CN103418025A - 糊状骨水泥 - Google Patents

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Abstract

本申请涉及糊状骨水泥。本发明涉及一种包含糊剂A和糊剂B的套装，其中(a)糊剂A含有：(a1)至少一种在1,013 mbar压力下沸点低于120℃的自由基聚合单体；(a2)作为聚合引发剂的至少一种过氧化物；和(a3)作为聚合共促进剂的至少一种叔胺、至少一种脒、或者至少一种叔胺与至少一种脒的混合物；并且(b)糊剂B含有：(b1)至少一种在1,013 mbar压力下沸点低于120℃的自由基聚合单体；(b2)至少一种重金属化合物作为聚合促进剂；和(b3)作为聚合共促进剂的至少一种磺酰亚胺、至少一种二羧酸酰亚胺、或者至少一种磺酰亚胺与至少一种二羧酸酰亚胺的混合物；其中，糊剂A和糊剂B的至少一种含有至少一种分别不溶解于(a1)和/或(b1)的填充剂，作为组分(a4)和/或(b4)。本发明还涉及套装用于制造糊剂以及成型体的用途，该糊剂用于关节内假体的机械固定、用于覆盖颅骨缺损、用于填充骨腔、用于股骨成形、用于椎骨成形、用于椎体后凸成形、用于制造间隔体或用于制造用于局部抗生素治疗的载体材料。

Description

糊状骨水泥
技术领域
本发明涉及套装(kit)、该套装用于制造糊剂以及成型体(form body)的用途，该糊剂用于关节内假体的机械固定、用于覆盖颅骨缺损、用于填充骨腔、用于股骨成形、用于椎骨成形、用于椎体后凸成形、用于制造间隔体(spacer)或用于制造用于局部抗生素治疗的载体材料。
背景技术
常规的聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥(PMMA骨水泥)已被知晓达数十年并且基于Charnley先生的开拓性工作(Charnley, J.: "Anchorage of the femoral head prosthesis of the shaft of the femur"; J. Bone Joint Surg. 42 (1960) 28-30)。从此以后PMMA骨水泥的基本结构已经保持不变。PMMA骨水泥是由液体单体组分和粉末组分所组成。单体组分通常含有：(i)单体，甲基丙烯酸甲酯，和(ii)溶解于其中的活化剂(例如N,N-二甲基-对甲苯胺)。粉末组分包含：(i)通过聚合(优选通过悬浮聚合)基于甲基丙烯酸甲酯和共聚单体(例如苯乙烯、甲基丙烯酸甲酯或者类似单体)所制造的一种或多种聚合物，(ii)辐射遮蔽剂，和(iii)引发剂(例如过氧化二苯甲酰)。将粉末组分与单体组分混合，甲基丙烯酸甲酯中的粉末组分的聚合物溶胀，其产生能够塑性成形的料团。同时，活化剂N,N-二甲基-对甲苯胺与过氧化二苯甲酰反应，过氧化二苯甲酰在该过程中裂解并形成自由基。如此形成的自由基引发甲基丙烯酸甲酯的自由基聚合。在促进甲基丙烯酸甲酯聚合时，水泥料团的粘度升高直到水泥料团固化且因此硬化。
对于医学用户来说，前述PMMA骨水泥的本质缺点是恰在施加该水泥之前用户需要在混合系统或坩锅中将液体单体组分与粉末组分混合。在此过程中可能容易发生混合错误并且负面影响水泥的品质。此外，组分必须快速地混合。在本文的上下文中，重要的是将全部的水泥粉末与单体组分混合，而不形成团块并且在混合过程中防止引入空气泡。不同于手工混合，真空混合系统的使用很大程度地防止在水泥料团中形成空气泡。专利说明书US 4,015,945、EP-A-0674888和JP 2003-181270中公开了混合系统的实例。然而，真空混合系统必须使用额外的真空泵，因此相对昂贵。此外，取决于所涉及的水泥类型，在将单体组分与粉末组分混合后需要等待某一时间直到水泥料团不粘且可以施加。由于在常规PMMA骨水泥混合时会发生很多种错误，因而为了这个目的而需要经过适当培训的人员。相应的培训关系到相当大的费用。此外，液体单体组分与粉末组分的混合关系到用户暴露于从粉状水泥中释放的单体蒸气和颗粒。
未经审查的德国专利申请DE-A-102007052116、DE-A-102007050762、和DE-A-102007050763中已描述了作为常规粉末-液体聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥替代品的糊状聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥。所述骨水泥是以在贮存期间是稳定的预混糊剂的形式提供给用户。所述糊剂各自含有：一种用于自由基聚合的甲基丙烯酸酯单体、一种可溶解于所述甲基丙烯酸酯聚合物的聚合物、以及一种不溶解于所述甲基丙烯酸酯单体的微粒聚合物(因为两种糊剂均含有不溶解的微粒聚合物，所以此类体系被称为“对称的”)。另外，一种所述糊剂含有自由基聚合引发剂，而另一种糊剂则含有聚合活化剂。由于所选择的组成，由所述糊剂制成的骨水泥具有充分高的粘度和内聚力，以便承受由于出血而产生的压力直到完全硬化。当把这两种糊剂混合时，聚合引发剂与促进剂反应而形成自由基，该自由基引发甲基丙烯酸酯单体的自由基聚合。
