CN103379924A - 植入物的连续数字光处理添加制造 - Google Patents

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Abstract

一种用于添加制造待植入患者中的可再吸收植入物的方法，所述方法包括提供包含液体可光聚合材料(其聚合后为可再吸收的)和引发剂的树脂。所述方法还包括启动添加制造设备以将一定量的树脂曝光，从而至少部分地固化所曝光的量的树脂以形成可再吸收的植入物的层，以及启动添加制造设备将至少一些另外量的树脂曝光，从而至少部分地固化所曝光的另外量的树脂以形成可再吸收的植入物的另外层以及至少部分地过固化先前固化的层从而产生在先前固化的层和所述另外层之间的至少一些层间结合。

Description

植入物的连续数字光处理添加制造
相关申请的交叉引用
本申请要求2010年8月20日提交的美国临时专利申请第61/373,353号和2011年5月29日提交的61/491,194的权益，其以引用方式合并于此。
联邦资助声明
本发明是利用以国家卫生研究院(NIH)授予的R01-DE013740号资金项下的联邦政府资助完成的。政府拥有本发明的某些权利。
背景技术
植入物可设计为与患者组织中的缺损相匹配。植入物的形状可通过首先测量患者体内的缺陷面积或体积来确定。然后可通过例如计算机辅助设计(CAD)按照测量的缺陷面积或体积来设计植入物。然后可以制造植入物。
设计和制造植入物时考虑的因素包括适当的几何形状以提供在患者体内的适当配合，以及在组织工程支架的情况下，促进宿主组织生长和血管渗透。
支架的功能性几何特征可设计为影响细胞附着、增殖或成熟。直接与细胞相互作用的表面特征包括支架粗糙度和多孔性。大致上，多孔结构可以促进细胞负载、新组织(neotissue)生长和宿主组织向内生长。设计者可以操作多孔性几何形状来控制整个植入物的机械性能以及孔隙空间的多孔性、曲折度、渗透性和总孔隙体积。许多组织工程支架可能要求200-1600微米范围的孔隙，其中表面特征，例如孔隙开口的形状，约为50-500微米。通常，如果有的话，这些特征可通过将颗粒例如磷酸三钙结晶加入制造所述支架的树脂中来获得。然而，可能关注的是所述结晶在宿主机体中的可再吸收性。
另一个重要的几何特征可以是用于使宿主组织不遇到支架中的壁或屏障的多孔结构的倾斜定向，宿主组织遇到支架中的壁或屏障的情况在当孔隙结构为正交构建时比当孔隙或通道朝向宿主组织时更有可能。植入物设计者可能想要使在支架内的孔隙通道定位以使得它们朝向宿主组织开放，从而促进新组织生长到植入物中以及植入物积极地结合到宿主组织中。
具有这些机械和几何特征的植入物或支架的添加制造(additivemanufacturing)需要相对高的精确度。例如，精确的实现(rendering)使得更有可能可以产生复杂的内部孔隙结构，例如上述那些及其他。
当设计和制造植入物或支架时考虑的附加因素是处理和传递机械应力的部件的充分强度和硬度。在一些情况下，强度和硬度必须针对植入物或支架在宿主机体中可再吸收或能够降解的需要进行权衡。聚合物分子量的操控通常相对于植入物的强度调节植入物的再吸收水平，其中较高分子量通常强度更大而较低分子量通常更可再吸收。然而，低分子量支架或植入物的固化后操作可能有问题，且因此理想的实现方法将最小化任何固化后操作的必要性。
尽管已经阐明了植入物和支架的立体平版印刷实现，但可商购装置的局限性导致相对低的精确度。
例如，常规的立体平版印刷实现装置的精确性和分辨率可能不允许所述装置产生支架或植入物表面特征，例如处于最佳几何尺寸范围的下限的孔隙和孔隙开口。尽管常规的立体平版印刷实现装置也许能在植入物和支架中产生正交定向的孔隙结构，但它们对于产生倾斜定向的孔隙提供的分辨率可能不够。
此外，立体平版印刷实现在制造植入物或支架的情况中也可能具有各种其他局限性。
例如，常规的立体平版印刷装置采用激光聚合多个层。激光向下指向液体聚合物缸(vat)的顶部。升降器坐落于缸内并随着所述部件逐层地实现而将部件向下拉。绘制速度通常不够快以同时绘制所述层中的所有像素(pixels)，这可能使得在植入物或支架实现时难以控制过固化或层之间的联接(stitching)。
常规的立体平版印刷装置也不能提供相对于层内的一个点调节另一个点的能量值的方式，例如用来控制聚合深度和过固化的水平或强度。
此外，常规的立体平版印刷装置可能需要使用刮片来使各层之间的树脂光滑从而提供平坦表面。高度粘性的聚合物对于这种平整工具可能存在可靠性的问题。
另外，采用低分子量聚合物的可再吸收聚合物支架的立体平版印刷聚合存在挑战。常规的立体平版印刷实现装置通常要求实现后处理以完成支架或植入物的固化，这可能非常困难的且可能导致低分子量聚合物支架或植入物的变形或破坏。
附图说明
结合于此并构成说明书一部分的附图阐明了多种示例性体系、方法等等，其阐明了本发明各方面的各种实施例。应理解，图中所阐明的元件边界(例如盒子、盒子组合或其他形状)代表这些边界的一种实例。本领域技术人员应理解，一个元件可设计成多个元件，或多个元件可设计成一个元件。显示为另一个元件的内部部件的元件可作为外部部件实施，反之亦然。而且，元件可不按照比例绘制。
图1阐明了用于添加制造植入物的连续数字光处理(cDLP)装置。
图2阐明了对于引发剂、光源和染料的波长相对于光吸收/发射的大小绘制的示例性图表。
图3阐明了示例性的多孔结构支架。
图4阐明了包括倾斜孔隙的示例性多孔结构。
图5阐明了示例性支架的等距视图、前视图和顶视图。
图6阐明了制造用于植入患者中并促进组织生长的组织工程支架的方法。
图7阐明了连续数字光处理制造待植入患者中的植入物的方法。
发明详述
连续数字光处理
