CN111330074A - 改性骨水泥材料及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种改性骨水泥材料及其制备方法。所述改性骨水泥材料由液相和固相制备而成；所述液相由包括甲基丙烯酸甲酯单体、活化剂和阻聚剂的原料制备而成；所述固相包括具有核壳结构的颗粒，所述颗粒的核由包括聚甲基丙烯酸甲酯或者聚甲基丙烯酸甲酯聚苯乙烯共聚物，以及包括显影剂的原料制备而成；所述颗粒的壳由可降解高分子材料制备而成；所述可降解高分子材料选自聚乙二醇和聚乳酸‑羟基乙酸共聚物中的至少一种。本发明的改性骨水泥材料，可诱导骨组织生成和长入，与骨组织具有良好的生物相容性，并且具有良好的力学性能。

Description

改性骨水泥材料及其制备方法
技术领域
本发明涉及生物材料领域，特别是涉及一种改性骨水泥材料及其制备方法。
背景技术
随着人口老龄化加剧，由于骨质疏松引发的椎体骨折，或由于严重创伤、骨肿瘤、骨髓炎等多种原因所致的骨缺损等骨科疾病十分常见。人工骨替代材料植入修复这些骨折、骨缺损成为医学重点之一。1951年，科学家发明了用聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)作为髓关节假体固定材料，并于1958年得到深入研究和推广使用，使骨粘固剂固定假体置换获得成功，于1978年国内研制成功并应用于临床。近年来虽说应用羟基磷灰石等制作的新型骨水泥在临床获得一定应用，但至今PMMA一直是使用最为广泛的一种材料，被广泛应用于人工关节置换术以及用作骨科填补和固定材料，以修复各种复杂的骨缺损创面。特别是在治疗椎体压缩性骨折方面，能迅速稳定损伤的椎体、快速缓解患者症状。但由于PMMA骨水泥不能降解、缺乏生物活性，无法与宿主骨组织有机结合，植入人体后，与周围骨组织融合性较差，不利于骨细胞的粘附和生长；也无法促进间充质干细胞分化为骨细胞和软骨细胞，诱导骨组织生长；长期使用容易导致植入体发生松动、炎症，导致植入失败。
发明内容
基于此，本发明的目的是提供一种改性骨水泥材料，其可诱导骨组织生成和长入，与骨组织具有良好的生物相容性，并且具有良好的力学性能。
具体技术方案如下：
一种改性骨水泥材料，由液相和固相制备而成；所述液相由包括甲基丙烯酸甲酯单体、活化剂和阻聚剂的原料制备而成；所述固相包括具有核壳结构的颗粒和引发剂，所述颗粒的核由包括聚甲基丙烯酸甲酯或者聚甲基丙烯酸甲酯聚苯乙烯共聚物，以及包括显影剂的原料制备而成；所述颗粒的壳由可降解高分子材料制备而成；
所述可降解高分子材料选自聚乙二醇(PEG)和聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)中的至少一种；
所述(聚甲基丙烯酸甲酯或者聚甲基丙烯酸甲酯-聚苯乙烯共聚物)和可降解高分子材料的质量比为10～30：20～40；
所述固相和液相的质量体积比为5～15g：3～7ml。
在其中一些实施例中，所述可降解高分子材料为聚乙二醇或聚乳酸-羟基乙酸共聚物。
在其中一些实施例中，所述聚乙二醇或聚乳酸-羟基乙酸共聚物的分子量为4000～7000，优选分子量为5800～6200。
在其中一些实施例中，所述固相的原料中，(聚甲基丙烯酸甲酯或者聚甲基丙烯酸甲酯-聚苯乙烯共聚物)和可降解高分子材料的质量比为15～25：25～35，优选为18～22：28～32。
在其中一些实施例中，所述显影剂为硫酸钡。
在其中一些实施例中，所述固相的原料中，(聚甲基丙烯酸甲酯或者聚甲基丙烯酸甲酯-聚苯乙烯共聚物)、显影剂和可降解高分子材料的质量比为15～25：8～12：25～35，优选为18～22：9～11：28～32。
