KR101879438B1 - 이식물의 ｃＤＬＰ 첨삭 가공 - Google Patents

이식물의 ｃＤＬＰ 첨삭 가공 Download PDF

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알리 시블라니
김교범
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Abstract

본 발명은 중합 후 재흡수될 수 있는 액체 광-중합성 물질 및 개시제를 함유하는 생체 적합성 수지를 제공하는 단계를 포함하는 환자로 이식될 재흡수성 이식물의 첨삭 가공 공정을 제공한다. 본 공정은 상기 첨삭 가공 장치를 작동시켜 일부 양의 생체적합성 수지를 광에 노출시키고, 상기 노출된 양의 생체적합성 수지를 적어도 부분적으로 경화시켜 상기 재흡수성 이식물의 층을 형성하는 단계, 상기 첨삭 가공 장치를 작동시켜, 적어도 일부 추가적인 양의 생체적합성 수지를 광에 노출시키고 상기 노출된 추가적인 양의 생체적합성 수지를 적어도 부분적으로 경화시켜 상기 재흡수성 이식물의 추가 층을 형성하고, 먼저 경화된 층을 적어도 부분적으로 과경화시켜 상기 먼저 경화된 층 및 상기 추가 층 간에 적어도 일부의 층간 결합을 형성하는 단계를 더 포함한다.

Description

이식물의 ｃＤＬＰ 첨삭 가공{CONTINUOUS DIGITAL LIGHT PROCESSING ADDITIVE MANUFACTURING OF IMPLANTS}
관련 출원 상호 참조
본 출원은 2010년 8월 20일자로 출원된 임시 특허 출원 제61/373,353호 및 2011년 5월 29일자로 출원된 임시 특허 출원 제61/491,194호의 이익을 주장하고, 상기 임시 특허 출원들은 본 명세서에 참조로서 편입된다.
연방 자금 지원 알림
본 발명은 NIH(National Institutes of Health)로부터 수여된 보조금 제R01-DE013740호 하에서 정부 지원으로 완성되었다. 상기 정부는 본 발명에 특정한 권리를 가진다.
이식물은 환자의 조직 내 결손(defect)을 맞추기 위해 설계될 수 있다. 상기 이식물의 형상은 먼저 상기 환자 내의 결손 면적 또는 부피를 측정함으로써 결정될 수 있다. 그런 다음, 상기 이식물은 상기 측정된 결손 면적 또는 부피를 고려하여 예를 들어, CAD(computer aided design)로 설계될 수 있다. 그런 다음, 상기 이식물이 제조될 수 있다.
이식물을 설계 및 제조할 때 고려할 요소들은 환자 내에 적절한 적합도(fit)를 제공하고, 조직 공학 스캐폴드의 경우에, 피이식체(host) 조직 성장 및 혈관 침투를 촉진하는데 적합한 기하학적 구조(geometry)를 포함한다.
스캐폴드의 기능적인 기하학적 특징들은 세포 부착, 증식, 또는 성숙에 영향을 미치도록 설계될 수 있다. 세포와 직접적으로 상호작용하는 표면 특징들은 스캐폴드 거칠기(roughness) 및 다공도(porosity)를 포함한다. 거친, 다공성의 구조들은 세포 적재(loading), 신생 조직 성장, 및 피이식체 조직 내방성장(ingrowth)을 촉진할 수 있다. 설계자는 다공성의 기하학적 구조를 조작하여 상기 공극(pore space)의 다공도, 비틀림(tortuosity), 투과성(permeability) 및 총 세공 용적(total pore volume) 뿐만 아니라 전체 이식물의 기계적인 성질들도 제어할 수 있다. 많은 조직 공학 스캐폴드들이, 대략 50-500 마이크로미터의 세공 개구부의 형상과 같은, 200 내지 1600 마이크로미터 범위의 표면 특성을 갖는 세공을 필요로 할 수 있다. 종래, 이러한 특성들은, 한다고 하더라도, 삼인산 칼슘 결정과 같은 입자들을 스캐폴드가 제작되는 수지 속으로 포함시킴으로써 얻어질 수 있었다. 그러나, 피이식체 체내로 상기 결정의 재흡수성에 관한 문제점이 발생할 수 있다.
또 다른 중요한 기하학적 특징은 상기 피이식체 조직이 스캐폴드 내의 장벽 또는 장애물과 접하지 않도록 하는 세공 구조의 경사(oblique) 배향일 수 있고, 이는 세공 또는 채널이 피이식체 조직을 향해 배향되는 경우보다는 세공 구조가 직각으로 형성되는 경우에 더욱 그러하다. 상기 이식물 설계자는 스캐폴드 내의 세공 채널이 피이식체 조직을 향해 개방되어 상기 이식물 내로의 새로운 조직의 성장 및 피이식체 조직으로의 상기 이식물의 능동적 편입을 촉진하도록, 스캐폴드 내의 세공 채널을 배향하고자 할 수 있다.
이러한 기계적 및 기하학적 특성을 가진 이식물 또는 스캐폴드의 첨삭 가공은 상대적으로 높은 정밀도 수준을 필요로 한다. 예를 들어, 정밀한 렌더링(rendering)은 상술된 것들 및 그 외의 다른 것들과 같은 복잡한 내부 세공 구조가 생성될 수 있도록 한다.
이식물 또는 스캐폴드를 설계 및 제조할 때 고려되는 추가적인 요소는 그 부분이 기계적 응력(stress)을 취급(handle)하고 전동(transmit)하기에 적합한 강도(strength) 및 강성도(stiffness)이다. 일부 경우에, 강도와 강성도는 상기 이식물 또는 스캐폴드가 피이식체의 체내에서 재흡수되거나 분해될 필요성의 측면에서 고려되어야 한다. 상기 중합체의 분자량의 조작은 주로 상기 이식물의 강도 대 재흡수(resorption)의 수준을 조절하는데, 분자량이 높을수록 주로 강도가 세지고, 분자량이 낮을수록 주로 재흡수성이 높아진다. 그러나, 낮은 분자량 스캐폴드 또는 이식물의 후-경화 취급(post-curing handling)은 많은 문제점이 있을 수 있고, 따라서 이상적인 렌더링 방법은 모든 후-경화 취급의 필요성을 최소화하는 것일 수 있다.
이식물 및 스캐폴드의 스테레오리소그래피 렌더링에서 나타난 바와 같이, 상업적으로 이용가능한 장치들의 한계는 상대적으로 낮은 정밀도 수준이다.
예를 들어, 종래 스테레오리소그래피 렌더링 장치들의 정밀도와 해상도(resolution)는 상기 장치가 최적 기하학적 스케일의 최저 수준에서의 세공과 세공 개구부와 같은 스캐폴드나 이식물 표면 특성을 생성할 수 없게 한다. 그리고, 종래 스테레오리소그래피 렌더링 장치들은 이식물 및 스캐폴드에 직각으로 배향된 세공 구조를 생성할 수는 있지만, 경사지게 배향된 세공을 생산하기에 충분한 해상도를 제공하지는 못한다.
더욱이, 스테레오그래피 렌더링에는 또한 이식물 또는 스캐폴드의 제조의 맥락에서 다양한 다른 한계점들이 있을 수 있다.
예를 들어, 종래 스테레오리소그래피 장치는 레이저를 이용하여 층을 중합한다. 상기 레이저는 액체 중합체의 통의 꼭대기에서 아래쪽으로 향한다. 엘리베이터는 상기 통의 내부에 배치되어, 층층이 렌더링되도록 그 부분을 아래 방향으로 잡아당긴다. 상기 잡아당기는 속도는 보통 그 층들 내의 모든 픽셀들을 동시에 잡아당길 수 있는 만큼 충분하지 않아서, 상기 이식물 또는 스캐폴드가 렌더링될 때 층들 간의 과경화 또는 봉합을 조절하는 것이 어려울 수 있다.
또한, 종래 스테레오리소그래피 장치들은 층 내 다른 지점에 대한 한 지점에서의 에너지 양을 조절하는, 예를 들어, 중합의 깊이 및 과경화의 수준 또는 강도를 조절하는 방법을 제공하지 않을 수 있다.
더욱이, 종래 스테레오리소그래피 장치들은 각 층들 사이의 수지를 매끈하게 하는 와이퍼 날을 사용하여 편평한 표면을 제공할 필요가 있을 수 있다. 높은 점성의 중합체가 이러한 편평화 도구에 신뢰도 문제를 제공할 수 있다.
추가적으로, 낮은 분자량 중합체를 이용한 재흡수성 중합체 스캐폴드의 스테레오리소그래피 중합은 난제이다. 종래 스테레오리소그래피 렌더링 장치들은 주로 승기 스캐폴드 또는 이식물의 경화를 완료하기 위해 후-렌더링 조작을 필요로 하고, 이는 매우 어렵고 상기 낮은 분자량 중합체 스캐폴드 또는 이식물의 비틀림(distortion) 또는 파손(destruction)을 일으킬 수도 있다.
편입되어 본 명세서의 일부를 구성하는, 첨부 도면들은 본 발명의 측면의 다양한 구현예를 나타내는 다양한 예시적인 시스템, 방법 등을 도시한다. 상기 도면들의 도시된 구성요소 경계들(예, 박스, 박스의 그룹 또는 다른 형상)은 상기 경계들의 일 예를 나타내는 것으로 인식될 것이다. 당업자는 하나의 구성요소가 복수의 구성요소들로 설계되거나 복수의 구성요소들이 하나의 구성요소로 설계될 수 있음을 인식할 것이다. 다른 구성요소의 내부 구성으로서 도시된 하나의 구성요소는 외부 구성으로서 실시될 수 있고, 그 반대일 수도 있다. 더욱이, 구성요소들은 일정한 비율로 그려지지 않을 수 있다.
도 1은 이식물의 첨삭 가공을 위한 cDLP(continuous digital light processing) 장치를 나타낸다.
도 2는 개시제, 광원 및 염료에 대한 파장 대 광 흡수/방출의 정도를 좌표기입한 예시적인 도표를 나타낸다.
도 3은 예시적인 다공성 구조의 스캐폴드를 나타낸다.
도 4는 경사진 세공을 포함하는 예시적인 다공성 구조를 나타낸다.
도 5는 예시적 스캐폴드의 사시도, 정면도 및 평면도를 나타낸다.
도 6은 환자 이식용 조직 공학 스캐폴드의 제조 및 조직 성장 촉진 방법을 나타낸다.