图1阐明了用于添加制造植入物IMP的连续数字光处理(cDLP)装置100。该装置100包括数字微反射镜装置(DMD)投射器110。DMD由控制层图像的各个像素中的投射光强度的微反射镜阵列组成，从而有效地聚合植入物IMP的各层的各个体素(体积像素)。连续数字光处理中的术语“连续”是指层中的所有体素可以同时投射，这与发生在其他添加制造方法例如立体平版印刷术中的体素的接续绘制(即，激光束的移动)相反。基于cDLP的添加制造使可作为一个图像或“体素蒙片(mask)”投射可总合为完整植入物层的多个体素。这允许整个层同时固化(即，连续固化)。
投射器110通过透明或半透明底板130投射光120，底板130之上是包含液体可光聚合材料的树脂140。暴露于光120引起树脂140至少部分地固化或聚合以形成植入物IMP的层。在所阐明的实施方式中，该装置100还包括构建板(build plate)150，植入物IMP可操作地连接于其上。该构建板150可操作地与马达(未示出)连接，随着光120连续地固化或聚合树脂140以形成植入物IMP的各层，该马达的操作连续地移动或提升构建板150使其远离底板130。光120使先前实现的层进一步聚合或过固化以使新聚合的层结合或联接至所述先前的层。
在一个实施方式中，该cDLP装置100是由envisionTEC(Gladbeck，德国)制造的Perfactory
Figure BPA00001701675800041
UV装置。在另一个实施方式中，该cDLP装置100将是由envisionTEC制造的Perfactory
Figure BPA00001701675800042
UV装置以外的cDLP装置。
精确度和分辨率
在一个实施方式中，各投射的体素蒙片也采用空间变化的辐照度，意味着可以为各个像素分配不同的光强度值。为各个像素分配不同的强度值的优点包括能够改变层内固化速率以及允许与图象处理中发现的那些类似的抗锯齿(anti-aliasing)方法。在一个实施方式中，该cDLP装置100配备有增强分辨率模块(ERM)(未示出)，其通过类似于像素位移(pixel shifting)的方法有效地使层内(x-y)分辨率加倍，所述像素位移是通过按照x和y方向中的像素的分数移动微反射镜来增加装置的实际分辨率的技术。
cDLP实现的独特性能允许实现改进的精确度，其定义为所得的植入物或支架与设计或CAD文件中发现的形状的相似度。精确度增加的一种来源是平面内(x-y)分辨率，其是投射器透镜放大倍数和DLP芯片分辨率的函数。象素大小可以是75微米或更小。ERM、像素位移、抗锯齿或其组合可以使平面内分辨率进一步增加至少2倍。
由于增加的平面间或(z)分辨率，该cDLP装置100进一步提供更高的精确度。平面间(z)分辨率通过特别是使构建板150在连续层之间移动的马达(未示出)来控制。在一个实施方式中，该装置100具有能够实现50微米以及小至15微米的增量的马达。平面间(z)分辨率可进一步通过控制光120的穿透深度来控制，从而限制聚合能量进入树脂140或植入物IMP的先前实现的层中。
一型Perfactory
Figure BPA00001701675800051
UV装置具有能够实现50微米增量的马达和60毫米透镜，从而提供71微米的平面内(x-y)固有分辨率和35.5微米的利用像素位移。因此Perfactory
Figure BPA00001701675800052
UV装置的这一型号能够连续聚合35.5x 35.5x 50um体素。Perfactory
Figure BPA00001701675800053
UV装置的另一型号将具有75毫米透镜，其将提供42微米的固有平面内(x-y)分辨率和21微米的像素位移分辨率。
可光聚合材料
cDLP方法部分地通过控制可光聚合材料的分子量来控制所得植入物IMP的机械及其他性质。材料分子量的控制调节所得植入物IMP的强度，其中通常分子量越大强度越高。因此，对于植入物IMP将承受显著机械应力的应用，选择可光聚合材料，以使得实现的部件可适当地操作并传递机械应力。
在例如旨在植入患者机体内的植入物或支架的应用中，重要的是包含可光聚合材料以及任何引发剂、染料、溶剂及其他物质的植入物或支架的成分是生物相容的，这意味着该植入物对活细胞、组织或器官不造成实质性的损害或毒性的风险，且不发生实质性的免疫系统排斥的风险。在一些情况下，可能的是使用非生物相容的成分或工艺。然而，通常在植入之前将其完全去除或使其变为生物相容的。例如，在制造过程期间可使用一些非生物相容的化学制品，但在植入之前将其完全去除。
在例如组织工程支架的应用中，支架的可再吸收性、部件在宿主体内降解的性能是非常重要的考虑因素。该支架响应于细胞成熟和进入的宿主组织的再吸收对于组织例如骨的再生是重要的。适时的支架再吸收对于脉管系统的成功整合而允许不受拘束的重建和新组织的宿主合并是重要的。因此，可预期的支架再吸收是重要的，包括可预期的材料性能损失的速率、可预期的支架降解速率(例如，这可用于选择以可预期的速率破碎或侵蚀而非整体降解的聚合物)以及可预期的pH变化速率。
支架的强度和硬度必须针对支架的再吸收速率进行权衡。材料的分子量的控制通常相对于支架的强度调节再吸收水平，其中较高分子量导致较高强度但较不易再吸收的支架，而较低分子量导致较低强度但更易再吸收的支架。
低分子量聚合物通常能够在机体内安全降解并被再吸收。通常，与用于常见的汽车、航空航天和工业应用中的聚合物相比，可再吸收聚合物通常具有非常低的分子量。可再吸收聚合物的分子量通常比用于那些应用的聚合物低2-3个数量级。
除了为可再吸收之外，理想地，所得植入物将具有足够的“生坯强度”以允许未聚合的材料从包括其孔隙的植入物结构进行实现后的清除(post-rendering cleaning)。生坯强度定义为紧接在cDLP发生后但在冲洗掉未聚合的材料之前、以及在任何后固化处理例如紫外灯箱暴露或基于热的固化之前实现的植入物的强度。
