JP2001514049A

JP2001514049A - 生分解性複合材料

Info

Publication number: JP2001514049A
Application number: JP2000508398A
Authority: JP
Inventors: コーデン，トーマス・ジョゼフ; ダウネス，サンドラ; フィッシャー，シーラ・ユーニス; ジョーンズ，アイボー・アーサー; ルッド，クリストファー・ダグラス
Original assignee: ビー・ティー・ジー・インターナショナル・リミテッド
Priority date: 1997-08-19
Filing date: 1998-08-19
Publication date: 2001-09-11
Also published as: WO1999011297A2; GB9717433D0; US20040054372A1; EP1005379B1; WO1999011297A3; ATE259667T1; EP1005379A2; DK1005379T3; AU757775B2; ES2218844T3; CA2300949A1; DE69821774T2; AU8738298A; DE69821774D1

Abstract

(57)【要約】形状、物理的特性および分解プロフィールを予め定めるのに適した樹脂反応射出トランスファー成形法により造形および加工される医療用インプラントとして適した、完全に生分解性の繊維強化複合材料；造形複合材料を製造するための、造形プレフォームおよび／または組成物；造形プレフォームを入手し、樹脂を含浸させ、同時にそれを加工することを含む、造形複合材料の製造方法；医療用インプラントとして使用するのに適した、熱可塑性マトリックスおよび繊維を含む造形複合材料であって、複合材料が、それぞれ残留多孔質マトリックスまたは残留繊維の形状を含む中間造形構造体を経て分解するのに適した、繊維に対するマトリックスの分解の差を特徴とし、複合材料が、目的とする治癒または再建の部位に従ってそれぞれ分解したマトリックスまたは繊維が形成する空隙全体に好ましい細胞タイプの一次増殖が行われるように選択される、造形複合材料；外科的再建に際しインプラントとして使用するための、好ましくは、固定、強化および欠損部の充填の目的で、頭蓋、顎顔面および整形外科手術から選択される骨の再建外科手術あるいは軟骨および／またはメニスカスの再建外科手術に使用するための造形複合材料；複合材料を含む造形品の製造方法であって、設定されたサイズ、形状および構造のもの、たとえばプレート、ねじ、リベットその他の固定用具を三次元鋳型に従って作成し、その鋳型は移植のために選択した造作または領域の三次元イメージを作成することにより得られ、前記に定めた型を形成し、複合材料を調製するための繊維およびマトリックスを選択し、型に有効な量および配置で繊維を導入することにより繊維プレフォームを用意し、マトリックスおよび触媒を注入し、そしてそれを加工し、次いで型を取り除くことを含む方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、特に外科的処置、たとえば外科的移植ならびに骨の固定、表面再形
成および強化処置（これらに限定されない）に使用するための、生体適合性（ｂ
ｉｏｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ）かつ生分解性複合材料、その製造および／または調
製に関する。さらに、複合材料が比較的剛性かつ耐衝撃性であり、かつ一方では
有利に生分解性であるので、本発明が消費財、包装、貯蔵および輸送の補助材の
分野で他の用途をもちうることは理解されるであろう。

【０００２】合成による永久的な移植材料、たとえばアクリルポリマー、シリコーンエラス
トマー、セラミックポリマー複合材料、ポリメチルメタクリレート、ポリエチレ
ンおよび多孔質ＰＴＦＥ−カーボン繊維複合材料を用いた例は多数あるが、外傷
、発生および外科手術による骨欠損部の再建（ｒｅｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎ）
は、大部分は自己（宿主）骨または同種（ドナー）骨の適切な供給に依存してい
る。骨自己移植片は骨欠損部の修復のために最良の移植材料であると広く考えら
れている。これは単に、拒絶の可能性や付随する免疫問題が少ないという理由か
らである。しかし自己骨は宿主自身の身体の一部から採取しなければならないの
で、移植に使用できる自己骨の量は限られる。さらに、採取手術自体が術後合併
症のリスクをもち、特にその個体が重篤な外傷を受けたばかりであれば、場合に
よってはこのリスクの方が所期の処置自体より大きいことがある。

【０００３】一般的な採取部位には、腸骨稜、脛骨、腓骨および大転節の骨材料が含まれる
。骨自体に少なくとも２つの異なるタイプがあり、骨タイプの選択は意図する移
植部位および機能に依存する。皮質骨（すなわち外層）は強度および機械的支持
を得るために選択され、一方、海綿骨（すなわち、より海綿状のもの）自己移植
片は格子形成および迅速な骨再生を促進するために用いられる。いずれかおよび
／または両方のタイプの自己移植片が、歯周組織の修復や下顎および上顎欠損部
の矯正のために口腔および顎顔面外科手術に広く用いられ、成功している。

【０００４】骨移植片が生き残り、適切な栄養素などを細胞に供給するためには、移植片の
迅速かつ十分な血管形成が重要である。しかし移植材料自体が収縮し、部分的な
不定のオステオン再吸収が起き、したがって新生骨の再生容量が制限されるため
、自己移植骨の使用には問題が生じた。同種移植（この場合、２個体間で骨が移
植される−検体を骨バンクに保存した死体から得ることが多い）骨では採取手術
に伴う潜在リスクが避けられる一方、潜在的に無限の材料が預託された形で提供
される点は注目すべきである。それにもかかわらず、骨の預託は時間と経費のか
かる煩雑な手続き、すなわちドナーの選定、スクリーニング、調達および貯蔵を
伴う複雑な方法である。さらに、クロイツフェルト−ヤコブ病やエイズなどの疾
病を伝達する可能性があるため、その使用によって重大な、致命的となりうる問
題が生じる。同種移植片の再吸収および新生骨による置換には数年を必要とする
可能性があり、非宿主骨の抗原活性は自己移植片と比較して著しい欠点である。
その結果、宿主骨およびドナー骨の適切な代替品の探索が強化された。

【０００５】リン酸カルシウムのバイオセラミックスが得られることは知られており、一般
にこれらは生分解性リン酸三カルシウムおよびヒドロキシアパタイト製品の形で
ある。さらに、それらのバイオセラミックスは生体適合性、骨伝導能、および無
機質化した骨マトリックスとの化学的類似性という利点をもち、結果的に骨と直
接に結合する。したがってそれらは骨移植の成功に必須の基準を大部分は満たす
。しかし重要な点は、バイオセラミックスが顕著な骨形成を誘発しないらしいと
いう点である。さらに、バイオセラミックス固有の硬さのため、それらの造形が
困難であり、したがってバイオセラミックスは欠損部に合わせて造形するのが容
易ではないので、動物骨格内に使用するには限界がある。さらに、剛性も治癒促
進材料としては不利である。剛性プレートは骨折部位の周りに応力シールドを生
じ、その結果、骨は骨折閉鎖部位のリモデリングを誘発する正常な力を受けない
。骨折プレートをはずした場合、下側の骨がそれに作用する力に対処できず再骨
折が起きる可能性があるので、これは重大な問題である。さらにまた、不利なこ
とには、バイオセラミックスは修復部位に長期間、一般に１年以上留まる。

【０００６】さらに、骨の有機マトリックス／無機相／骨形成原細胞構造を複製する目的で
、コラーゲン／セラミック／骨髄の混合物を用いることが知られている。しかし
このような混合物はそのペースト様性質により骨折の部分修復に有用であるにす
ぎず、したがって修復を要する部位に厳密かつ永久的にその材料を配置および保
持するのは困難であるという点で、能力が限られる。

【０００７】再吸収性の合成ポリマーインプラントは、供給の困難さだけでなく、長い移植
片再吸収時間および移植片との骨癒合時間という、先行技術に伴う問題の多くを
克服できるであろうということは認識されている。さらに、新規インプラントは
現在の診療に直ちに利点をもたらすであろう。

【０００８】明らかに、現在は顔面および頭蓋ならびにそれに付随する領域の外観損傷に際
し骨の再建外科手術に用いる有効な生体適合性および／または生分解性材料はな
い。外傷、障害、先天性または後天性奇形、および腫瘍切除に伴う顔面および頭
蓋の外科手術は、骨の不連続部および／または変形領域を残す可能性がある。未
処置の骨欠損部は著しい機能不能および外観損傷の原因となる可能性があり、さ
らに、外観損傷は精神的損傷となり、著しい個人的および／または家族的不安の
原因となる可能性がある。再建外科手術は近代外科のきわめて重要な領域であり
、進歩した技術で優れた結果をもたらすことができる。現在の外科処置は、組織
セクションおよび／または身体欠損部を代替するために金属プレート、たとえば
チタン合金、コバルト−クロム合金、および彫刻したポリエチレンのほかに前記
の手段で骨構造を置換することによる。しかし金属プレートの使用は医療イメー
ジングを妨害し、その結果検査員がプレートで覆われた組織（たとえば脳）の状
態を分析できないので、次第に少なくなった。プレートはプレートの後方にある
組織のイメージングを確実に阻害する。さらに、骨折用金属プレートは顎顔面頭
蓋や長骨の再建には理想的でない。顔面骨は繊細であるので、微小な固定ねじを
必要とし、信頼性のある接合を得るという問題が付随する。顔面の幾何学的形状
は複雑であるため、特に眼窩床などの領域には特殊なプレートおよび技術が必要
となる。さらに、金属プレートは場合により皮膚の下に見え、かつ触れることが
できる可能性があるので、多くの場合これらのプレートを取り除かなければなら
ない。これには、あらゆるリスクや経費を伴う２回目の手術が必要である。プレ
ートを回収するのに必要な外科的方法は複雑で時間のかかる処置である可能性が
ある。他の骨の場合、プレートはルーティンに取り除かれ、罹患の原因となるの
は避けられない。