在其中一些实施例中，所述液相的原料中，甲基丙烯酸甲酯单体、活化剂和阻聚剂的体积质量比为8～12ml：0.1～0.3g：0.003～0.007g，优选体积质量比为9～11ml：0.15～0.25g：0.004～0.006g。
在其中一些实施例中，所述固相和液相的质量体积比为8～12g：3～7ml，优选为9～11g：4～6ml。
在其中一些实施例中，所述固相的原料中，(聚甲基丙烯酸甲酯或者聚甲基丙烯酸甲酯-聚苯乙烯共聚物)的粒径为5～130μm。
在其中一些实施例中，所述活化剂为N,N-二甲基对甲苯胺或N,N-二羟乙基对甲苯胺。
在其中一些实施例中，所述阻聚剂为对苯二酚或对羟基苯甲醚。
在其中一些实施例中，所述固相中引发剂与(聚甲基丙烯酸甲酯或者聚甲基丙烯酸甲酯-聚苯乙烯共聚物)的质量比为0.8～1.2：18～22。
在其中一些实施例中，所述壳结构的厚度为20～200μm。
本发明的另一目的是提供一种上述改性骨水泥材料的制备方法，包括以下步骤：
(1)将(聚甲基丙烯酸甲酯或者聚甲基丙烯酸甲酯-聚苯乙烯共聚物)和显影剂混合，添加至熔化的所述可降解高分子材料中混合，冷冻，干燥和研磨，再与引发剂混合得固相；
(2)将所述甲基丙烯酸甲酯、活化剂和阻聚剂混合，得液相；
(3)将步骤(1)所得固相和步骤(2)所得液相混合，固化。
在其中一些实施例中，步骤(1)所述冷冻的时间为2～3小时。
在其中一些实施例中，步骤(1)所述研磨后具有筛分步骤，所述筛分的筛目数为50～100目，可选为50～80目、50～70目，优选为55～65目。
在其中一些实施例中，所述干燥为10～20℃真空干燥。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明采用特定的可降解高分子材料包裹在聚甲基丙烯酸甲酯核的表面形成的核壳结构颗粒制备改性骨水泥材料的固相，结合其他组分，得到了力学性能和生物相容性好的骨水泥材料。并且，随着骨水泥中可降解高分子材料层在体内的降解，形成连续的孔洞空间，可进一步诱导骨组织在孔洞内有效地粘附再生长，具有良好的骨诱导性；另外，骨水泥中未被降解吸收的框架部分可保持良好力学性能，不会发生坍塌，可实现持久支撑。
特别地，经过大量的试验研究，本发明的发明人发现：选择可降解高分子材料为聚乙二醇，并合理控制其分子量以及与聚甲基丙烯酸甲酯的用量配比，所制备得到的骨水泥不仅具有更好的力学性能，还具有更合适的降解速度，使得骨组织和骨水泥具有良好的融合性，骨组织的生成和长入效果好。
具体实施方式
本发明下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。实施例中所用到的各种常用化学试剂，均为市售产品。
除非另有定义，本发明所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不用于限制本发明。
本发明的术语“包括”和“具有”以及它们任何变形，意图在于覆盖不排他的包含。例如包含了一系列步骤的过程、方法、装置、产品或设备没有限定于已列出的步骤或模块，而是可选地还包括没有列出的步骤，或可选地还包括对于这些过程、方法、产品或设备固有的其它步骤。
在本发明中提及的“多个”是指两个或两个以上。“和/或”，描述关联对象的关联关系，表示可以存在三种关系，例如，A和/或B，可以表示：单独存在A，同时存在A和B，单独存在B这三种情况。字符“/”一般表示前后关联对象是一种“或”的关系。
以下结合具体实施例对本发明作进一步详细的说明。
以下实施例中涉及的部分原料来源：
PMMA(聚甲基丙烯酸甲酯)：80～130μm，购自makevale。
聚甲基丙烯酸甲酯-聚苯乙烯共聚物：购自makevale。
实施例1
本实施例提供一种改性骨水泥材料，制备过程如下：