在一个实施方式中，本发明的cDLP方法采用可再吸收聚合物聚(富马酸丙二醇酯)或PPF作为可光聚合材料。PPF具有以上讨论的可光聚合材料的大部分特性，包括低分子量、无毒性和再吸收性。在另一个实施方式中，本发明的cDLP方法采用PPF之外的可再吸收的可光聚合材料。在又另一个实施方式中，本发明的cDLP方法采用虽然为非可再吸收但是为生物相容的或生物中性的可光聚合材料。在一个实施方式中，液体可光聚合材料的分子量为约4,000道尔顿或更低。在另一个实施方式中，液体可光聚合材料或可光固化材料的分子量为约1,200道尔顿或更低。在又另一个实施方式中，可光固化材料的分子量为1,000道尔顿-20,000道尔顿。
粘度
一些液体可光聚合材料例如PPF是高粘度的。在cDLP中，如果在底板130上可用的树脂140不足或者如果由于加入液体可光聚合材料的树脂140的粘度过高而在该层中形成气泡，则可能导致漏失的层(missed layer)。粘性树脂在层之间也可能需要较长地停顿，因为需要更多的时间来使其流入遗留在先前的层固化的区域中的空隙中。
可以使用溶剂通过降低树脂的粘度来缓解这些问题。然而，使用溶剂可能影响植入物或支架的刚度，其中溶剂的量越高使植入物的刚度越小。理想的是，在不牺牲植入物刚度的情况下降低树脂的粘度。此外，用于降低树脂的粘度的任何物质将必须具有一些上面对于液体可光聚合材料所描述的相同特征，包括非毒性。
在其中用于树脂140的液体可光聚合材料是PPF的实施方式中，将富马酸二乙酯(DEF)添加至树脂140中以降低树脂的粘度。DEF是PPF的单体前体。该单体交联到所得的植入物或支架中，且一旦交联，它产生很少或不产生毒性风险。在一个实施方式中，DEF与PPF的比例为1∶1重量比。在一个实施方式中，DEF与PPF的比例为1∶2重量比。在一个实施方式中，DEF与PPF的比例为1∶3重量比。在另一个实施方式中，DEF与PPF的比例小于1∶3重量比。在又另一个实施方式中，用于降低树脂粘度的物质是DEF以外的物质。在一个实施方式中，不向树脂中添加物质来降低树脂的粘度。
引发剂
将光引发剂添加至包含液体可光聚合材料的树脂中以促进聚合反应。在一个实施方式中，双(2，4，6-三甲基苯甲酰基)苯基氧化膦(BAPO)，商品名Irgacure819(BASF(Ciba Specialty Chemicals))用作引发剂。在一个实施方式中，引发剂在包含液体可光聚合材料的树脂中的重量百分比为0.5-1.0％。在另一个实施方式中，引发剂在包含液体可光聚合材料的树脂中的重量百分比为1.0-2.0％。在另一个实施方式中，引发剂在包含液体可光聚合材料的树脂中的重量百分比为2.0-3.0％。在其他实施方式中，引发剂在包含液体可光聚合材料的树脂中的重量百分比为低于0.5％或高于3.0％。
染料
如上所述，cDLP方法的平面间(z)分辨率可通过控制聚合光能穿透进入被固化的可光聚合材料或先前固化的植入物层中的深度来进一步控制。光穿透进入先前实现的层中的某种水平可能是理想的以确保过固化或层之间的联接，也称为层间结合。然而，如果光穿透太深，先前固化的层可能过度固化，导致所得的植入物或支架的不希望的特征。
需要考虑的所选染料的性质是在整个实现过程中其保持悬浮在树脂中的能力。对于一些染料，如果染料沉降，则可能需要停止该过程并重新搅拌树脂。
在一个实施方式中，将染料添加至包含液体可光聚合材料的树脂中以至少部分地控制聚合光能穿透进入支架或植入物层中的深度，并因此有助于控制层间结合。在一个实施方式中，染料具有一些上面对于液体可光聚合材料描述的相同特征，包括非毒性。例如，可以提供对聚合光能穿透进入支架或植入物层的深度的适当控制的染料例如偶氮铬染料可能是毒性的，因此可能不是非常适合用于植入物应用。
由于用于染料-引发剂包装中的染料很可能会被引入到支架中，所以可能有利的是使用也可积极地影响支架表面粗糙度的染料，作为生物活性化合物的染料例如抗生素，或另外地影响支架降解环境的染料(例如，如果pH值的酸性太强或碱性太强，则可缓冲pH)。在一个实施方式中，所使用的染料是盐酸强力霉素。在另一个实施方式中，所使用的染料是两性霉素B。
在一个实施方式中，将二氧化钛(TiO2)添加至包含液体可光聚合材料的树脂中作为染料以至少部分地控制聚合光能穿透进入支架或植入物层中的深度。在另一个实施方式中，将TiO2以外的染料或包括TiO2以外的染料的染料组合添加至包含液体可光聚合材料的树脂中以至少部分地控制聚合光能穿透进入支架或植入物层中的深度。在又另一个实施方式中，不将染料添加至包含液体可光聚合材料的树脂中。
回到图1，在一个实施方式中，DMD投射器110将光120向上投射通过底板130，底板130之上是包含染料的树脂140。该染料限制光120的穿透深度，从而改善各单个体素的固化深度的控制。可以改变所使用染料的浓度以控制光120的穿透深度。存在于树脂140中的染料的量影响作用于聚合反应的能量的量。
染料限制聚合的深度，从而允许采用较高辐照度水平而不损失z方向的分辨率的可能选择。当前层可以高能量水平固化而不会过度固化先前实现的层。以这种方式使用较高水平的光能可以提高植入物生坯强度。
染料-引发剂包装
图2阐明了对于引发剂、光源和染料绘制的波长相对于光吸收/发射大小的示例性图表。染料的主要功能是阻断光。对于许多染料，这将通过光的吸收来实现。对于其他染料，这将通过光的反射或散射来实现。因此染料将与引发剂竞争光子。图2中a线和b线之间的面积是当cDLP方法对光穿透深度和施加到引发剂上的聚合能的量具有最大控制时的面积。具有a线左侧的波长的光不会被染料阻断。具有b线右侧的波长的光不会引起树脂的适当聚合。