【０００９】プロプラスト（Ｐｒｏｐｌａｓｔ、ポリエチレン）、シラスティック（Ｓｉｌ
ａｓｔｉｃ、シリコーン）、ヒドロキシアパタイトおよび生物活性ガラス顆粒を
含めて、頭蓋顔面および顎顔面再建外科手術のために現在市販されているすべて
のバイオマテリアルが、重大な問題をもつ。これらおよび他の材料がもつ問題に
は、インプラントの移動、低温腫瘍形成、色彩適合性の欠如、寸法安定性の欠如
、および欠損部に“フィット”するように材料を造形するのが困難なことが含ま
れる。同種移植源および自己移植源から得た骨を特定の移植部位に合わせて削る
のも困難であり、さらに、骨を削ると生細胞が破壊／損傷を受ける可能性がある
。

【００１０】顎顔面その他のタイプの骨／軟骨再建に理想的なバイオマテリアルは、多数の
特性をもつであろう。それは、生体適合性でなければならず、再血管形成および
細胞増殖を促進して新たな骨発生を案内するための枠組を提供することができな
ければならない。その材料は無菌、可撓性、貯蔵性であり、かつ手頃な価格であ
る必要がある。それは骨形成原性タンパク質のキャリヤー機構としても作用でき
る。初期剛性が高いため最初は集合しており、その後、治癒しつつある骨が耐力
性に役立つ能力に応じて、次第に再吸収されて剛性が低下する。理想的には、そ
の材料は複雑な造形部品に容易に加工されなければならない。これにより、患者
のＣＴ撮影データを用いて、再建外科手術を行うための厳密に注文生産したイン
プラントを作成する可能性が得られる。

【００１１】比較的短い生体適合性−ポリエステル、たとえばポリラクチドおよびポリグリ
コリドの分解速度を共重合により変更できること、ならびに分子量、結晶性およ
び形態を制御できることにより、これら２材料は当然、骨修復の候補となり、か
つ発生期における最も有望な材料である。しかしそれらはなお理想にはほど遠い
。

【００１２】ポリ−ε−カプロラクトン（ＰＣＬ）は比較的長い−ポリエステル炭化水素鎖
をもつ熱可塑性プラスチックであり（Ｔｍ＝６０℃）、低い弾性率をもち、この
ためある程度構造強化しなければ骨インプラントに使用することができない。Ｐ
ＣＬはその特性により他の−ポリエステルと比較して透過性が高く、したがって
ＰＣＬは低分子量（分子量４００）薬物の拡散制御送達のためのベヒクルとして
利用され、避妊治療の分野で用いられている。

【００１３】米国特許第４，６５５，７７７および５，１０８，７５５号には、分解条件下
での経時的な降伏強さおよび弾性率の保持を改善するためにある種の生分解性繊
維で強化したＰＣＬマトリックスを含む複合材料が開示されている。米国特許５
，１０８，７５５号には、早期に安易に分解することなく、速やかに系から排除
される複合材料の必要性が示されている。米国特許第４，６５５，７７７号には
、強度を増大させるために長い生分解性連続繊維で強化したマトリックスが開示
されている。これらの複合材料は通常の加工経路で製造される。

【００１４】しかし、前記用途に適したピン、プレートまたは注文造形インプラントの形の
造形複合材料を提供する方法が求められている。これらについては既存の方法が
簡便性や多能性を欠いていた。さらに、骨修復材料としての改良された性能をも
つ造形複合材料が求められている。

【００１５】したがって本発明の第１目的は、移植外科手術、骨表面再生、あるいは骨折固
定および／または組織の足場形成（ｓｃａｆｆｏｌｄｉｎｇ）に用いる生体適合
性複合材料を提供することである。

【００１６】さらに本発明の他の目的は、頭蓋−顔面または顎−顔面外科手術、ある種の整
形外科手術に、たとえば骨／軟骨／メニスカスの代替として用いる生体適合性複
合材料を提供することである。

【００１７】さらに本発明の他の目的は、差別生分解性をもつ生体適合性複合材料を提供す
ることである。さらに本発明の他の目的は、移植／再建に望まれる任意のサイズまたは形状に
成形できる生体適合性複合材料を提供することである。

【００１８】さらに本発明の他の目的は、完全に生分解性である生体適合性複合材料を提供
することである。さらに本発明の他の目的は、各種工業においてガラス強化ポリプロピレンなど
に代わる生分解性複合材料を提供することである。

【００１９】本発明者らは今回意外にも、現在考慮されている造形された形での用途のため
の複合材料を加工するのに特殊な方法を用いることにより、加工の簡便性および
製品の品質の点で卓越した結果が得られることを見出した。さらに本発明者らは
、移植／再建外科手術に適し、優れた回復時間をもつ注文生産複合材料を提供す
るように、分解を予め定めうることを見出した。また本発明者らは、本発明の方
法および製品は新規用途に適し、この技術の多能性をさらに高めることを見出し
た。

【００２０】最も広い態様において本発明は、形状、物理的特性および分解プロフィールを
予め定めるのに適合した樹脂反応射出トランスファー成形法（ｒｅｓｉｎｒｅ
ａｃｔｉｏｎｉｎｊｅｃｔｉｏｎｔｒａｎｓｆｅｒｍｏｕｌｄｉｎｇｐ
ｒｏｃｅｓｓ）により造形および加工される医療用インプラントとして適する、
完全に生分解性の繊維強化複合材料を提供する。

【００２１】より詳細には本発明は、造形した繊維プレフォーム中で熱可塑性マトリックス
前駆物質をｉｎｓｉｔｕ加工することにより得られる、完全に生分解性の造形
した繊維強化複合材料に関する。

【００２２】インプラントとしての用途には、たとえば固定、増強および充填を目的とする
頭蓋、顎顔面および整形外科手術から選択される既知の用途をいずれも含めるこ
とができる。

【００２３】新規複合材料は、複雑であってもよい任意の三次元幾何学的構造をもち、従来
のバルク重合法により得られる複合材料のものに匹敵する化学的および機械的特
性をもつ。好ましくは本発明の複合材料は、構築すべき領域の輪郭にフィットし
、器具を固定するための、ピン、プレート、メッシュ、ねじ、リベットおよび／
または注文造形インプラントの形に造形され、所望により、より広い用途のため
に、または治癒中の骨を支持するためのプレートおよび固定器具の製造のために
、ある範囲のサイズに作成される。

【００２４】たとえば欠損部の充填を促進するための注文生産インプラントは、固定のため
の付属器具を含むことができる。骨または他の生体組織、たとえば軟骨の修復が
考慮される。

【００２５】ｉｎｓｉｔｕ加工は、繊維強化材の造形繊維プレフォーム中での、生分解性
熱可塑性ポリマーマトリックスの（コ）モノマーおよび／またはオリゴマーを含
む組成物からの部分重合または実質重合であり、プレフォーム中へ予め定めた繊
維分布、配向および／または分量ならびに複合材料形状を維持するようにマトリ
ックスが注入される。

【００２６】前記に定めた造形繊維プレフォームは、ポリマーまたはポリマー前駆物質を含
浸させて不規則な形状をもつ複合材料を得るのに適した用具、型などの中に、繊
維を任意に分布させたものであってよい。造形繊維プレフォームは、予め定めた
規則的、不規則、またはプロファイル状の繊維分布を可能にするものであること
が好ましい。

【００２７】繊維は、目的とする機械的特性を得るように選択された長さおよび方向性をも
つ、任意の天然または合成による、ばらの、整列した、編まれた、または織られ
た材料または布帛（ｆａｂｒｉｃ）であってよい。中程度の耐力強度が要求され
るにすぎない場合は、長さが直径より最高１０²倍大きい短繊維を使用できる。または高い耐力強度が要求される場合は、長さが直径より最高１０²〜１０⁴倍大
きい長い連続繊維を使用できる。

【００２８】ｉｎｓｉｔｕ加工した組成物は、繊維強化材およびマトリックスにより得ら
れる弾性率（ｍｏｄｕｌｕｓ）および強度の点で卓越した特性を損なうことなく
、造形複合材料を得るための精度、取扱いや造形の容易さおよび簡便性を提供す
ることが見出された。この組成物はさらに、たとえば高分子量、高粘度のポリマ
ーを用いた場合の繊維の含浸の容易さに関する問題を考慮せずに、要求される分
解プロフィールに適した目的分子量のポリマーマトリックスが得られるように選
択できる。

【００２９】好ましくは複合材料は、有効量の液体または固体（コ）モノマーおよび／また
はオリゴマーと密に混合した、前記に定めた連続繊維または長繊維の造形繊維プ
レフォームを含む組成物のｉｎｓｉｔｕ重合により得られる。

【００３０】本発明の組成物は、制御分解または差別分解による新規様式で生体適合性およ
び細胞増殖性に調整した高品質、高強度のインプラントを提供できるので、目的
用途に理想的に適することも認められた。

【００３１】ポリマーマトリックスおよび繊維は、目的特性をもつ任意の生分解性、生体適
合性ポリマー、バイオガラスなどを含むことができる。適切な材料は、米国特許
第５，１０８，７５５号、第４，６５５，７７７号、第５，６７４，２８６号、
国際特許出願公開第ＷＯ９５／０７５０９号に開示されており、それらの内容を
本明細書に援用する。

