JP2002539275A - プロトンスカベンジャの存在下でのプロピレングリコールのアシル化によるポリ（プロピレンフマラート）の合成 - Google Patents

プロトンスカベンジャの存在下でのプロピレングリコールのアシル化によるポリ（プロピレンフマラート）の合成

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Abstract

(57)【要約】 比較的純粋な中間体を利用することによって、線状の高分子量ポリ（プロピレンフマラート）の多分散性インデックスを低下させる。 【解決手段】比較的純粋な中間体を利用することによって比較的低い多分散性インデックスを有する線状の高分子量ポリ（プロピレンフマラート）、及びそれを生産する方法である。炭酸カリウムの存在下で塩化フマリルとポリエチレングリコールとが反応させられる。反応溶液中に存在する炭酸カリウムはフマラートの二重結合における酸副生成物の触媒反応を防止する。この技術によって生成されたビス（プロピルフマラート）は従来の処理工程を用いたエステル交換化反応によってＰ（ＰＦ）に転化される。本発明の方法によって生成されたビス（プロピルフマラート）から生成されたＰ（ＰＦ）は高分子量を有し、従来周知の技術を用いて生成されたＰ（ＰＦ）に比べて純度が高い。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 関連出願の相互参照 この出願は、１９９８年４月１０日に出願された「Synthesis of Poly(Propyl
ene Fumarte) by Acylation of Propylene Glycol in the Presence of a Proto
n Scavenger」という名称の仮出願第60/081,308号、１９９８年４月１６日に出
願された「In Vivo Degradation of a Poly(Propylene Fumarte)/β-Tricalcium
Phosphate Injectable Composite Scaffold」という名称の仮出願第60/082,182
号、及び１９９８年４月１０日に出願された「Crosslinking Characteristics o
f an Injectable Poly(Propylene Fumarte)/β-Tricalcium Phosphate Past and
Mechanical Properties of the Crosslinked Composite for Use as a Biodegr
adable Bone Cement」という名称の仮出願第60/018,405号の利益を主張している
。 政府援助の調査又は開発に関する陳述 この研究は米国国立衛生研究所(R01-AR44381)(AGM)、米国国立科学財団(PSE)
、及び米国国立衛生研究所生物工学教育基金 5T32GM08362による資金提供の下に
行われた。
【０００２】 本発明は、比較的低い多分散性インデックスを有する高分子量のポリ（プロピ
レンフマラート）を合成するための方法に関する。さらに詳しくは、本発明は、
４，０００よりも大きい分子量及び２未満、特に、１．８未満の多分散性インデ
ックスを有するポリ（プロピレンフマラート）を合成するための方法であって、
そのポリ（プロピレンフマラート）をプロトンスカベンジャ(proton scavenger)
の存在下で合成するための方法に関する。
【０００３】 骨が折れたり、骨腫瘍(bone tumor)によって骨が切除された場合などのように
、生体内の骨の全部又は一部を交換したり再建したりする必要がある場合は少な
くない。このような場合、失われた骨はピン、プレートなどの機械的装置と交換
可能であり、あるいは、元の骨に極めてよく似せて設計されたインプラントと交
換可能である。このようなインプラントは生分解性の化合物から成るか、あるい
は、そのような化合物で形成された部材から成ることが多い。たとえば、骨形成
物質を含むか骨形成物質がコーティングされた有孔性の生分解性化合物が知られ
ている。骨の組織はインプラントの孔内へと成長し、インプラント自体がインビ
ボ（生体内）環境内で徐々に劣化するにつれて、徐々にインプラント全体にとっ
て代わる。
【０００４】 自明の理由により、インプラントは、それらが生分解性であるか否かは別とし
て、生体適合性を有するとともに無毒でなくてはならない。さらに、インプラン
トの移植に必要な段階（たとえば、熱の付与又は発生、及び化学的副生成物の発
生）も生体適合性を有するとともに無毒でなくてはならない。また、移植に必要
な技術及び期間は手術環境に適合したものでなくてはならない。
【０００５】 現在の実務では、骨のインプラントは、一般に、最初は柔軟であるが所望の短
い時間の経過後に硬化する物質から形成されている。しかしながら、生体内の骨
は圧縮応力の存在下では萎縮及び劣化する傾向にあるので、インプラントは硬く
成りすぎないことが重要である。圧縮力が大きすぎるインプラント（すなわち、
硬すぎるインプラント）は取り囲んでいる骨に対する応力遮蔽(stress shieldin
g)の原因となる。応力遮蔽は、ひいては、取り囲んでいる骨を弱体化させ、最終
的には破局的損傷(catastrophic failure)に至る。それゆえ、交換用の骨の移植
用の所定の物質の適性はその生物適合性、硬化時間、生分解性及び最終圧縮力に
依存する。一部のポリマーがこれらの点で適していると考えられてきた。
【０００６】 ポリ（プロピレンフマラート）（以下、「P(PF)」と呼ぶ）はそうした物質の
一つである。Ρ（ＰＦ）は不飽和線状ポリエステルであり、水の存在下で劣化し
てプロピレングリコールとフマル酸とを生成する。劣化による生成物は通常の代
謝プロセスによって人体から排出される。Ｐ（ＰＦ）は周知のポリマーであるけ
れども、そのルーチン(routine)、再現可能な合成、及び高分子量の形態及び低