为进一步降低光穿透深度，可以增加树脂中的染料的量。然而，随着染料的量增加，可能需要增加所存在的引发剂的量。因此，染料与引发剂形成“染料-引发剂包装”，因为其各自包含在树脂中的量将取决于另一种成分的量。图2的曲线图是示例性的，且可使用引发剂、光源或者染料的其他波长，从而得到不同的曲线图。
在一个实施方式中，树脂中的染料浓度为1-5重量％以将光穿透深度降低至大约120微米，其中具有50微米的层和70微米的先前实现层的过固化。在另一个实施方式中，树脂中的染料浓度为树脂重量的0.01-0.2％。在另一个实施方式中，树脂中的染料浓度为树脂重量的0.2-0.5％。在又另一个实施方式中，树脂中的染料浓度为低于0.01重量％或者高于5重量％。在一个实施方式中，选择先前的层的过固化在10-300％的范围内。
支架
支架设计可包括精确配合患者特异性缺损位点的外部形状。此外，该设计可能需要复杂的三维结构。
图3阐明了示例性的支架300。该支架300包括孔隙310a-c，其与支架300的层正交或成直角。包括内部空间的支架的三维几何形状对于细胞的负载和脉管通道的建立而言可能是重要的。在一个实施方式中，支架包括孔隙或内部通道。在一个实施方式中，支架中孔隙和通道的直径为150微米-1毫米。在另一个实施方式中，支架中孔隙和通道的直径为50微米-1.6毫米。在其他实施方式中，支架中孔隙和通道的直径小于50微米或大于1.6毫米。这些范围的支架孔隙的建模可能需要在CAD中进行补偿以尤其是校正植入物的固化后收缩或由于预植入细胞培养或植入本身所引起的润湿造成的溶胀。
除了与孔隙大小有关的支架设计参数之外，该设计可能需要促进细胞负载、新组织生长和宿主组织向内生长的复杂多孔结构。例如，该设计可能需要孔隙或通道朝向缺损位点中的宿主组织开放，以允许在植入物完全降解之前组织向内生长。更精确的实现使得更可能产生复杂的内部空隙结构。
图4显示了示例性的多孔结构支架400。该支架400包括倾斜的孔隙410a-c。倾斜定义为不与x、y和z方向平行的任何方向，支架按照这些方向采用上述的添加制造技术实现。倾斜构造对于确保宿主组织不碰到支架中的壁(障碍物)而言可能是重要的，宿主组织碰到支架中的壁的情况在当孔隙结构为正交构建时比当孔隙和/或通道朝向宿主组织定向时更有可能。植入物设计者可能想要将在支架内的孔隙和/或通道定向为使得它们向着宿主的组织开放，从而促进新组织生长到植入物中以及植入物活性结合到宿主的组织中。
体素分辨率范围为100-1000微米的添加制造装置可能能够产生正交定向的孔隙结构，然而它们可能不能提供充足的分辨率以产生在这些范围内的倾斜定向孔隙。cDLP装置的分辨率是使得具有倾斜定向孔隙的结构的实现成为可能。
此外，在其中初始目标是细胞粘附的组织工程支架应用中，PPF的疏水表面可通过射频辉光放电(RFGD)或通过将植入物浸入血清中以用于蛋白质吸收来改性。细胞粘附也可通过嵌入模拟细胞外基质成分的表面中的其他因素来介导。这包括表面粗糙度(其可包括直径为1纳米到100微米的凹进和凸起)以及材料的顺应性。
一旦粘附，目标可能转变为细胞增殖和随着宿主组织整合的最终成熟。除了染料对表面粗糙度所具有的影响之外，可将其他化合物例如磷酸三钙晶体添加到添加制造装置中的树脂中。然而，如同对于染料一样，取决于溶解性、晶体尺寸和聚集倾向，在整个支架实现过程中可能难以保持这些晶体以相对恒定的浓度悬浮在树脂中。
支架设计特征，例如壁厚度，影响宏观应变分布，并可被优化以对抗创伤。此外，可能有必要平衡所希望的再吸收过程和植入物在组织再生期间负载的的需要。使支架的应变承载部分局部化的需要可能使得必须考虑缺乏多孔性的区域或采用复合材料实现的区域，其中一些可能不降解。
实现后
最终部件精确度可能取决于实现后的整体部件清洗。这对于去除在实现后交联的任何残余的未固化树脂可能需要的。洗涤过程的选择又取决于由cDLP方法固化的树脂的机械完整性或生坯强度。被精确实现但保持柔软的部件可能由于不当操作或使用苛性溶剂(harshsolvents)而受到损害。一旦清洗，可通过在紫外浴中的后固化来提高最终部件强度。
具体实施方式
实施例1
第一实施方式致力于cDLP添加制造系统的校准以准确地实现具有可预测的再吸收、细胞粘附和增殖、宿主结合和组织再生性能的支架。
图5分别显示了示例性支架500的等距视图、前视图和顶视图。校准研究的目标是用支架500的“板-柱”几何形状来校准用于支架的添加制造的cDLP系统。在该实施方式中，圆柱形测试支架的直径为6.0毫米，长度为12.4毫米。垂直通道510的直径为800微米。板520的厚度为400微米，彼此相隔800微米。板之间的柱530的直径为600微米。cDLP方法的校准由至少六个步骤构成。
校准过程的第一步是聚合包含PPF、DEF、BAPO和染料的cDLP树脂的单层。至少有三个变量要研究：染料浓度、引发剂浓度和照射持续时间。可以改变的其他因素是聚合物分子量和多分散性以及辐照度水平(即，施加的光的量和速率)。目标是具有确保层之间足够的过固化的层厚度，然而又足够薄从而允许所需的“z”步长以及产生精确的几何形状。x、y和z的分辨率将确定所需的外部和内部孔隙表面几何形状的精确度。
第二步是确保所选择的树脂构成的材料性质将提供可用的支架。在一些情况下，支架负载有细胞和/或生长因子并立即植入。在其他情况下，支架在植入之前预培养(例如，在生物反应器中)。
第三步包括利用树脂在cDLP装置的上升降器上的底板上形成“老化”补片(“burn-in”patch)。对于该实施方式。我们不能直接在构建板上固化老化补片。因此，通过在底板上过固化树脂来获得该老化补片。然后将过固化的树脂补片转移至构建板并利用紫外浴(ProcureTM350，3D Systems)以及随后用加热枪加热来固化到该板上。用加热来确保该补片中心固化至底层构建平台上，因为树脂的染料含量可阻止紫外线在补片边缘处穿透。当将补片重新引入装置中时，注意使加热的层和平台冷却以防止加速固化。该过程允许支架直接固化到PPF树脂上而不是金属平台本身上。