【００３２】特に、マトリックス材料はアクリル樹脂、ポリエステル、ポリオレフィン、ポ
リウレタン、ケイ素ポリマー、ビニルポリマー、ハロゲン化炭化水素、たとえば
テフロン、ナイロン、タンパク様材料、ならびにそれらのコポリマーおよび組合
わせから選択できる。たとえば、マトリックスは多官能性ケテンアセタールとポ
リオールの反応により形成されるポリオルトエステル、たとえば次式の反復単位
をもつもの：

【００３３】

【化３】

【００３４】および

【００３５】

【化４】

【００３６】（これらの式中のＲは独立してＨおよび炭化水素から選択される）から、または
ポリラクチド（ＤＬ−またはＬ−ラクチド）、ポリ乳酸（ＰＬＡ、ＰＬＬＡ、Ｐ
ＤＬＬＡ）、ε−カプロラクトン、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリグリコ
ール酸（ＰＧＡ）、ポリプロピレンフマレート、ポリカーボネート、たとえばポ
リメチルカーボネートおよびポリトリメチレンカーボネート、ポリイミノカーボ
ネート、ポリヒドロキシブチレート、ポリヒドロキシバレレート、ポリオキサレ
ート、たとえばポリ（アルキレン）オキサレート、ポリアミド、たとえばポリエ
ステルアミド、およびポリアンヒドリド、ならびにそのコポリマーおよび組合わ
せ、特にポリ（ＤＬ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）（ＤＬ−ＰＬＧ）、ポリ（
Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリヒドロキシブチレートおよびポリヒド
ロキシバレレートのコポリマーから選択できる。

【００３７】好ましくは、マトリックスは脂肪族ポリエステル、たとえばポリ−ε−カプロ
ラクトンならびに／あるいはその生体適合性誘導体および／または類似体から選
択される。

【００３８】特に、繊維強化材は多数の適切な合成および／または天然繊維から選択される
。これらは、セラミックス、たとえばβ−リン酸三カルシウムおよび／または無
リン酸−カルシウムアルミニウム（Ｃａ−Ａｌ）、バイオガラス、たとえばガラ
ス状のリン酸カルシウム、メタリン酸カルシウム（ＣＭＰ）およびメタリン酸ナ
トリウムカルシウム（ＣＳＭ）、混合物状のシリカ、酸化ナトリウム、酸化カル
シウムおよび五酸化リン、縫合材料、ならびに前記高分子材料から選択される。
たとえば繊維は、ホスフェートおよび／またはポリグリコリド、たとえばポリグ
リコール酸（ＰＧＡ）および／またはポリラクチド、たとえばポリ乳酸（ＰＬＡ
）および／またはコポリマー（ビクリルメッシュ（Ｖｉｃｒｙｌｍｅｓｈ））
、ポリジオキサノン（ＰＤＳ）および／または生体吸収性（ｂｉｏａｂｓｏｒｂ
ａｂｌｅ）ガラス（その著しい強化作用だけでなく、それは酸性の分解副生物に
対する緩衝剤としても作用しうるので、好ましい）などから選択される。繊維の
長さが直径より最高１０²〜１０⁴倍大きい場合に格別な利点が得られる。

【００３９】好ましい態様において本発明は、ポリカプロラクトンならびに／あるいはその
生体適合性誘導体および／または類似体、あるいはその前駆物質；ならびに長い
、または一定方向に連続した繊維強化材を含む、造形複合材料を提供する。

【００４０】他の態様において本発明は、前記に定めた造形複合材料の製造のための、造形
プレフォームおよび／または組成物を提供する。他の態様において本発明は、前記に定めた造形プレフォームを入手し、前記に
定めた樹脂を含浸させ、同時にそれを加工することを含む、前記に定めた造形複
合材料の製造方法を提供する。

【００４１】本発明の複合材料は、改変した樹脂トランスファー成形法を用いる重合により
得ることが好ましい。樹脂トランスファー成形法（ＲＴＭ）は、熱硬化性樹脂に
普通に用いられる複合材料製造方法である⁽¹⁾。乾燥繊維プレフォームを収容した用具キャビティに反応性液体樹脂を注入する。樹脂は繊維束を湿潤させ、内部
へ浸透し、硬化すると熱硬化複合材料が生成する。

【００４２】ＲＴＭを、前記のようにＰＣＬなどの生体適合性、生分解性ポリマーマトリッ
クスの製造方法として調整することが好ましい。新規方法によれば、複雑な形状
の生体吸収性複合材料を製造することができる。好ましくは、繊維の分量や方向
を制御する。低圧法は経済的な軽量の用具や注入装置を必要とするにすぎず、従
来の射出成形用具および機械に普通の経費をかけずに、熱可塑性成分を製造でき
る。

【００４３】前記に定めたプレフォームを作成するための型は、複合材料の製造に用いる加
工温度より高い耐熱性をもつ任意の望ましい天然材料または合成材料で構築でき
る。型の構築に適した材料には、鋼、アルミニウムなどが含まれ、これらは当技
術分野で既知の離型剤（ｒｅｌｅａｓｅａｇｅｎｔ）、たとえば、ろう、ポリ
ビニルアルコール、シリコーン系物質などで被覆されてもよい。あるいは離型性
をもつ材料で型全体が構築され、たとえばＰＴＦＥから機械加工される。

【００４４】型は、予備成形した繊維束などに樹脂を注入するのに適した任意の望ましい構
造のものであってよい。型は、たとえば機械加工したキャビティをもつ部分、な
らびに樹脂を導入し、揮発性成分を離脱させ、過剰の樹脂を放出するための入口
および出口をもつ部分を含むことができる。

【００４５】複合材料は、適切な手段、好ましくは加熱、または開始剤もしくは触媒の添加
（これらは組成物中に存在するかまたはｉｎｓｉｔｕで添加されてもよい）に
よる重合によって得ることができる。

【００４６】たとえばＰＣＬを含む複合材料は、たとえば有機金属触媒（たとえば有機亜鉛
、好ましくはジエチル亜鉛）を用いるカチオン重合により得るのが適切である。
触媒は、反応性基、たとえばカプロラクトン上のカルボニルと協調し、結合を開
裂させてカチオンを形成し、次いでこれが他のカプロラクトンに付加してポリマ
ー鎖がさらに成長するように調整できる。この方法で、高分子量および狭い多分
散度（＜２）をもつ十分に規定されたポリマーが得られる。またこの方法では分
枝がないので、より高い結晶化度およびより高いＴｍが得られ、したがって卓越
した材料特性が得られる。これらは生分解プロセスにさらに適すると考えられる
。

【００４７】前記のように低圧で軽量の用具を用いて実施できる方法は、直ちに使用するた
めに小規模または卓上型の成形ユニットを用いて非工業的に造形複合材料を製造
するように調整できるのが、格別の利点である。これにより、前もって製造業者
に注文する必要性がなくなる。これは、造形複合材料を１回限りの製品として製
造するという点で明らかな利点をもつ。

【００４８】本発明者らは意外にも、ＰＣＬは骨芽細胞との生体適合性が高いことを見出し
た。さらに、バルク加水分解により分解してモノマー成分になり、材料が突然破
壊されて大量の分解生成物が生成し、周囲のｐＨを低下させ、身体の炎症反応／
異物反応を生じる傾向のある大部分の生分解性ポリマーと異なり、ＰＣＬは表面
が生分解する。これは、生分解中に骨細胞の迅速な置換および骨のリモデリング
が有利に行われうる現象である。一般に骨芽細胞はマトリックス中へ浸透し、繊
維の周りに骨が形成され、したがってインプラントが良好に結合し、生物学的お
よび機械的統合性が維持される。さらに、ＰＣＬを長繊維複合材料におけるマト
リックスとして使用することは、マトリックスの分子量ならびに繊維の配向およ
び分量を変更することにより機械的特性や分解性を注文に合わせるのに重要な展
望を与えるにちがいない。

【００４９】本発明はまた、長繊維で強化されているＰＣＬマトリックスの方がより遅い速
度で差別的に生分解し、このため骨リモデリング中に骨芽細胞がＰＣＬマトリッ
クス内へ移行し、繊維の周りに骨マトリックスを形成することができ、こうして
生物学的および機械的統合性が維持されるという所見に関連する。結果的には、
観察されたマトリックス材料の優先的な生分解により、骨芽細胞が浸透して骨細
胞に分化し、長繊維の周りに増殖する。繊維自体は、骨が実質的に形成されて再
増殖した後にようやく生分解する。したがって、全体が生分解性である長繊維複
合材料の開発により、成分間の分解速度の差で２段階の分解を起こさせることが
でき、これにより一方がまず分解して他方の空隙または足場（ｓｃａｆｆｏｌｄ
）構造が残り、これが後段階で吸収される。

【００５０】本発明の他の態様においては、任意の望ましい慣用法または非慣用の方法によ
り得られる、医療用インプラントとして使用するのに適した、熱可塑性マトリッ
クスおよび繊維を含む造形複合材料であって、複合材料が、それぞれ残留多孔質
マトリックスまたは残留繊維形状を含む中間造形構造体を経て分解するのに適し
た、繊維に対するマトリックスの分解の差を特徴とし、複合材料が、目的とする
治癒または再建の部位に従って、それぞれ分解したマトリックスまたは繊維が形
成する空隙全体に好ましい細胞タイプの一次増殖が行われるように選択される、
造形複合材料が提供される。

