의해 확장되어 주위를 압착하고, 이어서 뼈 시멘트가 생성된 동공(cavity) 내로 도입되는 키포플라스틱으로 알려진 방법이다. 상기 적용에서는 특히 적용 기구를 본 발명에 따른 폴리머 시스템과 조합하는 것이 특히 유익한데, 그 이유는 이 경우 유익한 적용 시스템이 유익한 충진 물질과 조합될 수 있기 때문이다. 따라서, 침입성 방식을 최소화하여 본 발명에 따른 폴리머 시스템을 뼈 결함, 골절 공간, 골다공증 뼈, 뼈 종양 또는 다른 방식으로는 곤란한 뼈 구조 내로 도입하기에 적합한 본 발명에 따른 폴리머 시스템과 적용 시스템의 모든 조합이 청구된다. 또한, 전술한 이중 챔버 주사기 유형의 혼합 시스템에 부착될 수 있거나, 이들의 도움으로 본 발명에 따른 폴리머 시스템을 표적 부위에 적용하기 위한 목적으로 이러한 시스템과 연결될 수 있는 모든 부착이 청구된다.

본 발명에 따른 임플란트 물질은 특히 유익한 방식으로 수술 중에 취급될 수 있으며, 즉 체내로 도입되기 위해 준비될 수 있다. 이것은 분말 및 액체로부터 혼합되는 종래 뼈 시멘트와 근본적으로 다른 것이다. 동시에, 상기 물질의 특성은 캐뉼라에 의해 간단하고 신뢰할만하게 침입성 적용을 최소화하도록 한다. 또한, 폴리머 시스템의 제1 및 제2 성분을 매우 넓은 혼합 비(예컨대, 1:1, 1:2, 1:4)로 자유롭게 조합할 수 있는 것은, 본 발명에 따른 조성물을 뼈 시멘트에 적용하는 것 이외에 뼈 접착제, 뼈 대체 물질, 및 임플란트 가능한 활성 성분 캐리어의 제조에 사용할 수 있도록 한다.

하기 실시예에 기반하여 본 발명을 더욱 상세히 설명할 것이다.

실시예 1

본 발명에 따른 폴리머 시스템의 주된 조성의 예:

(a) 성분 1: 30 g의 폴리머 분말 Degacryl® 6658 F(1.5% BPO를 함유하는 PMMA와 PMA의 코폴리머(94:6), 입자 크기 대략 45 ㎛); 15 ㎖의 물(탈회됨); 0.45 g의 표면-활성제(Tween 80); 0.3 g의 카르복시메틸 전분(PO 형);

(b) 성분 2: 0.5% DMPT를 함유하는 10 ㎖의 메틸메타크릴레이트(MMA).

실시예 1은 단순한 실험으로 본 발명에 따른 폴리머 시스템의 근본 원리를 나타낸다. 제1 성분으로, 치과 기술로 알려져 있고 Degussa 사에 의해 공급되는 시판되는 폴리머(Degacryl® 6658 F)가 사용된다. 상기 폴리머는 수용액과 폴리머 분말의 혼화성을 개선하기 위하여 표면-활성제 수용액과 혼합되고, 이어서 점도를 증가시키기 위하여 상기 페이스트와 모노머 액체 및 폴리머(카르복시메틸 전분)를 혼합하여 거시적으로 균질한 페이스트를 제조한다. 이렇게 얻어진 페이스트는 보통 조건하에 2개월 동안 폐쇄된 유리 용기에 보관한 후에 눈에 띄는 변화를 나타내지 않기 때문에 뛰어난 보관 특성을 나타낸다. 상기 제2 성분은 본 실시예에서 종래 뼈 시멘트 모노머를 포함한다. 상기 개시 시스템은 BPO/DMPT를 포함하며, 종래 뼈 시멘트에서와 같이 양쪽 성분 위에 분포된다.