第四步包括将支架CAD文件转移至cDLP装置用于实现。该CAD文件可包含跨过支架和老化补片之间的空间的支撑结构。该支撑结构充分地上升到上述老化补片之上以允许在支架实现期间树脂在老化补片和支架之间循环并允许在该过程之后洗掉未聚合的树脂。
第五步包括实现以上讨论的多层支架。
第六步包括体外和体内测试该支架。体外测试包括机械测试、无细胞或组织的生物环境以及具有细胞、生长因子和/或组织的生物环境。
通过已知方法制备、合成并纯化1200道尔顿的PPF。简言之，将DEF(Acros，Pittsburgh，PA)和丙二醇(Acros)以1∶3的摩尔比与分别作为交联抑制剂和催化剂的对苯二酚和氯化锌反应。该反应产生中间体双(羟基丙基)和作为副产物的乙醇。然后将所述中间体在真空下酯交换以生成聚(富马酸丙二醇酯)和作为副产物的丙二醇。然后纯化PPF并用凝胶渗透色谱法计算数均分子量(Mn＝1200Da)。
使用作为320纳米晶体的R320二氧化钛TiO2(Sachtleben WhitePlains，NY)。测试了PPF的133微米层，4.8％TiO2(测试范围：0-4.8％)、2％BAPO(测试范围：0.5-2％)、33％DEF(测试范围：33和50％)和200mW/dm2辐照度水平照射300秒(测试60s和300s)。观察到聚合超出预期的层边界的侧向蔓延(即，在x和y上)。该区域在较高浓度的TiO2下增加最快，尤其是在那些高染料浓度下具有增加光输入的情况下。该侧向蔓延的区域的固化不如预期的曝光区域密集或强烈。为了量化该现象，对标准的固化测试校准过程增加额外的步骤。除了测量固化层厚度，即z维度，之外，也测量x-y维度。
固化测试过程采用小的正方形紫外线曝光测试图案。以各TiO2浓度增量，记录固化的正方形薄层的长度和宽度。此外，也测量总固化区域(包括受侧向聚合影响的那些区域)的长度和宽度。利用该数据，可以计算过固化百分比。求各部件的长度和宽度(或x和y)测量值的平均数，并对于各个TiO2和BAPO浓度重复该过程三次(n＝3)。
第一次尝试产生了形成于底板上的聚合材料的不完整构造和膜。其通过以下步骤校正：(1)定期拉紧聚合的树脂，(2)定期清洗底板和(3)在整个16小时的构建周期中监测底板。从支架的内部孔隙空间清除未聚合的聚合物是采用超声酒精浴进行的简单过程。实现的支架的精确度在80微米之内。
对于BAPO浓度(wt％)和曝光时间(s)的五种不同组合，将聚合的深度(微米)表征为二氧化钛浓度(wt％)的函数。从这些测试确定了2wt％BAPO下的2wt％二氧化钛浓度和60s曝光时间产生等于133.3微米的平均聚合深度。因此这些设置可用于构建50微米的层，具有83.3微米的过固化。使用了200mW/dm2的辐照度。
TiO2的高耐熔指数引起光散射。当这种散射在所有方向上而不是仅在z方向上时，固体层固化的量仅在z方向上持续发生。在其他方向上没有层间过固化，因为侧面上没有附加层且当前位置以上的层还不存在。增加TiO2浓度导致侧向过固化的量增加。采用200mW/dm2辐照度和300秒曝光时间进行测试。对于各个二氧化钛浓度测测两个BAPO水平。
所使用的cDLP装置可以提供高达在z方向上13微米和在x和y方向上71微米的固有准确度，以及当采用抗锯齿或像素移动软件时高达35.5微米的固有准确度。这是足以制备患者特异性植入物的分辨率。该分辨率是足够高的以至于可以为表面特征(例如表面粗糙度)赋予细胞作为响应的理想的尺度。
采用1200道尔顿的PPF，我们能使用cDLP装置来实现薄至60微米的层。所得的高精确度支架可能允许改善支架特异性细胞粘附、增殖、成熟和再吸收参数的建模、预测和最终设计。染料-引发剂包装的使用允许产生非常高精确度的特征和足够的生坯强度，以允许积极的未聚合的树脂实现后去除和操作。
实施例2
该实施方式在具有60毫米透镜的Perfactory
Figure BPA00001701675800151
UV装置上实施。需要相对小量的染料，例如总树脂质量的0.01到0.2wt％。该研究所使用的染料浓度大于工业应用中通常所使用的浓度，最高达总聚合物质量的0.5％。重要的是，染料是生物相容的。在该研究中，使用黄色的铬偶氮染料。用于该研究中的引发剂的量为2％的Irgacure
Figure BPA00001701675800152
819(BASF(Ciba)，Florham Park，NJ)。用于该研究中以降低树脂粘度的物质是富马酸二乙酯(DEF)，PPF的单体前体。
所设计(即，在CAD软件中)的板厚度和柱直径分别为0.4毫米和0.6毫米。所产生的十板支架的平均板厚度为0.43±0.02毫米，以及平均柱厚度为0.63±0.01毫米。该特征的精确度(即，低的标准偏差)可能与高准确度一样重要。测得这些特征略高于它们的设计尺寸。尽管此处的特征略大于所预期的，但通常存在在光聚合物固化中观察到的收缩效果，其导致特征小于设计的特征。该效应可在cDLP系统中通过操纵体素的能量分布以及用于曝光单个体素数据集的策略而解决。在设计部件支撑中，关键的是使用可以扭曲以防止支架的各向异性收缩的支撑几何形状。如果该部件牢固地附着于构建平台，则基部不能收缩而支架的其余部分收缩，导致变形量的各向异性。因为可通过构建平台的物理平移和过固化确保平面间尺寸，仅需要校正平面内尺寸(即，缩放以对收缩进行校正)。
实施例3
对于该实施方式，所使用的Perfactory装置具有60毫米透镜，从而提供71微米的平面内固有分辨率和35.5微米的利用像素位移。使用再吸收性聚合物，聚(富马酸丙二醇酯)(PPF)。添加黄色的铬偶氮染料。用于该实施方式的引发剂是Irgacure