도 7은 환자로 이식될 이식물의 cDLP 가공을 위한 공정을 나타낸다.
cDLP(Continuous Digital Light Processing)
도 1은 이식물 IMP의 첨삭 가공을 위한 cDLP(continuous digital light processing)를 나타낸다. 상기 장치(100)는 DMD(digital micro-mirror device) 투영기(projector)(110)를 포함한다. DMD는 층 이미지의 각 픽셀 내에 투영되어 상기 이식물 IMP의 각 층의 각 복셀(voxel)(부피 픽셀)을 중합하는 광의 세기를 제어하는 마이크로-미러(micro-mirror)의 배열로 구성된다. cDLP(continuous digital light processing)에서의 용어 "continuous"는, 스테레오리소그래피와 같은 다른 첨삭 가공 방법에서 발생하는 복셀들의 연속적인 잡아당김과는 반대로, 층 내의 모든 복셀들이, 동시에 투영될 수 있음을 의미한다. cDLP 기반의 첨삭 가공은 최종적으로 "복셀 마스크"라는 하나의 이미지로서 완전한 이식물 층이 되는 복수의 복셀들을 투영한다. 이는 상기 전체 층이 동시에 경화(예, 연속적인 경화)될 수 있도록 한다.
상기 투영기(110)는 투명 또는 불투명한 기저판(basement plate)(130)을 통해 광(120)을 투영하는데, 그 위에는 액체 광-중합성 물질을 포함하는 수지(140)가 배치된다. 상기 광(120)에 노출되면 상기 수지(140)가 적어도 부분적으로 경화 또는 중합되어 상기 이식물 IMP의 층들을 형성한다. 도시된 구현예에서, 상기 장치(100)는 추가적으로 조립판(build plate)(150)을 포함하는데, 상기 조립판(150)으로 상기 이식물 IMP가 작동가능하게 부착된다. 상기 조립판(150)은 작동가능하게 모터(미도시)에 부착되고, 그것의 작동은, 상기 광(120)이 상기 수지(140)를 연속적으로 경화 또는 중합시켜 상기 이식물 IMP의 각 층이 형성됨에 따라, 상기 조립판(150)이 상기 기저판(130)으로부터 멀리 떨어지도록 연속적으로 이동 또는 상승시킨다. 상기 광(120)은 추가적으로 먼저 렌더링된 층들을 중합 또는 과경화시켜, 상기 선행 층에 새로 중합되는 층들을 결합 또는 봉합시킨다.
일 구현예에서, 상기 cDLP 장치(100)는 envisionTEC 사(Gladbeck, 독일)에서 제조된 Perfactory(R) UV 장치이다. 다른 구현예에서, 상기 cDLP 장치(100)는 상기 envisionTEC 사에서 제조된 Perfactory(R) UV 장치와 다른 cDLP 장치일 수 있다.
정밀도 및 해상도(Accuracy and Resolution)
일 구현예에서, 각각의 투영된 복셀 마스크는 또한 공간적으로 변화하는 조도를 이용하는데, 이는 각 픽셀들에 다른 광 강도 값이 부여될 수 있다는 것을 의미한다. 각 픽셀에 다른 강도 값을 배정하는 것의 이점은 층 내에서 경화율을 변화시킬 수 있고, 이미지 처리에서 나타나는 것들과 유사한 안티-앨리어싱(anti-aliasing) 방법이 이용될 수 있는 가능성을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 cDLP 장치(100)는 마이크로-미러를 x 및 y 방향으로 필셀의 분할만큼 이동시킴으로써 장치의 실제 해상도를 증가시키는 기술인 필셀 이동(pixel shifting)과 유사한 과정을 통해 층내(x-y) 해상도를 효율적으로 배가하는 ERM(Enhanced Resolution Module)(미도시)을 구비한다.
cDLP 렌더링의 독특한 특성들은 설계, 즉 CAD 파일에서 나타나는 형상에 대한 최종 이식물 또는 스캐폴드의 유사도로 정의되는 정밀도를 향상시킨다. 향상된 정밀도의 한 원인은 면내 (x-y) 해상도(in-plane (x-y) resolution)인데, 이는 투영기 렌즈 배율과 상기 DLP 칩 해상도의 상관관계를 의미한다. 픽셀 크기는 75 마이크로미터 또는 그 이하일 수 있다. ERM, 픽셀 이동, 안티-앨리어싱, 또는 이들의 조합은 상기 면내 해상도를 최소한 2배 정도 더 향상시킬 수 있다.
상기 cDLP 장치(100)는 향상된 면간(between-plane) 또는 (z) 해상도에 따른 향상된 정밀도를 추가적으로 제공한다. 상기 면간 (z) 해상도는 다른 요소들 중, 일련의 층들 사이에서 상기 조립판(150)을 이동시키는 상기 모터(미도시)에 의해 제어된다. 일 구현예에서, 상기 장치(100)는 15 마이크로미터와 같이 작은, 50 마이크로미터의 증가량을 가질 수 있는 모터를 가진다. 상기 층간 (z) 해상도는 상기 수지(140) 또는 상기 이식물 IMP의 먼저 렌더링된 층들로 중합 에너지를 제한하는 상기 광(120)의 침투 깊이를 제어함으로써 추가적으로 제어될 수 있다.
Perfactory(R) UV 장치의 모델은 50 마이크로미터의 증가량을 가질수 있는 모터와 60 밀리미터 렌즈를 구비하여, 픽셀 이동을 이용하여 35.5 마이크로미터 및 71 마이크로미터의 면내 (x-y) 원천 해상도를 제공한다. 따라서, 상기 Perfactory(R) UV 장치의 상기 모델은 35.5×35.5×50㎛ 복셀을 연속적으로 중합할 수 있다. 상기 Perfactory(R) UV 장치의 다른 모델은 픽셀 이동을 이용하여 21 마이크로미터 및 42 마이크로미터의 면내 (x-y) 원천 해상도를 제공하는 75 밀리미터 렌즈를 구비할 수 있다.
광-중합성 물질(Light-Polymerizable Material)
상기 cDLP 공정은, 부분적으로, 상기 광-중합성 물질의 분자량을 제어함으로써, 최종 이식물 IMP의 기계적 특성을 비롯한 다른 특성들을 제어한다. 상기 물질의 분자량의 조작은 상기 최종 이식물 IMP의 강도를 조정하는데, 분자량이 높을수록 일반적으로 강도가 높아진다. 따라서, 상기 이식물이 현저히 높은 기계적인 응력을 견뎌야 하는 곳에 적용되는 경우, 상기 광-중합성 물질은 상기 렌더링된 부분이 상기 기계적 응력을 적절히 취급 및 전동할 수 있도록 선택될 수 있다.
환자의 체내에 이식되기 위한 이식물 또는 스캐폴드와 같이 적용되는 경우, 상기 광-중합성 물질뿐만 아니라 모든 개시제, 염료, 용매 및 다른 물질들을 포함하는 상기 이식물 또는 스캐폴드의 구성요소들이 생체적합성을 가지는 것이 중요한데, 이는 상기 이식물이 살아있는 세포들, 조직들, 또는 기관들에 상처 또는 독성의 어떠한 실질적인 위험, 및 면역계에 의한 거부의 실질적인 위험도 없는 것을 의미한다. 일부 경우에, 어떤 비-생체적합성 구성요소들 또는 과정들이 이용될 수 있다. 그러나, 그들은 주로 이식 전에 완전히 제거되거나 생체적합성으로 렌더링된다. 예를 들어, 일부 비-생체적합성 화학물질들이 상기 제조 공정동안 이용될 수 있으나, 이식 전에 완전히 제거될 수 있다.
조직 공학 스캐폴드와 같은 적용에 있어, 상기 스캐폴드의 재흡수성, 즉 그 부분이 피이식체의 체내에서 분해될 가능성은 매우 중요한 고려사항이다. 상기 스캐폴드가 세포 성숙 및 새로 생겨나는 피이식체 조직에 대응하여 재흡수하는 것은 뼈와 같은 조직의 재생성에 매우 중요하다. 시기 적절한 스캐폴드 재흡수는 신생조직의 자유로운 리모델링 및 피이식체 편입을 가능하게 하는 맥관 구조의 성공적인 결합에 중요하다. 따라서, 예상가능한 물성의 손실율, 예상가능한 스캐폴드의 분해율(예, 대량으로 분해되는 것보다 예상가능한 속도로 균열 또는 부식되는 중합체를 선택하는 것이 유용할 수 있다), 및 예상가능한 pH의 변화율을 포함하는 예상가능한 스캐폴드 재흡수는 중요하다.
상기 스캐폴드의 강도 및 강성도는 상기 스캐폴드의 재흡수율의 측면에서 고려되어야 한다. 상기 물질의 분자량의 조작은 주로 재흡수 수준 대 상기 스캐폴드의 강도를 조절하는데, 분자량이 높을수록 주로 강도는 세지지만 스캐폴드의 재흡수성은 낮아지고, 분자량이 낮을수록 주로 강도는 약해지지만 스캐폴드의 재흡수성이 높아진다.
낮은 분자량의 중합체는 주로 안정적으로 분해될 수 있고, 체내에서 재흡수된다. 일반적으로, 재흡수성 중합제는 주로, 일반적으로 자동차, 우주항공, 및 산업의 응용에 이용되는 중합체에 비해, 매우 낮은 분자량을 갖는다. 재흡수성 중합체는 일반적으로 그러한 응용에 이용되는 중합체보다 100 내지 1000배 낮은 분자량을 가진다.
재흡수성과 더불어, 이상적으로 상기 최종 이식물은 충분한 "습태 강도(green strength)"를 가져, 상기 이식물의 세공들을 포함하는 구조로부터 중합되지 않은 물질의 후-렌더링 세정이 가능하도록 할 수 있다. 습태 강도는 cDLP가 일어난 바로 직후, 중합되지 않은 물질이 제거되기 직전, 및 UV 광 박스 노출 또는 열-기반 경화와 같은 임의의 후-경화 직전에 상기 렌더링된 이식물의 강도로 정의된다.