い多分散性インデックスの形態での合成は、今のところ成功していない。Ｐ（Ｐ
Ｆ）の合成のための周知の方法、たとえば、平衡ポリ重縮合による方法は、制御
が困難な反応を利用している。これらの合成方法は、基本的に、極めて高い温度
、触媒の存在及び／又は長い反応時間を必要とする。
【０００７】 それにも関わらず、Ｐ（ＰＦ）内のフマラート二重結合は反応性に富み、低温
で交差結合を形成するため、使用時にその場で重合可能な生物材料として有用な
ものとされている。Ｐ（ＰＦ）、交差結合モノマー（N-ビニルピロリドン）、ポ
ロゲン（塩化ナトリウム）及び微粒子相（β−燐酸三カルシウム）を混合した有
効な複合混合物は不規則な形状及び寸法の骨欠損部へ注入可能である。従来技術
において周知のように、硬化した材料の機械的特性はポロゲン(porogen)と微粒
子相との比、及びモノマー対ポリマー比を変更することによって、用途に適合さ
せることができる。
【０００８】 いまのところ、許容できないほど高い多分散性インデックスを生じることなく
適性に達成できるＰ（ＰＦ）ポリマーの最大分子量ＭWは３，０００未満が限度
である。Ｐ（ＰＦ）ポリマーは３，０００より大きいＭWを有するものが製造さ
れてはいるが、交差結合の度合いがサンプル内で大きく変動するため、これらの
ポリマーに対する多分散性インデックス（数平均分子量に対する重量平均分子量
の比）は２．０をかなり越える値である。ポリマーの早期交差結合(premature c
rosslinking)は生成され得る線状ポリマーの線の長さ及び分子量を制限すること
が多い。これは、フマラートの二重結合の幾つかが各種の他の基の酸触媒付加(a
cid-catalyzed addition)のための反応サイトであるという事実に一部起因して
いると考えられる。これらの基の存在及び対応する二重結合の解離は不飽和度を
低下させ、それに伴い、分子量を制限する。この効果を緩和して重量平均分子量
を増大させるための初期の試みは、酸を中和するためにアミンの使用が必要であ
ったため、反応の結果は好ましいものではなかった。初期における別の試みは緩
衝剤及びその他幾つかの物質の使用を含んでおり、これも有効でないことが証明
された。
【０００９】 したがって、比較的低い多分散性インデックスを有する線状の高分子量ポリ（
プロピレンフマラート）を、酸触媒が使用されるか否かに関係なく、再現可能性
をもって合成できる効率的かつ制御された合成反応の開発が強く期待されている
。
【００１０】 本発明は、比較的純粋な中間体を利用することによって比較的低い多分散性イ
ンデックスを有する線状の高分子量ポリ（プロピレンフマラート）を生産する方
法を提供している。本発明によれば、プロトンスカベンジャとして機能する炭酸
カリウムの存在下で塩化フマリルとポリエチレングリコールとが反応させられ、
ビス（プロピルフマラート）が生成される。塩化フマリルとプロピレングリコー
ルとの反応はＨＣｌも生成する。反応溶液中に存在する炭酸カリウムはそのＨＣ
ｌと反応して水とＣＯ2を生成し、フマラートの二重結合における酸の触媒反応(
catalyzing reaction)を防止する。好ましい実施の形態においては、塩化フマリ
ルに対するＫ2ＣＯ3のモル比は１．２：１から３：１の間である。この技術によ
って生成されたビス（プロピルフマラート）は従来の処理工程を用いたエステル
交換化反応によってＰ（ＰＦ）に転化される。本発明の方法によって生成された
ビス（プロピルフマラート）から生成されたＰ（ＰＦ）は高分子量を有し、従来
周知の技術を用いて生成されたＰ（ＰＦ）に比べて純度が高い。 発明の好ましい実施の形態の詳細な説明をするにあたっては、添付の図面が参
照される。
【００１１】 好ましい実施の形態において生成されたＰ（ＰＦ）は触媒の使用を必要としな
い従来周知の反応方法によって生成されたものよりも高い分子量を有している。
同じく重要な点は、この好ましい方法は２未満、より好ましくは、約１の多分散
性インデックスすなわちＰＩ（ＰＩ＝Ｍw／Ｍn、Ｍwは重量平均分子量、Ｍnは数
平均分子量である）を有するＰ（ＰＦ）を生成する。
【００１２】 先ず、図１を参照すると、所望の反応生成物であるＰ（ＰＦ）の化学構造が示
されており、幾つかの官能基に１−６の番号が付されている。図１に示された構
造は、以下に詳細に記載するが、図４Ａ−Ｃにおいて対応する番号１−６が付さ
れているピークによって確認される。本発明によれば、Ｐ（ＰＦ）nが２段階法
で確実に製造可能であり、その多分散性インデックスは比較的高い。ここに、ｎ
は少なくとも１０、より好ましくは、少なくとも１４である。第１の工程はプロ
トンスカベンジャの存在下における塩化フマリルによるプロピレングリコールの
アシル化を含む。一般に、米国特許第5,733,951号に開示されているように、ア
シル化工程は２ＨＣｌを放出し、これが反応溶液のｐＨの低下をもたらす。なお
、米国特許第5,733,951号はその全体がここで文献援用される。従来技術のプロ
セスでは、酸の存在は、フマラートの二重結合において、過剰なプロピレングリ
コールなどの他の種々の基の酸触媒付加(acid-catalyzed addition)を可能にし
た。これらの好ましくない副反応は所望のビス（プロピルフマラート）中間体の
純度を低下させ、結果として、多分散性インデックスを増大させ、得られる最終
生成物であるＰ（ＰＦ）の最大分子量を低下させた。
【００１３】 反応溶液への炭酸カリウムの添加は酸を効果的に中和し、フマラートの二重結
合の早期減損を防止することがわかった。二重結合両端の結合に対する酸触媒作
用が最小になるのを確実にするためには、炭酸カリウムはモル濃度で過剰に添加
されるのが好ましい。このプロセスは低分子量オリゴマーであるビス（プロピル
フマラート）を生成し、これは、その後、周知の技術によってエステル交換化可
能である。