(1)固相的制备：将20g聚甲基丙烯酸甲酯、10g硫酸钡混合均匀作为固相中核壳结构颗粒的核材料；取30g预热熔化的PEG(聚乙二醇，分子量为6000)作为固相中核壳结构颗粒的壳材料；将所得核材料加入熔化的PEG(壳材料)中，充分搅拌均匀后，冷冻2～3小时，低温下研磨成细粉，筛分(筛目：60)后在10～20℃条件下真空干燥至恒重，最后将其研磨并筛分(筛目：60)，得到具有核壳结构的颗粒，加入1g过氧苯甲酰混合，获得固相粉末。
(2)液相的制备：将10ml甲基丙烯酸甲酯、0.2g活化剂N,N-二甲基对甲苯胺和0.005g阻聚剂对苯二酚混合均匀，得到骨水泥的液相。
(3)骨水泥的制备：将10g骨水泥固相粉末和5ml骨水泥液相在真空环境下混合，充分搅拌3～6min后进行填充，固化10～30min。
实施例2
本实施例提供一种改性骨水泥材料，制备过程如下：
(1)固相的制备：将19g聚甲基丙烯酸甲酯、10g硫酸钡混合均匀作为固相中核壳结构颗粒的核材料，取31g预热熔化的PLGA(分子量为4000)作为固相中核壳结构颗粒的壳材料；将所得核材料加入熔化的PLGA(聚乳酸-羟基乙酸共聚物，壳材料)中，充分搅拌均匀后，冷冻2～3小时，低温下研磨成细粉，筛分(筛目：60)后在10～20℃条件下真空干燥至恒重，最后将其研磨并筛分(筛目：60)，得到具有核壳结构的颗粒，加入1g过氧苯甲酰获得固相粉末。
(2)液相的制备：将11ml甲基丙烯酸甲酯、0.2g活化剂N,N-二甲基对甲苯胺和0.005g阻聚剂对苯二酚混合均匀，得到骨水泥液相。
(3)将10g骨水泥固相粉末和5ml骨水泥液相在真空环境下混合，充分搅拌3～6min后进行填充，固化10～30min。
实施例3
本实施例提供一种改性骨水泥材料，制备过程如下：
(1)固相的制备：将27g聚甲基丙烯酸甲酯、10g硫酸钡混合均匀作为固相中核壳结构颗粒的核材料，取23g预热熔化的PEG(分子量为6000)作为固相中核壳结构颗粒的壳材料；将所得核材料加入熔化的PEG(壳材料)中，充分搅拌均匀后，冷冻2～3小时，低温下研磨成细粉，筛分(筛目：60)后在10～20℃条件下真空干燥至恒重，最后将其研磨并筛分(筛目：60)，得到具有核壳结构的颗粒，加入1g过氧苯甲酰获得固相粉末。
(2)液相的制备：将10ml甲基丙烯酸甲酯、0.2g活化剂N,N-二甲基对甲苯胺和0.005g阻聚剂对苯二酚混合均匀，得到骨水泥液相。
(3)将10g骨水泥固相粉末和5ml骨水泥液相在真空环境下混合，充分搅拌3～6min后进行填充，固化10～30min。
实施例4
本实施例提供一种改性骨水泥材料，制备过程如下：
(1)固相的制备：将12g聚甲基丙烯酸甲酯、10g硫酸钡混合均匀作为固相中核壳结构颗粒的核材料，取38g预热熔化的PEG(分子量为5000)作为固相中核壳结构颗粒的壳材料；将所得核材料加入熔化的PEG(壳材料)中，充分搅拌均匀后，冷冻2～3小时，低温下研磨成细粉，筛分(筛目：60)后在10～20℃条件下真空干燥至恒重，最后将其研磨并筛分(筛目：60)，得到具有核壳结构的颗粒，加入1g过氧苯甲酰获得固相粉末。
(2)液相的制备：将10ml甲基丙烯酸甲酯、0.2g活化剂N,N-二甲基对甲苯胺和0.005g阻聚剂对苯二酚混合均匀，得到骨水泥液相。
(3)将10g骨水泥固相粉末和5ml骨水泥液相在真空环境下混合，充分搅拌3～6min后进行填充，固化10～30min。
实施例5
本实施例提供一种改性骨水泥材料，制备过程如下：
(1)固相的制备：将20g聚甲基丙烯酸甲酯、10g硫酸钡混合均匀作为固相中核壳结构颗粒的核材料，取30g预热熔化的PEG(分子量为1000)作为固相中核壳结构颗粒的壳材料；将所得核材料加入熔化的PEG(壳材料)中，充分搅拌均匀后，冷冻2～3小时，低温下研磨成细粉，筛分(筛目：60)后在10～20℃条件下真空干燥至恒重，最后将其研磨并筛分(筛目：60)，得到具有核壳结构的颗粒，加入1g过氧苯甲酰获得固相粉末。