일 구현예에서, 본 발명의 상기 cDLP 공정은 재흡수성 중합체 폴리(프로필렌 푸마레이트)(poly(propylene fumarate)) 또는 PPF를 상기 광-중합성 물질로 이용한다. PPF는 낮은 분자량, 비독성 및 재흡수성을 포함하는 상기 광-중합성 물질에 대하여 상술된 특성의 대부분을 포함한다. 다른 구현예에서, 본 발명의 상기 cDLP 공정은 PPF 외의 재흡수성 광-중합성 물질을 이용한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 상기 cDLP 공정은 재흡수성은 없지만 생체적합성 또는 생중성인 광-중합성 물질을 이용한다. 일 구현예에서, 상기 액체 광-중합성 물질은 약 4,000 달톤 또는 그 이하의 분자량을 가진다. 다른 구현예에서, 상기 액체 광-중합성 또는 광-경화성 물질은 약 1,200 달톤 또는 그 이하의 분자량을 가진다. 또 다른 구현예에서, 상기 광-경화성 물질은 1,000 달톤 내지 20,000 달톤 범위의 분자량을 가진다.
점도(Viscosity)
PPF와 같은, 일부 액체 광-중합성 물질은 매우 점성이 높다. cDLP에서, 상기 기저판(130) 상에 수지(140)가 충분하지 않은 경우나, 상기 액체 광-중합성 물질을 포함하는 수지(140)의 과한 점도로 인해 그 층에 기포가 생성되는 경우, 손실된 층이 발생할 수 있다. 점성의 수지는 또한, 선행 층이 경화된 영역에 남겨진 빈 공간으로의 흐름을 위해 더 많은 시간이 필요하게 됨에 따라, 보다 긴 층간 중단이 필요로 할 수 있다.
용매의 사용은 상기 수지의 점도를 감소시킴으로써 이러한 문제점을 완화할 수 있다. 그러나, 상기 용매의 사용은 상기 이식물 또는 스캐폴드의 강성도(rigidity)에 영향을 줄 수도 있는데, 상기 이식물을 제조하는 용매의 양이 많을수록 강성도가 낮아진다. 이상적으로, 상기 수지의 점도는 이식물의 강성도에 영향을 주지 않고, 감소될 수 있다. 더욱이, 상기 수지의 점도를 낮추기 위해 이용되는 모든 물질들은 비독성을 포함하는 상기 액체 광-중합성 물질에 관하여 상술된 특성들 중의 일부를 가질 수 있다.
상기 수지(140)로 이용되는 상기 액체 광-중합성 물질이 PPF인 일 구현예에서, 디에틸 푸마레이트(diethyl fumarate, DEF)가 상기 수지(140)에 첨가되어 상기 수지의 점도를 낮춘다. DEF는 PPF에 대한 단량체 전구물질이다. 상기 단량체가 상기 최종 이식물 또는 스캐폴드로 가교-결합되고, 일단 가교-결합되면, 독성 위험이 거의 없다. 일 구현예에서, 상기 DEF : PPF의 중량비는 1:1이다. 일 구현예에서, 상기 DEF : PPF의 중량비는 1:2이다. 일 구현예에서, 상기 DEF : PPF의 중량비는 1:3이다. 다른 구현예에서, 상기 DEF : PPF의 중량비는 1:3 이하이다. 또 다른 구현예에서, 상기 수지의 점도를 낮추기 위해 이용되는 물질은 DEF외의 다른 물질이다. 일 구현예에서는, 상기 수지의 점도를 낮추기 위해, 상기 수지에 아무런 물질도 첨가되지 않는다.
개시제(Initiator)
상기 중합 반응을 촉진하기 위하여, 상기 액체 광-중합성 물질을 포함하는 수지에 광-개시제가 첨가된다. 일 구현예에서, Irgacure(R) 819(BASF (Ciba Specialty Chemicals))라는 상표명의 산화 비스(2,4,6-트라이메틸벤조일)페닐포스핀(bis(2,4,6-trimethylbenzoyl)phenylphosphine oxide, BAPO)가 개시제로 이용된다. 일 구현예에서, 상기 액체 광-중합성 물질을 포함하는 수지 내에서 개시제의 중량 비율은 0.5% 내지 1.0% 범위 내이다. 다른 구현예에서, 상기 액체 광-중합성 물질을 포함하는 수지 내에서 개시제의 중량 비율은 1.0% 내지 2.0% 범위 내이다. 다른 구현예에서, 상기 액체 광-중합성 물질을 포함하는 수지 내에서 개시제의 중량 비율은 2.0% 내지 3.0% 범위 내이다. 다른 구현예에서, 상기 액체 광-중합성 물질을 포함하는 수지 내에서 개시제의 중량 비율은 0.5% 이하이거나 1.0% 이상이다.
염료(Dye)
상기에서 논의한 바와 같이, 상기 cDLP 공정의 층간 (z) 해상도는 경화되는 상기 광-중합성 물질 또는 먼저 경화된 이식물 층들로 중합 광 에너지의 침투 깊이를 제어함으로써 추가적으로 제어될 수 있다. 먼저 렌더링된 층들로의 일부 광 침투 수준은, 층간 결합으로도 알려진 바와 같이, 층간을 반드시 과경화 또는 봉합하도록 하는 것이 바람직할 수 있다. 그러나, 광이 지나치게 깊게 침투하는 경우, 먼저 경화된 층들이 과경화되어, 최종 이식물 또는 스캐폴드의 바람직하지 않은 특성을 야기할 수도 있다.
상기 선택된 염료의 고려되어야 할 특성은 상기 렌더링 공정 전반에 걸쳐 상기 수지 내에 현탁된 채로 머물러 있을 수 있는 가능성이다. 일부 염료들의 경우, 상기 염료가 가라앉으면, 상기 공정을 멈추고 상기 수지를 재교반해야 할 수 있다.
일 구현예에서, 적어도 부분적으로 상기 스캐폴드 또는 이식물 층들로의 중합 광 에너지의 침투 깊이를 제어함으로써 층간 결합을 제어하기 위해, 염료는 상기 액체 광-중합성 물질을 포함하는 상기 수지에 첨가된다. 일 구현예에서, 상기 염료는 비독성을 포함하는 상기 액체 광-중합성 물질에 관하여 상술된 특성들 중의 일부를 가진다. 예를 들어, 상기 스캐폴드 또는 이식물 층들로의 중합 광 에너지의 침투 깊이를 적절히 제어할 수 있는 아조 크로뮴(azo chromium) 염료와 같은 염료들은 독성이 있을 수 있고, 따라서 이식물 적용에 적합하지 않을 수 있다.
염료-개시제 패키지에 이용되는 상기 염료는 상기 스캐폴드에 포함되기 쉽기 때문에, 스캐폴드 표면 거칠기에 긍정적인 영향을 미칠 수 있고, 항생제와 같은 생활성 화합물로서 작용할 수 있는 반면, 상기 스캐폴드 분해 환경에 영향을 줄 수 있는(예, 지나치게 산성이거나 염기성인 경우, pH를 완충하는) 염료를 이용하는 것이 유용하다. 일 구현예에서, 이용되는 염료는 독시사이클린 하이클레이트(doxycycline hyclate)이다. 다른 구현예에서, 이용되는 염료는 암포테리신 B(amphotericin B)이다.
일 구현예에서, 적어도 부분적으로 상기 스캐폴드 또는 이식물 층들로의 중합 광 에너지의 침투 깊이를 제어하기 위해, 이산화 티타늄(TiO2)은 상기 액체 광-중합성 물질을 포함하는 상기 수지에 염료로서 첨가된다. 다른 구현예에서, 적어도 부분적으로 상기 스캐폴드 또는 이식물 층들로의 중합 광 에너지의 침투 깊이를 제어하기 위해, TiO2 이외의 염료 또는 TiO2 이외의 염료를 포함하는 염료의 조합은 상기 액체 광-중합성 물질을 포함하는 상기 수지에 첨가된다. 또 다른 구현예에서, 액체 광-중합성 물질을 포함하는 수지에 아무런 염도도 첨가되지 않는다.
다시 도 1을 참조하면, 일 구현예에서, 상기 DMD 투영기(110)는 그 위에 염료를 포함하는 수지(140)가 배치된 상기 기저판(130)을 통해 위쪽으로 광(120)을 투영한다. 상기 염료는 상기 광(120)의 침투 깊이를 제한하여, 각 개별 복셀의 경화 깊이의 제어를 향상시킨다. 이용되는 염료의 농도를 변화시켜 광(120)의 침투 깊이를 제어할 수 있다. 상기 수지(140) 내에 존재하는 염료의 양은 중합 반응에 가해지는 에너지의 양에 영향을 준다.
현행 층은 먼저 렌더링된 층들을 지나치게 과경화시키지 않는 높은 에너지 수준에서 경화될 수 있다. 이러한 방법으로 더 높은 수준의 광 에너지의 이용은 이식물 습태 강도를 향상시킬 수 있다.
염료-개시제 패키지(Dye-Initiator Package)
도 2는 개시제, 광원 및 염료에 대한 파장 대 광 흡수/방출의 정도를 좌표기입한 예시적인 도표를 나타낸다. 상기 염료의 1차적인 기능은 광을 차단하는 것이다. 많은 염료들의 경우, 이는 광 흡수와 함께 수반될 것이다. 다른 염료들의 경우, 이는 광 반사 또는 산란과 함께 수반될 것이다. 따라서, 상기 염료는 광자(photon)에 대해, 상기 개시제와 경쟁할 것이다. 도 2에서 선 a 및 b 사이의 영역은 상기 cDLP 공정이 광 침투 깊이 및 상기 개시제에 가해지는 중합 에너지의 양에 대하여 가장 높은 제어를 갖는 영역이다. 선 a의 왼쪽에 있는 파장의 광은 상기 염료에 의해 차단되지 않을 수 있다. 선 b의 오른쪽에 있는 파장의 광은 상기 수지의 적절한 중합을 일으키지 않을 수 있다.
광의 침투 깊이를 더욱 감소시키기 위하여, 상기 수지 내 염료의 양이 증가될 수 있다. 그러나, 상기 염료의 양이 증가됨에 따라, 존재하는 개시제의 양 또한 증가시킬 필요가 있다. 따라서, 상기 염료 및 개시제는 상기 수지에 포함되는 각각의 양이 서로의 양에 의존하기 때문에 "염료-개시제 패키지(dye-initiator package)"를 형성한다. 도 2의 차트는 예시적이고, 다른 파장의 개시제, 광원 또는 염료가 이용되어 다른 차트를 야기할 수도 있다.