【００５１】この態様の本発明によれば、繊維は当技術分野で知られているように複合材料
中で強化増強のためだけでなく、細胞、血管などの内植のための空隙構造体を生
成する手段、または細胞の付着および増殖のための残留足場を生成する手段とし
ても考慮される。

【００５２】したがって複合材料は、骨、軟骨、組織などの細胞から選択される細胞が、部
分分解した複合材料内に一次増殖して、生存する骨もしくは軟骨などの支持構造
体または生存血管構造体を形成し、これは機能性生存系として全体的に統合する
ための残りの細胞タイプがさらに増殖するのに適したものとなるように、適切に
選択される。

【００５３】本発明の差別分解性複合材料は、持続的な機械的強度および意図した優先分解
機構を提供し、複合材料マトリックス内に骨または血管がそれぞれ形成された後
にようやくマトリックスまたは繊維が分解する。

【００５４】この態様の本発明によれば、マトリックスと繊維材料の化学組成が、材料の性
質もしくはその分子量、または分解速度に影響を与える他の特性に関して異なる
。マトリックスまたは繊維は、さらに材料の組合わせを含み、これによりマトリ
ックスおよび／または繊維内およびその間の両方で、分解の差を示す。材料の分
解速度は当技術分野で既知の手段により決定でき、希望する差をもつ各材料を選
択できる。材料を分解速度の低、中および速に従って分類するのが好都合であり
、これにより、意図する用途に望ましい物理的、機械的および化学的特性と共に
適切な分解速度をもつ材料を選択できる。

【００５５】マトリックスまたは繊維のいずれかを最初に分解するように調整し、他方を次
に分解するように調整することができる。骨または軟骨などの再建のために移植
することを目的とする場合は、マトリックスが最初に分解するように選択するの
が好ましい。軟組織、筋肉などの再建のために移植することを目的とする場合は
、繊維が最初に分解するように選択するのが好ましい。

【００５６】目的とする血管／筋肉、または骨／軟骨の構築を促進するのに特に適した、目
的とする空隙または残留構造物を提供するように、繊維の性質を選択することも
できる。たとえば、平行に整列した長い連続繊維の繊維プレフォームは、整列し
ていない短繊維のフェルトまたは編成もしくは織成マットの場合と異なる空隙ま
たは残留構造物を形成するであろう。これらは、生存構造を模倣して、または生
存構造が最も効率的に樹立できる足場を提供するように、個々に選択できる。

【００５７】前記に定めた造形複合材料は、適切な治療剤を、被覆または結合または包埋ま
たは含浸してもよい。好ましくは治療剤は、移植、増殖および硬化性組成物の取
込みを補助する抗生物質および／または増殖促進薬および／またはビタミン補給
剤である。

【００５８】前記に定めた造形複合材料は、選択された宿主細胞および／または適合性ドナ
ー細胞の集団を、被覆または結合または包埋または含浸してもよい。好ましくは
細胞は、骨由来および／または軟骨由来および／またはコラーゲン由来である。
それらの細胞の選択は、意図する移植部位に依存する。それらの細胞を含有させ
るのは、移植部位における移植、増殖および硬化性組成物の取込みを補助するた
めである。

【００５９】さらに本発明者らは、医療イメージング、および複合材料を正確な寸法の外科
手術用造作構造体にする液体成形を用いて、インプラントの幾何学的形状を患者
に厳密に合わせる手段を発明した。

【００６０】本発明の他の態様によれば、外科的再建に際しインプラントとして使用するた
めの造形複合材料が提供される。理想的には、前記インプラントは顔面および／
または頭蓋などの骨の再建外科手術あるいは軟骨および／またはメニスカスの再
建外科手術に使用するためのものである。

【００６１】本発明の複合材料の使用が顔面および頭蓋などの身体領域での使用に限定され
るのではなく、外科的再建を要する骨格および／または軟骨および／またはメニ
スカスをもつ動物またはヒトの身体のいかなる部分にも使用するものであり、し
たがって本明細書に述べた例が本発明の範囲を限定するものでないことは、外科
的再建の専門家に理解されるであろう。さらに、再建外科手術が美容外科手術お
よび審美目的の外科手術をも包含することは理解されるであろう。

【００６２】本発明の複合材料に、さらに前記に定めた細胞を含浸させてもよい。他の態様において複合材料は、当技術分野で既知のバイオエンジニアリング手
法を用いたインビボ組織産生のための鋳型として使用できる。この態様において
、含浸は前記に定めた細胞、誘導タンパク質、治療用物質などにより行うことが
でき、その際、複合材料を生存宿主、たとえば人体もしくは動物体またはその一
部に導入し、その後、部分的または実質的に含浸および／または分解した状態の
複合材料を採集し、そして再建外科手術の部位に再移植するのに適したものにす
る。

【００６３】生細胞の付着および増殖のために筋肉内へ移植を行い、次いで最終外科手術時
に（たとえば頭蓋、顎顔面、整形外科手術など、前記に定めた外科手術に際し）
採集して、骨、軟骨などを得ることができる。

【００６４】本発明のさらなる態様によれば、造形品の製造方法であって、設定されたサイ
ズ、形状および構造のもの、たとえばプレート、ねじ、リベットその他の固定用
具を三次元鋳型に従って作成し、その鋳型は移植のために選択した造作または領
域の三次元イメージを作成することにより得られ、前記に定めた型を形成し、前
記に定めた複合材料を調製するための繊維およびマトリックスを選択し、型に有
効な量および配置で繊維を導入することにより繊維プレフォームを用意し、前記
に定めたマトリックスおよび触媒を注入し、そしてそれを加工し、次いで型を取
り除くことを含む方法が提供される。

【００６５】本方法は、好ましくは下記を含む：患者の選択された造作または領域、理想的には交換および／または再構築すべ
き造作または領域と相補的または対称的な造作または領域の医療イメージング法
により得られる、複数の座標により形状が決定された三次元イメージを作成し；（ｉｉ）医療イメージング法により収集したデータを翻訳システムへ送り、こ
れによりそれらのデータを解釈して情報を作成し、型を形成するための迅速原型
別（ｐｒｏｔｏｔｙｐｉｎｇ）システム、一般に立体リソグラフィーシステムへ
この情報を伝達することにより、患者に特定された注文生産器具を作成し；適切な量の前記に定めたマトリックス樹脂、たとえばカプロラクトンならびに
／あるいはその生体適合性誘導体および／または類似体；ならびに前記に定めた
繊維、たとえば長い、または特定方向に連続した、繊維強化材；ならびに触媒お
よび／または開始剤を、マトリックスのｉｎｓｉｔｕ重合に好ましい条件下で
型に導入することにより、製品を特定のサイズおよび形状に液体成形し；（ｉｖ）この複合材料を適切な手段で硬化させ；（ｖ）硬化した造形品から型を取り除き；そして所望により被移植者に導入するために造形品を適切な手段で調製する。

【００６６】この方法では、触媒を添加したカプロラクトンモノマーを用具キャビティに注
入して、ＰＣＬの試験プラックを製造する。種々の分子量の試験体を製造し、こ
のｉｎｓｉｔｕ重合材料の物理的特性および生体適合性を市販のＰＣＬと比較
する。γ殺菌の効果も調べた。これがこのようなインプラントに用いられる可能
性が最も高い殺菌法だからである。頭蓋顔面骨細胞（ＣＦＣ）に由来する骨細胞
を含む細胞培養系を用いて、ＰＣＬ材料の生体適合性を評価した。最後に、ポリ
乳酸／ポリグリコール酸（ＰＬＡ／ＰＧＡ）コポリマーから作成した編成および
織成ビクリルメッシュの両方を用い、このｉｎｓｉｔｕ重合法により、全体が
生分解性である長繊維強化複合材料を製造した。

【００６７】以下に図面を参照して本発明を説明するが、これは例示にすぎない。材料および方法硬化性組成物のモデリング図１には、個体の顔面（１）を示す。その領域２Ａが外科処置すべき造作また
は領域である。領域２Ｂは相補的な造作または領域であり、一般には処置すべき
造作または領域と対称的である。インプラントの幾何学的形状を患者に近似させ
るために、たとえばＣＴ、および／またはＭＲＩ、および／またはＮＭＲ（また
はＭＲＩ）スキャナーを用いる医療イメージング（３）により、相補的な造作ま
たは領域の三次元データを得る。相補的な造作または領域がない場合、あるいは
適切でない場合、適合するイメージまたは平均的イメージから得たデータを本発
明の作業に使用できる。所望により、医療イメージングデータは適切な側のイメ
ージが得られるように鏡像形成したものであってもよい。

【００６８】次いでこの医療イメージデータを矢印Ｂに沿って常法により処理して、迅速原
型別（４）のための適正な形のデータを得る。迅速原型別は、液体成形のための
型を直接または間接に作成できる手段である。この方法は本発明の範囲を限定す
るためのものではなく予備成形した型（５）を作成する手段を提示するにすぎな
いことは、インプラント製造分野の専門家には理解できるであろう。プロセスＤ
に従って、合成繊維および／または天然繊維のプレフォームが適切な量のカプロ
ラクトンと共に装入された閉鎖型（５）を、次いでｉｎｓｉｔｕ重合操作する
（６）（このプロセスについては後記説明に詳述する）。重合およびポリカプロ
ラクトン材料の硬化後、プロセスＥに従って型を取り外し、造形品（７）を得る
。これを適宜、ばり取りおよび調製した後、プロセスＦに従って個体の顔面（１
）の適切な位置に移植する。