【００１４】 図２に示されるように、ＰＰＦの生成は２段階の反応プロセスである。第１の
段階は炭酸カリウムの存在下における塩化フマリル及びプロピレングリコールか
らの短鎖オリゴマーの形成を含む。これに続いて、エステル交換化段階があり、
この段階で、高分子量ポリマーであるＰＰＦが生成される。各反応の明細が以下
に記載されている。
【００１５】 実施例１ 材料 塩化フマリル（ペンシルバニア、ピッツバーグ、アクロス(Acros)）が１５９
―１６１℃で蒸留によって精製された。また、プロピレングリコールはアクロス
製のもので、そのまま使用された。無水炭酸カリウム（ペンシルバニア、ピッツ
バーグ、フィッシャー(Fisher)）は乳鉢及び乳棒を用いて微細粉末状に粉砕され
た。ポリマー精製用の溶媒は試薬級のものがフィッシャーから購入され、そのま
ま使用された。
【００１６】 オリゴマーの調製 塩化フマリル、プロピレングリコール及び炭酸カリウムがモル比で１：３：１
．５となるように計量された。プロピレングリコールがクロロホルムに溶解（容
量で１：２）され、粉末状にされた炭酸カリウムとともに２リットルの三口フラ
スコに投入された。その混合物はオーバーヘッド式の機械式スターラで攪拌され
、スラリーが生成された。クロロホルムに溶解された塩化フマリル（１：１容量
比）がそのスラリーに滴下によって添加された。その反応混合物が、窒素雰囲気
下で、（塩化フマリル添加率を変化させることによって）室温に維持された。攪
拌を容易にするために、所定量のクロロホルムが追加添加された。塩化フマリル
の添加が完了した時点で、その混合物が５０ミリリットルの遠心チューブに移さ
れ、炭酸カリウムが完全に除去されるまで、４０００rpmで１５分間回転された
。次いで、その上澄みが石油エーテル中に滴下によって添加され、オリゴマーが
溶液から排出させられ、また、沈殿物が回転蒸発処理され、琥珀色のオイルが生
成された。
【００１７】 エステル交換化 オリゴマーがオイルバス中に懸架された１リットルの三口反応容器へ移された
。バスの温度は１６０℃に上げられ、そのシステムが１００−１１０mmHg(131.6
hPa-144.7 hPa)の圧力まで減圧された。窒素が予熱のためのオイルバス内のコ
イルに通され、その後、混合を容易にするとともに不活性雰囲気を維持するため
に、反応容器の底部に気泡として放出された。プロピレングリコールはエステル
交換化中に各Ｏ−ＣＯ結合の形成によって遊離され、副生成物として濃縮された
。分子量増大に対する動的分析(kinetic analysis)のためのサンプルが反応中１
時間毎に採取された。エステル交換化が終了した時点で、容器が１気圧に加圧さ
れ、生成物が冷却された。この生成物はクロロホルムに溶解され、その混合物を
攪拌しながら石油エーテル中に滴下によって添加することによって沈殿させられ
た。その沈殿物は２時間にわたって回転蒸発させられた。最終生成物であるＰＰ
Ｆは、炭酸カリウムを使用せずに合成されたＰＰＦに比べて、極めて暗い色であ
り、粘性が高かった。さらに、エステル交換化反応はもはやインビボでの使用に
とって好ましくない化合物である触媒三酸化アンチモンを生じない。以下に述べ
るポリマー特性説明のために、１６時間にわたってエステル交換させた約５００
０ Daの数平均分子量を有するＰＰＦが使用された。
【００１８】 ポリマー特性 ＦＴＩＲ フーリエ変換赤外線スペクトルがニコレット５００(Nicolet 500)分光器（ウ
ィスコンシン、マディソン）によって得られた。サンプルはセレン化亜鉛の減衰
全反射結晶上に配置され、分析された。合計３２のスキャンが４cm-1の解像度で
収集された。２３００cm-1におけるピークはサンプリング室内に存在する二酸化
炭素によるものである。 ＮＭＲ 核磁気共鳴スペクトルがブルカー５００ＭＨｚ(Bruker 500 MHz)分光器（スイ
ス）によって得られた。1Ｈ、分極トランスファーによる無歪みエンハンスメン
ト−１３５ 13Ｃ（ＤＥＰＴ−１３５ 13Ｃ）、及びＰＰＦの２Ｄ 1Ｈ−13Ｃ化学
シフト相関スペクトルが標準パルスプログラムを使用して得られた。
【００１９】 ＭＳ オリゴマー及び高分子量ポリマーの質量ペクトルのデータがＣｓイオンガンを
使用しているフィニガンＭＡＴ９５(Finnigan MAT 95)分光器（ニューヨーク、
ニューヨーク）の高速原子衝撃(FBA)モードにおいて得られた。マトリックスと
して、ニトロベンジルアルコールが使用された。 ＧＰＣ ゲル浸透クロマトグラフィーが、示差屈折率検出器（ウォーターズ、モデル４
１０(Waters, Model 410)、ミルフォード、マサチューセッツ）の適用によって
、ポリマーの分子量分布を測定するのに使用された。フェノゲル保護カラム（５
０×７．８mm、５μm、混合ベッド、フェノメネックス(Phenomenex)、トランス
、カリフォルニア）及びフェノゲルカラム（３００×７．８mm、５μm、混合ベ
ッド、フェノメネックス）がサンプルを１ミリリットル／分のクロロホルム流量
で溶離するのに使用された。ポリマーの分子量を計算するための検量線(calibra
tion curve)を得るためにポリスチレンの標準が使用された。サンプルは四つの
エステル交換化反応について、それぞれ１６時間の時間枠で分析された。
【００２０】 結果 ＦＴＩＲ １７１４cm-1におけるカルボニルの伸縮、１６４０cm-1におけるＣ＝Ｃの伸縮
、及び１４５７cm-1におけるメチレンのシザリング(scissoring)及び非対称ベン
ディング(asymmetric bending)はオリゴマー及び最終のポリマーのＦＴＩＲスペ
クトルにおいてすべて明らかであった（図３）。１２６６cm-1におけるＣ−Ｏ伸
縮、１３８２cm-1におけるメチルの対称ベンディング、及び９８３cm-1における
二重結合のＣ−Ｈベンドも両方のスペクトルに存在した。オリゴマーは３３４０
cm-1において高分子量ポリマーよりも強いＯＨ伸縮を有していた。これは、短鎖