所列文件中提出巴比妥酸盐类连同重金属离子和卤素离子作为引发剂体系。此外，这些文件中提及过氧化二苯甲酰/芳香族叔胺氧化还原反应引发剂体系。
EP 0659859 A1公开了胶粘剂，其第一组分不仅含有单体而且含有过氧化氢，其第二组分不仅含有单体而且含有重金属盐和磺酰亚胺。其中未提及使用叔胺作为共促进剂。
DE 3320918 A1中还公开了两部分的胶粘剂组合物。该胶粘剂的第一部分含有可聚合的丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯、过氧化物、和如果适用的话磺酰亚胺、和如果适用的话肼衍生物。该胶粘剂的第二部分不仅含有可聚合的丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯而且含有过渡金属盐、和如果适用的话作为共促进剂的胺。一些实验显示，甲基丙烯酸酯单体(乙二醇二甲基丙烯酸酯)、异丙苯过氧化氢、和糖精(磺酰亚胺)与甲基丙烯酸酯单体和2-乙基己酸铜(II)和溶解于该单体中且在室温下贮存的N,N-二甲基-对甲苯胺的混合物的混合物仅在数天内在升高的温度(50℃)下在引发放热聚合方面变差。这个结果显然是糖精通过异丙苯过氧化氢作用而氧化分解的结果。
DE 19501933 A1描述了基于沸点高于120℃的甲基丙烯酸酯单体的需氧硬化的胶粘剂。所述2-组分胶粘剂在一种糊剂中含有过氧化氢并且在第二种糊剂中含有至少一种重金属化合物。提出了磺酰亚胺、叔胺、和肼衍生物作为促进剂。按推测所述胶粘剂的特殊优点是：由于使用沸点高于120℃的甲基丙烯酸酯单体，因而在与空气的界面上不获得粘性层(分散层)。该分散层是由于大气中氧气的作用通过干扰聚合而形成，并且该分散层不仅含有低聚物和聚合物而且含有未反应的单体。因此，与人类组织接触的分散层能够引发耐受性问题。
发明内容
本发明基于克服与基于至少两种糊剂的骨水泥体系有关的现有技术缺点的目的。
本发明特别是基于以下目的：提供基于两种用于自由基聚合的糊剂的聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥套装，其中所述糊剂只要它们相互分离便应具有抵制聚合的最高可能稳定性的特征(即，应显示尽可能小的发生同时聚合的倾向)。将这两种糊剂混合以形成由于自由基聚合其自身仅在数分钟内硬化的糊剂。在本文的上下文中，将这两种糊剂混合后自由基聚合的进行速率将尽可能地均匀，特别是与先前相互分离的糊剂的贮存多长时间无关。
本发明还基于如下目的：提供基于两种用于自由基聚合的糊剂的聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥套装，其在彼此混合后的仅数分钟内由于自由基聚合而自身硬化，同时形成在其表面上尽可能不含有明显发粘的分散层的聚合物。
包含糊剂A和糊剂B的套装有助于满足上述目的解决方案，
其中，
(a)糊剂A含有
(a1)至少一种在1,013 mbar压力下沸点低于120℃的用于自由基聚合的单体；
(a2)作为聚合引发剂的过氧化物；和
(a3)作为聚合共促进剂的至少一种叔胺、至少一种脒、或者至少一种叔胺与至少一种脒的混合物；并且
(b)糊剂B含有
(b1)至少一种在1,013 mbar压力下沸点低于120℃的用于自由基聚合的单体；
(b2)作为聚合促进剂的至少一种重金属化合物；和
(b3)作为聚合共促进剂的至少一种磺酰亚胺、至少一种二羧酸酰亚胺、或者至少一种磺酰亚胺与至少一种二羧酸酰亚胺的混合物；
其中，糊剂A和糊剂B的至少一种含有至少一种分别不溶解于(a1)和/或(b1)的填充剂，作为组分(a4)和/或(b4)。
除此以外，本发明基于如下的意外发现：表面无粘性的聚合物可以由包含过氧化物/磺酰亚胺/叔胺引发剂体系的糊剂制成，甚至当使用沸点低于120℃的甲基丙烯酸酯单体时也如此，这与DE 19501933 A2的教导形成对比。这使得所述聚合物是可耐受的，甚至与人类组织接触时也如此，条件是使用合适的单体。
具体实施方式
根据本发明，“套装”应被理解成由至少两种组分所组成的系统。尽管在下文中提到两种组分(即，糊剂A和糊剂B)，但根据需要该套装也可以恰好含有多于两种的组分，例如三种、四种、五种或更多种组分。这些单独的组分优选地以彼此单独地包装提供，使得一种套装组分的成分不与另一种套装组分的成分接触。因此，可行的是，例如将相应的套装组分彼此单独地包装并且把它们一起存放在贮存容器内。
糊剂A含有在1,013 mbar压力下沸点低于120℃的用于自由基聚合的单体作为组分(a1)，其中这优选涉及在25℃的温度和1,013 mbar的压力下为液体的单体。
优选地，用于自由基聚合的单体(a1)是甲基丙烯酸酯单体，特别是甲基丙烯酸酯。优选地，甲基丙烯酸酯(a1)是单官能的甲基丙烯酸酯。优选地，所述物质是疏水性的。疏水性单官能甲基丙烯酸酯(a1)的使用使得防止了由于水的摄取而导致的之后的骨水泥体积增大以及因此所造成的对骨的损伤。根据优选实施方案，如果单官能甲基丙烯酸酯不含有除酯基以外的其他极性基团，则它是疏水性的。该疏水性单官能甲基丙烯酸酯优选地不含有羧基、羟基、酰胺基、磺酸基、硫酸酯基、磷酸酯基或者膦酸酯基。