일 구현예에서, 광의 침투 깊이를, 층의 50 마이크로미터 및 먼저 렌더링된 층에서 과경화되는 70 마이크로미터에 해당하는 약 120 마이크로미터로 감소시키기 위해, 상기 수지 내의 상기 염료 농도는 1-5 중량% 사이이다. 다른 구현예에서, 상기 수지 내 염료 농도는 상기 수지 내에서 0.01 내지 0.2 중량% 사이이다. 다른 구현예에서, 상기 수지 내 염료의 농도는 상기 수지 내에서 0.2 내지 0.5 중량% 사이이다. 또 다른 구현예에서, 상기 수지 내 염료의 농도는 0.01 중량% 이하 또는 5 중량% 이상이다. 일 구현예에서, 선행 층의 과경화는 10% 내지 300% 사이의 범위 내이도록 선택될 수 있다.
스캐폴드(Scaffolds)
스캐폴드 설계는 환자-특이적 결손 부위에 정밀하게 맞는 외부 형태를 포함할 수 있다. 더욱이, 상기 설계는 복잡한 3차원 구조를 필요로 할 수 있다.
도 3은 예시적인 스캐폴드(300)을 나타낸다. 상기 스캐폴드(300)는 수직으로 또는 상기 스캐폴드(300)의 층들과 직각으로 배치된 세공들(301a-c)을 포함한다. 내부 공간들을 포함하는 스캐폴드의 상기 3차원 기하학적 구조는 세포들의 적재 및 혈관 채널의 형성에 중요할 수 있다. 일 구현예에서, 스캐폴드는 세공 또는 내부 채널을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 스캐폴드 내 세공 및 채널의 직경은 150 마이크로미터와 1 밀리미터 사이이다. 다른 구현예에서, 상기 스캐폴드 내 세공 및 채널의 직경은 50 마이크로미터 및 1.6 밀리미터 사이이다. 다른 구현예에서, 상기 스캐폴드 내 세공 및 채널의 직경은 50 마이크로미터보다 작거나 1.6 밀리미터보다 크다. 이러한 범위들에서 스캐폴드 세공의 모델링은 다른 요소들 중에서, 이식물의 후-경화 수축(post-curing shrinkage) 또는 사전-이식 세포 배양 또는 이식 그 자체에 의해 야기되는 습윤(wetting)으로 인한 팽윤(swelling)을 수정하기 위해, 상기 CAD에서 보완을 필요로 할 수 있다.
세공 크기와 관련된 상기 스캐폴드 디자인 파라미터들에 더불어, 상기 설계는 세포 적재, 신생 조직 성장, 및 피이식체 조직 내방성장을 촉진하는 복잡한 다공성의 구조를 필요로 할 수 있다. 예를 들어, 상기 설계는 상기 이식물이 완전히 분해되기 전에 조직 내방성장이 가능하도록 하기 위해, 세공 또는 채널이 결손 부위에서 상기 피이식체 조직을 향해 개방되도록 할 필요가 있을 수 있다. 보다 정확한 렌더링은 복잡한 내부 세공 구조가 생성될 수 있도록 한다.
도 4는 예시적인 다공성 구조 스캐폴드(400)를 나타낸다. 상기 스캐폴드(400)는 경사진 세공(410a-c)를 포함한다. 경사는 상술된 첨삭 가공 기술을 이용하여 렌더링된 스캐폴드가 x, y 및 z 방향과 평행하지 않은 모든 방향으로 정의된다. 경사 구조는 상기 피이식체의 조직이 상기 스캐폴드 내 장벽(장애물)과 접하지 않도록 하는 것이 중요할 수 있고, 이는 세공 및/또는 채널이 피이식체 조직을 향해 배향되는 경우보다는 세공 구조가 직각으로 형성되는 경우에 더욱 그러하다. 상기 이식물 설계자는 스캐폴드 내의 세공 채널이 피이식체 조직을 향해 개방되어 상기 이식물 내로의 새로운 조직의 성장 및 피이식체 조직으로의 상기 이식물의 능동적 편입을 촉진하도록, 스캐폴드 내의 세공 및/또는 채널을 배향하고자 할 수 있다.
100-1000 마이크로미터 범위의 복셀 해상도를 가진 첨삭 가공 장치는 수직으로 배향된 세공 구조를 유발할 수 있으나, 그것들은 이러한 범위에서 경사 배향된 세공을 제조하는데 불충분한 해상도일 수 있다. 상기 cDLP 장치의 해상도는 경사 배향된 세공을 갖는 구조의 렌더링을 가능하게 한다.
추가적으로, 최초 목표가 세포 부착인 조직 공학 스캐폴드 응용에 있어서, PPF의 소수성 표면은 RFGD(radiofrequency glow-discharge)를 통하거나 또는 상기 이식물을 단백질 흡착을 제공하는 혈청(serum)에 침지시킴으로써 개질될 수 있다. 세포 부착은 또한 외부 매트릭스 성분들을 모사하는, 표면에 박힌 다른 요소들에 의해 매개될 수 있다. 이는 물질의 컴플라이언스(compliance) 뿐만 아니라, 1 나노미터 내지 100 마이크로미터 범위의 직경을 갖는 만입부 및 돌출부를 포함할 수 있는 표면 거칠기를 포함한다.
일단 부착되면, 피이식체 조직이 통합되도록, 목표는 세포 증식 및 최종적으로는 성숙으로 바뀐다. 상기 염료가 표면 거칠기에 미치는 영향에 더불어, 삼인산 칼슘 결정과 같은 다른 화합물들이 상기 첨삭 가공 장치 내의 상기 수지로 첨가될 수 있다. 그러나, 상기 염료와 마찬가지로, 용해도, 결정 크기, 및 응집 경향에 따라, 전 스캐폴드 렌더링 공정에 걸쳐, 이들 결정들을 상기 수지 내에서 상대적으로 일정한 농도로 현탁된 채로 유지하는 것은 어려울 수 있다.
벽 두께와 같은 스캐폴드 설계 특징은 거시 변형률 분포(macro strain distribution)에 영향을 미치고, 외상을 견디는데 최적화될 수 있다. 더욱이, 조직 재생 동안 상기 이식물이 적재될 필요를 바람직한 재흡수 과정으로 벌충하는 것이 필요할 수 있다. 스캐폴드의 압력-지지 부분을 국소화시킬 필요성은 일부가 분해되지 않을 수 있는, 다공도가 부족한 부위 또는 복합 재료로 렌더링된 부위에 대한 고려가 필요하게 할 수 있다.
후 렌더링(Post Rendering)
최종 부분 정밀도는 렌더링 후의 빈틈없는 부분 세정에 의존적일 수 있다. 이는 렌더링 후에, 가교결합되는 모든 잔류 비경화 수지를 제거하기 위해 필요할 수 있다. 따라서, 세척 과정의 선택은 상기 cDLP 공정에 의해 경화되는 상기 수지의 기계적 온전성 또는 습태 강도에 의존한다. 정밀하게 렌더링되지만 약하게 남겨지는 부분들은 부적절한 취급이나 거친 용매의 이용에 의해 손상될 수 있다. 일단 세척되면, 최종 부분 강도는 UV 배스 내에서의 후-경화에 의해 향상될 수 있다.
실시예 1
첫 번째 구현예는 재흡수, 세포 부착 및 증식, 피이식체 편입 및 조직 재생의 예측가능한 특성을 갖는 스캐폴드를 정밀하게 렌더링하기 위한 cDLP 첨삭 가공 시스템의 교정에 초점을 맞추었다.
도 5는 각각 예시적 스캐폴드(500)의 사시도, 정면도 및 평면도를 나타낸다. 교정 연구의 목표는 스캐폴드(500)의 "판과 기둥(plate and post)" 기하학적 구조를 갖는 스캐폴드의 첨삭 가공을 위한 cDLP 시스템을 교정하기 위한 것이었다. 구현예에서, 원통형(cylindrical) 시험 스캐폴드는 직경이 6.0 밀리미터이고 길이가 12.4 밀리미터였다. 수직 채널(510)의 직경은 800 마이크로미터였다. 상기 판(520)은 두께가 400 마이크로미터이고, 서로 800 마이크로미터 떨어져 있었다. 상기 판 사이의 기둥(530)은 직경이 600 마이크로미터였다. cDLP 교정 공정은 최소 6 단계로 구성되었다.
교정 과정에서 첫 번째 단계는 PPF, DEF, BAPO 및 염료를 포함하는 cDLP 수지의 단일층을 중합하는 것이었다. 연구를 위한 최소 세 가지의 변수가 있다: 염료 농도, 개시제 농도 및 조도 지속기간(irradiance duration). 변화될 수 있는 다른 요소들은 조도 수준(즉, 광이 조사되는 양 및 속도) 뿐만 아니라 폴리머 분자량 및 다분산성(polydispersity)일 수 있다. 상기 목적은 층간 적합한 과경화를 보장하지만, 바람직한 "z" 단계 크기 및 정밀한 기하학적 구조를 생성할 수 있을 정도의 얇은 층 두께를 갖도록 하는 것이었다. x, y 및 z에서의 해상도는 바람직한 외부 및 내부 세공 표면 기하학적 구조의 정밀도를 결정할 것이다.
두 번째 단계는 선택된 수지 구성의 물성이 유용한 스캐폴드를 제공할 것이라는 점을 보장하는 것이다. 일부 경우에, 스캐폴드는 세포 및/또는 성장인자와 함께 적재되고, 즉시 이식될 수 있다. 다른 경우에, 스캐폴드는 이식 전에 선-배양(예, 생물반응장치(bioreactor)에서) 될 것이다.
세 번째 단계는 상기 cDLP 장치의 상부 엘리베이터 상의 기저판에 "번-인(burn-in)" 패치를 형성하기 위한 수지의 사용을 포함한다. 이러한 구현예에서, 본 발명자들은 조립판 상에 번-인 패치를 직접적으로 경화할 수 없었다. 따라서, 상기 번-인 패치는 기저판 상에 수지를 과경화시킴으로써 수득하였다. 그런 다음, 과경화된 수지 패치를 조립판으로 옮기고 UV 배스(ProcureTM 350, 3D Systems)를 사용하여 상기 판 위에 경화시킨 뒤 열선 총(heat gun)으로 가온(warming) 하였다. 상기 수지의 상기 염료 성분이 상기 패치 가장자리에서 UV 침투를 방해할 수 있기 때문에, 열을 이용하여 상기 패치 센터를 밑에 있는 조립 플랫폼에 경화시켰다. 주의하여, 상기 패치가 장치로 재도입될 때 가속된 경화를 방지하기 위하여, 상기 가열된 층 및 플랫폼이 냉각될 수 있도록 하였다. 이러한 과정은 스캐폴드가 금속 플랫폼 자체보다 PPF 수지를 직접적으로 경화시킬 수 있도록 하였다.