のオリゴマー内の多数のヒドロキシル末端基によるものである。ヒドロキシルの
ピークの相対強度はエステル交換化を通して採取されたサンプルの分子量の増大
とともに減少した。新規な反応によって生成されたＰＰＦのＦＴＩＲスペクトル
と従来法で得られたもののＦＴＩＲスペクトルとの間には顕著な差異は識別でき
なかった。 ＮＭＲ プロトン、炭素及び二次元のプロトン−炭素化学シフト相関スペクトルから、
図１に示されているＰＰＦの化学構造が実証された。この構造中に示されている
すべての関連する官能基の等高位置(contour positions)は表１に記載されると
ともに図４（ａ）−（ｃ）に示されている。
【００２１】
【表１】
【００２２】 ピークの帰属(assignment)はシルバースタイン(Silverstein)外10の表に示さ
れた値からわかる計算されたプロトン及び炭素の化学シフトに基づいている。第
１アルコールを残すプロピレングリコールのアシル化の結果、メチレンのピーク
（６）は1Ｈ 3.57-3.69及び13Ｃ 64.7における信号であり、メチンのピーク（５
）は1Ｈ 5.0-5.12及び13Ｃ 72.4-73.1における信号であった。第２アルコールを
残すプロピレングリコールのアシル化の結果、メチレンのピーク（３）は1Ｈ 4.
03-4.17及び13Ｃ 69.8-70.1における信号であり、メチンのピーク（２）は1Ｈ 4
.08-4.11及び13Ｃ 65.2における信号であった。短鎖オリゴマー及び高分子量ポ
リマーのスペクトルがこれらのピークの帰属を確認するために検証された。第２
アルコールメチレン（３）及び第１アルコールメチン（５）はそれぞれ二つの信
号を発生した。各対内の信号は、オリゴマーのスペクトルにおいては、ほぼ同じ
強度であった。しかしながら、高分子量ポリマーのスペクトルにおいては、各対
内の信号の一方の信号が高い強度であった。二つの信号のうち強度が低い方の信
号はポリマーの末端基に起因するものであり、一方、強度が高い方の信号はポリ
マー鎖の内部のＣＨ及びＣＨ2起因するものであった。強度の高い信号は強度の
低い信号よりもデシールド(deshielded)されていた。その理由は、内部のスペシ
ーズは二つのエステル官能性(ester functionalities)の間に位置しているから
である。さらに、積分された1Ｈスペクトルでは、バックボーン構造から予想さ
れたように、メチルプロトンに対する二重結合水素の比は２：３であった。従来
の方法で生成されたＰ（ＰＦ）の積分スペクトルは１：３の比を示し、ポリマー
不飽和の減損が証明された。
【００２３】 図４（ａ）は1Ｈ領域1.0-1.5 ppm及び13Ｃ領域15.5-20 ppmに対する２−Ｄ 1
Ｈ−13Ｃ結合ＮＭＲスペクトルを示している。番号１は図１において番号を付さ
れたメチル官能性に対応する。図４（ｂ）は1Ｈ領域3.0-5.5 ppm及び13Ｃ領域64
-74 ppmに対する２−Ｄ 1Ｈ−13Ｃ結合ＮＭＲスペクトルを示している。番号２
は図１において番号を付された第２アルコール官能性のプロピルメチンに対応し
、番号３は同じくプロピルメチレンに対応し、さらに、番号５は図１において番
号を付された第２アルコール官能性のプロピルメチンに対応し、番号６は同じく
プロピルメチレンに対応する。符号ＰＧ−１は残留プロピレングリコールからの
メチレンを示し、符号ＰＧ−２は残留プロピレングリコールからのメチンを示す
。図４（ｃ）は1Ｈ領域6.8-7.0 ppm及び13Ｃ領域127-143 ppmに対する２−Ｄ 1
Ｈ−13Ｃ結合ＮＭＲスペクトルを示している。番号４は図１において番号を付さ
れたフマラートの二重結合原子に対応する。
【００２４】 ＰＰＦに起因するのではなく残留プロピレングリコールに起因するピークは、
メチル基については、1Ｈ 1.1 ppm及び13Ｃ 18.8-19.0 ppmに存在し、メチレン
及びメチン基については、1Ｈ 3.3-3.5及び3.8-3.9 ppm、及び13Ｃ 67.6-68.2及
び68.2-68.6 ppmにそれぞれ存在している。 多くの副生成物が従来の合成法によって生成されたＰ（ＰＦ）のＮＭＲスペク
トル中に確認された。二重結合両端のプロピレングリコール付加は46.5及び71 p
pmにピークを生じ、一方、ＨＣｌ付加は2.8-3.3 ppmにおけるメチレン1Ｈ 信号
及び39-40 ppmにおける13Ｃ 信号、及び4.6-4.8 ppmにおけるメチン1Ｈ 信号及
び51-52 ppmにおける13Ｃ 信号をさらに生じた。これらの副生成物のいずれが今
回の研究で採集されたＮＭＲスペクトルのどれかに現れたという形跡はないので
、Ｋ2ＣＯ3は従来の合成法に対して著しい改善作用を示すと言える。
【００２５】 エステル交換化の作用の研究によって、Ｐ（ＰＦ）の分子量が１６時間後に最
終的に４９００（±７００）のＭn及び９１００（±１３００）のＭwに達し、一
方、多分散性インデックスは反応期間中を通して１．８未満に維持されることが
示された。このように、新規な方法で合成されたＰ（ＰＦ）は従来の方法で調製
された同じ構造式で示されるものに比べて分子量が大きく、純度も高い。二次元
ＮＭＲによると、このポリマーのバックボーン構造は予想された通りであり、フ
マラート二重結合両端の酸触媒付加によって生成される副生成物は含まれていな
かった。本発明の方法はＰ（ＰＦ）の生成反応に対して適用可能であり、そして
、それはそれらの反応に触媒が使用されるか否かとは無関係であることが予想さ
れる。
【００２６】 総括すると、本発明は４０００より大きい分子量と低い多分散性インデックス
とを有するＰ（ＰＦ）を合成するための効果的で再現性のある方法を提供する。
このＰ（ＰＦ）は骨接合剤での使用に特によく適している。効果的な骨接合剤で
あるＰ（ＰＦ）含有組成物は同時継続出願第 号に詳細に記載されている。
その出願は本願と同時にされた「ボーン・リプレイスメント・コンパウンド・コ