상기 성분 1과 2의 혼합은 혼합 컵에서 약수저(spatula)를 이용하여 수행된다. 1분 동안의 혼합 후 균질한 혼합물이 얻어지며, 대략 2분 내에 발열과 함께 경화된다. 37℃, 35-50 MPa의 압축 강도로 모조 체액에서 밤새 배양함으로써 10 ㎜ 지름 및 20 ㎜ 높이의 치수를 갖는 상기 혼합물의 원통형 바디가 얻어진다.

상기 결과는 폴리머 분말의 수계 페이스트를 각각 종래 뼈 시멘트 조성물로부터 유래되는 모노머 액체와 혼합하면 중합 반응이 시작되어 물에 현탁된 폴리머 분말이 상기 모노머 용액과 결합하고, 상기 폴리머 분말이 부분적으로 용해 또는 녹으며, 폴리머 분말 내에 함유된 BPO가 그로부터 추출되어 상기 모노머에 용해되고, 상기 모노머 용액에서 2가지 개시 성분이 만나게 되어 중합 반응이 시작되며, 중합에 의해 폴리머 분말과 중합된 모노머 사이에 밀접한 결합이 형성된다는 것을 보여준다. 얻어진 고체는 종래 뼈 시멘트보다는 약한 높은 압축 강도를 달성하지만, 이와 관련하여 얻어진 고체가 30% 이상의 기공률을 갖는다는 점을 고려하여야 한다(실시예 3 참조).

놀랍게도, 개시된 제형은 동일한 모노머와 혼합되고 경화될 때까지 대략 12분을 필요로 하는 분말형 Degacryl® 6658 F의 동등한 제형보다 현저하게 빨리 경화된다.

실시예 2

palacos(Heraeus-Kulzer)에 기반한 본 발명에 따른 뼈 시멘트의 제조예

성분 1: 40 g의 분말

PMMA/PMA 코폴리머, X-선 조영제(지르코늄 디옥사이드) 및 벤조일 퍼옥사이드(BPO)의 혼합물을 함유하는 Heraeus-Kulzer 사의 뼈 시멘트 Palacos® R 분말 40 g을 2.5% 표면-활성제(Tween® 80) 및 2% 카르복시메틸 전분(PO 형)을 함유하는 15 ㎖의 수용액과 혼합하여 페이스트를 제조한다. 상기 페이스트는 거시적으로 균질화되고, 보통 조건하에서 분리되지 않을 것이다.

성분 2: 0.5% DMPT를 함유하는 10 ㎖의 메틸메타크릴레이트(MMA).

성분 1과 2의 혼합이 혼합 컵에서 수행된다. 약수저로 짧게 혼합한 후, 균질한 혼합물이 얻어지고, 대략 5분 내에 열 발생과 함께 경화된다. 37℃, 50 MPa 이상의 압축 강도로 모조 체액에서 밤새 배양한 후 10 ㎜ 지름 및 20 ㎜ 높이의 치수를 갖는 상기 혼합물의 원통형 바디가 얻어진다.

실시예 2는 실시예 1의 결과가 시판되는 종래 뼈 시멘트 제형에도 전달될 수 있음을 나타낸다. 놀랍게도, 상기 제형은 또한 동일한 모노머와 혼합되고 경화될 때까지 대략 13분을 필요로 하는 분말형 뼈 시멘트 Palacos®의 동등한 제형보다 현저하게 빨리 경화된다.

실시예 3

경화 후 상호연결된 기공 시스템을 갖게 되는 임플란트 물질:

(a) 성분 1: 30 g의 폴리머 분말 Degacryl® 6658 F(1.5% BPO를 함유하는 PMMA와 PMA의 코폴리머(94:6), 입자 크기 대략 45 ㎛); 15 ㎖의 물(탈회됨); 0.45 g의 표면-활성제(Tween 80); 0.3 g의 카르복시메틸 전분(PO 형);

(b) 성분 2: 0.5% DMPT를 함유하는 17 ㎖의 메틸메타크릴레이트(MMA).