네 번째 단계는 렌더링을 위해 상기 cDLP 장치로 스캐폴드 CAD 파일의 전달을 포함한다. CAD 파일은 상기 스캐폴드 및 번-인 패치 사이의 공간을 가로지르는 지지체 구조를 포함할 수 있다. 지지체 구조는 상기 번-인 패치 위로 충분히 올라가서, 상기 스캐폴드의 렌더링 동안 수지가 상기 번-인 패치 및 상기 스캐폴드 사이를 순환할 수 있도록 하고, 상기 과정 후에 비중합된 수지가 세척될 수 있도록 한다.
다섯 번째 단계는 상술한 바와 같이 다중층 스캐폴드의 렌더링을 포함한다.
여섯 번째 단계는 시험관 내 및 생체 내 모두에서 스캐폴드의 시험을 포함한다. 시험관내 시험은 역학적 시험, 세포 또는 조직이 없는 생물학적 환경 및 세포, 성장인자 및/또는 조직을 갖는 생물학적 환경을 포함한다.
공지된 방법에 따라 1200 달톤의 PPF를 제조, 합성 및 정제하였다. 간략히 설명하면, DEF(Acros, Pittsburgh, PA) 및 폴리에틸렌 글리콜(Acros)을 가교결합 저해제 및 촉매로서 각각 하이드로퀴논(hydroquinone) 및 염화 아연과 함께 1:3의 몰 비로 반응시켰다. 이러한 반응은 부산물로서 중간물질인 비스(하이드록시프로필)(bis(hydroxypropyl))과 에탄올을 생성하였다. 그런 다음, 부산물로서 폴리(프로필렌 푸마레이트) 및 프로필렌 글리콜을 제조하기 위하여 상기 중간물질을 진공 하에서 트랜스에스테르화시켰다. 그런 다음, PPF를 정제하였고 GPC(gel permeation chromatography)를 이용하여 수 평균 분자량(Mn = 1200Da)을 산출하였다.
320 나노미터 결정의 R320 이산화 타늄 TiO2(Sachtleben White Plains, NY)을 사용하였다. PPF 4.8% TiO2 (시험 범위: 0-4.8%), 2% BAPO (시험 범위 0.5-2%), 33% DEF (시험 범위: 33 및 50%), 및 300초간 200 mW/dm2의 조도 수준(60s 및 300s를 시험하였다)의 133 마이크로미터 층. 예정된 층 경계를 초과하는 중합의 측방 확산(예, x 및 y 방향으로)이 관찰되었다. 이 영역은 더 높은 농도의 TiO2에서, 특히 증가된 광 입력과 함께 이러한 높은 염료 농도에서 가장 빠르게 증가되었다. 측방 확산의 영역은 노출 예상 영역만큼 두껍거나 강하게 경화되지 않았다. 이 현상을 정량하기 위하여, 표준 경화 시험 교정 과정에 추가 단계를 추가하였다. 경화된 층 두께, 예를 들어 z 차원의 측정과 더불어, x-y 차원 또한 측정되었다.
경화 시험 과정은 UV 노출의 작은 사각형의 시험 패턴을 사용하였다. 각각의 TiO2 농도 증가량에서, 상기 경화된 사각형의 얇은 층의 길이 및 너비를 기록하였다. 추가적으로, 측방 중합의 영향을 받은 영역을 포함한, 총 경화 영역의 길이 및 너비 또한 측정되었다. 이 데이터로 퍼센트 과경화를 산출할 수 있었다. 길이 및 너비, 또는 x 및 y, 측정값은 각 부분에 대하여 평균을 내었고, 이러한 과정은 각각의 TiO2 및 BAPO 농도에 대하여 3회(n=3) 반복되었다.
첫 번째 시도는 기저판 상에 형성된 중합된 물질의 불완전한 조립과 막을 생산하였다. 이는 (1) 중합된 수지를 정기적으로 걸러내고, (2) 사기 기저판을 정기적으로 세정하며, (3) 16 시간 조립 사이클에 걸쳐 기저판을 모니터링함으로써 정정하였다. 상기 스캐폴드의 내부 공극으로부터 비중합된 중합체를 세정하는 것은 초음파 알콜 배스를 사용한 간단한 과정이었다. 상기 렌더링된 스캐폴드는 80 마이크로미터 이내로 정밀하였다.
중합의 깊이(마이크로미터)는 BAPO 농도(wt%) 및 노출 시간(s)의 다섯 가지의 상이한 조합에 대하여 이산화 티타늄 농도(wt%)의 함수로서 정의되었다. 이러한 시험으로부터, 2wt%의 BAPO 및 60s의 노출 시간을 가진 2wt% 농도의 이산화 티타늄은 133.3 마이크로미터와 동일한 중합 평균 깊이를 수득할 수 있음을 측정하였다. 따라서 이러한 세팅은 83.3 마이크로미터의 과경화를 갖는 50 마이크로미터 층에서 조립하기 위하여 사용될 수 있다. 200 mW/dm2의 조도가 이용되었다.
TiO2의 높은 굴절률(refractory index)은 광 산란을 야기하였다. 이러한 산란은 오직 z 방향 보다는 모든 방향에서 일어나는 반면에, 고체 층 경화의 양은 오직 z 방향에서만 연속적으로 일어났다. 측면으로 추가적인 층들이 없었기 때문에 다른 방향에서 층간 과경화가 없었고, 현재 위치 위에는 아직 층기 존재하지 않았다. 증가하는 TiO2 농도는 측방 과경화의 증가된 양으로 이어졌다. 시험은 200 mW/dm2의 조도 및 300s의 노출 시간을 사용하여 수행되었다. 각각의 이산화 티타늄 농도에 대하여 두 수준의 BAPO가 시험되었다.
상기 사용된 cDLP 장치는 z에서 13 마이크로미터, x 및 y에 있어서 71 마이크로미터 및 안티-앨리어싱이나 픽셀 이동 소프트웨어를 이용할 때 35.5 마이크로미터까지의 원천 정밀도를 제공할 수 있다. 이는 환자 특이적 이식물을 제조하기에 충분한 해상도이다. 이 해상도는 표면 특징(예를 들어, 표면 거칠기)이 세포가 반응하기에 이상적인 수준으로 렌더링될 수 있을 정도로 충분히 높은 것이다.
1200 달톤의 PPF를 사용함으로써, 본 발명자들은 cDLP 장치를 이용하여 60 마이크로미터만큼 얇은 층을 렌더링할 수 있었다. 그 결과로 얻은 매우 정밀한 스캐폴드는 스캐폴드-특이적 세포 부착, 증식, 성숙 및 재흡수 파라미터의 모델링, 예측 및 최종적인 디자인을 향상시킬 수 있다. 염료-개시제 패키지의 사용은 비중합된 수지의 적극적인 후렌더링 제거 및 취급을 가능하게 하는 충분한 습태 강도를 갖는 매우 정밀한 특성이 나타나도록 한다.
실시예 2
본 구현예는 60 밀리미터 렌즈를 가지는 Perfactory(R) UV 장치 상에서 수행되었다. 상대적으로 적은 양의 염료가 필요했다(예를 들어, 전체 수지 질량의 0.01 내지 0.2 wt%). 본 연구에서 이용된 염료는 산업적 응용들에서 일반적으로 이용되는 것보다 높은, 전체 중합체 질량의 0.5 %까지의 농도였다. 상기 염료는 생체적합성인 것이 중요하다. 본 연구에서, 황색 크로뮴 아조 염료(yellow chromium azo dye)가 이용되었다. 본 연구에서 이용된 개시제의 양은 2%의 Irgacure(R) 819 (BASF (Ciba), Florham Park, NJ)였다. 본 연구에서 상기 수지의 점도를 낮추기 위해 이용된 물질은 PPF의 단량체 전구 물질인 DEF였다.
설계된 판 두께(예, CAD 소프트웨어에서) 및 기둥 직경은 각각 0.4 밀리미터 및 0.6 밀리미터였다. 상기 생성된 10-판 스캐폴드는 0.43±0.02 밀리미터의 평균 판 두께 및 0.63±0.01 밀리미터의 평균 기둥 두께를 가졌다. 상기 특성들의 정확도(예, 낮은 표준 편차)는 높은 정밀도만큼 중요할 수 있다. 이러한 특성들은 그들의 설계된 수준보다 약간 높게 측정되었다. 비록 상기 특성들이 예상보다 약간 높음에도 불구하고, 일반적으로 광중합체의 경화 과정에서 관찰되는 수축 효과가 있어, 설계된 것 보다 작은 특성을 발생시켰다. 이러한 효과는 상기 cDLP 시스템에서 복셀에 대한 에너지 분포 및 단일 복셀 데이터 세트의 노출에 이용되는 전략을 조작함으로써 해결될 수 있다. 부분 지지체를 설계함에, 비틀려져서 상기 스캐폴드의 이방성 수축(anisotropic shrinkage)을 방지할 수 있는 지지체 기하학적 구조를 이용하는 것이 중요하다. 상기 부분이 상기 조립 플랫폼에 견고하게 부착된 경우, 상기 스캐폴드의 나머지가 수축되는 동안 상기 기저는 수축될 수 없어, 변형의 정도에 이방성을 야기한다. 상기 조립 플랫폼의 물리적 이송 및 과경화에 의해 평면간 치수가 보장되기 때문에, 오직 면내 치수만이 보정될(예, 수축을 보정하기 위해 수치를 조정할) 필요가 있다.
실시예 3
본 구현예에서, 상기 이용된 Perfactory 장치는 픽셀 이동을 이용하여 35.5 마이크로미터 및 71 마이크로미터의 면내 원천 해상도를 제공하는 60 밀리미터 렌즈를 구비하였다. 상기 재흡수성 중합체 PPF가 이용되었다. 황색 크로뮴 아조 염료가 첨가되었다. 본 구현예에서 이용된 개시제는 Irgacure(R) 819 (BASF (Ciba), Florham Park, NJ)였다. 상기 PPF의 점도를 감소시키기 위해 이용된 물질은 PPF의 단량체 전구 물질인 DEF였다. 200 mW/dm2의 조도 및 120-240s의 노출 시간을 이용하는 경우, 면간 에너지 세팅은 복셀 높이가 120 마이크로미터로 되도록 교정되었다. 상기 스캐폴드 형상은 CAD 프로그램에서 구성되었고, 6개의 스캐폴드가 120s 노출을 이용하여 렌더링 되었다. 후에, 2개의 스캐폴드가 240s 노출을 이용하여 렌더링되었다. 캘리퍼스를 이용하여, 각 스캐폴드의 전체 직경이 10회 측정되었다. 바람직한 스캐폴드 직경은 6㎜였다.