所述酯优选地是烷基酯。根据本发明，环烷基酯也包括在烷基酯中。根据优选实施方案，该烷基酯是甲基丙烯酸与含有1至20个碳原子、更优选1至10个碳原子、甚至更优选1至6个碳原子、特别优选1至4个碳原子的醇所形成的酯。该醇可以是取代的或者非取代的，并优选非取代的。此外，该醇可以是饱和的或者不饱和的，并优选饱和的。
根据特别优选的实施方案，用于自由基聚合的单体(a1)是甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、或者所述两种单体的混合物。
根据本发明所使用的用于自由基聚合的单体(a1)优选地具有小于1,000 g/mol的摩尔质量。该单体(a1)还包含是单体混合物的组分的用于自由基聚合的单体，其中单体混合物中的至少一种用于自由基聚合的单体具有摩尔质量小于1,000 g/mol的限定结构。
优选地，用于自由基聚合的单体(a1)的特征在于：用于自由基聚合的单体(a1)的水溶液具有在5至9范围内、优选在5.5至8.5范围内、更优选在6至8范围内、特别优选在6.5至7.5范围内的pH。
各自相对于糊剂A的总重量，糊剂A优选含有至少一种15至85重量%、更优选20至70重量%、甚至更优选25至60重量%、并特别优选25至50重量%的用于自由基聚合的单体(a1)。
糊剂A进一步含有至少一种过氧化物作为组分(a2)，该过氧化物优选地具有>10小时、特别优选>24小时、甚至更优选>48小时的半衰期，各自在70℃下测量。半衰期的测定涉及通过碘滴定法测定过氧化物含量，其中碘离子通过过氧化物氧化成碘。
特别优选的是，过氧化物(a2)选自异丙苯过氧化氢、1,1,3,3-四甲基丁基过氧化氢、叔丁基过氧化氢、叔戊基过氧化氢、二异丙基苯单过氧化氢、二叔丁基过氧化物、二异丙苯基过氧化物、和叔丁基异丙苯基过氧化物。
优选地，各自相对于糊剂A的总重量，糊剂A含有至少一种在0.01至10重量%范围内、更优选在0.1至8重量%范围内、并甚至更优选在1至5重量%范围内的量的过氧化物(a2)。
糊剂A进一步含有作为聚合共促进剂的至少一种叔胺、至少一种脒、或者至少一种叔胺与至少一种脒的混合物，作为组分(a3)。
所述叔胺优选地是选自三丁基胺、三乙醇胺、N,N-二甲基-对甲苯胺、N,N-双(2-羟基乙基)对甲苯胺、和N,N-二甲基苯胺的胺。N,N-二甲基对甲苯胺与N,N-双(2-羟乙基)对甲苯胺的组合是特别有利的。此组合使得通过改变N,N-二甲基对甲苯胺与N,N-双(2-羟乙基)对甲苯胺的比例而非常好地控制混合的糊剂C的硬化性能。
也恰好可以使用脒代替叔胺(或者与叔胺组合)作为碱。在本文的上下文中，特别优选的是1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)和1,5-二氮杂二环(4.3.0)壬-5-烯(DBN)。
优选地，各自相对于糊剂A的总重量，糊剂A含有在0.1至20重量%范围内、更优选在0.5至10重量%范围内、并甚至更优选在1至5重量%范围内的量的聚合共促进剂(a3)。
糊剂B还含有在1,013 mbar压力下沸点低于120℃的用于自由基聚合的单体作为组分(b1)，其中这优选涉及在25℃的温度和1,013 mbar的压力下为液体的单体。套装中所含有的用于自由基聚合的单体(b1)可以与用于自由基聚合的单体(a1)相同或不同，其中优选的是用于自由基聚合的单体(a1)与用于自由基聚合的单体(b1)是相同的。
用于自由基聚合的单体(b1)优选地是甲基丙烯酸酯单体，特别是甲基丙烯酸酯。优选地，甲基丙烯酸酯(b1)是单官能的甲基丙烯酸酯。优选地，所述物质是疏水性的。疏水性单官能甲基丙烯酸酯(b1)的使用使得防止由于水的摄取而导致之后的骨水泥体积增大以及因此所造成的对骨的损伤。根据优选实施方案，如果单官能甲基丙烯酸酯不含有除酯基以外的其他极性基团，则它是疏水性的。单官能疏水性甲基丙烯酸酯优选地不含有羧基、羟基、酰胺基、磺酸基、硫酸酯基、磷酸酯基或者膦酸酯基。
所述酯优选地是烷基酯。根据本发明，环烷基酯也包括在烷基酯中。根据优选实施方案，该烷基酯是甲基丙烯酸与含有1至20个碳原子、更优选1至10个碳原子、甚至更优选1至6个碳原子、并特别优选1至4个碳原子的醇所形成的酯。所述醇可以是取代醇或者非取代醇，优选非取代醇。此外，所述醇可以是饱和醇或者不饱和醇，优选饱和醇。
根据特别优选的实施方案，用于自由基聚合的单体(b1)是甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、或者所述两种单体的混合物。
根据进一步特别优选的实施方案，用于自由基聚合的单体(b1)不是双酚A衍生的甲基丙烯酸酯。
根据本发明所使用的用于自由基聚合的单体(b1)优选地具有小于1,000 g/mol的摩尔质量。该单体还包含是单体混合物的组分的用于自由基聚合的单体，其中单体混合物的用于自由基聚合的单体中的至少一种具有摩尔质量小于1,000 g/mol的限定结构。