ンプライジング・ポリ（ポリプロピレンフマラート）(Bone Replacement Compou
nd Comprising Poly(polypropylene Fumarate))」という名称の出願であり、そ
の全体がここにおいて文献援用される。
【００２７】 好ましい実施の形態が開示及び記載されたけれども、発明の範囲を逸脱するこ
となく幾つかの変更が可能であることは理解できるであろう。たとえば、好まし
い実施の形態において酸中和剤として作用する炭酸カリウムの代わりに、他の適
当なプロトンスカベンジャ、たとえば、限定的ではないが、他のアルカリ土金属
及びアルカリ金属炭酸塩を含む類似の塩を使用することができる。
【００２８】 上記のように、本発明によって生成されるＰ（ＰＦ）は生体内の骨のための置
換用化合物としての使用に適している。Ｐ（ＰＦ）は、付加重合可能なモノマー
、β−燐酸三カルシウム、塩化ナトリウム又はヒドロキシアパタイト(hydroxyap
atite)などの無機フィラー、過酸化ベンゾイル、アゾビスイソブチロニトリル又
は過酸化アセチルなどの遊離基抑制剤、及びN,N ジメチルトルイジンなどの促進
剤とともに、ペーストに混合可能である。適当なモノマーの例には、ビニルピロ
リドン、アクリル酸、メタクリル酸メチル、スチレン、メタクリル酸又はメタク
リル酸-2-ヒドロキシエチル、及びそれらのコポリマーが含まれる。使用される
モノマーは生分解性であることが好ましいけれども、メタクリル酸メチルなどの
非生分解性のモノマーは短鎖ポリマーを生成するだけであり、それらはポリ（プ
ロピレンフマラート）のバックボーンのインビボでの分解によって、通常の代謝
プロセスによって患者から排出されると考えられる。様々な量の特定の成分が結
合して、有用な生成物が生成される。たとえば、ほぼ同量のポリ（プロピレンフ
マラート）、モノマー及びフィラーを使用することができる。各成分の量は、当
業者周知のとおり、最終組成物に求められる所望の特性に応じて変更可能である
。同様に、抑制剤及び促進剤の量も、所望の物理的特性を有する合成物を生成す
るために、当業者が任意に変更することが可能である。好ましくは、成分は殺菌
された環境で混合され、成形可能なパテの段階を経て硬化される。さらに、ポリ
（プロピレンフマラート）の分子量を変化させることによって、所望の強度及び
係数(modulus)特性を有するとともにヒトの柱状骨(trabecular bone)の物理的特
性に近似した特性を有する合成材料が生成される。
【図面の簡単な説明】
【図１】 ポリ（プロピレンフマラート）の番号が付された化学構造式を示す図である。
【図２】 プロピレングリコールと塩化フマリルからポリ（プロピレンフマラート）の生
成のための２段階反応機構を示す図である。
【図３】 エステル交換化後のポリ（プロピレンフマラート）及びエステル交換化前の短
鎖オリゴマーのＦＴＩＲスペクトルである。
【図４Ａ−Ｃ】 図１に示された構造を確認する一連のＮＭＲスペクトルである。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年８月９日（２０００．８．９）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００１】 関連出願の相互参照 この出願は、１９９８年４月１０日に出願された「Synthesis of Poly(Propyl
ene Fumarte) by Acylation of Propylene Glycol in the Presence of a Proto
n Scavenger」という名称の仮出願第60/081,308号、１９９８年４月１６日に出
願された「In Vivo Degradation of a Poly(Propylene Fumarte)/β-Tricalcium
Phosphate Injectable Composite Scaffold」という名称の仮出願第60/082,182
号、及び１９９８年４月１０日に出願された「Crosslinking Characteristics o
f an Injectable Poly(Propylene Fumarte)/β-Tricalcium Phosphate Past and
Mechanical Properties of the Crosslinked Composite for Use as a Biodegr
adable Bone Cement」という名称の仮出願第60/081,405号の利益を主張している
。 政府援助の調査又は開発に関する陳述 この研究は米国国立衛生研究所(R01-AR44381)(AGM)、米国国立科学財団(PSE)
、及び米国国立衛生研究所生物工学教育基金 5T32GM08362による資金提供の下に
行われた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号 ６０／０８２，１８２ (32)優先日 平成10年４月16日(1998．4．16) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＣＡ，ＪＰ，Ｕ Ｓ (72)発明者 エンジェル，ポール・エス アメリカ合衆国 77005 テキサス，ヒュ ーストン，アムハースト 2647 (72)発明者 マイコス，アントニオズ・ジー アメリカ合衆国 77098 テキサス，ヒュ ーストン，グリーンブライア・ドライブ 4100，アパートメント 345 Ｆターム(参考） 4C081 AB02 CA092 CA102 CA181 CF022 CF032 EA02 4J002 CF221 DD057 DH027 DH047 EA046 EF046 EH076 EK048 EK058 EQ018 EU026 FD017 FD148 GB01 4J029 AA07 AB01 AB04 AB07 AC01 AD01 AE06 BA08 CA01 HA01 HB05 KE02

