CN107899072A - 一种可成孔的能够增加骨把持力的复合骨水泥及其制备方法和应用 - Google Patents

一种可成孔的能够增加骨把持力的复合骨水泥及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种可成孔的能够增加骨把持力的复合骨水泥及其制备方法和应用，所述可成孔的骨水泥的预配体系包括固相组分和液相组分，所述固相组分包括聚甲基丙烯酸酯和作为制孔剂的磷酸钙；所述液相组分包括甲基丙烯酸羟乙酯。本发明的骨水泥应用于人体后可早期增加骨把持力，后期随着磷酸钙被人体所吸收形成孔洞从而促使骨长入，加强骨水泥‑松质骨界面的连接强度，降低内固定的远期失败率；所述复合骨水泥的可注射性、力学性能、固化速率优异、无毒，可以尽快应用于临床。

Description

一种可成孔的能够增加骨把持力的复合骨水泥及其制备方法 和应用
技术领域
本发明属于骨水泥材料领域，特别涉及一种可成孔的能够增加骨把持力的复合骨水泥及其制备方法和应用。
背景技术
随着人口老龄化进程的不断加剧，骨质疏松导致的骨折已经成为科研学者和临床医生需要面对的一个棘手问题。据2013年欧盟统计，每年欧盟新发骨质疏松导致的骨折350万例，医疗花费约370亿欧元。根据我国相关研究，近10年我国骨质疏松每年以15％的速率增长，在2016年40岁以上人群骨质疏松发病率为24.6％，约有1.4亿患病人群。骨质疏松导致的骨折多需手术治疗，目前遇到的难题主要有(1)骨折多为粉碎状骨折，局部容易形成骨质缺损；(2)骨量差，内固定或者假体把持力低，容易导致内植物的松脱，最终的疗效很难使患者和医生满意。
近两年临床医师将可注射骨水泥注入内固定螺钉的钉道以增强其稳定性(cementaugmentation)，这是目前唯一作用在骨质疏松导致的骨折处，且能有效降低内固定失败率的方法。目前常用的骨水泥有两种：一种是不可吸收的骨水泥，如聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)骨水泥，另一种是可吸收的骨水泥，如磷酸钙骨水泥(CPC)。这两种骨水泥目前在临床应用当中都存在一定的优点和缺点。
PMMA骨水泥是最常用的不可降解骨水泥，其增强螺钉稳定性作用是目前临床上使用骨水泥中最强的，增强抗拔出力的作用设置可达到无增强者的4倍(845N VS 214N)，而且还可以增加螺钉抗剪切和扭转的强度，但是由于PMMA为聚合物，阻碍骨组织长入，无法形成稳定的螺钉-骨界面，使得PMMA骨水泥在骨折愈合过程中需要持续发挥其力学作用，长久的磨损过程中，螺钉-PMMA界面、PMMA-骨界面会产生大量的PMMA颗粒，造成两个界面的无菌性松动。
CPC是最常用的可吸收骨水泥之一，大多在植入体内后6个月降解，被骨组织替代，形成螺钉-松质骨界面，故常被用来加强植入物的稳定性。但是CPC增强螺钉把持力的作用差，尤其是即刻增强把持力的效果不明显，仅增加约80％的螺钉抗拔出力(417N VS 243N)，且没有抗旋转以及抗剪切的能力，骨临床上仅可以将其作用于增强非承重骨螺钉的稳定性上，而对于占多数的承重骨骨质疏松导致的骨折，其作用受到了很大的限制。
发明内容
为了克服现有技术中的不足，本发明的目的在于提供一种可成孔的复合骨水泥的预配体系及其制备得到的复合骨水泥。所述复合骨水泥具有可成孔性，应用于人体后，前期可增加骨把持力，后期可促使骨长入，从而加强骨水泥-松质骨界面的连接强度，降低内固定的远期失败率；同时，所述骨水泥具有良好的临床适用的可注射性、固化速率和力学性能且能增加骨把持力；再有，所述骨水泥的成分均是临床上已使用的材料，安全性好、便于尽快适用于临床。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种可成孔的复合骨水泥的预配体系，所述体系包括固相组分和液相组分，所述固相组分包括聚甲基丙烯酸酯(PMMA)和作为制孔剂的磷酸钙(CP)；所述液相组分包括甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)。