성분 1과 2의 혼합은 혼합 컵에서 약수저를 이용하여 수행된다. 1분 동안의 혼합 후 균질한 혼합물이 얻어지며, 대략 5분 내에 발열과 함께 경화된다. 37℃, 30-40 MPa의 압축 강도로 모조 뼈 용액에서 밤새 배양함으로써 10 ㎜ 지름 및 20 ㎜ 높이의 치수를 갖는 상기 혼합물의 원통형 바디가 얻어진다.

모조 체액에서 밤새 완전히 경화한 후, 20 ㎜ 지름의 상기 혼합물의 구형 바디를 37℃에서 건조 선반에서 건조시키고, 계산된 기공률에 해당하는 대략 35%의 중량 손실을 나타낸다. 이후 모조 체액에서 24시간 동안 다시 배양한 후, 상기 형태의 바디는 동일한 양의 액체를 다시 흡수한다. 상기 결과는 상호연결된 기공률을 나타낸다. 도 1은 주사전자현미경에 의해 만들어진 이와 관련된 영상을 보여준다.

실시예 4

적용 키트

적용 키트는 MixPac® 사의 이중 챔버 주사기와 실시예 1에 따른 2가지 성분을 포함한다.

실시예 1에 따른 성분 1 20 ㎖를 Mixpac 사의 이중 챔버 카트리지(4:1)의 큰 챔버 내에 충진하고, 공기 방울 없이 플런저(plunger)를 이용하여 폐쇄한다. 이어서, 작은 챔버를 미리 5%의 PMMA 폴리머(MW 230,000)를 균질하게 용해시킨 모노머로 주사기를 이용하여 완전히 충진한 후, 상기 플런저를 큰 챔버에서와 동일한 위 치로 옮겼다. 이어서, 상기 이중 챔버 카트리지를 폐쇄 플러그에 의해 폐쇄해 버린다. 혼합 및 분배를 위한 목적으로, 상기 카트리지를 분배 장치로 도입하고, 폐쇄 플러그를 제거하여 정적 믹서로 교환한다. 이어서, 상기 챔버의 플런저를 분배 장치에 의해 전방으로 균질하게 가압하고, 상기 페이스트 및 모노머 용액을 정적 믹서를 통해 가압함으로써 밀접한 혼합을 수행하였다. 압출되는 물질의 맨 처음 밀리리터는 불충분하게 균질하게 혼합되는 경향이 있고, 추가로 압출되는 물질은 균질하고 혼합되며, 손으로 혼합된 물질과 같이 대략 5분 내에 경화된다. 이중 챔버 주사기에 의해 상기 물질을 용이하게 적용할 수 있다.

실시예 5

경화 후 폴리머 시스템의 제1 및 제2 성분의 선택된 혼합 비의 함수로 상호연결된 기공 시스템을 갖는 고체를 형성하고 이중 챔버 혼합 시스템에서 제조되는 임플란트 물질.

(c) 성분 1: 20 g의 폴리머 분말 Degacryl® 6658 F(1.5% BPO를 함유하는 PMMA와 PMA의 코폴리머(94:6), 입자 크기 대략 45 ㎛); 5 g의 X-선 조영제(지르코늄 디옥사이드); 2.5% 표면-활성제(0.275 g Tween 80)를 함유하는 11 ㎖의 물(탈회됨); 0.4 g의 폴리에틸렌 옥사이드(Polyox 574); 0.4 g의 나트륨 올레에이트; 0.5 g의 염화칼슘.

(d) 성분 2: 20% Degacryl M546 및 2% 유화제(올레산)를 갖는 0.5% DMPT를 함유하는 메틸메타크릴레이트(MMA).

성분 1과 2의 혼합은 이중 챔버 혼합 시스템에서 수행되며, 표시된 혼합 비는 성분 2에 대한 성분 1의 비를 나타낸다. 상기 이중 챔버 혼합 시스템에서 성분들의 혼합 및 분배는 분배기를 이용하거나 손으로 플런저를 이용함으로써 원하는 대로 수행된다. 정적 믹서를 통해 페이스트 물질을 토출함으로써 대략 5분 내에 발열과 함께 경화되는 균질한 혼합물이 얻어진다. 37℃에서 혼합 비에 따라 각각 대략 30-50 MPa의 압축 강도로 모조 체액에서 밤새 배양함으로써 6 ㎜ 지름 및 20 ㎜ 높이의 치수를 갖는 상기 혼합물의 원통형 바디가 얻어진다.