用于自由基聚合的单体(b1)的特征在于：用于自由基聚合的单体(b1)的水溶液具有在5至9范围内、优选在5.5至8.5范围内、甚至更优选在6至8范围内、特别优选在6.5至7.5范围内的pH。
各自相对于糊剂B的总重量，糊剂B优选地含有至少一种15至85重量%、更优选20至70重量%、甚至更优选25至60重量%、特别优选25至50重量%的用于自由基聚合的单体(b1)。
糊剂B还含有作为聚合促进剂的至少一种重金属化合物，作为组分(b2)；其中重金属化合物可以是重金属盐或者重金属络合物。根据特别优选的实施方案，重金属化合物(b2)是能够改变其氧化状态的金属混合物。根据本发明，在本文的上下文中，铜(II)、铁(II)、铁(III)、锰(II)、锰(III)、钴(II)、和钴(III)化合物是优选的，其中铜(II)化合物是特别优选的。在本文的上下文中，特别优选的重金属化合物(b2)选自氢氧化铜(II)、甲基丙烯酸铜(II)、乙酰丙酮酸铜(II)、2-乙基己酸铜(II)、氢氧化钴(II)、2-乙基己酸钴(II)、和碱式碳酸铜(II)。
优选地，各自相对于糊剂B的总重量，糊剂B含有在0.0005至0.5重量%范围内、更优选在0.001至0.05重量%范围内、特别优选在0.001至0.01重量%范围内的量的重金属化合物(b2)。
糊剂B进一步含有作为聚合共促进剂的至少一种磺酰亚胺、至少一种二羧酸酰亚胺、或者至少一种磺酰亚胺与至少一种二羧酸酰亚胺的混合物，作为组分(b3)；其中糖精是特别优选的磺酰亚胺，邻苯二甲酰亚胺、马来酰亚胺、和琥珀酰亚胺是特别优选的二羧酸酰亚胺。另外，也优选使用四羧酸二酰亚胺，例如均苯四甲酸二酰亚胺。
优选地，各自相对于糊剂B的总重量，糊剂B含有在0.1至10重量%范围内、更优选在0.5至8重量%范围内、特别优选在1至5重量%范围内的量的聚合共促进剂(b2)。
根据本发明的套装的特征还在于：糊剂A和糊剂B的至少一种含有至少一种分别不溶解于(a1)和/或(b1)的填充剂，作为组分(a4)和/或(b4)。条件是两种糊剂之一含有不溶性填充剂并且另一种糊剂根本不含有不溶性填充剂或者与存在于另一种糊剂中的量相比含有可忽略量的不溶性填充剂，则该套装被称为是“不对称的”。相比之下，所谓“对称的”套装在两种糊剂中具有大体相当量的不溶性填充剂。
填充剂(a4)(在糊剂A的情况下)和/或(b4)(在糊剂B的情况下)在室温下是固体物质并且能够分别增加包含在糊剂A和/或糊剂B中的由剩余成分所组成的混合物的粘度。填充剂(a4)和/或(b4)应是生物相容性的。
根据优选实施方案，填充剂(a4)和/或(b4)选自聚合物、无机盐、无机氧化物、金属、和金属合金。
优选地，填充剂(a4)和/或(b4)是微粒。根据特别优选的实施方案，填充剂(a4)和/或(b4)具有在10 nm至100 μm范围内、特别优选在100 nm至10 μm范围内的平均粒度。本文中平均粒度应被理解成是指适用于至少90%的颗粒的尺寸范围。
在本发明的范围内，术语“聚合物”应包括均聚物和共聚物两者。
可以用作填充剂(a4)和/或(b4)的聚合物优选为具有至少150,000 g/mol的平均(重量)摩尔质量的聚合物。摩尔质量具体是指通过粘度测量法测定的摩尔质量。聚合物可以例如是甲基丙烯酸酯的聚合物或共聚物。根据特别优选的实施方案，所述至少一种聚合物选自聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚甲基丙烯酸乙酯(PMAE)、聚甲基丙烯酸丙酯(PMAP)、聚甲基丙烯酸异丙酯、甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸甲酯共聚物、和苯乙烯-甲基丙烯酸甲酯共聚物。然而，该聚合物也恰好可以选自聚乙烯、聚丙烯、或者聚丁二烯。此外，该聚合物可以是交联的或者不交联的，其中交联聚合物是优选的。在本文的上下文中，交联通过双官能化合物作用。该双官能化合物可以选自例如烷二醇二甲基丙烯酸酯。有利的交联剂是例如乙二醇二甲基丙烯酸酯。
可以用作填充剂(a4)和/或(b4)的无机盐可以是可溶解于或不溶解于用于自由基聚合的单体(a1)和/或(b1)中的盐。优选地，该无机盐是选自元素周期表第二主族的元素的盐。根据优选实施方案，该无机盐是钙盐、锶盐或钡盐。根据特别优选的实施方案，该无机盐是硫酸钙、硫酸钡或者碳酸钙。
可以用作填充剂(a4)和/或(b4)的无机氧化物可以优选为金属氧化物。根据优选实施方案，该无机氧化物是过渡金属氧化物。根据特别优选的实施方案，该无机氧化物是二氧化钛或二氧化锆。
可以用作填充剂(a4)和/或(b4)的金属可以例如是过渡金属。根据优选实施方案，该金属是钽或钨。
可以用作填充剂(a4)和/或(b4)的金属合金是至少两种金属的合金。优选地，该合金含有至少一种过渡金属。根据特别优选的实施方案，该合金至少包含钽或钨。该合金也可以是钽与钨的合金。