【００６９】この方法において、本発明方法は多数の統合された工程を必要とするが、その
厳密な性質は本発明の範囲を限定するためではなく、本発明の複合材料から移植
用造形品を得るための方法および手段の例を示すためであることは明らかである
。

【００７０】より広い用途のために、一連のサイズの型を用いて、前記に定めたある範囲の
予備成形インプラント、プレート、固定器具などを得ることができる。ポリカプロラクトンのｉｎｓｉｔｕ重合モノマーの調製 ε−カプロラクトンモノマー（ソルベイ・インテロックス（ＳｏｌｖａｙＩ
ｎｔｅｒｏｘ）、英国ウィドネス）を、粉砕したばかりの水素化カルシウム上で
減圧蒸留により精製した。反応装置の概略を図２に示す。モレキュラーシーブ上
で乾燥させた蒸留カプロラクトンモノマーを、テフロン羽根撹拌機、乾燥窒素ガ
ス入口、熱電対探針、ゴム隔膜付きの入口および出口パイプを備えた５００ｍｌ
容丸底五つ口フラスコに装入した。周辺ニトリルＯ−リングシール付きの機械加
工ＰＴＦＥ方形キャビティ型が出口パイプとインライン接続し、型の出口は真空
ポンプに接続している。低分子量（Ｍｗ４０００）の粉末ＰＣＬ（キャパ（Ｃ
ａｐａ）２４０、ソルベイ・インテロックス）に含有させた１，４−ブタン−ジ
オールの形の開始剤を、表１に詳述するように目的分子量を得るのに必要な量で
添加した。

【００７１】ポリマーおよび複合材料の製造混合物を油浴で８０℃に加熱し、窒素下で２時間撹拌した。５００ｐｐｍのジ
エチル亜鉛（（Ｃ₂Ｈ₅）₂Ｚｎ）触媒をトルエン中１５重量％溶液として隔膜付き入口から注射器で添加し、次いで直ちに３０秒間激しく撹拌した。その間、モ
ノマーをガス抜きするために、型キャビティおよび反応器を０．２バール（絶対
）に排気した。撹拌を止め、さらに３０〜６０秒間のガス抜き後、反応器内の圧
力を周囲圧力にまで高め、型入口チューブをモノマー内へ押し下げ、窒素圧を用
いて触媒添加モノマーを型キャビティに注入した。キャビティが満たされた時点
で入口および出口パイプをクランプで閉じ、型をオーブン内で１２０℃に１８時
間加熱した。最後に型を室温にまで放冷し、重合ＰＣＬ成形品を型から取り出し
た。２つの型を用い、１つ（キャビティ寸法２４０×１３０×３ｍｍ）は引張試
験体および生体適合性試験体用の材料を製造するのに使用し、小さい方の１つ（
８０×３０×３ｍｍ）は複合材料試験体の製造に使用した。型キャビティに合わ
せて切断した編成または織成ビクリルメッシュ（ポリグラクチン（ｐｏｌｙｇｌ
ａｃｔｉｎ）９１０、エチコンから、エディンバーグ）１２層からなる繊維プレ
フォームを、モレキュラーシーブ上、１２０℃で１２時間乾燥させた。編成材料
はこの温度では変形する傾向があるので、アルミニウムプレートに挟んで乾燥さ
せた。

【００７２】比較試料の作成ＰＣＬ（ＣＡＰＡ６５０、ソルベイ・インテロックス）を３ｍｍ厚さの圧縮成
形シートとして得た。これは公称Ｍｎ５０，０００の市販ＰＣＬであり、本発
明のｉｎｓｉｔｕ加工法で調製した試料と比較するための基準材料として用い
られた。

【００７３】ＰＣＬシートを高速フライカッターで４０×１０×３ｍｍの方形ストリップ試
験体に機械加工することにより、引張試験体を作成した。直径１０×３ｍｍの円
形パンチで、生体適合性試験用のディスク試験体を作成した。引張試験および生
体適合性試験両方の試験体を照射線量２７．８ｋＧｙのγで殺菌した。

【００７４】上記に関し、下記の方法はカプロラクトンのｉｎｓｉｔｕ重合に用いた方法
をまとめたものである：（ｉ）乾燥した合成および／または天然繊維のプレフォームを必要な長さおよ
び／または幾何学的形状に構築し、型に入れる；（ｉｉ）繊維の融点／分解点より低い適切な温度に型を加熱し、乾燥窒素など
でパージする；（ｉｉｉ）カプロラクトンモノマーまたはオリゴマーを適切な無水塩、たとえ
ば水素化カルシウム上で減圧蒸留して、不純物を除去する；（ｉｖ）カプロラクトンモノマーを減圧下で特定の温度に加熱して、同伴した
空気を除去する；（ｖ）窒素でパージした容器内で、化学量論的量の適切な開始剤（たとえば１
，４−ブタンジオール）および適切な触媒（たとえばトルエン中のジエチル亜鉛
）５０〜２５０ｐｐｍを、乾燥および窒素パージした注射器により添加し、十分
に混合する；（ｖｉ）蠕動ポンプおよび十分に乾燥させたシリコーンチューブを用いて、生
分解性繊維のプレフォームを入れた排気済みの型に反応混合物を送入する。充填
した時点で入口と出口をシールし、重合が行われるまで適切な期間、１００〜１
４０°に加熱する（一般的な時間は５時間であると思われる）；治療および／または移植に使用する前に、成形品をばり取りし、整える。

【００７５】測定分子量分布を調べるために、ゲル透過クロマトグラフィー（ＧＰＣポリマー・
ラボラトリーズ）を行った。ポリスチレン狭域標準品で検量した混合Ｄカラム（
ポリマー・ラボラトリーズＰＳ−１）を、移動相としての５ｍＬクロロホルムに
溶解したポリマー１００ｍｇと共に用いた。

【００７６】クリップオン電気伸び計を用いるインストロン１１９５引張試験機で引張弾性
率を測定した（ゲージ長さ１０ｍｍ、５ｋＮ荷重セル、およびクロスヘッド速度
１ｍｍ／分）。

【００７７】パーキン−エルマーシステム２０００ＦＴ−ＩＲ分光計を用いて、反射赤外
分光分析を行った。試料および比較試料のＨ¹ ＮＭＲを、ＣＤＣＬ₃中、ブルーカー３００ＭＨｚ
ＦＴ−ＮＭＲにより、内標準としてテトラメチルシランを用いて記録し、材料
の電子構造によりそれらの類似性を比較した。

【００７８】示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を用いてＰＣＬ試験体の融解温度（Ｔｍ）および
結晶化度を測定した。インジウムで検量したデュポン・インスツルメンツ９１０
ＤＳＣを、開始温度−８０℃、加熱速度１０℃／分で用いた。

【００７９】生体適合性試験細胞培養頭蓋顔面骨芽細胞様細胞（ＣＦＣ）を１４カ月齢の女性の頭蓋骨断片から得た
。この方法はＲｏｂｅｙａｎｄＴｅｒｍａｉｎｅ⁽²⁾が記載したものに基づく。骨断片を小片に切断し（直径５ｍｍ以下）、無菌リン酸緩衝塩類溶液（ＰＢ
Ｓ）中ですすいで血液や細胞屑を除去し、次いで直径３５ｍｍのプラスチック製
組織培養皿（ファルコン（Ｆａｌｃｏｎ）、ベクトン・ディッキンソン・ラボウ
ェア、米国ニュージャージー州フランクリン・レイクス）に接種した。１０％ウ
シ胎仔血清（ＦＢＳ）、１％Ｌ−グルタミン、１％非必須アミノ酸（ＮＥＡＡ）
、２％ヘペス緩衝液、２％ペニシリン／ストレプトマイシン（すべてギブコ、英
国ペイズリー）、１５０μｇ／ｌＬ−アスコルビン酸（シグマ、英国プーレ）
および１μｇ／ｍｌフンギゾン（Ｆｕｎｇｉｚｏｎｅ、ギブコ）を補充した完全
ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）中、５％ＣＯ₂加湿雰囲気において３７℃でインキュベートして骨片を培養した。骨片培養物を毎日スクリーニングし
、培地を２日毎に交換した。

【００８０】数日後、骨片の端の周りに骨細胞シームが形成され、次いで細胞が組織培養プ
ラスチックに付着し、広がり始めた。２〜３週間以内に、単独で培養するのに十
分な骨細胞が骨片から増殖した。骨片を培地から取り出し、ＰＢＳ中０．０２％
トリプシン／０．０３％コラゲナーゼ中で消化し、連続回転させながら３７℃で
２０分間インキュベートした。骨片を捨て、上清を１２００ｒｐｍで５分間遠心
して、細胞ペレットを得た。次いでこれをＤＭＥＭに再懸濁し、再遠心してトリ
プシン／コラゲナーゼ溶液を除去した。得られた細胞ペレットを再懸濁し、２５
ｃｍ²のプラスチック製組織培養フラスコ（ファルコン）で再び培養した。細胞を集密状態まで増殖させ、次いでＰＢＳ中０．０２％トリプシン／０１．Ｍヘペ
スにより継代した。形態学的、超微細構造的および生化学的方法で、細胞は骨芽
細胞様であることが解明された。これは主として、骨芽細胞表現型のマーカーで
あるアルカリホスファターゼの発現による。