Claims (22)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ５，０００より大きい重量平均分子量と２．０より小さい多分
    散性インデックスとを有するポリ（プロピレンフマラート）。
  2. 【請求項２】 ９，０００より大きい重量平均分子量と２．０より小さい多分
    散性インデックスとを有するポリ（プロピレンフマラート）。
  3. 【請求項３】 ポリ（プロピレンフマラート）を合成するための方法であって
    、 (a) 塩化フマリルを反応させてビス（ヒドロキシプロピルフマラート）を生成
    する段階と、 (b) ビス（ヒドロキシプロピルフマラート）をエステル交換化する段階と、 を有し、段階(a)がプロトンスカベンジャの存在下で実施される方法。
  4. 【請求項４】 プロトンスカベンジャがアミン、緩衝剤及び炭酸塩から成る群
    から選択される請求項３に記載の方法。
  5. 【請求項５】 プロトンスカベンジャがアルカリ金属炭酸塩及びアルカリ土金
    属炭酸塩から成る群から選択される請求項３に記載の方法。
  6. 【請求項６】 プロトンスカベンジャが炭酸カリウムである請求項３に記載の
    方法。
  7. 【請求項７】 段階(b)において、５，０００より大きい重量平均分子量と２
    ．０より小さい多分散性インデックスとを有するポリ（プロピレンフマラート）
    が生成される請求項３に記載の方法。
  8. 【請求項８】 段階(b)において、９，０００より大きい重量平均分子量と２
    ．０より小さい多分散性インデックスとを有するポリ（プロピレンフマラート）
    が生成される請求項３に記載の方法。
  9. 【請求項９】 整形外科での使用に適した組成物であって、 ポリ（プロピレンフマラート）と、 付加重合可能なモノマーと、 無機フィラーと、 遊離基抑制剤と を含み、前記ポリ（プロピレンフマラート）が５，０００より大きい重量平均
    分子量と２．０より小さい多分散性インデックスとを有する組成物。
  10. 【請求項１０】 前記モノマーが、ビニルピロリドン、アクリル酸、メタクリ
    ル酸メチル、スチレン、メタクリル酸、メタクリル酸-2-ヒドロキシエチル及び
    それらのコポリマーから成る群から選択される請求項９に記載の組成物。
  11. 【請求項１１】 前記無機フィラーがβ−燐酸三カルシウム、塩化ナトリウム
    、ヒドロキシアパタイト及びそれらの組み合わせから成る群から選択される請求
    項９に記載の組成物。
  12. 【請求項１２】 前記遊離基抑制剤が過酸化ベンゾイル、アゾビスイソブチロ
    ニトリル、及び過酸化アセチルなどから成る群から選択される請求項９に記載の
    組成物。
  13. 【請求項１３】 前記ポリ（プロピレンフマラート）が９，０００より大きい
    重量平均分子量と２．０より小さい多分散性インデックスとを有する請求項９に
    記載の組成物。
  14. 【請求項１４】 前記組成物がＰ（ＰＦ）のグラム当たり約０．２５mlからＰ
    （ＰＦ）のグラム当たり約０．５mlの間の量の交差結合剤を含有している請求項
    １３に記載の組成物。
  15. 【請求項１５】 前記組成物がＰ（ＰＦ）のグラム当たり約０．００１gから
    Ｐ（ＰＦ）のグラム当たり約０．００５gの間の量の抑制剤を含有している請求
    項１３に記載の組成物。
  16. 【請求項１６】 促進剤をさらに含有している請求項１３に記載の組成物。
  17. 【請求項１７】 ポリ（プロピレンフマラート）を合成するための方法であっ
    て、 (a) 塩化フマリルを反応させてビス（ヒドロキシプロピルフマラート）を生成
    する段階と、 (b) ビス（ヒドロキシプロピルフマラート）をエステル交換化する段階と、 (c) フマラートの不飽和を実質的に維持する段階と、 を有する方法。
  18. 【請求項１８】 プロトンスカベンジャの存在下で段階(a)を実施する段階を
    含む請求項１６に記載の方法。
  19. 【請求項１９】 プロトンスカベンジャがアルカリ金属炭酸塩及びアルカリ土
    金属炭酸塩から成る群から選択される請求項１７に記載の方法。
  20. 【請求項２０】 プロトンスカベンジャが炭酸カリウムである請求項１８に記
    載の方法。
  21. 【請求項２１】 段階(b)において、５，０００より大きい重量平均分子量と
    ２．０より小さい多分散性インデックスとを有するポリ（プロピレンフマラート
    ）が生成される請求項１６に記載の方法。
  22. 【請求項２２】 段階(b)において、９，０００より大きい重量平均分子量と
    ２．０より小さい多分散性インデックスとを有するポリ（プロピレンフマラート
    ）が生成される請求項１６に記載の方法。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008519892A (ja) * 2004-11-12 2008-06-12 メイヨ フオンデーシヨン フオー メデイカル エジユケーシヨン アンド リサーチ 光架橋性ポリ（カプロラクトンフマレート）

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6486232B1 (en) * 1997-04-18 2002-11-26 Cambridge Scientific, Inc. Bioerodible polymeric semi-interpenetrating network alloys for internal fixation devices and bone cements