填充剂(a4)和/或(b4)分别不溶解于用于自由基聚合的单体(a1)和/或(b1)。根据本发明，如果在25℃温度下填充剂(a4)和/或(b4)在用于自由基聚合的单体(a1)和/或(b1)中的溶解度小于50 g/l、优选小于25 g/l、更优选小于10 g/l、甚至更优选小于5 g/l，则填充剂(a4)和/或(b4)不溶解于所述至少一种用于自由基聚合的单体(a1)和/或(b1)中。
根据本发明，特别优选的是，所述至少一种不溶解于(a1)和/或(b1)的聚合物选自交联的甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸甲酯共聚物、交联的聚甲基丙烯酸甲酯、以及所述两种聚合物的混合物。
此外，根据本发明，糊剂A、糊剂B、或者糊剂A和糊剂B、不过特别优选糊剂A和糊剂B，可以分别含有可溶解于(a1)和/或(b1)的聚合物(a5)和/或(b5)。根据本发明，如果至少10 g/l、优选至少25 g/l、更优选至少50 g/l、特别优选至少100 g/l的聚合物溶解于所述可聚合单体中，那么所述聚合物(a5)和/或(b5)可溶解于也含有可溶性聚合物的糊剂中所含有的可聚合单体。分别可溶解于可聚合单体(a1)和/或(b1)的聚合物(a5)和/或(b5)可以是均聚物或共聚物。所述聚合物(a5)和/或(b5)优选地是具有至少为150,000 g/mol的平均(重量)摩尔质量的聚合物。聚合物(a5)和/或(b5)可以例如是甲基丙烯酸酯的聚合物或共聚物。根据特别优选的实施方案，所述至少一种聚合物(a5)和/或(b5)选自聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚甲基丙烯酸乙酯(PMAE)、聚甲基丙烯酸丙酯(PMAP)、聚甲基丙烯酸异丙酯、甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸甲酯共聚物、和苯乙烯-甲基丙烯酸甲酯共聚物。
分别可溶解于存在于含有所述聚合物的糊剂中的用于自由基聚合的单体(a1)和/或(b1)中的聚合物(a5)和/或(b5)的量取决于相应的糊剂是否含有分别不溶解于用于自由基聚合的单体(a1)和/或(b1)中的填充剂(a4)和/或(b4)。通常，相对于含有所述可溶性聚合物的糊剂的总重量，分别可溶解于存在于含有所述聚合物的糊剂中的用于自由基聚合的单体(a1)和/或(b1)中的聚合物(a5)和/或(b5)的量是在1至85重量%的范围内。
糊剂A和糊剂B可以含有除上文解释的组分以外的其他组分。所述其他组分可以各自存在于糊剂A、糊剂B、或者糊剂A和糊剂B中。
根据优选实施方案，在糊剂A和糊剂B的至少一种中存在至少一种辐射遮蔽剂。该辐射遮蔽剂可以是本领域常见的辐射遮蔽剂。合适的辐射遮蔽剂可以可溶解于或不溶解于用于自由基聚合的单体(a1)或用于自由基聚合的单体(b1)中。辐射遮蔽剂优选选自金属氧化物(例如氧化锆)、硫酸钡、毒理学可接受的重金属颗粒(例如钽)、铁酸盐、磁铁矿(若适用的话，也可以是超磁性磁铁矿)、和生物相容性钙盐。所述辐射遮蔽剂优选地具有在10 nm至500 μm范围内的平均粒径。此外，可想到的辐射遮蔽剂还包括：3,5-双(乙酰胺基)-2,4,6-三碘代苯甲酸的酯、钆化合物(例如包含1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸(DOTA)的酯的钆螯合物)。
根据另一个优选实施方案，糊剂A和糊剂B的至少一种含有至少一种着色剂。该着色剂可以是本领域中的常用着色剂，优选地可以是食品着色剂。此外，该着色剂可以可溶解于或不溶解于至少一种用于自由基聚合的单体(a1)、或者至少一种用于自由基聚合的单体(a2)。根据特别优选的实施方案，着色剂选自E101、E104、E132、E141(叶绿酸)、E142、核黄素和丽丝胺绿。根据本发明，术语“着色剂”还应包括彩色清漆(例如绿色彩色清漆)、或E104与E132的混合物的铝盐。
根据另一个优选实施方案，糊剂A和糊剂B的至少一种含有至少一种药剂。该至少一种药剂可以以溶解或悬浮的形态存在于糊剂A和糊剂B的至少一种中。
该药剂可以优选地选自抗生素、消炎药、类固醇、激素类、生长因子、二膦酸盐类、细胞生长抑制剂、和基因载体。根据特别优选的实施方案，该至少一种药剂是抗生素。
优选地，该至少一种抗生素选自氨基糖苷类抗生素、糖肽类抗生素、林可酰胺类(lincosamide)抗生素、旋转酶抑制剂、碳青霉烯类、环脂肽类、甘氨酰环素类、噁唑烷酮类和多肽抗生素。
根据特别优选的实施方案，该至少一种抗生素是选自庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星、万古霉素、替考拉宁、达巴万星、林可胺(lincosamine)、克林霉素、莫西沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、多尼培南、美罗培南、替加环素、利奈唑胺(linezolide)、伊哌唑胺(eperezolid)、雷莫拉宁、甲硝唑、替硝唑、奥硝唑、和粘杆菌素、以及它们的盐和酯的物质。