【００８１】生体適合性異なる分子量のγ照射および非照射ポリマーディスク上に細胞を接種した。２
組のポリマーディスクを用いた：細胞の活性および形態用としては直径１０ｍｍ
のディスクを用い；形態学的評価のみには直径８ｍｍのディスクを用いた。最適
材料の一例として組織培養プラスチックまたはサーマノックス（Ｔｈｅｒｍａｎ
ｏｘ、登録商標）ディスクを用い、生体適合性の低い材料の一例として銅ディス
クを用いた。非照射ポリマーおよび銅ディスクは、エタノール中ですすぐことに
より殺菌した。統計的有意性を得るために、非接種（ブランク）材料３つと共に
、各タイプの材料につき３レプリカ試料を接種した。細胞を４８ウェルプレート
に各ウェルにつき４０，０００細胞の濃度で接種し、４８時間培養した。

【００８２】アラマー・ブルーアッセイアラマー・ブルー（Ａｌａｍａｒｂｌｕｅ）アッセイ（セロテック、英国）
は、ミトコンドリア活性の検出により細胞の代謝活性を証明するものである。細
胞は指示薬色素を取り込み、これを還元し、蛍光性生成物として分泌する。ウェ
ルから培地を除去し、細胞をアールの平衡塩類溶液（Ｅａｒｌｅ‘ｓＢａｌａ
ｎｃｅｄＳａｌｔＳｏｌｕｔｉｏｎ，ＥＢＳＳ）中ですすぎ、次いで各ウェ
ルに５００μｌの１：２０アラマー・ブルー：ハンクスの平衡塩類溶液（ＨＢＳ
Ｓ）を添加した。プレートを３７℃で１時間インキュベートし、溶液を新たなプ
レートに取り出し、各溶液１００μｌについてサイトフルオル（ｃｙｔｏｆｌｕ
ｏｒ、パーセプティブ・バイオシステムズ）により５３５ｎｍの発光、５９０ｎ
ｍの吸光を読み取った。バックグラウンドの読みを差し引くために、実験値から
ブランク値を抽出した。

【００８３】統計処理試料当たり３レプリカについての平均値および標準偏差（ＳＤ）を計算した。
異なる分子量のγ照射または非照射試料を比較するために、タケイ−クレイマー
（Ｔｕｋｅｙ−Ｋｒａｍｅｒ）多重比較試験と共に、分散分析（ＡＮＯＶＡ）を
行った。同一分子量のγ照射および非照射試料を比較するためには、スチューデ
ントのｔ−試験を用いた。

【００８４】トルイジン・ブルー染色細胞をＰＢＳ中で数回すすぎ、０．１Ｍリン酸緩衝液中１．５％グルタルアル
デヒドで３０分間固定し、ＰＢＳですすぎ、０．０５Ｍリン酸緩衝液中１％トル
イジン・ブルーで５分間染色した。この溶液を除去し、細胞をすすぎ、ＰＢＳで
覆い、次いで解剖顕微鏡撮影した。

【００８５】走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）トルイジン・ブルー染色後、細胞を四酸化オスミウム中で３０分間固定した。
次いで検体を一連の濃度上昇アルコール（５０％から１００％まで）により脱水
し、ヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ）中で乾燥させ、風乾した後、金でスパ
ッターコーティングした。次いで試料をフィリプス５０１ＢＳＥＭで観察した
。

【００８６】結果分子量分布表２に、非殺菌およびγ殺菌試料の両方についての分子量測定値および多分散
度を示す。理論的Ｍｎと測定値の間に有意差があるが、ＰＣＬは適正なオーダー
で増大する分子量範囲を確かに示す。検量のためのＰＣＬ標準品がないので、確
実なＰＣＬ分子量の測定は難しい。より正確な数値を得るには溶液粘度法を用い
る必要があろう。しかしこれらの結果は、ある程度興味深い傾向を確かに示す。
特に、γ殺菌試料についてはＭｎの低下およびＭｗの増大によってＰｄが増大す
る。図４は、非殺菌およびγ殺菌ＰＣＬ７５についてのＧＰＣ曲線の比較を示
す。これには低分子量材料の増加によるピークの広がりが明らかである。したが
って、γ照射は長鎖ポリマーを若干破壊するらしい。

【００８７】引張弾性率（ｔｅｎｓｉｌｅｍｏｄｕｌｕｓ）図５には、分子量に伴うＰＣＬの引張弾性率の変化、およびγ殺菌が引張弾性
率に与える影響を詳細に示す。引張弾性率は分子量の増加に伴って低下し、γ殺
菌後には引張弾性率が顕著に低下する。これはＣＡＰＡ６５０参照試料の場合も
同様であり、興味深いことに、これはｉｎｓｉｔｕ重合法で製造した材料より
低い引張弾性率をもつ。非殺菌ＣＡＰＡ６５０材料についての引張弾性率の測定
値は、ＳｏｌｖａｙＩｎｔｅｒｏｘの文献²²に示された数値の２％以内である
。

【００８８】ＮＭＲおよびＩＲスペクトル図６、７および８には、ＰＣＬ５０およびＣＡＰＡ６５０の両方の材料につ
いてのＨ¹ ＮＭＲスペクトルを示す。これらのスペクトルは、４．１にＣＣＨ₂ ；２．３にＣＨ₂−Ｃ＝Ｏ、１．３〜１．８ｐｐｍに炭化水素断片を示す。赤外スペクトルは、約１７５０にポリマー主鎖のカルボニルに伴うカルボニルを示す
。ＮＭＲおよびＩＲデータは共に標準ポリマー試料と一致し、この材料が同じタ
イプであることを示す。

【００８９】ＤＳＣの結果ＤＳＣ試験の結果を表３に示す。Ｔｍおよび結晶化度の数値はＰＣＬに予想さ
れた範囲内にあり、Ｓｏｌｖａｙに示されたデータと一致する。しかし非殺菌お
よびγ殺菌の両方のＣＡＰＡ６５０材料について試験を繰り返すと、再現性の高
い結果は得られなかった。

【００９０】ＰＣＬ／ビクリル複合材料図９、１０および１１は複合材料のＳＥＭ顕微鏡写真である。ビクリルメッシ
ュの編成および織成構造が明瞭に見える。図１１は、編成複合材料からの１本の
糸の断面を示す。各繊維がＰＣＬで完全に封入されており、繊維トウの湿潤およ
び浸透法が成功したことを示す。

【００９１】生体適合性異なる分子量のＰＣＬ上におけるＣＦＣの生体適合性（γ照射および非照射の
両方）を、４８時間のインキュベーション後に細胞活性測定およびポリマー表面
での細胞形態の観察により評価した。細胞はＴＣＰ上に付着して広がり、４８時
間後に集密層を形成した。細胞は渦巻きパターンで配列し、個々の細胞は長くて
薄いスピンドル状の形態をもっていた。異なる分子量のＰＣＬ上に細胞は付着し
、良好な形態で広がった。ＰＣＬ２５〜１００上では、細胞はＴＣＰ上で見られ
たものと同様に良好な形態をもっていた。直径８ｍｍのディスクは細胞で完全に
覆われたが、直径１０ｍｍのディスクの表面は、必ずしも完全には細胞で覆われ
なかった。表面の状態は必ずしも一貫せず、これは細胞の付着や広がり、したが
って活性に何らかの影響を及ぼす可能性がある。表面に溝があれば、細胞はそれ
に沿って整列した。粗面であれば、細胞は付着しなかった。ある種のポリマーデ
ィスクの表面には孔があり、細胞はその周りまたはそれを越えて増殖するように
は思われるが、それらの中へは増殖しなかった。表面がきわめて平滑であり、若
干の孔があるＣＡＰＡ６５０上では、星形の（ｓｔｅｌｌａｒ）グループできわ
めて平坦な形態に増殖し、これはＴＣＰまたはＰＣＬ２５〜１００上よりさらに
著しかった。銅ディスクには細胞が付着しなかった。

【００９２】図１２に示すように、アラマー・ブルーアッセイにより細胞活性を評価した。
異なる分子量の非照射ＰＣＬおよびＣＡＰＡ６５０上での細胞活性には有意差が
なかった。ＰＣＬ５０を除いて、すべての試料がＴＣＰより有意に低い活性、銅
およびブランクポリマーより有意に高い活性をもっていた。γ照射ＰＣＬ７５、
１００およびＣＡＰＡ６５０については、細胞活性に有意差がなく、すべてがＴ
ＣＰより低く、銅またはブランクポリマーより高かった。γ照射ＰＣＬ２５およ
び５０上では表面に付着した細胞はほとんどなく、したがって細胞活性はＰＣＬ
７５、１００およびＣＡＰＡ６５０より有意に低く、銅またはブランクポリマー
と有意差がなかった。γ照射と非照射ＰＣＬ７５、１００およびＣＡＰＡ６５０
では、細胞活性に有意差がなかった。γ照射ＰＣＬ２５および５０上での活性は
、非照射ＰＣＬ２５および５０上より有意に低かった。

【００９３】考察ＰＣＬに関するこの新規なｉｎｓｉｔｕ重合法の初期の研究で、優れた結果
が得られた。ＧＰＣ、ＮＭＲおよびＩＲ分析により、この材料は基準として用い
た市販のＰＣＬ材料と同様な特性をもつことが示された。

【００９４】引張試験で得た結果は、ｉｎｓｉｔｕ重合した材料が分子量に依存した引張
弾性率をもつことを示す。引張弾性率は分子量に伴って低下する。γ殺菌ＰＣＬ
１００材料以外のすべての場合、ｉｎｓｉｔｕ重合ＰＣＬはγ殺菌ＣＡＰＡ６
５０より高い引張弾性率をもっていた。これは、本発明の新規加工法によれば基
準材料より大きいか、またはそれに匹敵する引張弾性率が得られることを示す。