根据本发明，所述液相组分中还包括(1)甲基丙烯酸甲酯、对苯二甲酸二甲酯或者二者的混合物；和(2)N,N-二甲基对甲苯胺(DMPT)。
根据本发明，所述液相组分中甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)的重量百分含量为大于0且小于等于50wt％，优选为大于0且小于等于30wt％。
根据本发明，所述液相组分中(2)N,N-二甲基对甲苯胺(DMPT)的重量百分含量为0.1～3wt％；优选为0.5～1.5wt％；所述(1)甲基丙烯酸甲酯、对苯二甲酸二甲酯或者二者的混合物的加入量使得所述液相组分的各组分之和满足100wt％。
根据本发明，所述固相组分和液相组分的质量体积比(固液比)为(0.1～5):1(g/mL)，优选为(0.5～3):1(g/mL)。
根据本发明，所述固相组分中还包括对苯二酚，其可作为阻聚剂使用。
根据本发明，所述固相组分中，磷酸钙(CP)选自磷酸二钙、α-磷酸三钙、β-磷酸三钙(TCP)、磷酸四钙等不同钙磷比的磷酸钙中的一种或多种。
根据本发明，所述固相组分中，磷酸钙(CP)的重量百分含量为10～90wt％。
根据本发明，所述固相组分中，聚甲基丙烯酸酯(PMMA)的重量百分含量为10～90wt％。
根据本发明，所述固相组分中，对苯二酚的重量百分含量为0～200ppm；优选为0～100ppm。
根据本发明，所述固相组分中还包括氧化剂。优选地，所述氧化剂选自过氧化二苯、过氧化苯甲酰、过氧化二苯甲酰中的一种或多种。
根据本发明，所述固相组分中还包括造影剂。优选地，所述造影剂选自硫酸钡、羟基磷灰石、硫酸锌或硫酸镁中的一种或多种。
根据本发明，所述固相组分中，所述氧化剂的重量百分含量为0～5wt％；优选为1～3wt％，且固相组分中各组分之和满足100wt％。
根据本发明，所述固相组分中，所述造影剂的重量百分含量为0～10wt％；优选为1～5wt％，且固相组分中各组分之和满足100wt％。
本发明还提供一种可成孔的复合骨水泥，其由上述的可成孔的复合骨水泥的预配体系固化后制得。
本发明进一步提供上述可成孔的复合骨水泥的制备方法，所述方法包括如下步骤：
1)固相组分的制备：将聚甲基丙烯酸酯(PMMA)和磷酸钙(CP)制成粉料，混合均匀，得到固相组分；
2)液相组分的制备：将液相组分中的各组分混合，得到液相组分；
3)将步骤1)制备得到的固相组分和步骤2)制备得到的液相组分混和，固化，即制备得到所述骨水泥。
根据本发明，在步骤3)中，所述的固相组分与液相组分的质量体积比(固液比)为(0.1～5):1(g/mL)，优选地，为(0.5～3):1(g/mL)。
根据本发明，步骤3)具体为：将所述液相组分加入所述固相组分中，搅拌均匀，注入模具中，固化后得到所述可成孔的复合骨水泥。
本发明还提供上述可成孔的骨水泥的应用，可用于骨质疏松椎体压缩骨折或椎体塌陷的治疗(即用于制备治疗骨质疏松椎体压缩骨折或椎体塌陷的生物医用材料)，也可用于制备骨填充材料、骨修复用生物医用材料或骨再生用生物医用材料。
具体而言，本发明的骨水泥可用于内固定中的填充物，可随着磷酸钙的降解形成孔洞促使骨长入，从而增强内固定的骨把持力。
本发明的有益效果：
本发明提供一种可成孔的复合骨水泥的预配体系及其制备得到的复合骨水泥，所述可成孔的骨水泥具有如下优点：
(1)将磷酸钙颗粒作为制孔剂引入PMMA骨水泥中，同时加入HEMA以增加二者的相容性和固化后的力学性能；应用于人体后可早期增加骨把持力，后期随着磷酸钙被人体所吸收形成孔洞从而促使骨长入，加强骨水泥-松质骨界面的连接强度，降低内固定的远期失败率。