120s 노출을 이용하여 렌더링된 상기 스캐폴드(n=6)는 다음과 같은 직경을 가졌다: .83±0.03, 5.83±0.03, 5.85±0.04, 5.82±0.02, 5.83±0.02, 및 5.85±0.03㎜. 240s 노출을 이용하여 렌더링된 상기 스캐폴드(n=6)는 다음과 같은 직경을 가졌다: 6.03±0.03 및 6.02±0.02㎜. 상기 240s 노출은 상기 120s 노출 부분보다 적은 수축을 나타내었다.
실시예 4
Perfactory UV 장치가 "판과 기둥" 기하학적 구조를 이용한 2 또는 4분 노출로, 6 밀리미터의 직경 및 1.2 밀리미터(N=10) 또는 12.4 밀리미터(N=8)의 길이를 갖는 다공성의 원통형 PPF 스캐폴드를 렌더링하는데 이용되었다. 이 스캐폴드를 위한 상기 CAD가 120 마이크로미터 경화 깊이를 갖는 50 마이크로미터 두께의 층으로 렌더링되어, 충분한 과경화(층간 결합)을 보장하였다. 황색 크로뮴 아조 염료, Irgacure(R) 819 (BASF [Ciba], Florham Park, NJ) 개시제, 및 DEF가 1차 물질인 PPF에 첨가되어, 스캐폴드 제조를 위해 이용되었다. 00-195-20 Mitutoyo (Aurora, IL) 캘리퍼가 스캐폴드의 특성을 측정하는데 이용되었다. 12.4 밀리미터의 스캐폴드가 마이크로-CT로 스캔되었다. 1.2 밀리미터의 스캐폴드가 SEM(scanning electron microscope)을 통해 이미지화되었다.
마이크로-CT 이미지의 정성적 분석은 이방성이지만 예상가능한 수축을 나타내었다. SEM 이미지의 정성적 분석은 층 주변부에서 얇게 나타났다. 1.2 밀리미터 스캐폴드는 0.43 밀리미터(표준편차 0.02)의 평균 관찰 기둥 직경(0.4㎜로 예상되었던) 및 0.63 밀리미터(표준편차 0.01)의 평균 관찰 판 직경(0.6㎜로 예상되었던)을 나타내었다. 12.4 밀리미터(4분 노출 군)는 6.03 밀리미터(표준편차 0.03)의 평균 직경(6㎜로 예상되었던)을 나타내었다. 과경화의 정밀한 교정은 층간 결합 및 가장 작은 스캐폴드 특성, 본 연구에서는 400 마이크로미터의 완전한 형성을 보장한다.
실시예 5
상술된 2단계 공정을 이용하여 1200 달톤의 평균 분자량(Mn)을 갖는 PPF가 합성되었다. 상기 물질의 점도를 낮추기 위해, DEF가 1g DEF/2g PPF의 비율로 첨가되었다. 상기 광개시제 BAPO(BASF (Ciba), Ludwigshafen, 독일)가 혼합된 PPF/DEF 수지 질량의 5, 10 또는 20 mg/g 농도로 첨가되었다. 교정 동안 이용된 산화 티타늄 농도는 PPF/DEF의 g당 0-48 mg의 범위에서 변하였다. 300nm의 평균 입자 크기를 갖는 루틸(Rutile) 산화 티타늄(Sachtleben, Duisburg, 독일)이 이용되었다. 여기에 열거된 구성들을 혼합할 때, 혼합 공정을 촉진하고, 상기 수지의 균일도를 더욱 빨리 달성하기 위해, 특별한 순서가 유용하였다. 먼저 BAPO가 PPF보다 훨씬 점도가 낮은 DEF에 첨가되었고, 완전히 용해될 때까지 혼합되었다. 그런 다음 PPF가 상기 DEF/BAPO 혼합물에 첨가되기 전에 그것의 점도를 낮추기 위해 가열되었다. 상기 중합체가 가교결합될 수 있는 과한 온도(>70ㅀC)를 피하는데 주의하였다. 상기 PPF/DEF/BAPO 혼합물이 제조되면, TiO2가 점점 증가되도록 첨가되어 TiO2 농도 T의 함수로서 경화 파라미터의 교정이 가능하도록 하였다.
본 연구에 이용된 cDLP-기반 첨삭 가공 장치는 Perfactory(R) Mini Multi Lens(envisionTEC, Ferndale, MI)였고, UV 모드로 작동되었다. TiO2 농도와 경화되는 층의 두께 간의 상관관계를 측정하기 위해 경화 시험이 수행되었다. 각 시험을 수행하기 위해, 몇 방울의 수지가 글라스 슬라이드 상에 배치되었다. 사각형의 시험 패턴(square-shaped test pattern)을 이용하여 고정된 조도 및 시간으로 상기 수지를 경화시키 위해, 상기 Perfactory 장치가 이용되었다. 이 시험을 위해 200 mW/dm2의 조도가 이용되었고, 주의하여 상기 글라스 슬라이드의 추가된 두께를 교정하였다. 60 또는 300s의 노출 시간이 이용되었다. 상기 특정 시간이 경과한 후, 상기 과잉의 비경화된 중합체는 상기 슬라이드로부터 제거되어 오직 고형의 사각형의 시험 패턴만이 남았다. 상기 슬라이드로부터 얇은 층을 제거하기 위해 면도날이 이용되었고, 상기 층의 두께를 측정하기 위해 디지털 캘리퍼스가 이용되었다. BAPO의 특정 조합 각가에 대하여 3회 반복 측정이 수행되었고, TiO2 농도가 산출되었다.
실시예 6
수지가 1g DEF/2 g PPF의 비율을 이용하여 제조되었다. 20mg BAPO/g 수지 및 10 mg TiO2/g 수지가 이용되었다. 성공적인 조립은 첫 층이 경화될 때, 상기 경화된 수지가 상기 조립판에 적절히 부착되는 것을 필요로 하였다. 상기 PPF 수지와 산업 표준 방법을 이용하는 조립 플랫폼 사이에 부착을 달성하는데 몇몇 어려움이 있었고, 적절한 조정이 필요하였다. 두 개의 50 마이크로미터 층을 이용하여, 상기 조립 플랫폼에 적절히 부착되지 않고, 상기 투명 기저판에 고정된 채로 남아있는 얇은 기저판이 먼저 렌더링되었다. 상기 얇은 판은 면도 날을 이용하여 상기 기저판으로부터 조심스럽게 제거되었고, 상기 Perfactory 장치의 외부 조립 플랫폼의 중앙에 직접 배치되었다. 주의하여 상기 기저판 및 상기 플랫폼 사이에 포획된 모든 공기를 제거하였다. 그런 다음, 상기 기저판은 UV 배스 내에서 20분 동안 경화되었다. UV 노출과 함께, 상기 조립 플랫폼에 강한 결합을 달성하기 위해 열선 총을 이용하여 상기 기저판의 경화를 마무리하였다. PPF 수지로부터 생성된 기저판을 선부착하는 것은 후 조립 과정동안 바람직한 부분의 적절한 부착을 제공하였다. 일단, 이 단계가 완료된 후, 200 mW/dm2의 조도 및 150s의 노출 시간을 이용하여 상기 시험 스캐폴드가 조립되었다.
상기 시험 부분의 일부 후-공정이 필요하였다. 상기 시험 부분은 먼저 아세톤으로 세척된 다음, 200 프루프 에탄올을 이용하여 내부 공극으로부터 모든 과잉 비경화 수지를 제거하였다. 상기 시험 스캐폴드를 세척하기 위해 압축된 공기도 이용되었다. 일단, 상기 부분에서 비경화 수지가 제거된 후, 상기 조립 플랫폼은 UV 배스 내에 배치되어, 상기 수지를 완전히 경화시키고 상기 부분을 더욱 강하게 만들기 위해 2 hr의 추가 노출이 가해졌다. 그런 다음 상기 기저판이 상기 조립 플랫폼으로부터 분리되었고, 각각의 시험 스캐폴드는 상기 기저판으로부터 제거되었다. 상기 스캐폴드 지지체는 면도날을 이용하여 제거되었다.
상기 전체 스캐폴드를 렌더링하는데 이용된 수지는 1:1 PPF/DEF로 농도를 높이기 위해, DEF를 첨가함으로써 묽어졌다. 이는 상기 물질의 자동중합에 의해 상기 수지 점도가 높아짐에 따라 필요했다. 본 공정에서 상기 BAPO 및 TiO2 농도는 15 mg BAPO/g 수지 및 0.75 mg TiO2/g 수지로 효율적으로 감소되었다. 선-부착된 기저판은 상술된 바와 같이 이용되었다. 스캐폴드는 200 mW/dm2의 조도 및 150s의 노출 시간을 이용하여 렌더링되었다. 조립 공정이 완료된 후, 상기 스캐폴드는 상기 조립 플랫폼으로부터 제거되었고, 200 프루프 에탄올로 세척되었다. 추가적인 세정은 에탄올 세척의 교대 단계, 압축된 공기의 이용, 및 에탄올 내 초음파 제거를 포함한다. 시험 스캐폴드을 손상시킨다는 것이 발견되었을 때, 아세톤의 이용은 배제되었다. 일단, 상기 스캐폴드로부터 과잉 수지가 제거된 후, 상기 스캐폴드는 UV 배스에서 2시간 동안 배치되었다. 상기 스캐폴드 지지체는 면도날을 이용하여 제거되었다.