【００９５】ＩＲおよびＮＭＲ分析の結果は、ｉｎｓｉｔｕ重合した材料がＣＡＰＡ６５
０と類似の化学組成のものであることを示す。ＧＰＣ分析は、基準材料と同様ま
たはそれより大きい分子量が、特に狭い分子量分布で得られることを示した。

【００９６】生体適合性の結果は、ＣＦＣ細胞が異なる分子量のＰＣＬ上に付着して広がる
ことを示す。ただし、これはある程度ディスクの表面状態に依存する。表面状態
の差は、上下ＰＴＦＥ型の表面の機械仕上げ、およびＣＡＰＡ６５０材料につい
ては圧縮成形プラテンに用いた研摩表面仕上げの相異によるものであった。ＰＣ
Ｌ２５および５０を除いて、γ照射と非照射ポリマー上での細胞活性には差がな
かった。

【００９７】全吸収性の長繊維複合材料を製造するためにＲＴＭの変法としてｉｎｓｉｔ
ｕ重合法を用いて、優れた結果が得られた。ビクリル繊維は十分に湿潤し、ＰＣ
Ｌマトリックス内に封入されて、２相材料が得られるように思われる。ビクリル
はその弾性率が低いので、強化効果はほとんどないが、より高い弾性率の生体吸
収性ガラス繊維を用いると、材料の機械的特性を制御できる。このような低圧液
体成形法を用いると、ＣＴ撮影データから迅速原型別方法で直接作成した低価格
の用具により、患者特注のインプラントを製造できる。

【００９８】結論熱可塑性マトリックスを用いて複合材料を製造するための確立された方法であ
るＲＴＭに基づいて、新規なＰＣＬ製造方法を開発した。このｉｎｓｉｔｕ重
合法により製造したＰＣＬ材料の物理的特性および生体適合性を市販のＰＣＬ材
料（ＣＡＰＡ６５０）と予備的に比較したところ、優れた結果が得られた。ＮＭ
ＲおよびＩＲ分析は、ｉｎｓｉｔｕ重合した材料の化学組成がＰＣＬのもので
あることを示す。ＧＰＣ分析は、種々の分子量および狭い分子量分布をもつ材料
を製造しうることを証明した。引張試験結果は、ＣＡＰＡ６５０と比較してｉｎ
ｓｉｔｕ重合した材料の方がわずかに引張弾性率が高いことを示す。γ照射に
よる殺菌の影響を調べたところ、分子量分布が広がり、引張弾性率がわずかに低
下した。

【００９９】ヒト頭蓋顔面骨細胞由来の骨芽細胞を用い、ｉｎｓｉｔｕ重合ＰＣＬとＣＡ
ＰＡ６５０材料の両方について、インビトロ生体適合性を評価した。これらの材
料はこの細胞との生体適合性が高く、細胞は照射および非照射ＰＣＬおよびＣＡ
ＰＡ６５０の両方に付着して広がる。細胞の行動に影響を及ぼす主な要因は、ポ
リマー試料の表面状態であると思われる。

【０１００】織成および編成両方のビクリルメッシュを用い、長繊維複合材料を製造した。
ＳＥＭ顕微鏡写真は、繊維がＰＣＬマトリックス材料で完全に湿潤し、封入され
ることを示す。参考文献Ｒｕｄｄ，Ｃ．Ｄ．，Ｋｅｎｄａｌｌ，Ｋ．Ｎ．，Ｌｏｎｇ，Ａ．Ｃ．，Ｍａ
ｎｇｉｎ，Ｃ．Ｅ．，Ｌｉｑｕｉｄｍｏｕｌｄｉｎｇｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉ
ｅｓ，ウッドヘッド・パブリシング，１９９７．２．生分解性ＣＡＰＡ熱可塑性樹脂．ＣＡＰＡ６５０データシート．Ｓｏｌｖ
ａｙＩｎｔｅｒｏｘ．

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明方法のブロック模式図である。

【図２】ポリカプロラクトンのｉｎｓｉｔｕ重合に用いる装置の前断面図である。

【図３】機械加工ＰＴＦＥ方形型の透視部分断面図である。

【図４】分子量分布を示すＧＰＣ曲線である；非殺菌ＰＣＬ７５；ｂ）γ殺菌ＰＣＬ７
５。

【図５】非殺菌およびγ殺菌ＰＣＬの引張弾性率−対−分子量；□：非殺菌ｉｎｓｉ
ｔｕ重合ＰＣＬ；〇：γ殺菌ｉｎｓｉｔｕ重合ＰＣＬ；×：非殺菌ＣＡＰＡ６
５０（測定値）；●：γ殺菌ＣＡＰＡ６５０（測定値）；◆：非殺菌ＣＡＰＡ６
５０（Ｓｏｌｖａｙ値）。

【図６】ＰＣＬ５０のＨ¹ ＮＭＲスペクトル。

【図７】ＣＡＰＡ６５０のＨ¹ ＮＭＲスペクトル。

【図８】反射ＩＲスペクトル；ａ）ＣＡＰＡ６５０；ｂ）ＰＣＬ５０。

【図９】編成ビクリルメッシュ／ＰＣＬ複合材料の断面図。編成メッシュがＰＣＬマト
リックスと完全に統合したことを示す。ビクリルメッシュのねじれた構造も注目
されたい。

【図１０】織成ビクリルメッシュ／ＰＣＬ複合材料の断面図。ビクリルメッシュの織成構
造を示す。

【図１１】各ビクリル繊維が完全に湿潤し、ＰＣＬマトリックス材料に封入されたことを
示す。

【図１２】異なる分子量のＰＣＬ上における４８時間後のＣＦＣのアラマー・ブルーアッ
セイを示す。

【手続補正書】

【提出日】平成１２年１１月２４日（２０００．１１．２４）

【手続補正１】

【補正対象書類名】図面

【補正対象項目名】図１

【補正方法】変更

【補正内容】

【図１】

【手続補正２】

【補正対象書類名】図面

【補正対象項目名】図２

【補正方法】変更

【補正内容】

【図２】

【手続補正３】

【補正対象書類名】図面

【補正対象項目名】図３

【補正方法】変更

【補正内容】

【図３】

【手続補正４】

【補正対象書類名】図面

【補正対象項目名】図４

【補正方法】変更

【補正内容】

【図４】

【手続補正５】

【補正対象書類名】図面

【補正対象項目名】図５

【補正方法】変更

【補正内容】

【図５】

【手続補正６】

【補正対象書類名】図面

【補正対象項目名】図６

【補正方法】変更

【補正内容】

【図６】

【手続補正７】

【補正対象書類名】図面

【補正対象項目名】図７

【補正方法】変更

【補正内容】

【図７】

【手続補正８】

【補正対象書類名】図面

【補正対象項目名】図１２

【補正方法】変更

【補正内容】

【図１２】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者ダウネス，サンドライギリス国ノッティンガムエヌジー７・２アールディー，ユニバーシティ・パーク，ユニバーシティ・オブ・ノッティンガム，スクール・オブ・バイオメディカル・サイエンシズ (72)発明者フィッシャー，シーラ・ユーニスイギリス国ノッティンガムエヌジー１・５ディーダブリュー，ザ・ロープウォーク 30，マクシロファシアル・ユニット, （クィーンズ・メディカル・センター) (72)発明者ジョーンズ，アイボー・アーサーイギリス国ノッティンガムエヌジー７・２アールディー，ユニバーシティ・パーク，ユニバーシティ・オブ・ノッティンガム，スクール・オブ・メカニカル・マティリアルス・マニュファクチュアリング・エンジニアリング・アンド・マネージメント (72)発明者ルッド，クリストファー・ダグラスイギリス国ノッティンガムエヌジー７・２アールディー，ユニバーシティ・パーク，ユニバーシティ・オブ・ノッティンガム，スクール・オブ・メカニカル・マティリアルス・マニュファクチュアリング・エンジニアリング・アンド・マネージメントＦターム(参考） 4C081 AB01 AB11 AB13 AC03 BA16 CA021 CA041 CA081 CA161 CA201 CA211 CA231 CA251 CA271 CC01 CF022 CF042 CF062 CF132 CF23 DA05 DA06 DC01 EA03 EA05 EA06