Figure BPA00001701675800153
819(BASF(Ciba)，FlorhamPark，NJ)。用于降低PPF粘度的物质是富马酸二乙酯，PPF的单体前体。校准平面间能量设置以在采用200mW/dm2辐照度和120-240秒的曝光时间时实现120微米的体素高度。支架形状在计算机辅助设计(CAD)程序中构成，且采用120秒曝光实现6个支架。随后采用240秒曝光实现2个支架。采用测径器收集各支架的整体直径的10个测量值。预定的支架直径是6mm。
采用120秒曝光实现的支架(n＝6)具有以下直径：5.83±0.03、5.83±0.03、5.85±0.04、5.82±0.02、5.83±0.02和5.85±0.03mm。采用240秒曝光实现的支架(n＝2)具有以下直径：6.03±0.03和6.02±0.02mm。显示240秒曝光结果的收缩小于120秒曝光部件。
实施例4
PerfactoryUV装置用于实现多孔圆柱形PPF支架，其直径为6毫米且长度为1.2毫米(N＝10)或12.4毫米(N＝8)(曝光2或4分钟)，其中采用“板-柱”几何形状。使该支架的计算机辅助设计以50微米厚的层实现，其中具有120微米固化深度以确保足够的过固化(层间结合)。将黄色的铬偶氮染料、Irgacure
Figure BPA00001701675800161
819(BASF[Ciba]，Florham Park，NJ)引发剂和富马酸二乙酯添加至原料PPF中，并用于支架产生。用500-195-20 Mitutoyo(Aurora，IL)测径器测量支架特征。12.4毫米支架进行微CT扫描。1.2毫米支架经由扫描电子显微镜(SEM)成像。
微CT图像的定性分析显示出各向异性的但是可预测的收缩。SEM图像的定性分析显示层边缘处的变薄。1.2毫米支架的平均观察柱直径(预期0.4mm)为0.43毫米(标准差0.02)和平均观察板直径(预期0.6mm)为0.63毫米(标准差0.01)。12.4毫米(4分钟曝光组)的平均直径(预期6mm)为6.03毫米(标准差0.03)。过固化的精确校准确保层间结合以及在最小的支架特征(该研究中为400微米)的完全形成。
实施例5
采用上述的两步骤方法合成平均分子量(Mn)为1200道尔顿的聚(富马酸丙二醇酯)(PPF)。以1g DEF/2g PPF的比例添加DEF以降低材料粘度。以5、10或20mg/g混合PPF/DEF树脂质量的浓度添加光引发剂BAPO(BASF(Ciba)，Ludwigshafen，Germany)。在校准期间使用的二氧化钛浓度为0-48mg TiO2/g PPF/DEF。使用平均粒径为300nm的金红石二氧化钛(Sachtleben，Duisburg，Germany)。在混合此处所列的组分的过程中，采用特定顺序来加快混合过程并更快速地实现树脂的均质化。首先将BAPO添加至粘度比PPF低得多的DEF中，并混合直到完全溶解。然后加热PPF以降低其粘度，然后添加DEF/BAPO混合物。注意避免过高的温度(＞70℃)(其可能引起聚合物交联)。一旦制备了PPF/DEF/BAPO混合物，以递增的步骤添加TiO2以允许随TiO2浓度变化的固化参数的校准。
用于该研究的基于cDLP的添加制造装置是Perfactory
Figure BPA00001701675800171
MiniMulti Lens (envisionTEC，Ferndale，MI)，其以紫外线模式运行。进行固化测试来确定TiO2浓度和固化的层厚度之间的关系。为进行各测试，将几滴树脂置于载玻片上。用Perfactory装置以固定的辐照度和时间采用正方形测试图案来固化树脂。这些测试使用200mW/dm2的辐照度，注意校准载玻片的增加厚度。使用60或300秒的曝光时间。在经过特定的时间段后，将过量的未固化聚合物从载玻片上去除，仅留下固体正方形测试图案。用刀片从载玻片上去除薄层，并用数字测径器测量该层的厚度。对所评价的BAPO和TiO2浓度的各独特组合进行三次重复测试。
实施例6
采用1g DEF/2g PPF的比率制备树脂。使用20mg BAPO/g树脂和10mg TiO2/g树脂。成功的构建需要在初始层固化时固化树脂适当地粘附在构建板上。采用行业标准方法实现PPF树脂和构建平台之间的粘附时遇到一些困难，并需要一些干预。首先采用两个50微米的层实现薄的底板，其没有适当地粘附于构建平台上而是保持固定于透明基部上。用刀片将薄板小心地从基部去除，并直接置于在Perfactory装置外的构建平台的中心上。注意去除底板和平台之间包含的任何空气。然后使底板在紫外浴中固化20分钟。除了紫外暴露之外，使用加热枪最终完成底板的固化从而实现与构建平台的牢固结合。提供由PPF树脂产生的预粘附底板在随后的构建期间提供了所需部件的适当粘附。一旦完成该步骤，则采用200mW/dm2辐照度和150秒曝光时间构建测试支架。
测试部件的一些后处理是必要的。首先用丙酮然后用200标准酒精度的乙醇冲洗测试部件以从内部孔隙空间中去除任何过量的未固化树脂。还用压缩空气来清洗测试支架。一旦部件不含未固化的树脂，则将构建平台置于紫外浴中再曝光2小时以完全固化树脂和强化部件。然后将底板与构建平台分离，并将单个测试支架从底板移除。采用刀片去除支架支撑物。
通过添加DEF以将浓度增加至1∶1PPF/DEF来使用于实现完整支架的树脂变稀薄。这是必需的，因为由于材料的自动聚合，树脂粘度增加了。在该过程中BAPO和TiO2浓度有效地降低至15mg BAPO/g树脂和0.75mg TiO2/g树脂。如上所述使用预粘附的底板。采用200mW/dm2辐照度和150秒曝光时间实现支架。在完成构建过程后，将支架从构建平台移除并用200标准酒精度的乙醇冲洗。其他的清洗包括乙醇冲洗、利用压缩空气和在乙醇中的超声清洗的交替步骤。避免使用丙酮，因为发现其损害测试支架。一旦将过量树脂从支架中去除，则将支架置于紫外浴中2小时。采用刀片去除支架支撑物。