골수는 인간 지원자, 어른으로부터 수득하였다. 분리된 hMSCs의 일차 배양물을 시딩(seeding)하였다. hMSCs의 일차 분리물을 배양 플라스크당 250,000의 농도로 계대배양 하였다. hMSCs를 트립신 처리하였다. 스캐폴드의 시딩을 위하여 세포를 계수하고 조밀한 세포 인퓨세이트(infusate)를 32.5 백만 세포수/2 ml로 준비하였다. 네 가지의 PPF 스캐폴드를 렌더링하였고, 에틸렌 가스 옥사이드(140℉)로 살균하였으며, 10% 우태아혈청에 12시간 동안 침지함으로써 미리 적셔 주었다. 각각의 스캐폴드에 적재된 hMSCs의 개수는 3.25 백만 개였다(최적의 세포 시딩 농도는 측정된 세포 직경 및 스캐폴드 표면 영역에 기초하였다). 200 ㎕의 hMSC 인퓨세이트는 마이크로파이펫을 사용하여 멀티웰 플레이트(저부착 플라스틱)에서 스캐폴드 위에 층을 이루게 하였다. 플레이트를 25" Hg로 빠르게 냉매 회수되는 진공 챔버에 1분간 방치하였다. 그런 다음 고농도 세포-인퓨세이트로 적재된 스캐폴드는 세포 부착을 촉진하기 위하여 2시간 동안 배양되었다.
2시간 후에, 건조를 방지하기 위하여 웰을 배양 배지(10% 우태아혈청이 포함된 DMEM-LG)로 채워주었다. 스캐폴드를 4회 간격으로 연속적으로 수득하였다: 6, 24, 30 및 48 시간. 모든 스캐폴드는 1% 글루타알데하이드(glutaraldehyde) 용액으로 30분간 고정하였고, 그런 다음 SEM을 위해 4℃에서 PBS(phosphate buffered saline)로 세척하여 보관하였다.
예시적인 방법들이 도 6 및 도 7의 플로우 다이아그램을 참조하여 더욱 잘 이해될 것이다. 설명의 간단화를 위해 도시된 방법론들은 일련의 블록으로 도시 및 설명되고, 상기 방법론들은 상기 블록들의 순서에 의해 제한되지 않고, 일부 블록들은 또는 도시 또는 설명된 다른 블록들과 다른 순서로 또는 동시에 일어날 수 있다는 점은 인지된다. 더욱이, 예시적인 방법론들을 실시하는데 상기 도시된 모든 블록들보다 적은 단계들이 필요할 수 있다. 더욱이, 추가적인 또는 대체적인 방법론들이 추가적인, 그러나 도시되지 않은 블록들을 이용할 수 있다. 도 6 및 도 7은 다양한 동작들이 연속적으로 일어나는 것으로 나타내지만, 도시된 다양한 동작들은 실질적으로 평행하게 일어날 수 있음이 인지된다. 공정의 순저가 기재되어 있지만, 다 많거나 더 적은 수의 공정이 적용될 수 있음이 인지된다.
도 6은 환자 이식용 조직 공학 스캐폴드의 제조 및 조직 성장 촉진 방법(600)을 나타낸다. 상기 방법(600)은 방법(610)에서 DMD(Digital Mircomirror Device)를 포함하는 DLP(Digital Light Processing) 첨삭 가공 장치에 조직 공학 스캐폴드를 나타내는 데이터를 수신하는 단계를 포함한다. 방법(620)에서, 상기 방법(600)은 상기 DMD를 작동시켜, 상부에 조립판 및 중합 후 재흡수될 수 있는 액체 광-중합성 물질을 포함하는 생체적합성 수지가 배치된 투명 또는 반투명한 판 상으로 상기 스캐폴드의 층들에 대응되는 광을 투영시키는 단계를 더 포함한다. 방법(630)에서, 상기 방법(600)은 상기 투영된 광이 순차적으로 상기 수지의 일부를 적어도 부분적으로 중합시키도록 선택된 증가량만큼 상기 조립판을 이동시켜, 실질적으로 상기 스캐폴드의 상기 층들을 모사하는 단계를 더 포함한다.
도 7은 환자로 이식될 이식물의 cDLP 가공을 위한 공정(700)을 나타낸다. 상기 공정(700)은 공정(710)에서, DMD, 및 투명 또는 반투명 판을 포함하는 첨삭 가공 장치를 제공하는 단계를 포함한다. 공정(720)에서, 상기 공정(700)은 액체 광-경화성 물질 및 개시제를 포함하는 생체적합성 수지를 제공하는 단계를 더 포함한다. 공정(730)에서, 상기 공정(700)은 상기 투명 또는 반투명 판 위에 일정 양의 상기 수지를 배치하는 단계를 더 포함한다. 공정(740)에서, 상기 공정(700)은 상기 DMD를 작동시켜 적어도 일부 양의 수지를 광에 노출시키고, 상기 노출된 양의 수지를 적어도 부분적으로 경화시켜 상기 이식물의 층을 형성하는 단계를 더 포함한다. 일 구현예(미도시)에서, 상기 공정(700)은 상기 이식물의 렌더링된 층을 이동시키고, 상기 투명 또는 반투명 판 위에 추가적인 일정 양의 상기 수지를 배치하는 단계를 더 포함한다.
공정(750)에서, 상기 공정(700)은 상기 DMD를 작동시켜, 적어도 일부 추가적인 양의 수지를 광에 노출시키고 상기 노출된 추가적인 양의 수지를 적어도 부분적으로 경화시켜 상기 이식물의 추가 층을 형성하고, 적어도 일부의 선행 층을 적어도 부분적으로 과경화시켜 상기 선행 층 및 상기 추가 층 간에 적어도 일부의 층간 결합을 형성하는 단계를 더 포함한다. 일 구현예에서, 상기 공정(700)은 차회 추가적인 양의 수지를 상기 투명 또는 반투명 판 위에 배치시키기 전에, 상기 이식물의 추가적인 층을 이동시키는 단계를 더 포함하고, 상기 첨삭 가공 장치 내의 적어도 하나의 모터가 상기 이동을 75 마이크로미터 또는 그 이하의 증가량만큼 발생시킨다. 공정(760)에서, 상기 공정(700)은 상기 적층형의 이식물을 물리적으로 렌더링하는데 필요한 횟수만큼, 상기 첨삭 가공 장치를 작동시켜 적어도 일부 추가적인 양의 수지를 노출시키는 단계(750)를 반복하는 단계를 더 포함한다.
예시적인 시스템, 방법 등은 실시예를 설명함으로써 나타내었고, 실시예는 매우 상세히 설명되었으며, 이는 첨부되는 특허청구범위의 범위를 이러한 상세한 설명으로 한정하거나 제한하고자 하는 것은 아니다. 이는 물론, 본 명세서에 기술된 시스템, 방법 등을 설명하기 위해서 구성 또는 방법론의 모든 가능한 조합을 설명할 수는 없다. 추가적인 이점 및 변경은 당업자가 용이하게 유추할 수 있다. 따라서, 본 발명은 특정 설명 및 도시 및 설명된 도시적인 예들로 한정되지 아니한다. 따라서, 본 출원은 첨부되는 특허청구범위의 범위 내에 해당하는 교체(alteration), 수정(modification) 및 변형(vairation)을 포함한다. 더욱이, 상술된 설명은 본 발명의 범위를 제한하기 위한 의미가 아니다. 오히려, 본 발명의 범위는 하기 첨부되는 특허청구범위 및 그의 균등물들에 의하여 결정된다.
상세한 설명 또는 특허청구범위에서 용어 "함유하다(includes)" 또는 "함유하는(including)"이 의미하는 범위에 관하여, 특허청구범위에서 전이어(transitional word)로 이용되는 용어 "포함하는(comprising)"과 유사한 방식으로 해석된다. 더욱이, 상세한 설명 또는 특허청구범위(예, A or B)에서 용어 "또는(or)"이 의미하는 범위에 관하여, "A 또는 B 또는 둘 모두"를 의미한다. 본 출원인들이 "오직 A 또는 B 그러나 둘 모두는 아닌(only A or B but not both)"을 나타내고자 할 때, "오직 A 또는 B 그러나 둘 모두는 아닌"이라는 용어가 이용되었다. 따라서, 본 명세서에서의 상기 용어 "또는"은 포괄적이고, 배타적으로 사용되지 않는다. Bryan A. Garner, A Dictionary of Modern Legal Usage 624 (2d. Ed. 1995) 참조.

Claims (40)

  1. 환자 이식용 조직 공학 스캐폴드 제조 및 조직 성장 촉진 방법으로서, 상기 방법은
    DMD(Digital Mircomirror Device)를 포함하는 DLP(Digital Light Processing) 첨삭 가공 장치에, 조직 공학 스캐폴드의 설계 데이터를 전달하는 단계;
    상기 DMD를 작동시켜, 투명 또는 반투명한 판 상으로 상기 스캐폴드의 층들에 대응되는 광을 투영시키는 단계로서, 상기 광은 상기 판의 하부에 배치되고, 상기 판의 상부에는 중합 후 재흡수될 수 있는 액체 광-중합성 물질을 포함하는 생체적합성 수지가 배치되며, 상기 생체적합성 수지의 상부에는 조립판이 배치되는 단계; 및
    상기 조립판을 선택된 증가량만큼 이동시켜, 상기 투영된 광이 순차적으로 상기 수지를 중합시킴으로써 상기 수지의 적어도 일부가 경화되어 상기 스캐폴드의 상기 층들을 모사하는 단계;
    를 포함하고,
    상기 수지는 염료 및 개시제를 포함하고,
    상기 개시제에 대한 상기 염료의 비율은, 적어도 하나의 먼저 렌더링된 층을 과경화시킬 수 있도록 선택되는 환자 이식용 조직 공학 스캐폴드 제조 방법.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 생산된 스캐폴드는 직경이 50 내지 1600 마이크로미터 범위인 개구부를 포함하는 세공을 포함하는 환자 이식용 조직 공학 스캐폴드 제조 방법.
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 중합은 경사 구조로 배향된 세공을 포함하는 스캐폴드를 생성하는 환자 이식용 조직 공학 스캐폴드 제조 방법.
  4. 청구항 1에 있어서, 상기 중합은 적어도 하나의 1 나노미터 내지 100 마이크로미터 범위의 직경을 갖는 만입부 및 돌출부가 형성된 표면을 갖는 스캐폴드를 생성하는 환자 이식용 조직 공학 스캐폴드 제조 및 조직 성장 촉진 방법.
  5. 청구항 1에 있어서, 상기 중합은 1 나노미터 내지 100 마이크로미터 범위의 직경을 갖는 적어도 하나의 만입부와 돌출부를 갖는 표면을 적어도 하나 포함하는 스캐폴드를 생성하는 환자 이식용 조직 공학 스캐폴드 제조 방법.