因此，该至少一种抗生素可以选自庆大霉素硫酸盐、庆大霉素盐酸盐、阿米卡星硫酸盐、阿米卡星盐酸盐、妥布霉素硫酸盐、妥布霉素盐酸盐、克林霉素盐酸盐、林可胺盐酸盐、和莫西沙星。
该至少一种消炎药优选地选自非甾族消炎药和糖皮质激素类。根据特别优选的实施方案，该至少一种消炎药选自乙酰水杨酸、布洛芬、双氯芬酸、酮基布洛芬、地塞米松、强的松、氢化可的松、醋酸氢化可的松和氟替卡松。
该至少一种激素优选地选自血清素、索马托品、睾酮、和雌激素。
优选地，该至少一种生长因子选自成纤维细胞生长因子(FGF)、转变生长因子(TGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)、表皮生长因子(EGF)、血管内皮生长因子(VEGF)、胰岛素样生长因子(IGF)、肝细胞生长因子(HGF)、骨形态生成蛋白(BMP)、白细胞介素-1B、白细胞介素8、和神经生长因子。
该至少一种细胞抑制剂优选地选自烷化剂、铂类似物、嵌入剂、有丝分裂抑制剂、紫杉烷类、拓扑异构酶抑制剂和抗代谢物。
该至少一种二膦酸盐优选地选自唑来膦酸盐(zoledronate)和阿仑膦酸盐(aledronate)。
根据另一个优选实施方案，糊剂A和糊剂B的至少一种含有至少一种生物相容性弹性体。优选地，该生物相容性弹性体是微粒。优选地，该生物相容性弹性体可溶解于至少一种用于自由基聚合的单体(a1)或者至少一种用于自由基聚合的单体(b1)。将丁二烯用作生物相容性弹性体已被证明是特别合适的。
根据另一个优选实施方案，糊剂A和糊剂B的至少一种含有至少一种带有吸附基团的单体。该吸附基团可以例如是酰胺基。因此，带油吸附基团的单体可以例如是甲基丙烯酰胺。使用至少一种带有吸附基团的单体将允许以定向的方式影响骨水泥与关节内假体的结合。
根据另一个优选实施方案，糊剂A和糊剂B的至少一种含有至少一种稳定剂。该稳定剂应适合于防止存在于糊剂A和糊剂B中的用于聚合的单体(a1)和/或(b1)自发聚合。此外，该稳定剂应不经受与糊剂中所含其他组分的相互干扰作用。根据现有技术，所述类型的稳定剂是已知的。根据优选实施方案，该稳定剂是2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚和/或 2,6-二叔丁基苯酚。
根据本发明的套装的第一具体实施方案(refinement)，该套装是“不对称的”套装。优选的是，在本文的上下文中，各自相对于糊剂A的总重量，糊剂A含有20至70重量%、特别优选25至60重量%、甚至更优选30至55重量%、最优选34至47重量%的不溶解于(a1)的填充剂(a4)；并且各自相对于糊剂B的总重量，糊剂B含有小于5重量%、特别优选小于1重量%、甚至更优选小于0.1重量%、还更优选小于0.01重量%的不溶解于(b1)的填充剂(b4)，其中最优选的是糊剂B根本不含有不溶解于(b1)的填充剂(b4)。
此外，在根据本发明套装的所述第一具体实施方案的上下文中，优选的是，各自相对于糊剂A的总重量，糊剂A含有在1至25重量%范围内、特别优选在2至20重量%范围内、甚至更优选在2至18重量%范围内、最优选在3至16重量%范围内的量的可溶解于(a1)的聚合物(a5)；并且各自相对于糊剂B的总重量，糊剂B含有在25至85重量%范围内、特别优选在35至85重量%范围内、甚至更优选在40至80重量%范围内、最优选在50至75重量%范围内的量的可溶解于(b1)的聚合物(b5)。
此外，优选的是，在根据本发明套装的所述第一具体实施方案的上下文中，不溶解于(b1)的填充剂(b4)与所述至少一种可溶解于(b1)的聚合物(b5)的重量比不大于0.2、更优选不大于0.15、甚至更优选不大于0.1、还更优选不大于 0.05、特别优选不大于0.02、甚至更特别优选等于0。
根据本发明套装的第二具体实施方案，该套装是“对称的”套装。优选的是，在本文的上下文中，各自相对于糊剂A的总重量，糊剂A含有15至85重量%、特别优选15至80重量%、甚至更优选20至75重量%的不溶解于(a1)的填充剂(a4)；并且各自相对于糊剂B的总重量，糊剂B含有15至85重量%、特别优选15至80重量%、甚至更优选20至75重量%的不溶解于(b1)的填充剂(b4)。
此外，在根据本发明套装的所述第二具体实施方案的上下文中，优选的是，各自相对于糊剂A的总重量，糊剂A含有在5至50重量%范围内、特别优选在10至40重量%范围内、甚至更优选在20至30重量%范围内的量的可溶解于(a1)的聚合物(a5)；和/或，各自相对于糊剂B的总重量，糊剂B含有在5至50重量%范围内、特别优选地在10至40重量%范围内、甚至更优选在20至30重量%范围内的量的可溶解于(b1)的聚合物(b5)。
根据本发明，至少含有糊剂A和糊剂B 的套装的目的是制造骨水泥。
为了这个目的，将至少为两种的糊剂A和糊剂B彼此混合，之后获得另一种糊剂，糊剂C。
混合比优选为0.5至1.5重量份的糊剂A与0.5至1.5重量份的糊剂B。根据特别优选的实施方案，各自相对于糊剂A和糊剂B的总重量，分别为糊剂A部分为30至70重量%，糊剂B部分为30至70重量%。