从成人，人类志愿者获得骨髓。接种分离的hMSC的原代培养物。将hMSC的原代分离物以每培养瓶250,000的密度进行分培养。使hMSC胰蛋白酶化。对细胞计数，并以3250万个细胞/2ml的浓度制备稠密的细胞灌注液(cell infusate)用于接种支架。实现四个PPF支架，用气体环氧乙烷(140℉)灭菌，并通过在10％胎牛血清中浸渍12小时来预润湿。负载在各支架中的hMSC数目是325万(最佳细胞接种密度是基于估计的细胞直径和支架表面积)。用微量吸移管将200μL的hMSC灌注液分层置于多孔板(低粘附塑料)中的支架上。将该板置于快速泵至低至25″Hg的真空室中1分钟。然后将负载有高密度细胞灌注液的支架温育两小时以促进细胞附着。
在两小时结束时，用培养基(DMEM-LG，含有10％胎牛血清)填充孔以防止干燥。以四个时间间隔顺序收获支架：6、24、30和48小时。所有支架用1％戊二醛溶液固定30分钟，然后用4摄氏度的磷酸盐缓冲盐水(PBS)冲洗并储存在4摄氏度的磷酸盐缓冲盐水中用于扫描电子显微分析(SEM)。
示例性方法可通过参考图6和7的流程图来更好地理解。尽管为了说明简化的目的，所图示的方法显示并描述为一系列方框，但应理解，该方法不受该方框的顺序的限制，因为一些方框可以以与所显示或描述的不同的顺序出现或与其他方框同时出现。此外，实施示例性的方法可能不需要所有图示的方框。此外，其他或替代方法可以使用其他的未图示的方框。尽管图6和7阐明了顺次发生的各种作用，但应理解，所阐明的各种作用可以基本上同时发生。尽管描述了多种过程，但应理解，可使用更多数目或更少数目的过程。
图6阐明了制造用于植入患者中并促进组织生长的组织工程支架的方法600。方法600包括，在步骤610处，在包括数字微反射镜装置(DMD)的数字光处理(DLP)添加制造设备上接收代表组织工程支架的数据。在步骤620处，方法600进一步包括启动DMD以投射对应于支架的层的光到透明或半透明板上，所述透明或半透明板上设置有构建板和包含聚合后可再吸收的液体可光聚合材料的生物相容性树脂。在步骤630处，方法600进一步包括以选定的增量移动构建板，以使得投射的光顺序地引起树脂的部分至少部分地聚合以基本上模仿支架的层。
图7阐明了连续数字光处理(cDLP)制造待植入患者中的植入物的方法700。方法700包括，在步骤710处，提供添加制造设备，其包括数字微反射镜装置(DMD)和透明或半透明板。在步骤720处，方法700进一步包括提供包含液体可光固化材料和引发剂的生物相容性树脂。在步骤730处，方法700进一步包括将一定量的树脂沉淀在透明或半透明板上。在步骤740处，方法700进一步包括启动DMD以将一定量的树脂曝光，从而固化所曝光量的树脂以形成植入物的层。在一个实施方式中(未显示)，方法700进一步包括移动植入物的实现的层和将另外量的树脂沉淀在透明或半透明板之上。
在步骤750处，方法700进一步包括启动DMD以将至少一些另外量的树脂曝光，从而至少部分地固化所曝光的另外量的树脂以形成植入物的另外和层和至少部分地过固化至少一部分先前的层以产生先前层和另外层之间的至少一些层间结合。在一个实施方式中，方法700进一步包括移动植入物的另外的层，然后将后续的另外量的树脂沉淀在透明或半透明板上，其中添加制造设备中的至少一个马达使得所述移动以75微米或更低的增量发生。在步骤760处，方法700进一步包括根据需要重复启动DMD以将至少一些另外量的树脂曝光的步骤750多次，从而物理地逐层实现该植入物。
尽管已经通过描述实施例阐明了示例性系统、方法等，以及尽管已经相当详细地描述了实施例，但其并非旨在限制或以任何方式将所附的权利要求的范围限制到这类细节。当然，不可能为了描述此处的系统、方法等的目的而描述组件或方法的每一种可设想到的组合。其他的优点和改变对于本领域技术人员而言将是显而易见的。因此，本发明不限制于特定细节以及所显示或描述的示例性实施例。因此，本申请旨在涵盖落入所附权利要求范围内的改变、修改和变化。此外，之前的描述不意味着限制本发明的范围。相反，本发明范围将通过所附权利要求及其等同物来确定。
就术语“包括(include)”或“包含(including)”用于发明详述或权利要求书而言，其以类似于术语“包含”的方式意欲为包含式的，如当该术语在权利要求中用作过渡词时所理解的。此外，就术语“或”用于发明详述或权利要求书而言(例如A或B)，其意欲指“A或B或两者”。当申请人意欲表明“仅A或B但并非两者”时，将使用术语“仅A或B但并非两者”。因此，此处术语“或”的使用是包容式的，而不是排他式的。参见Bryan A.Garner，A Dictionary of Modern Legal Usage 624(1995年第二版)。

Claims (40)

1.一种制造用于植入患者中并促进组织生长的组织工程支架的方法，所述方法包括：
在包括数字微反射镜装置(DMD)的数字光处理(DLP)添加制造设备上接收代表至少组织工程支架的数据；
启动DMD以投射对应于支架的层的光到透明或半透明板上，所述板上设置有构建板和包含聚合后可再吸收的液体可光聚合材料的生物相容性树脂；
以选定的增量移动构建板，以使得投射的光顺序地引起树脂部分至少部分地聚合从而基本上模仿支架的层。
2.权利要求1的方法，其中所产生的支架包括具有直径为50-1600微米的开口的孔隙。
3.权利要求1的方法，其中所述聚合产生支架以包括以基本上倾斜的结构定向的孔隙。