혼합 시스템 4:1, 분배기	혼합 시스템 2:1, 분배기	혼합 시스템 1:1, 수동 플런저
10 ㎖ 이중 챔버 카트리지, 3.2 ㎜ 지름×16 ㎜ 길이의 혼합 부착 지름	25 ㎖ 이중 챔버 카트리지, 4.2 ㎜ 지름×12 ㎜ 길이의 혼합 부착 지름	5 ㎖ 이중 챔버 카트리지, 2.5 ㎜ 지름×16 ㎜ 길이의 혼합 부착 지름
압축 강도: 28.92±1.24 MPa	압축 강도: 38.83±1.19 MPa	압축 강도: 48.47±1.89 MPa
기공률: 대략 23%	기공률: 대략 19%	기공률: 대략 16%
공정: - 뛰어난 압출 거동 - 카트리지를 완전히 비울 수 있음 - 균질하게 혼합된 시멘트 페이스트 - 혼합 직후의 페이스트 점도: ◎	공정: - 뛰어난 압출 거동 - 카트리지를 완전히 비울 수 있음 - 균질하게 혼합된 시멘트 페이스트 - 혼합 직후의 페이스트 점도: ○	공정: - 뛰어난 압출 거동 - 카트리지를 완전히 비울 수 있음 - 균질하게 혼합된 시멘트 페이스트 - 혼합 직후의 페이스트 점도: △

페이스트 점도의 설명에 대한 주석:

- 페이스트 점도 ◎: 시멘트 혼합물의 점도가 높고, 압출된 시멘트 혼합물의 형태가 안정하며, 시멘트 혼합물의 비드(bead)가 압출 후에도 형태를 유지함

- 페이스트 점도 ○: 시멘트 혼합물의 점도가 평균이고, 시멘트 혼합물의 비드가 용이하게 흐르며, 비드의 형태를 여전히 인식할 수 있음

- 페이스트 점도 △: 시멘트 혼합물의 점도가 최소이고, 시멘트 혼합물의 비드가 흐르며, 개별 비드들이 조합됨

혼합 컵에서 샘플을 제조한 후의 역학적 파라미터:

혼합 비 4:1	혼합 비 2:1	혼합 비 1:1
압축 강도: 34.17±1.55 MPa	압축 강도: 47.17±4.84 MPa	압축 강도: 53.78±3.26 MPa

약어:

bis-GMA 비스페놀 A 디글리시딜 에태르 메타크릴레이트(bis-GMA)

BMP 골 형성 단백질(bone morphogenetic protein)

BPO 디-벤조일 퍼옥사이드

DMPT 디메틸-p-톨루이딘

DMSO 디메틸 설폭사이드

FGF 섬유아세포 성장 인자

HEMA 히드록시에틸 메타크릴레이트

HPMA 히드록시프로필 메타크릴레이트

IGF 인슐린-유사 성장 인자

MMA 메틸메타크릴레이트

PEG 폴리에틸렌 글리콜

PEO 폴리에틸렌 옥사이드

PPG 폴리프로필렌 글리콜

PVA 폴리비닐 알코올

PVP 폴리비닐 피롤리돈

PMMA 폴리메틸 메타크릴레이트

PTH 파라티로이드 호르몬

TGF 변형 성장 인자(transforming growth factor)

VEGF 혈관 내피세포 성장 인자

Claims (23)