CA2327730A1 (en) 1998-04-10 1999-10-21 Wm Marsh Rice University Synthesis of poly(propylene fumarate) by acylation of propylene glycol in the presence of a proton scavenger
JP2002542349A (ja) 1999-04-16 2002-12-10 ダブリューエム・マーシュ・ライス・ユニバーシティー ポリ（プロピレンフマラート）−ジアクリレートマクロマーで交差結合された生体分解性のポリ（プロピレンフマラート）ネットワーク
US6884778B2 (en) * 2000-04-14 2005-04-26 William Marsh Rice University Biocompatible macromers
DE10032220A1 (de) 2000-07-03 2002-01-24 Sanatis Gmbh Magnesium-ammonium-phosphat-Zemente, deren Herstellung und Verwendung
AU2002305201A1 (en) * 2001-04-19 2002-11-05 Case Western Reserve University Fabrication of a polymeric prosthetic implant
US6753358B2 (en) * 2001-06-28 2004-06-22 William Marsh Rice University Photocrosslinking of diethyl fumarate/poly(propylene fumarate) biomaterials
US7629388B2 (en) 2001-11-20 2009-12-08 William Marsh Rice University Synthesis and characterization of biodegradable cationic poly(propylene fumarate-co-ethylene glycol) copolymer hydrogels modified with agmatine for enhanced cell adhesion
EP1499267A4 (en) * 2002-02-05 2008-10-29 Depuy Mitek Inc BIOREGRADABLE OSTEOCONDUCTIVE COMPOSITIONS FOR BONE REGENERATION
US6884432B2 (en) * 2002-04-25 2005-04-26 Mayo Foundation For Medical Education And Research Blend, cross-linkable poly(propylene fumarate) for immobilization and controlled drug delivery
US7273523B2 (en) 2002-06-07 2007-09-25 Kyphon Inc. Strontium-apatite-cement-preparations, cements formed therefrom, and uses thereof
WO2004082524A2 (en) * 2003-03-13 2004-09-30 William Marsh Rice University Composite injectable and pre-fabricated bone replacement material and method for the production of such bone replacement material
ES2353689T5 (es) 2003-03-14 2014-08-18 Depuy Spine, Inc. Dispositivo hidráulico de inyección de cemento óseo en vertebroplastia percutánea
US8066713B2 (en) 2003-03-31 2011-11-29 Depuy Spine, Inc. Remotely-activated vertebroplasty injection device
US8415407B2 (en) 2004-03-21 2013-04-09 Depuy Spine, Inc. Methods, materials, and apparatus for treating bone and other tissue
WO2005004811A2 (en) * 2003-07-01 2005-01-20 Mayo Foundation For Medical Education And Research Self-crosslinkable poly(caprolactone fumarate)
US7252686B2 (en) * 2003-08-13 2007-08-07 Boston Scientific Scimed Methods for reducing bone compression fractures using wedges
WO2005030034A2 (en) 2003-09-26 2005-04-07 Depuy Spine, Inc. Device for delivering viscous material
US20060018949A1 (en) * 2004-04-07 2006-01-26 Bausch & Lomb Incorporated Injectable biodegradable drug delivery system
MXPA06012420A (es) 2004-04-27 2007-03-28 Kyphon Inc Composiciones de sustitucion del hueso y metodos de uso de las mismas.