(2)磷酸钙与PMMA混合后，在液相中加入HEMA能形成稳定的交联物，使得复合骨水泥的可注射性、力学性能、固化速率得到保证。
(3)选用目前临床上最常用的材料进行复合，安全性能得到证实，这样可以促使其尽快应用于临床。
(4)复合骨水泥无毒，具有适用于临床的可注射性、固化速率和力学性能。
附图说明
图1为本发明实施例1-2和对比例1中复合骨水泥在SBF(模拟人体液)浸泡4周后的电镜图；
其中，A图为对比例1含有磷酸钙50％，HEMA0％的电镜图；B图为实施例1含有磷酸钙50％，HEMA5％的电镜图；C图为实施例2含有磷酸钙50％，HEMA10％的电镜图。
图2为本发明实施例1-2和对比例1中复合骨水泥和纯PMMA骨水泥的热学数；具体为不同固体成分比例和液体成分比例骨水泥的放热最高温度；
其中，50-00组表示为对比例1的实验结果，50-05组表示为实施例1的实验结果，50-10组表示为实施例2的实验结果。
图3为本发明实施例1-2和对比例1中复合骨水泥和纯PMMA骨水泥的理学参数；具体为不同固体成分比例和液体成分比例骨水泥的凝固时间；
其中，50-00组表示为对比例1的实验结果，50-05组表示为实施例1的实验结果，50-10组表示为实施例2的实验结果。
图4为本发明实施例1-2和对比例1中复合骨水泥的压缩强度及弹性模量；
其中，50-00组表示为对比例1的实验结果，50-05组表示为实施例1的实验结果，50-10组表示为实施例2的实验结果。
图5为实施例1制备得到的骨水泥注射后植入螺钉后的大体标本。
图6为实施例2制备得到的骨水泥注射后植入螺钉后的大体标本。
图7为本发明实施例1-2和对比例1中骨水泥的离体抗拔出力测试，是将不同组成骨水泥注射入羊椎体后并植入螺钉后抗拔出力力学性能的评价；具体为骨水泥在万能力学机上测试试样抗拔出力的实验结果。
图8为本发明实施例1-2和对比例1中复合骨水泥的细胞毒性试验，是不同固体成分比例和液体成分比例骨水泥与MG63细胞相互作用的结果；
其中，control组表示不添加骨水泥的情况下MG63细胞的活性；50-00组表示为添加对比例1制备得到的骨水泥与MG63细胞相互作用的实验结果，50-05组表示为添加实施例1制备得到的骨水泥与MG63细胞相互作用的实验结果，50-10组表示为添加实施例2制备得到的骨水泥与MG63细胞相互作用的实验结果。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外，应理解，在阅读了本发明所记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本发明所限定的范围。
下述实施例中所用材料，如无特殊说明，均是商业上购买得到的产品。
实施例1
固相组分含50％的β-磷酸三钙(TCP)-液相组分含5％HEMA的骨水泥C1的制备及表征
1.准备形成复合骨水泥C1的混配体系：
1)准备体系中的固相组分：将目前临床上使用的PMMA粉体(天津市合成材料工业研究有限公司)5g与5g TCP粉末(β-磷酸三钙，南京市埃普瑞纳米材料有限公司)混合装入球磨罐中，低速混和30min，得到固相组分。
2)准备体系中的液相组分：质量分数为94.55％的甲基丙烯酸甲酯，质量分数为5％的HEMA，与质量分数为0.45％的DMPT的混合，制得液相组分。
2.制备复合骨水泥C1：
称取8g固相组分放入20ml注射器中，加入液相组分，控制固液比为2:1(g/mL)，充分搅拌1min，注入模具中，室温固化后得到复合骨水泥C1。
3.本实施例制备的复合骨水泥C1的性能测试：
实施例1制备得到的复合骨水泥C1经SBF(模拟人体液)溶液浸泡4周后，其表面形貌如图1B所示，从图1B中可以看出PMMA/磷酸钙结构稳定，并且磷酸钙可以和PMMA紧密结合，同时可形成孔洞，孔隙率约为60％，空隙大小在4μm左右。