1. 혼합시 서로 반응하여 폴리머 기반의 고체를 형성하는 적어도 2가지 성분의 폴리머 시스템에 기반하는 임플란트 물질로서, 상기 폴리머 시스템의 제1 성분은 적어도 하나의 생체적합성 폴리머 분말 및 혼합시 중합 반응을 시작하기 위한 개시제 성분을 함유하는 페이스트이고, 상기 페이스트는 캐리어 액체의 도움으로 형성되며, 보통 조건하에 상기 캐리어 액체에서 상기 폴리머 분말은 용해되거나 현저하게 팽창하지 않고, 상기 개시제 성분은 상기 폴리머 시스템의 제2 성분과 혼합할 때까지 안정하게 남아 있으며, 상기 폴리머 시스템의 제2 성분은 적어도 하나의 반응성 유기 액체 또는 반응성 유기 액체 및 폴리머의 용액 또는 현탁액을 함유하는 임플란트 물질.
2. 청구항 1에 있어서,

   상기 생체적합성 폴리머 성분은 아크릴산 에스테르, 메타크릴산 에스테르, 스티렌 유도체, 비닐 유도체 또는 그의 혼합물의 호모폴리머 또는 코폴리머로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 임플란트 물질.
3. 청구항 1에 있어서,

   상기 캐리어 액체는 물, 수용액, 글리세린, 글리세린 에스테르, 프로판 디올, 저분자량 PEG, PEG-PPG 코폴리머, DMSO, 메틸 피롤리돈, 생체적합성 오일, 또 는 이들 서로의 혼합물 또는 이들과 다른 물질의 혼합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 임플란트 물질.
4. 청구항 1 내지 청구항 3 중 어느 한 항에 있어서,

   상기 제2 성분은 반응성 유기 액체 메틸메타크릴레이트 또는 메타크릴산의 동족성 에스테르 또는 그의 혼합물을 함유하는 것을 특징으로 하는 임플란트 물질.
5. 청구항 1 내지 청구항 4 중 어느 한 항에 있어서,

   상기 제2 성분의 폴리머는 폴리아크릴산 에스테르 또는 폴리메타크릴산 에스테르 또는 폴리스티렌 또는 그의 코폴리머인 것을 특징으로 하는 임플란트 물질.
6. 청구항 1 내지 청구항 5 중 어느 한 항에 있어서,

   상기 폴리머 시스템의 성분은 개시제 성분 및 공-개시제, 중합 촉진제 또는 시작제를 갖는 제2 라디칼 개시제 성분을 포함하는 2-성분의 라디칼 개시제인 개시제 시스템을 함유하며, 상기 개시제 성분은 상기 폴리머 시스템의 제1 성분에서 용해되지 않은 형태로 존재하고, 상기 제2 라디칼 개시제 성분은 상기 폴리머 시스템의 제2 성분 내에 함유되는 것을 특징으로 하는 임플란트 물질.
7. 청구항 6에 있어서,

   상기 개시제 성분은 퍼옥사이드이고, 상기 제2 라디칼 개시제 성분은 3차 아 민인 것을 특징으로 하는 임플란트 물질.
8. 청구항 1 내지 청구항 7 중 어느 한 항에 있어서,

   상기 폴리머 시스템의 제1 성분 또는 제2 성분 또는 이들 성분 모두는 보조제 및/또는 활성 성분을 함유하는 것을 특징으로 하는 임플란트 물질.
9. 청구항 1 내지 청구항 8 중 어느 한 항에 있어서,

   상기 폴리머 시스템의 제1 성분의 캐리어 액체 및 상기 폴리머 시스템의 제2 성분의 반응성 유기 액체는 화학적 의미에서 서로 혼화되지 않거나 서로 최소한으로 용해되고, 이들 성분을 혼합시 실질적으로 물리적 혼합이 일어나는 것을 특징으로 하는 임플란트 물질.
10. 청구항 9에 있어서,

    상기 폴리머 시스템의 적어도 하나 또는 모든 성분은 상기 성분의 물리적 혼합물의 형성을 도와주는 적어도 하나의 생체적합성 표면-활성제를 함유하는 것을 특징으로 하는 임플란트 물질.
11. 청구항 9 또는 청구항 10에 있어서,

    상기 폴리머 시스템의 적어도 한 성분은 적어도 하나의 생체적합성 음이온성 및/또는 비이온성 표면-활성제를 함유하는 것을 특징으로 하는 임플란트 물질.
12. 청구항 9 내지 청구항 11 중 어느 한 항에 있어서,