混合过程可以涉及普通混合装置，例如静态混合器或动态混合器。
混合过程可以在真空中进行。然而，使用根据本发明的引发剂体系还使得在不对骨水泥性能产生负面影响的情况下在无真空条件下混合糊剂A与糊剂B。
根据ISO 5833标准，在将套装的糊剂混合后最终所获得的糊剂C是无粘性的，并且可以在不延迟的情况下处理。
在将套装中所含有的糊剂混合大约3至15分钟后，由糊剂C所生成的骨水泥通过硬化获得高强度。
根据优选实施方案，根据本发明的套装可以用于关节内假体的机械固定、用于覆盖颅骨缺损、用于填充骨腔、用于股骨成形、用于椎骨成形、用于椎体后凸成形、用于制造间隔体、以及用于制造局部抗生素治疗的载体材料。
在本文的上下文中，术语“间隔体”应被理解成是指可以在脓毒性修复手术(septic revision surgeries)中的假体两步交换的范围(scope)中暂时使用的植入物。
用于局部抗生素治疗的载体材料可以球形体或类似球形体或者豆形体的形式提供。此外，制造含有由根据本发明的套装制造的骨水泥的杆状或圆盘状的载体材料也是可行的。此外，该载体材料也可以以珠状的方式穿在吸收性或非吸收性缝合材料上。
上述骨水泥的根据本发明的用途可从文献中了解，并且其中已在很多情况下进行了描述。
根据本发明，该套装是用于上述用途，其中优选地将套装中所包含的糊剂彼此混合以制造糊剂，恰似从现有技术中已知的糊剂，其然后用于上述用途中。
也可通过成型体来实现对满足上述目的的帮助，该成型体通过使根据本发明的可聚合组合物聚合、或者通过使可以通过混合根据本发明的套装的糊剂A与糊剂B所获得的糊剂聚合而获得。根据本发明范围的成型体可以是任何三维物体，特别是上述“间隔体”。
下面将通过所描述的实施例示例本发明，不过这些实施例并非限定本发明的范围。
实施例
通过将组分的简单混合来制造实施例A1-21的糊剂A。然后，将由此形成的糊剂在室温下储存过夜。
Figure 254829DEST_PATH_IMAGE001
CH：异丙苯过氧化氢
BH：N,N-双(2-羟乙基)对甲苯胺
EG：乙二醇二甲基丙烯酸酯
MA：甲基丙烯酰胺
MMA：甲基丙烯酸甲酯
PL1：线性(甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸甲酯共聚物)，MW<500,000 g/mol
PL2：微粒状不溶性交联聚甲基丙烯酸甲酯
ZrO2：二氧化锆
Rod：2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚
CH：异丙苯过氧化氢
BH：N,N-双(2-羟乙基)对甲苯胺
DM：N,N-二甲基-对甲苯胺
EG：乙二醇二甲基丙烯酸酯
MA：甲基丙烯酰胺
MMA：甲基丙烯酸甲酯
PL1：线性(甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸甲酯共聚物)，MW<500,000 g/mol
PL2：微粒状不溶性交联聚甲基丙烯酸甲酯
ZrO2：二氧化锆
Rod：2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚。
通过简单混合所述组分而制造实施例B1-21的糊剂B。然后，把由此形成的糊剂在室温下储存过夜。
Figure 531275DEST_PATH_IMAGE003
SAC：糖精
CuOct：2-乙基己酸铜(II)
MMA：甲基丙烯酸甲酯
PL1：线性甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸甲酯共聚物，MW<500,000 g/mol
Rod：2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚。
以1:1的重量比将实施例A1-21和B1-21的糊剂A和糊剂B彼此混合。由此立即得到糊剂C，该糊剂无粘性并且在4-15分钟后硬化。
由实施例1-21的糊剂A和糊剂B(糊剂A与糊剂B的重量比为1:1)所制成的混合糊剂C用于制造用于弯曲强度和弯曲模量测定的尺寸为(75 mm×10 mm×3.3 mm)的带状试验体，并且将圆柱形试验体(直径6 mm，高度12 mm)用于压缩强度的测定。然后，把该试验体在空气中于23±1℃下储存24小时。然后，利用Zwick通用测试装置测定试验体的4点弯曲强度、弯曲模量和压缩强度。
Figure 730175DEST_PATH_IMAGE004
此外，制造类似于糊剂B20但含有万古霉素盐酸盐、克林霉素盐酸盐、达托霉素、和奥替尼啶二盐酸盐来代替庆大霉素硫酸盐的其他糊剂B。在以1:1的重量比将这些糊剂B与糊剂A20混合之后，混合的糊剂C显示与重量比为1:1的糊剂A20与糊剂B20的组合相似的硬化性能。
此外，使用硫酸钡代替二氧化锆来制造糊剂。所述糊剂具有与由糊剂A1-21和B1-21所制成糊剂C相似的硬化性能。
此外，使用叔丁基过氧化氢、叔戊基过氧化氢和二异丙苯基过氧化物代替异丙苯过氧化氢，类似于实施例A1来制造糊剂A。在以1:1的重量比将这些糊剂A与糊剂B1混合后，该混合的糊剂显示与糊剂A1和糊剂B1的组合相似的性能。