图2和图3所示(50-05组)为实施例1中复合骨水泥C1和纯PMMA骨水泥的热学以及理学参数；实施例1中的骨水泥C1固化过程中的最大放热温度为79℃，满足国家针对丙烯酸类树脂骨水泥的ISO5833:2002对聚合温度最高小于90℃的要求(如图2所示(50-05组))；实施例1中的骨水泥C1固化过程中的固化时间为560s，与未加入HEMA的对比例1中的骨水泥C0(50-00组)相比明显下降，满足国家针对丙烯酸类树脂骨水泥的ISO5833:2002对凝固在6.5min-15min之间的要求(如图3所示(50-05组))。
图4所示(50-05组)为实施例1中复合骨水泥C1的压缩强度及弹性模量；实施例1中的骨水泥C1的压缩强度为70MPa，与未加入HEMA的对比例1中的骨水泥C0(50-00组)相比明显增加，发现HEMA的加入能加强骨水泥的力学性能，满足国家针对丙烯酸类树脂骨水泥的ISO5833:2002对压缩强度70MPa的要求，发现磷酸钙对PMMA的压缩强度有一定影响(如图4所示(50-05组))。
图5和图7所示(50-05组)为实施例1中复合骨水泥C1的离体抗拔出力测试―将骨水泥注射入羊椎体后并植入螺钉后抗拔出力力学性能的评价：图5为实施例1制备得到骨水泥注射后植入螺钉后的大体标本；图7为在万能力学机上测试试样抗拔出力的。结果表明，在羊椎体离体抗拔出力实验中，与纯PMMA(00-00组)相比，实施例1的骨水泥C1无统计学差别；同时与未加入HEMA的对比例1的骨水泥C0(50-00组)相比，稍有增加。
图8所示(50-05组)为实施例1中复合骨水泥C1的细胞毒性试验(与MG63细胞相互作用的结果)。结果表明，实施例1的骨水泥C1与MG63细胞作用后，活性降低不明显，说明实施例1制备的骨水泥C1不具有细胞毒性。
实施例2
固相组分含50％的β-磷酸三钙(TCP)-液相组分为含10％HEMA的骨水泥C2的制备及表征
1.准备形成复合骨水泥C2的混配体系：
1)准备体系中的固相组分：将目前临床上使用的PMMA粉体(天津市合成材料工业研究有限公司)5g与5g TCP粉末(β-磷酸三钙，南京市埃普瑞纳米材料有限公司)混合装入球磨罐中，低速混和30min，得到固相组分。
2)准备体系中的液相组分：质量分数为89.55％的甲基丙烯酸甲酯，质量分数为10％的HEMA，与质量分数为0.45％的DMPT混合，制得液相组分。
2.制备复合骨水泥C2：
称取8g固相组分放入20ml注射器中，加入液相组分，控制固液比为2:1(g/mL)，充分搅拌1min，注入模具中，室温固化后得到复合骨水泥C2。
3.本实施例制备的复合骨水泥C2的性能测试：
实施例2制备得到的复合骨水泥C2经SBF(模拟人体液)溶液浸泡4周后，其表面形貌如图1C所示，从图1C中可以看出PMMA/磷酸钙结构稳定，并且磷酸钙可以和PMMA紧密结合，同时可形成孔洞，与未加入HEMA相比无明显差别，孔隙率约为60％，空隙大小在4μm左右。
图2和图3所示(50-10组)为实施例2中复合骨水泥C2和纯PMMA骨水泥的热学以及理学参数；实施例2中的骨水泥C2固化过程中的最大放热温度为79℃，满足国家针对丙烯酸类树脂骨水泥的ISO5833:2002对聚合温度最高小于90℃的要求(如图2所示(50-10组))；实施例2中的骨水泥C2固化过程中的固化时间为410s，与未加入HEMA的对比例1的骨水泥C0(50-00组)相比明显下降，满足国家针对丙烯酸类树脂骨水泥的ISO5833:2002对凝固在6.5min-15min之间的要求(如图3所示(50-10组))。