    상기 폴리머 시스템의 적어도 한 성분은 적어도 하나의 생체적합성 음이온성 표면-활성제를 함유하고, 상기 폴리머 시스템의 적어도 한 성분은 비이온성 표면-활성제 또는 공-계면활성제를 함유하는 것을 특징으로 하는 임플란트 물질.
13. 청구항 9 내지 청구항 11 중 어느 한 항에 있어서,

    상기 폴리머 시스템의 제1 성분의 캐리어 액체 및/또는 상기 폴리머 시스템의 제2 성분의 반응성 유기 액체는 형성되는 고체의 수상 내에서 폴리머 시스템이 중합되는 동안 또는 그 후에 중합될 수 있는 수용성 모노머 또는 매크로머를 함유하는 것을 특징으로 하는 임플란트 물질.
14. 청구항 13에 있어서,

    상기 수용성 모노머는 메타크릴산, HEMA, HPMA, HEMA 포스페이트, 설포프로필 메타크릴레이트, 그의 동족체 또는 그의 혼합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 임플란트 물질.
15. 청구항 13에 있어서,

    상기 수용성 매크로머는 PEG-모노-아크릴레이트, PEG-디-메타크릴레이트, 분지된 PEG-n-메타크릴레이트, 그의 동족체 또는 그의 혼합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 임플란트 물질.
16. 청구항 1 내지 청구항 15 중 어느 한 항에 있어서,

    상기 폴리머 시스템의 성분들은 상기 폴리머 시스템의 성분의 점도를 조정하기 위해 용해된 폴리머 또는 미세하게 분할된 현탁 유기, 무기 또는 유기-미네랄 성분을 함유하고, 상기 폴리머 시스템의 성분의 점도는 200 Pa*s 값을 넘어서지 않는 것을 특징으로 하는 임플란트 물질.
17. 청구항 1 내지 청구항 16 중 어느 한 항에 있어서,

    상기 폴리머 시스템의 성분의 적어도 하나는 미세결정, 나노결정 또는 비정질 뼈 미네랄 또는 합성 뼈-유사물 미네랄을 함유하는 것을 특징으로 하는 임플란트 물질.
18. 청구항 1 내지 청구항 17 중 어느 한 항에 있어서,

    상기 폴리머 시스템의 적어도 한 성분은 미네랄 증착을 위한 결정화 씨앗으로 작용하거나 및/또는 이러한 미네랄 증착의 형성을 향상시킬 수 있는 적어도 하나의 생체적합성 물질을 함유하고, 이러한 물질은 적어도 하나의 카르복실, 설페이트 및/또는 포스페이트기 및/또는 실록산기를 함유하는 것을 특징으로 하는 임플란트 물질.
19. 청구항 1 내지 청구항 18 중 어느 한 항에 있어서,

    중합 과정에서 형성되는 고체는 10% 이상의 기공률을 갖는 것을 특징으로 하는 임플란트 물질.
20. 청구항 19에 있어서,

    중합 과정에서 형성되는 고체는 상호연결된 기공 시스템을 갖는 것을 특징으로 하는 임플란트 물질.
21. 청구항 1 내지 청구항 20 중 어느 한 항에 따른 임플란트 물질을 포함하는 적용 키트로서, 이중 챔버 주사기 및 가압된 믹서/정적 믹서 또는 이중 챔버 주사기를 형성하도록 연결될 수 있고, 가압된 믹서/정적 믹서와 조합될 수 있는 성분을 포함하는 적용 키트.
22. 뼈 시멘트, 뼈 대체 물질, 뼈 접착제 및/또는 임플란트 가능한 활성 성분 캐리어를 제조하기 위한 청구항 1 내지 청구항 20 중 어느 한 항에 따른 임플란트 물질의 용도.
23. 골다공증 또는 다른 병리학적으로 변화된 뼈 부위를 증대하고, 임의의 종류의 뼈 결함을 충진하기 위한 적용 시스템과 조합하는 청구항 1 내지 청구항 20 중 어느 한 항에 따른 임플란트 물질의 용도.

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