Claims (20)

1.包含糊剂A和糊剂B的套装，其中，
(a)糊剂A含有
     (a1)至少一种在1,013 mbar压力下沸点低于120℃的用于自由基聚合的单体；
     (a2)作为聚合引发剂的至少一种过氧化物；和
     (a3)作为聚合共促进剂的至少一种叔胺、至少一种脒、或者至少一种叔胺与至少一种脒的混合物；并且
(b)糊剂B含有
     (b1)至少一种在1,013 mbar压力下沸点低于120℃的用于自由基聚合的单体；
     (b2)作为聚合促进剂的至少一种重金属化合物；和
     (b3)作为聚合共促进剂的至少一种磺酰亚胺、至少一种二羧酸酰亚胺、或者至少一种磺酰亚胺与至少一种二羧酸亚酰胺的混合物；
其中，糊剂A和糊剂B的至少一种含有至少一种分别不溶解于(a1)和/或(b1)的填充剂，作为组分(a4)和/或(b4)。
2.根据权利要求1的套装，其中，所述至少一种用于自由基聚合的单体(a1)和/或(b1)是甲基丙烯酸酯单体。
3.根据权利要求1或2的套装，其中，各自相对于糊剂A和/或糊剂B的总重量，糊剂A和糊剂B分别含有至少一种在15至85重量%范围内的量的用于自由基聚合的单体(a1)和/或(b1)。
4.根据前述权利要求的任一项的套装，其中，所述至少一种过氧化物(a2)在70℃下的半衰期为>10小时。
5.根据权利要求4的套装，其中，所述至少一种过氧化物(a2)选自异丙苯过氧化氢、1,1,3,3-四甲基丁基过氧化氢、叔丁基过氧化氢、叔戊基过氧化氢、二异丙基苯单过氧化氢、二叔丁基过氧化物、二异丙苯基过氧化物、和叔丁基异丙苯基过氧化物。
6.根据前述权利要求的任一项的套装，其中，各自相对于糊剂A的总重量，糊剂A含有至少一种在0.01至10重量%范围内的量的过氧化物(a2)。
7.根据前述权利要求的任一项的套装，其中，所述至少一种叔胺(a3)选自三丁基胺、三乙醇胺、N,N-二甲基-对甲苯胺、N,N-双(2-羟基乙基)对甲苯胺、和N,N-二甲基苯胺。
8.根据前述权利要求的任一项的套装，其中，所述至少一种脒(a3)选自1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯和1,5-二氮杂二环(4.3.0)壬-5-烯。
9.根据前述权利要求的任一项的套装，其中，各自相对于糊剂A的总重量，糊剂A含有在0.1至20重量%范围内的量的聚合共促进剂(a2)。
10.根据前述权利要求的任一项的套装，其中，所述至少一种重金属化合物(b2)选自氢氧化铜(II)、甲基丙烯酸铜(II)、乙酰丙酮酸铜(II)、2-乙基己酸铜(II)、氢氧化钴(II)、2-乙基己酸钴(II)、和碱式碳酸铜(II)。
11.根据前述权利要求的任一项的套装，其中，相对于糊剂B的总重量，糊剂B含有至少一种在0.0005至0.5重量%范围内的量的重金属化合物(b2)。
12.根据前述权利要求的任一项的套装，其中，所述至少一种磺酰亚胺(b4)是糖精。
13.根据前述权利要求的任一项的套装，其中，所述至少一种二羧酸酰亚胺(b4)是邻苯二甲酰亚胺、马来酰亚胺或者琥珀酰亚胺。
14.根据前述权利要求的任一项所述的套装，其中，相对于糊剂B的总重量，糊剂B含有在0.1至10重量%范围内的量的聚合共促进剂(b3)。
15.根据前述权利要求的任一项的套装，其中，所述至少一种不溶解于(a1)和/或(b1)的填充剂(a4)和/或(b4)分别是微粒聚合物。
16.根据前述权利要求的任一项的套装，其中，所述至少一种不溶解于(a1)和/或(b1)的填充剂(a4)和/或(b4)分别是选自交联的(甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸甲酯共聚物)、交联的聚(甲基丙烯酸甲酯)、和所述两种聚合物的混合物的不溶性聚合物。
17.根据前述权利要求的任一项的套装，其中，糊剂A、糊剂B、或者糊剂A和糊剂B分别含有可溶解于(a1)和/或(b1)的聚合物(a5)和/或(b5)。
18.根据前述权利要求的任一项的套装，其中，所述可溶解于(a1)和/或(b1)的聚合物(a5)和/或(b5)分别选自聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸乙酯)、聚(甲基甲基丙烯酸丙酯)、聚(甲基丙烯酸异丙酯)、甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸甲酯共聚物、和苯乙烯-甲基丙烯酸甲酯共聚物。
19.根据前述权利要求的任一项的套装用于制造糊剂的用途，该糊剂用于关节内假体的机械固定、用于覆盖颅骨缺损、用于填充骨腔、用于股骨成形、用于椎骨成形、用于椎体后凸成形、用于制造间隔体、或者用于制造用于局部抗生素治疗的载体材料。
20.通过聚合糊剂获得的成型体，该糊剂能够通过将如权利要求1至18的任一项所限定的套装的糊剂A与糊剂B混合来获得。
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