图4所示(50-10组)为实施例2中复合骨水泥C2的压缩强度及弹性模量；实施例2中的骨水泥C2的压缩强度为72MPa，与未加入HEMA的对比例1的骨水泥C0(50-00组)相比明显增加，发现HEMA的加入能加强骨水泥的力学性能，满足国家针对丙烯酸类树脂骨水泥的ISO5833:2002对压缩强度70MPa的要求，发现磷酸钙对PMMA的压缩强度有一定影响(如图4所示(50-10组))。
图6和图7所示(50-10组)为实施例2中复合骨水泥C2的离体抗拔出力测试―将骨水泥注射入羊椎体后并植入螺钉后抗拔出力力学性能的评价：图6为实施例2制备得到骨水泥注射后植入螺钉后的大体标本；图7为在万能力学机上测试试样抗拔出力的。结果表明，在羊椎体离体抗拔出力实验中，与纯PMMA(00-00组)相比，实施例2的骨水泥C2无统计学差别；同时与未加入HEMA的对比例1的骨水泥C0(50-00组)相比，稍有增加。
图8所示(50-10组)为实施例2中复合骨水泥C2和纯PMMA骨水泥的细胞毒性试验(与MG63细胞相互作用的结果)。结果表明，实施例2的骨水泥C2与MG63细胞作用后，活性降低不明显，说明实施例2制备的骨水泥C2不具有细胞毒性。对比例1
固相组分含50％的β-磷酸三钙(TCP)-液相组分含0％HEMA的骨水泥C0的制备及表征
1.准备形成复合骨水泥C0的混配体系：
1)准备体系中的固相组分：将目前临床上使用的PMMA粉体(天津市合成材料工业研究有限公司)5g与5g TCP粉末(β-磷酸三钙，南京市埃普瑞纳米材料有限公司)混合装入球磨罐中，低速混和30min，得到固相组分。
2)准备体系中的液相组分：质量分数为99.55％的甲基丙烯酸甲酯与质量分数为0.45％的DMPT混合，得到液相组分。
2.制备复合骨水泥C0：
称取8g固相组分放入20ml注射器中，加入液相组分，控制固液比为2:1(g/mL)，充分搅拌1min，注入模具中，室温下固化后得到复合骨水泥C0。
3.本对比例制备的复合骨水泥C0的性能测试：
对比例1制备得到的复合骨水泥C0经SBF(模拟人体液)溶液浸泡4周后，其表面形貌如图1A所示，从图1A中可以看出PMMA/磷酸钙结构稳定，并且磷酸钙可以和PMMA紧密结合，同时可形成孔洞，孔隙率约为60％，空隙大小在4μm左右。
图2和图3所示(50-00组)为对比例1中复合骨水泥C0和纯PMMA骨水泥的热学以及理学参数；对比例1中的骨水泥C0固化过程中的最大放热温度为79℃，满足国家针对丙烯酸类树脂骨水泥的ISO5833:2002对聚合温度最高小于90℃的要求(如图2所示(50-00组))；对比例1中的骨水泥C0固化过程中的固化时间为670s，满足国家针对丙烯酸类树脂骨水泥的ISO5833:2002对凝固在6.5min-15min之间的要求(如图3所示(50-00组))。
图4所示(50-00组)为对比例1中复合骨水泥C0的压缩强度及弹性模量；对比例1中的骨水泥C0的压缩强度为60MPa，略低于国家针对丙烯酸类树脂骨水泥的ISO5833:2002对压缩强度70MPa的要求，发现磷酸钙对PMMA的压缩强度有一定影响(如图4所示(50-00组))。
图7所示(50-00组)为对比例1中复合骨水泥C0的离体抗拔出力测试―将骨水泥注射入羊椎体后并植入螺钉后抗拔出力力学性能的评价。结果表明，在羊椎体离体抗拔出力实验中，与纯PMMA(00-00组)相比，对比例1的骨水泥C0无统计学差别。
以上，对本发明的实施方式进行了说明。但是，本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种可成孔的复合骨水泥的预配体系，其特征在于，所述体系包括固相组分和液相组分，所述固相组分包括聚甲基丙烯酸酯(PMMA)和作为制孔剂的磷酸钙(CP)；所述液相组分包括甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)。