4.权利要求1的方法，其中所述聚合产生支架以具有至少一个相对粗糙的表面。
5.权利要求1的方法，其中所述聚合产生支架以包括至少一个表面，所述表面具有直径为1纳米到100微米的凹进和凸起的至少一种。
6.权利要求1的方法，其中所述液体可光聚合材料的分子量为约4000道尔顿或更小。
7.权利要求1的方法，其中所述液体可光聚合材料的分子量为约1200道尔顿或更小。
8.权利要求1的方法，其中所述液体可光聚合材料是聚(富马酸丙二醇酯)(PPF)。
9.权利要求1的方法，其中所述树脂包括生物活性化合物和抗生素的至少一种。
10.权利要求1的方法，其中所述启动DMD以投射光同时投射代表支架的完整层的整个体素数据集中的所有像素。
11.权利要求10的方法，其中所述启动DMD以投射光以不同于第二像素的强度或辐照度同时投射至少第一像素。
12.权利要求1的方法，其中所述启动DMD以投射光投射具有75微米或更小的至少一个维度的像素。
13.权利要求1的方法，其中所述以选定的增量移动构建板以50微米或更小的增量使所述构建板升高。
14.权利要求1的方法，其中所述树脂包含染料和引发剂，且选择染料与引发剂的比例以控制投射光的穿透深度。
15.权利要求1的方法，其中所述树脂包含染料和引发剂，且选择染料与引发剂的比例以使得所述光使至少一个先前实现的层过固化。
16.权利要求1的方法，其中所述树脂包含染料和引发剂，且选择染料与引发剂的比例以控制光穿透，以使得至少一个先前实现的层的过固化是在层厚度的10％-50％的范围和40％-100％的范围中的至少一个中。
17.权利要求1的方法，其中所述启动DMD以投射光包括以增加的辐照度水平投射光以提高支架生坯强度。
18.权利要求1的方法，其中所述引发剂是双(2，4，6-三甲基苯甲酰基)苯基氧化膦(BAPO)。
19.权利要求1的方法，其中所述染料是二氧化钛(TiO2)。
20.权利要求1的方法，其中所述树脂还包含溶剂。
21.权利要求1的方法，其中所述树脂还包含富马酸二乙酯(DEF)。
22.通过权利要求1-21任一项的方法制造的组织工程支架。
23.一种用于连续数字光处理(cDLP)制造待植入患者中的植入物的方法，所述方法包括：
提供添加制造设备，其包括数字微反射镜装置(DMD)和透明或半透明板；
提供包含液体可光固化材料和引发剂的树脂；
将一定量的树脂沉积在透明或半透明板上；
启动DMD以将至少一些量的树脂曝光，从而至少部分地固化所曝光量的树脂以形成植入物的层；
启动DMD以将至少一些另外量的树脂曝光，从而至少部分地固化所曝光的另外量的树脂以形成植入物的另外的层以及至少部分地过固化至少部分先前的层以产生在先前的层和另外的层之间的至少一些层间结合；
根据需要重复启动DMD以将至少一些另外量的树脂曝光的步骤多次，从而物理地逐层实现该植入物。
24.权利要求23的方法，其中所述树脂使得所述植入物可被患者身体吸收。
25.权利要求23的方法，其中所述方法产生具有孔隙的多孔植入物，所述孔隙具有在一定直径范围内的开口，其中所述直径范围为200-1600微米和50-500微米中的至少一种。
26.权利要求23的方法，其中所述方法产生具有基本上倾斜定向的孔隙的多孔植入物。
27.权利要求23的方法，其中所述液体可光固化材料的分子量为小于4000道尔顿和小于1200道尔顿中的至少一种。
28.权利要求23的方法，其中所述液体可光固化材料是聚(富马酸丙二醇酯)(PPF)。
29.权利要求23的方法，其中所述树脂还包含染料，且树脂中染料与引发剂的比例配置为限制先前层的过固化。
30.权利要求29的方法，其中选择先前层的过固化在10％-300％范围内。
31.权利要求29的方法，其中染料是二氧化钛(TiO2)且所述引发剂是双(2，4，6-三甲基苯甲酰基)苯基氧化膦(BAPO)。
32.权利要求23的方法，其中所述树脂还包含富马酸二乙酯(DEF)。
33.权利要求23的方法，其中所述启动DMD的步骤同时投射植入物的相应层中的所有像素。
34.权利要求23的方法，其中所述启动DMD的步骤以不同于相同层内的第二像素的强度或辐照度水平同时投射层内的至少第一像素。
35.权利要求23的方法，其中所述启动DMD的步骤投射具有75微米或更小的至少一个维度的像素。
36.权利要求23的方法，还包括：
移动植入物的至少一个先前的层；
将另外量的树脂沉积在透明或半透明板上；和
移动植入物的另外层，然后将随后的另外量的树脂沉积在透明或半透明板上，其中所述添加制造设备中的至少一个马达以75微米或更低的增量引起所述移动发生。
37.权利要求23的方法，其中所述启动DMD包括以增加的辐照度水平投射光以增加植入物生坯强度。
38.一种用于添加制造待植入患者中的可再吸收植入物的方法，所述方法包括：
提供包含聚合后可再吸收的液体可光聚合材料、引发剂和染料的生物相容性树脂；
启动添加制造设备以将一定量的生物相容性树脂曝光，从而至少部分地固化所曝光量的树脂以形成可再吸收的植入物的层；
启动添加制造设备以将至少一些另外量的生物相容性树脂曝光，从而至少部分地固化所曝光的另外量的生物相容性树脂以形成可再吸收的植入物的另外的层以及至少部分地过固化先前固化的层，从而产生在先前固化的层和另外的层之间的至少一些层间结合；
根据需要重复启动添加制造设备以将至少一些另外量的生物相容性树脂曝光的步骤多次，从而物理地逐层实现所述可再吸收的植入物，其中选择染料与引发剂的比例以控制光的穿透深度。
39.权利要求38的方法，其中所述光的穿透深度至少部分地控制先前固化的层的过固化。
40.通过权利要求23-39任一项的方法制造的植入物。
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