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】形状、物理的特性および分解プロフィールを予め定めるのに
適した樹脂反応射出トランスファー成形法により造形および加工される医療用イ
ンプラントとして適した、生分解性の繊維強化複合材料。
【請求項２】造形した繊維プレフォーム中で熱可塑性マトリックス前駆物
質をｉｎｓｉｔｕ加工することにより得られる、請求項１記載の造形した繊維
強化複合材料。
【請求項３】複雑であってもよい三次元幾何学的構造をもつ、好ましくは
ピン、プレート、メッシュ、ねじ、リベットおよび／または注文形状のインプラ
ントの形の、所望によりある範囲のサイズに作成した、請求項１または２記載の
複合材料。
【請求項４】加工が、繊維強化材の造形繊維プレフォーム中での、生分解
性熱可塑性ポリマーマトリックスの（コ）モノマーおよび／またはオリゴマーを
含む組成物からの部分重合または実質重合であり、プレフォーム中へ予め定めた
繊維分布、配向および／または分量ならびに複合材料形状を維持するようにマト
リックスが注入される、請求項１〜３のいずれか１項記載の複合材料。
【請求項５】造形繊維プレフォームが、ポリマーまたはポリマー前駆物質
を含浸させて不規則な形状をもつ複合材料を得るのに適した用具、型などの中に
、繊維を規則的に、不規則に、またはプロフィール状に分布させたものである、
請求項１〜４のいずれか１項記載の複合材料。
【請求項６】繊維の長さが直径より最高１０²倍大きいか、または長さが直径より最高１０²〜１０⁴倍大きい長い連続繊維である、請求項１〜５のいずれ
か１項記載の複合材料。
【請求項７】マトリックス材料がアクリル樹脂、ポリエステル、ポリオレ
フィン、ポリウレタン、ケイ素ポリマー、ビニルポリマー、ハロゲン化炭化水素
、たとえばテフロン、ナイロン、タンパク様材料、ならびにそれらのコポリマー
および組合わせから、好ましくは多官能性ケテンアセタールとポリオールの反応
により形成されるポリオルトエステル、たとえば次式の反復単位をもつもの：【化１】および【化２】（これらの式中のＲは独立してＨおよび炭化水素から選択される）から、または
ポリラクチド（ＤＬ−またはＬ−ラクチド）、ポリ乳酸（ＰＬＡ、ＰＬＬＡ、Ｐ
ＤＬＬＡ）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポ
リプロピレンフマレート、ポリカーボネート、たとえばポリメチルカーボネート
およびポリトリメチレンカーボネート、ポリイミノカーボネート、ポリヒドロキ
シブチレート、ポリヒドロキシバレレート、ポリオキサレート、たとえばポリ（
アルキレン）オキサレート、ポリアミド、たとえばポリエステルアミド、および
ポリアンヒドリド、ならびにそれらのコポリマーおよび組合わせ、特にポリ（Ｄ
Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）（ＤＬ−ＰＬＧ）、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃ
ｏ−グリコリド）、ポリヒドロキシブチレートおよびポリヒドロキシバレレート
のコポリマーから選択される、請求項１〜６のいずれか１項記載の複合材料。
【請求項８】マトリックスが脂肪族ポリエステル、好ましくはポリ−ε−
カプロラクトンならびに／あるいはその生体適合性誘導体および／または類似体
から選択される、請求項７記載の複合材料。
【請求項９】繊維強化材がセラミックス、たとえばβ−リン酸三カルシウ
ムおよび無リン酸−カルシウムアルミニウム（Ｃａ−Ａｌ）、バイオガラス、た
とえばガラス状のリン酸カルシウム、メタリン酸カルシウム（ＣＭＰ）およびメ
タリン酸ナトリウムカルシウム（ＣＳＭ）、混合物状のシリカ、酸化ナトリウム
、酸化カルシウムおよび五酸化リン、縫合材料、ならびに請求項８記載のいずれ
かの高分子材料、好ましくはホスフェートおよび／またはポリグリコリド、たと
えばポリグリコール酸（ＰＧＡ）および／またはポリラクチド、たとえばポリ乳
酸（ＰＬＡ）および／またはコポリマー（ビクリルメッシュ）、ポリジオキサノ
ン（ＰＤＳ）および／または生体吸収性ガラスから選択される、請求項１〜８の
いずれか１項記載の複合材料。
【請求項１０】請求項１〜９のいずれか１項記載の造形複合材料を製造す
るための、造形プレフォームおよび／または組成物。
【請求項１１】前記に定めた造形プレフォームを入手し、前記に定めた樹
脂を含浸させ、同時にそれを加工することを含む、請求項１〜９のいずれか１項
記載の造形複合材料を製造する方法。
【請求項１２】型が、鋼、アルミニウムまたは原型用具として適する成形
性型材料で構築され、所望により、ろう、ポリビニルアルコール、シリコーン系
物質から選択される離型剤で被覆されるか、あるいはＰＴＦＥから機械加工され
る、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】重合が加熱によるか、あるいは組成物中に存在するかまた
はｉｎｓｉｔｕで添加されてもよい開始剤または触媒の添加による、請求項１
１または１２記載の方法。
【請求項１４】重合が有機金属触媒を用いるカチオン重合である、請求項
１３記載の方法。
【請求項１５】医療用インプラントとして使用するのに適した、熱可塑性
マトリックスおよび繊維を含む造形複合材料であって、複合材料が、それぞれ残
留多孔質マトリックスまたは残留繊維の形状を含む中間造形構造体を経て分解す
るのに適した、繊維に対するマトリックスの分解の差を特徴とし、複合材料が、
目的とする治癒または再建の部位に従ってそれぞれ分解したマトリックスまたは
繊維が形成する空隙全体に好ましい細胞タイプの一次増殖が行われるように選択
される、造形複合材料。
【請求項１６】繊維が、細胞、血管などの内植のための空隙構造体を生成
する手段、または細胞の付着および増殖のための残留足場を生成する手段を含む
、請求項１５記載の複合材料。
【請求項１７】一次増殖のための細胞が骨、軟骨、組織などの細胞から選
択され、部分分解した複合材料内に、生存する骨もしくは軟骨などの支持構造体
または生存血管構造体が形成され、これは機能性生存系として全体的に統合する
ための残りの細胞タイプがさらに増殖するのに適したものである、請求項１５ま
たは１６記載の複合材料。
【請求項１８】マトリックスと繊維材料の化学組成が、材料の性質もしく
はその分子量、または分解速度に影響を与える他の特性に関して異なる、請求項
１５〜１７のいずれか１項記載の複合材料。
【請求項１９】マトリックスまたは繊維が材料の組合わせを含み、これに
よりマトリックスおよび／または繊維の内部およびそれらの間の両方において分
解の差を示す、請求項１５〜１８のいずれか１項記載の複合材料。
【請求項２０】骨または軟骨などの再建のために移植することを目的とす
る場合はマトリックスが最初に分解するように選択され、あるいは軟組織、筋肉
などの再建のために移植することを目的とする場合は繊維が最初に分解するよう
に選択される、請求項１５〜１９のいずれか１項記載の複合材料。
【請求項２１】繊維が、目的とする血管／筋肉、または骨／軟骨の構築を
促進するのに特に適した、目的とする空隙または残留構造物を提供するように選
択される、請求項１５〜２０のいずれか１項記載の複合材料。
【請求項２２】適切な治療剤、好ましくは抗生物質および／または増殖促
進薬および／またはビタミン補給剤を、被覆または結合または包埋または含浸し
た、請求項１〜９または１５〜２１のいずれか１項記載の造形複合材料。
【請求項２３】選択された宿主細胞および／または適合性ドナー細胞の集
団、好ましくは骨由来および／または軟骨由来および／またはコラーゲン由来の
細胞を、被覆または結合または包埋または含浸した、請求項１〜９または１５〜
２２のいずれか１項記載の複合材料。
【請求項２４】外科的再建に際しインプラントとして使用するための、好
ましくは、固定、強化および欠損部の充填の目的で、頭蓋、顎顔面および整形外
科から選択される骨の再建外科手術あるいは軟骨および／またはメニスカスの再
建外科手術に使用するための、請求項１〜９または１５〜２３のいずれか１項記
載の造形複合材料。
【請求項２５】細胞、誘導タンパク質、治療用物質などの含浸によるバイ
オエンジニアリング手法を用いたインビボ組織産生の鋳型として使用するための
複合材料であって、複合材料を次いで生存宿主、たとえば人体もしくは動物体ま
たはその一部に導入し、その後、部分的または実質的に含浸および／または分解
した状態の複合材料を採集し、そして再建外科手術の部位に再移植するのに適し
たものにした、請求項２４記載の複合材料。
【請求項２６】移植が生細胞の付着および増殖のために筋肉内へ行われる
、請求項２４または２５記載の複合材料。
【請求項２７】請求項１〜９または１５〜２６のいずれか１項記載の複合
材料を含む造形品の製造方法であって、設定されたサイズ、形状および構造のも
の、たとえばプレート、ねじ、リベットその他の固定用具を三次元鋳型に従って
作成し、その鋳型は移植のために選択した造作または領域の三次元イメージを作
成することにより得られ、前記に定めた型を形成し、前記に定めた複合材料を調
製するための繊維およびマトリックスを選択し、型に有効な量および配置で繊維
を導入することにより繊維プレフォームを用意し、前記に定めたマトリックスお
よび触媒を注入し、そしてそれを加工し、次いで型を取り除くことを含む方法。
【請求項２８】下記を含む、請求項２７記載の方法：（ｉ）患者の選択された造作または領域、理想的には交換および／または再構
築すべき造作または領域と相補的または対称的な造作または領域の医療イメージ
ング法により得られる、複数の座標により形状が決定された三次元イメージを作
成し；（ｉｉ）医療イメージング法により収集したデータを翻訳システムへ送り、こ
れによりそれらのデータを解釈して情報を作成し、型を形成するための迅速原型
別システム、一般に立体リソグラフィーシステムへこの情報を伝達することによ
り、患者に特定された注文生産器具を作成し；（ｉｉｉ）適切な量の前記に定めたマトリックス樹脂、好ましくはカプロラク
トンならびに／あるいはその生体適合性誘導体および／または類似体；ならびに
繊維、好ましくは長い、または特定方向に連続した、繊維強化材；ならびに触媒
および／または開始剤を、ｉｎｓｉｔｕ重合に好ましい条件下で型に導入する
ことにより、製品を特定のサイズおよび形状に液体成形し；（ｉｖ）この複合材料を適切な手段で硬化させ；（ｖ）硬化した造形品から型を取り除き；そして所望により（ｖｉ）被移植者に導入するために造形品を適切な手段で調製する。