CN106963464B (zh) 2004-07-30 2019-11-05 德普伊新特斯产品有限责任公司 外科用具
CA2588351C (en) * 2004-11-18 2013-05-21 Mayo Foundation For Medical Education And Research Block copolymers of polycaprolactone and poly (propylene fumarate)
US8912247B2 (en) * 2005-04-29 2014-12-16 Mayo Foundation For Medical Education And Research Hydrophilic/hydrophobic polymer networks based on poly(caprolactone fumarate), poly(ethylene glycol fumarate), and copolymers thereof
US9381024B2 (en) 2005-07-31 2016-07-05 DePuy Synthes Products, Inc. Marked tools
US9918767B2 (en) 2005-08-01 2018-03-20 DePuy Synthes Products, Inc. Temperature control system
US7651701B2 (en) * 2005-08-29 2010-01-26 Sanatis Gmbh Bone cement composition and method of making the same
US8360629B2 (en) 2005-11-22 2013-01-29 Depuy Spine, Inc. Mixing apparatus having central and planetary mixing elements
US7754005B2 (en) * 2006-05-02 2010-07-13 Kyphon Sarl Bone cement compositions comprising an indicator agent and related methods thereof
US7507286B2 (en) * 2006-06-08 2009-03-24 Sanatis Gmbh Self-foaming cement for void filling and/or delivery systems
EP2032191B1 (en) * 2006-06-29 2015-08-12 Depuy Spine Inc. Integrated bone biopsy and therapy apparatus
WO2008032322A2 (en) 2006-09-14 2008-03-20 Depuy Spine, Inc. Bone cement and methods of use thereof
WO2008039382A2 (en) * 2006-09-21 2008-04-03 Kyphon Sarl Diammonium phosphate and other ammonium salts and their use in preventing clotting
WO2008047371A2 (en) 2006-10-19 2008-04-24 Depuy Spine, Inc. Fluid delivery system
WO2008073190A2 (en) * 2006-11-03 2008-06-19 Kyphon Sarl Materials and methods and systems for delivering localized medical treatments
DK2022446T3 (da) * 2007-07-30 2012-07-23 Purzer Pharmaceutical Co Ltd Biologisk nedbrydeligt knoglecement og fremgangsmåde til fremstilling deraf
US20090286907A1 (en) * 2008-01-23 2009-11-19 Beltz Mark W Fumaric Acid/Diol Polyesters and Their Manufacture and Use
US7968616B2 (en) * 2008-04-22 2011-06-28 Kyphon Sarl Bone cement composition and method
CA2804842A1 (en) 2010-07-09 2012-01-12 Board Of Regents Of The University Of Texas System Biodegradable scaffolds
US11865785B2 (en) * 2010-08-20 2024-01-09 H. David Dean Continuous digital light processing additive manufacturing of implants
EP3511027A1 (en) 2010-08-20 2019-07-17 Case Western Reserve University Continuous digital light processing additive manufacturing of implants
RU2016146746A (ru) 2014-05-05 2018-06-05 Силантис Лтд. Биологические адгезивы и герметики и способы их применения
WO2016081587A1 (en) * 2014-11-18 2016-05-26 The University Of Akron Well-defined degradable poly(propylene fumarate) polymers and scalable methods for the synthesis thereof
WO2018144849A1 (en) 2017-02-02 2018-08-09 The University Of Akron Functionalized poly(propylene fumarate) polymers made by ring opening polymerization using magnesium catalysts
GB2594243A (en) * 2020-04-15 2021-10-27 Arterius Ltd A bone cement
IL299833A (en) * 2020-07-15 2023-03-01 Univ Akron Synthesis of poly(propylene malate-co-succinate) by time-dependent reduction of double bonds of poly(propylene malate) mediated by zinc and acetic acid

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3701748A (en) 1966-07-20 1972-10-31 Rohm & Haas Unsaturated polyester resinous compositions
DE1770548A1 (de) * 1967-06-02 1972-02-10 Gen Tire & Rubber Co Polyester und ihre Herstellung
US5286763A (en) * 1983-03-22 1994-02-15 Massachusetts Institute Of Technology Bioerodible polymers for drug delivery in bone
US4722948A (en) * 1984-03-16 1988-02-02 Dynatech Corporation Bone replacement and repair putty material from unsaturated polyester resin and vinyl pyrrolidone
US5989579A (en) 1986-10-02 1999-11-23 Escalon Medical Corp. Ocular insert with anchoring protrusions
US4843112A (en) * 1987-03-12 1989-06-27 The Beth Israel Hospital Association Bioerodable implant composition
US4888413A (en) 1988-01-11 1989-12-19 Domb Abraham J Poly(propylene glycol fumarate) compositions for biomedical applications
FI904598A0 (fi) 1989-10-10 1990-09-18 Wrigley W M Jun Co Gradvis aemnesfrigoerande strukturer som framstaellts med fiberspinningsteknik.
FR2661682B1 (fr) 1990-05-04 1993-12-10 Norsolor Nouvelles compositions resineuses a base de resines polyesters non saturees et de nouveaux additifs anti-retrait.
AU673160B2 (en) 1992-02-28 1996-10-31 Board Of Regents, The University Of Texas System Photopolymerizable biodegradable hydrogels as tissue contacting materials and controlled-release carriers
US5733951A (en) * 1994-04-28 1998-03-31 Yaszemski; Michael J. Poly(propylene fumarate)
US5527864A (en) * 1995-08-08 1996-06-18 Suggs; Laura J. Poly(propylene fumarate-co-ethylene oxide)
US5946457A (en) 1995-12-25 1999-08-31 Sharp Kabushiki Kaisha Image forming system having transfer device for communicating between image forming apparatus and image processing apparatus
US5998362A (en) 1996-09-12 1999-12-07 Merck & Co., Inc. Conjugates useful in the treatment of prostate cancer
US6071982A (en) * 1997-04-18 2000-06-06 Cambridge Scientific, Inc. Bioerodible polymeric semi-interpenetrating network alloys for surgical plates and bone cements, and method for making same
US5854382A (en) 1997-08-18 1998-12-29 Meadox Medicals, Inc. Bioresorbable compositions for implantable prostheses
CA2327730A1 (en) 1998-04-10 1999-10-21 Wm Marsh Rice University Synthesis of poly(propylene fumarate) by acylation of propylene glycol in the presence of a proton scavenger

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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JP2008519892A (ja) * 2004-11-12 2008-06-12 メイヨ フオンデーシヨン フオー メデイカル エジユケーシヨン アンド リサーチ 光架橋性ポリ（カプロラクトンフマレート）

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