2.根据权利要求1所述的预配体系，其特征在于，所述液相组分中还包括(1)甲基丙烯酸甲酯、对苯二甲酸二甲酯或者二者的混合物；和(2)N,N-二甲基对甲苯胺(DMPT)。
3.根据权利要求1或2所述的预配体系，其特征在于，所述液相组分中甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)的重量百分含量为大于0且小于等于50wt％，优选为大于0且小于等于30wt％。
优选地，所述液相组分中(2)N,N-二甲基对甲苯胺(DMPT)的重量百分含量为0.1～3wt％；优选为0.5～1.5wt％；所述(1)甲基丙烯酸甲酯、对苯二甲酸二甲酯或者二者的混合物的加入量使得所述液相组分的各组分之和满足100wt％。
优选地，所述固相组分和液相组分的质量体积比(固液比)为(0.1～5):1(g/mL)，优选为(0.5～3):1(g/mL)。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的预配体系，其特征在于，所述固相组分中还包括对苯二酚，其可作为阻聚剂使用。
优选地，所述固相组分中，磷酸钙(CP)选自磷酸二钙、α-磷酸三钙、β-磷酸三钙(TCP)、磷酸四钙等不同钙磷比的磷酸钙中的一种或多种。
优选地，所述固相组分中，聚甲基丙烯酸酯(PMMA)选自现有技术已知的任一种聚甲基丙烯酸酯。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的预配体系，其特征在于，所述固相组分中，磷酸钙(CP)的重量百分含量为10～90wt％。
优选地，所述固相组分中，聚甲基丙烯酸酯(PMMA)的重量百分含量为10～90wt％。
优选地，所述固相组分中，对苯二酚的重量百分含量为0～200ppm；优选为0～100ppm。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的预配体系，其特征在于，所述固相组分中还包括氧化剂。优选地，所述氧化剂选自过氧化二苯、过氧化苯甲酰、过氧化二苯甲酰中的一种或多种。
优选地，所述固相组分中还包括造影剂。优选地，所述造影剂选自硫酸钡、羟基磷灰石、硫酸锌或硫酸镁中的一种或多种。
优选地，所述固相组分中，所述氧化剂的重量百分含量为0～5wt％；优选为1～3wt％，且固相组分中各组分之和满足100wt％。
优选地，所述固相组分中，所述造影剂的重量百分含量为0～10wt％；优选为1～5wt％，且固相组分中各组分之和满足100wt％。
7.一种可成孔的复合骨水泥，其特征在于，所述复合骨水泥是由权利要求1-6中任一项所述的可成孔的复合骨水泥的预配体系固化后制得的。
8.权利要求7所述的可成孔的复合骨水泥的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
1)固相组分的制备：将聚甲基丙烯酸酯(PMMA)和磷酸钙(CP)制成粉料，混合均匀，得到固相组分；
2)液相组分的制备：将液相组分中的各组分混合，得到液相组分；
3)将步骤1)制备得到的固相组分和步骤2)制备得到的液相组分混和，固化，即制备得到所述骨水泥。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，在步骤3)中，所述的固相组分与液相组分的质量体积比(固液比)为(0.1～5):1(g/mL)，优选地，为(0.5～3):1(g/mL)。
优选地，步骤3)具体为：将所述液相组分加入所述固相组分中，搅拌均匀，注入模具中，固化后得到所述可成孔的复合骨水泥。
10.权利要求7所述的可成孔的骨水泥的应用，用于制备治疗骨质疏松椎体压缩骨折或椎体塌陷的生物医用材料，也可用于制备骨填充材料、骨修复用生物医用材料或骨再生用生物医用材料。
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