  6. 청구항 1에 있어서, 상기 액체 광-중합성 물질은 4,000 달톤 이하의 분자량을 갖는 환자 이식용 조직 공학 스캐폴드 제조 방법.
  7. 청구항 1에 있어서, 상기 액체 광-중합성 물질은 1,200 달톤 이하의 분자량을 갖는 환자 이식용 조직 공학 스캐폴드 제조 방법.
  8. 청구항 1에 있어서, 상기 액체 광-중합성 물질은 폴리(프로필렌 푸마레이트)(PPF)인 환자 이식용 조직 공학 스캐폴드 제조 방법.
  9. 청구항 1에 있어서, 상기 수지는 생활성 화합물 및 항생제 중의 적어도 하나를 포함하는 환자 이식용 조직 공학 스캐폴드 제조 방법.
  10. 청구항 1에 있어서, 상기 DMD를 작동시켜 광을 투영시키는 단계는 상기 스캐폴드의 완전한 층을 나타내는 전체 복셀 데이터 세트 내의 모든 픽셀들에 동시에투영시키는 환자 이식용 조직 공학 스캐폴드 제조 방법.
  11. 청구항 10에 있어서, 상기 DMD를 작동시켜 광을 투영시키는 단계는 제2 픽셀과는 다른 강도 및 조도로 적어도 제1 픽셀에 동시에 투영시키는 환자 이식용 조직 공학 스캐폴드 제조 방법.
  12. 청구항 1에 있어서, 상기 DMD를 작동시켜 광을 투영시키는 단계는 75 마이크로미터 이하의 치수를 갖는 픽셀들에 투영시키는 환자 이식용 조직 공학 스캐폴드 제조 방법.
  13. 청구항 1에 있어서, 상기 선택된 증가량만큼 상기 조립판을 이동시키는 단계는 50 마이크로미터 이하만큼 상기 조립판을 상승시키는 환자 이식용 조직 공학 스캐폴드 제조 방법.
  14. 청구항 1에 있어서, 상기 개시제에 대한 상기 염료의 비율은 상기 조사된 광의 침투 깊이를 제어하도록 선택되는 환자 이식용 조직 공학 스캐폴드 제조 방법.
  15. 삭제
  16. 청구항 1에 있어서, 상기 개시제에 대한 상기 염료의 비율은 적어도 하나의 먼저 렌더링된 층의 과경화가 층 두께의 10% 내지 100% 범위 내에 들어가는 정도로 광 침투를 제어하도록 선택되는 환자 이식용 조직 공학 스캐폴드 제조 방법.
  17. 청구항 1에 있어서, 상기 DMD를 작동시켜 광을 투영시키는 단계는 증가된 수준의 조도로 광을 투영시켜 스캐폴드 습태 강도(green strength)를 향상시키는 단계를 포함하는 환자 이식용 조직 공학 스캐폴드 제조 방법.
  18. 청구항 1에 있어서, 상기 개시제는 산화 비스(2,4,6-트라이메틸벤조일)페닐포스핀(bis(2,4,6-trimethylbenzoyl)phenylphosphine oxide, BAPO)인 환자 이식용 조직 공학 스캐폴드 제조 방법.
  19. 청구항 1에 있어서, 상기 염료는 이산화 티타늄(TiO2)인 환자 이식용 조직 공학 스캐폴드 제조 방법.
  20. 청구항 1에 있어서, 상기 수지는 용매를 더 포함하는 환자 이식용 조직 공학 스캐폴드 제조 방법.
  21. 청구항 1에 있어서, 상기 수지는 디에틸 푸마레이트(DEF)를 더 포함하는 환자 이식용 조직 공학 스캐폴드 제조 방법.
  22. 삭제
  23. 환자로 이식될 이식물의 cDLP(continuous digital light processing) 가공 방법으로서, 상기 방법은
    DMD, 및 투명 또는 반투명 판을 포함하는 첨삭 가공 장치를 제공하는 단계;
    액체 광-경화성 물질, 염료 및 개시제를 포함하는 수지를 제공하는 단계;
    상기 투명 또는 반투명 판 위에 일정 양의 상기 수지를 배치하는 단계;
    상기 DMD를 작동시켜 적어도 일부 양의 수지를 광에 노출시키고, 상기 노출된 양의 수지를 적어도 부분적으로 경화시켜 상기 이식물의 층을 형성하는 단계;
    상기 DMD를 작동시켜, 적어도 일부 추가적인 양의 수지를 광에 노출시키고 상기 노출된 추가적인 양의 수지를 적어도 부분적으로 경화시켜 상기 이식물의 추가 층을 형성하고, 적어도 일부의 선행 층을 적어도 부분적으로 과경화시켜 상기 선행 층 및 상기 추가 층 간에 적어도 일부의 층간 결합을 형성하는 단계; 및
    상기 적층형의 이식물을 물리적으로 렌더링하는데 필요한 횟수만큼, 상기 DMD를 작동시켜 적어도 일부 추가적인 양의 수지를 광에 노출시키는 단계를 반복하는 단계;를 포함하고,
    상기 수지 내의 상기 개시제에 대한 상기 염료의 비율은 선행 층들의 과경화를 제한하도록 설정된, 환자로 이식될 이식물의 cDLP 가공 방법.
  24. 청구항 23에 있어서, 상기 수지는 상기 이식물이 상기 환자의 신체에 의해 흡수될 수 있는 것인 환자로 이식될 이식물의 cDLP 가공 방법.
  25. 청구항 23에 있어서, 상기 방법은 직경 범위 내의 개구부를 갖는 세공을 가지고, 상기 직경 범위는 200 내지 1600 마이크로미터인 환자로 이식될 이식물의 cDLP 가공 방법.
  26. 청구항 23에 있어서, 상기 방법은 경사 배향으로 배향된 세공을 갖는 다공성 이식물을 생성하는 환자로 이식될 이식물의 cDLP 가공 방법.
  27. 청구항 23에 있어서, 상기 액체 광-경화성 물질은 4,000 달톤 이하의 분자량을 갖는 환자로 이식될 이식물의 cDLP 가공 방법.
  28. 청구항 23에 있어서, 상기 액체 광-경화성 물질은 폴리(프로필렌 푸마레이트)(PPF)인 환자로 이식될 이식물의 cDLP 가공 방법.
  29. 삭제
  30. 청구항 23에 있어서, 상기 선행 층들의 과경화는 염료 농도 증가량으로 산출되었을 때 10% 내지 300% 사이의 범위에 들어가도록 선택되는 환자로 이식될 이식물의 cDLP 가공 방법.
  31. 청구항 23에 있어서, 상기 염료는 이산화 티타늄(TiO2)이고, 상기 개시제는 산화 비스(2,4,6-트라이메틸벤조일)페닐포스핀(bis(2,4,6-trimethylbenzoyl)phenylphosphine oxide, BAPO)인 환자로 이식될 이식물의 cDLP 가공 방법.
  32. 청구항 23에 있어서, 상기 수지는 디에틸 푸마레이트(DEF)을 더 포함하는 환자로 이식될 이식물의 cDLP 가공 방법.
  33. 청구항 23에 있어서, 상기 DMD를 작동시키는 단계들은 상기 이식물의 각 층 내의 모든 픽셀들에 동시에 투영시키는 환자로 이식될 이식물의 cDLP 가공 방법.
  34. 청구항 23에 있어서, 상기 DMD를 작동시키는 단계는 층 내의 적어도 제1 픽셀에, 동일한 층 내의 제2 픽셀과는 다른 강도 및 조도로 동시에 투영시키는 환자로 이식될 이식물의 cDLP 가공 방법.
  35. 청구항 23에 있어서, 상기 DMD를 작동시키는 단계는 75 마이크로미터 이하의 치수를 갖는 픽셀에 투영시키는 환자로 이식될 이식물의 cDLP 가공 방법.
  36. 청구항 23에 있어서,
    상기 이식물의 적어도 하나의 선행 층을 이동시키는 단계;
    상기 추가적인 양의 수지를 상기 투명 또는 반투명 판 위에 배치하는 단계; 및
    차회 추가적인 양의 수지를 상기 투명 또는 반투명 판 위에 배치시키기 전에, 상기 이식물의 추가적인 층을 이동시키는 단계를 더 포함하고,
    상기 첨삭 가공 장치 내의 적어도 하나의 모터가 75 마이크로미터 또는 그 이하의 증가량만큼 이동을 유발하는 환자로 이식될 이식물의 cDLP 가공 방법.
  37. 청구항 23에 있어서, 상기 DMD를 작동시키는 단계는 증가된 수준의 조도로 광을 투영시켜 이식물 습태 강도를 향상시키는 단계를 포함하는 환자로 이식될 이식물의 cDLP 가공 방법.
  38. 환자로 이식될 재흡수성 이식물의 첨삭 가공 방법으로서, 상기 방법은
    중합 후 재흡수될 수 있는 액체 광-중합성 물질, 개시제 및 염료를 포함하는 생체적합성 수지를 제공하는 단계;
    첨삭 가공 장치를 작동시켜 일부 양의 상기 생체적합성 수지를 광에 노출시키고, 상기 노출된 양의 수지를 적어도 부분적으로 경화시켜 상기 재흡수성 이식물의 층을 형성하는 단계;
    상기 첨삭 가공 장치를 작동시켜, 적어도 일부 추가적인 양의 상기 생체적합성 수지를 광에 노출시키고 상기 노출된 추가적인 양의 상기 생체적합성 수지를 적어도 부분적으로 경화시켜 상기 재흡수성 이식물의 추가 층을 형성하고, 먼저 경화된 층들을 적어도 부분적으로 과경화시켜 상기 먼저 경화된 층과 상기 추가 층 간에 적어도 일부의 층간 결합을 형성하는 단계; 및
    상기 적층형의 재흡수성 이식물을 물리적으로 렌더링하는데 필요한 횟수만큼, 상기 첨삭 가공 장치를 작동시켜 적어도 일부 추가적인 양의 상기 생체적합성 수지를 노출시키는 단계를 반복하는 단계를 포함하고,
    상기 개시제에 대한 염료의 비율은 상기 광의 침투 깊이를 제어하도록 선택되는 환자로 이식될 재흡수성 이식물의 첨삭 가공 방법.
  39. 청구항 38에 있어서, 상기 광의 침투 깊이는 상기 먼저 경화된 층들의 상기 과경화를 적어도 부분적으로 제어하는 환자로 이식될 재흡수성 이식물의 첨삭 가공 방법.
  40. 삭제
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