(2)液相的制备：将10ml甲基丙烯酸甲酯、0.2g活化剂N,N-二甲基对甲苯胺和0.005g阻聚剂对苯二酚混合均匀，得到骨水泥液相。
(3)将10g骨水泥固相粉末和5ml骨水泥液相在真空环境下混合，充分搅拌3～6min后进行填充，固化10～30min。
实施例6
本实施例与实施例1的区别在于，用聚甲基丙烯酸甲酯-聚苯乙烯共聚物代替实施例1的聚甲基丙烯酸甲酯，其他原料和制备过程与实施例1一致。
对比例1
本实施例提供一种改性骨水泥材料，制备过程如下：
(1)固相的制备：将20g聚甲基丙烯酸甲酯、10g硫酸钡混合均匀，研磨成细粉，筛分(筛目：60)后在10～20℃条件下真空干燥至恒重，最后将其研磨并筛分(筛目：60)，加入1g过氧苯甲酰，获得固相粉末。
(2)液相的制备：将10ml甲基丙烯酸甲酯、0.2g活化剂N,N-二甲基对甲苯胺和0.005g阻聚剂对苯二酚混合均匀，得到骨水泥液相。
(3)将10g骨水泥固相粉末和5ml骨水泥液相在真空环境下混合，充分搅拌3～6min后进行填充，固化10～30min。
性能测定试验：
一、力学性能
测定标准：ISO 5833；
制备尺寸为3mm*11mm*50mm的试验条，用于测定骨水泥的弯曲强度和弯曲模量。制备直径为5mm，高为12mm的圆柱形试验体，用于测试骨水泥的抗压强度。结果如表1所示：
表1
Figure BDA0002420085080000071
Figure BDA0002420085080000081
由表1中实施例1～6的数据可知，本发明的改性骨水泥材料均具有良好的力学性能。特别地，实施例1和6中选择聚乙二醇(分子量为6000)为固相的壳结构，并且控制聚甲基丙烯酸甲酯(或聚甲基丙烯酸甲酯-聚苯乙烯共聚物)和可降解高分子材料的质量比为20：30，综合效果最佳。
二、骨水泥与骨组织的融合性
试验方法：
选取12只大白兔，随机分为(1)～(4)组，每组3只大白兔；(1)组采用实施例1制备的骨水泥；(2)组采用实施例2制备的骨水泥；(3)组采用实施例3制备的骨水泥；(4)组采用对比例1制备的骨水泥。
麻醉消毒，逐层切开皮肤、筋膜、分离肌肉，暴露双侧股骨髁部，用钻头在股骨髁钻取一个直径为4.5mm，深度为7mm的骨洞。将骨水泥固相和液相按照10g：5ml的质量体积比进行混合，充分混合后注入骨洞内，逐层缝合切口。术后2个月、4个月、6个月时，空气栓塞法处死各个组的动物。剥离肌肉，取出股骨髁，放入10％中性福尔马林溶液中。再将股骨髁于CT检查，计算剩余材料百分率(剩余材料百分比＝剩余材料的的体积/植入材料总体积*100％)，结果如表2所示。
表2骨水泥剩余材料百分率
术后2月 术后4月 术后6月
组(1) 94％ 84％ 75％
组(2) 97％ 87％ 80％
组(3) 96％ 90％ 82％
组(4) 99％ 98％ 98％
由表2可知，随着时间的延长，本发明的改性骨水泥材料的降解逐渐增加，有利于骨组织的生成和长入。
CT检查后的股骨髁用不同浓度的乙醇梯度脱水，包埋，切片，VG染色。用显微镜观察骨水泥的降解情况，结果如表3所示：
表3骨水泥的降解情况
Figure BDA0002420085080000091
由表3可知，本发明的改性骨水泥材料植入后，与骨组织融合性良好，对骨组织具有良好的诱导再生能力，并且随着植入时间的延长，骨组织沿着降解后形成的孔洞向骨水泥内部生长，实现骨水泥与宿主骨组织的有机结合。实施例1中选择聚乙二醇(分子量为6000)为固相的壳结构，并且控制聚甲基丙烯酸甲酯和可降解高分子材料的质量比为20：30，制备所得骨水泥植入后，术后2个月即开始降解，骨水泥和骨组织形成牢固的连接，术后6个月大量骨组织长入骨水泥内部。
三、生物相容性
测试标准：GB/T16886.5-2017选择浸提液试验方法
将实施例1制备得到的骨水泥制备成5*5*5mm大小，分别置于MEM完全培养液中，37℃浸泡24小时，得到浸提液，作为供试品溶液。本实验采用小鼠成纤维细胞，将配制好的1×105/mL细胞悬液接种于96孔板，设空白对照、阴性对照、阳性对照和供试品组，每孔接种100μL细胞悬液。置CO2培养箱形成近汇合单层细胞，弃去原培养液。分别加入空白对照、阴性对照(高密度聚乙烯)、阳性对照(聚氯乙稀材料)和供试品溶液置CO2培养箱继续培养24h。
培养结束后，加入MTT溶液，继续培养2h后加入异丙醇，在酶标仪测定吸光度计算细胞存活率。细胞存活率应不小于空白组的70％。结果显示，本发明的骨水泥浸提液无潜在细胞毒性作用。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (10)

1.一种改性骨水泥材料，其特征在于，由液相和固相制备而成；所述液相由包括甲基丙烯酸甲酯单体、活化剂和阻聚剂的原料制备而成；所述固相包括具有核壳结构的颗粒和引发剂，所述颗粒的核由包括聚甲基丙烯酸甲酯或者聚甲基丙烯酸甲酯-聚苯乙烯共聚物，以及包括显影剂的原料制备而成；所述颗粒的壳由可降解高分子材料制备而成；
所述可降解高分子材料选自聚乙二醇或聚乳酸-羟基乙酸共聚物中的至少一种；
所述聚甲基丙烯酸甲酯或者聚甲基丙烯酸甲酯-聚苯乙烯共聚物，和可降解高分子材料的质量比为10～30：20～40；
所述固相和液相的质量体积比为5～15g：3～7ml。
2.根据权利要求1所述的改性骨水泥材料，其特征在于，所述可降解高分子材料为聚乙二醇或聚乳酸-羟基乙酸共聚物。
3.根据权利要求2所述的改性骨水泥材料，其特征在于，所述聚乙二醇或聚乳酸-羟基乙酸共聚物的分子量为4000～7000，优选分子量为5800～6200。
4.根据权利要求1所述的改性骨水泥材料，其特征在于，所述固相的原料中，聚甲基丙烯酸甲酯或者聚甲基丙烯酸甲酯-聚苯乙烯共聚物和可降解高分子材料的质量比为15～25：25～35，优选质量比为18～22：28～32。
5.根据权利要求1所述的改性骨水泥材料，其特征在于，所述液相的原料中，甲基丙烯酸甲酯单体、活化剂和阻聚剂的体积质量比为8～12ml：0.1～0.3g：0.003～0.007g，优选体积质量比为9～11ml：0.15～0.25g：0.004～0.006g。
6.根据权利要求1所述的改性骨水泥材料，其特征在于，所述固相和液相的质量体积比为8～12g：3～7ml，优选质量体积比为9～11g：4～6ml。
7.根据权利要求1～6任一项所述的改性骨水泥材料，其特征在于，所述固相的原料中，聚甲基丙烯酸甲酯或者聚甲基丙烯酸甲酯聚苯乙烯共聚物的粒径为5～130μm。
8.根据权利要求1～6任一项所述的改性骨水泥材料，其特征在于，所述活化剂为N,N-二甲基对甲苯胺或N,N-二羟乙基对甲苯胺；所述阻聚剂为对苯二酚或对羟基苯甲醚；所述引发剂为过氧化苯甲酰；所述显影剂为硫酸钡。
9.一种权利要求1～8任一项所述改性骨水泥材料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将所述聚甲基丙烯酸甲酯或者聚甲基丙烯酸甲酯-聚苯乙烯共聚物和显影剂混合，添加至熔化的可降解高分子材料中混合，冷冻，干燥和研磨，再与引发剂混合得固相；
(2)将所述甲基丙烯酸甲酯、活化剂和阻聚剂混合，得液相；
(3)将步骤(1)所得固相和步骤(2)所得液相混合，固化。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述冷冻的时间为2～3小时；和/或，步骤(1)中所述冷冻后具有筛分步骤，所述筛分的筛目数为50～100目，优选为50～80目。
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