JP2002542349A - ポリ（プロピレンフマラート）−ジアクリレートマクロマーで交差結合された生体分解性のポリ（プロピレンフマラート）ネットワーク - Google Patents
ポリ（プロピレンフマラート）−ジアクリレートマクロマーで交差結合された生体分解性のポリ（プロピレンフマラート）ネットワークInfo
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Abstract
(57)【要約】
交差結合剤としてポリ（プロピレンフマラート）-ジアクリレートを使用することによって、生体分解性のポリマーネットワークの特性を向上させる。
【解決手段】ジアクリレートで交差結合されたポリ（プロピレンフマラート）を主体として形成されているネットワーク及びその製造方法。
Description
【０００１】 本願は、１９９９年４月１６日に出願された「Development of Biodegadable
Bone Cement Based on Poly(Propylene Fumarate) and a Macromer」という名称
の米国仮出願第６０／１２９，５７７号、１９９９年８月３日に出願された「sy
nthesis of Poly(Propylene Fumarate) by Acylation of Propylene Glycol in
the Presence of a Proton Scavenger」という名称の同第６０／１４６，９９１
号、１９９９年１１月２４日に出願された「Preparation of an Injectable, in
situ Polymerizable and Biodegradable Biomaterial Based On Poly(Propylen
e Fumarate) and Biodegradable Crosslinking Reagents」という名称の同第６
０／１６７，３２８号、及び１９９９年１１月２４日に出願された「Injectable
Biodegradable Polymer Composites Based on Ply(Propylene Fumarate) Cross
linked with Poly(Ethylene Glycol)-Dimethacrylate and β-Tricalcium Phosp
hate」という名称の同第６０／１６７，３３８号の利益を主張している。なお、
これらの出願はいずれも本願において文献援用される。
Bone Cement Based on Poly(Propylene Fumarate) and a Macromer」という名称
の米国仮出願第６０／１２９，５７７号、１９９９年８月３日に出願された「sy
nthesis of Poly(Propylene Fumarate) by Acylation of Propylene Glycol in
the Presence of a Proton Scavenger」という名称の同第６０／１４６，９９１
号、１９９９年１１月２４日に出願された「Preparation of an Injectable, in
situ Polymerizable and Biodegradable Biomaterial Based On Poly(Propylen
e Fumarate) and Biodegradable Crosslinking Reagents」という名称の同第６
０／１６７，３２８号、及び１９９９年１１月２４日に出願された「Injectable
Biodegradable Polymer Composites Based on Ply(Propylene Fumarate) Cross
linked with Poly(Ethylene Glycol)-Dimethacrylate and β-Tricalcium Phosp
hate」という名称の同第６０／１６７，３３８号の利益を主張している。なお、
これらの出願はいずれも本願において文献援用される。
【０００２】 この研究は国立保険研究所R01-AR44381及びR01-DE13031によって資金援助され
た。
た。
【０００３】 この発明は剛性又は半剛性の生体組織を置換又は再建するための化合物に関す
る。さらに詳しくは、この発明はジアクリレートマクロマーで交差結合されてい
る生体分解性のポリ（プロピレンフマラート）ネットワークを有する化合物、及
びそれを製造する方法に関する。
る。さらに詳しくは、この発明はジアクリレートマクロマーで交差結合されてい
る生体分解性のポリ（プロピレンフマラート）ネットワークを有する化合物、及
びそれを製造する方法に関する。
【０００４】 組織工学の分野においては、分解性の生体材料は、通常、機械的サポートとな
る足場として機能するとともに新組織の内部成長のためのマトリックスとして機
能する。新組織が足場の上に形成されると、生体材料はそれが完全に溶解するま
で分解される。分解生成物は代謝プロセスなどの生体の自然経路を通じて排泄さ
れる。
る足場として機能するとともに新組織の内部成長のためのマトリックスとして機
能する。新組織が足場の上に形成されると、生体材料はそれが完全に溶解するま
で分解される。分解生成物は代謝プロセスなどの生体の自然経路を通じて排泄さ
れる。
【０００５】 このような生体材料の使用の一例は一時的な代替骨としてである。生体の骨の
全部又は一部を置換又は再建する必要がある場合は少なからずある。それは、た
とえば、骨折の場合や骨腫瘍による骨切除の場合などである。これらの場合にお
いては、失われた骨はピン、プレートなどの機械的デバイスで置換可能である。
すなわち、失われた骨はそれに極めてよく似せて設計されたインプラントで置換
可能である。多くの場合、これらのインプラントは生体分解性のポリマー化合物
又はそのような化合物で形成された部品から構成される。骨の組織はインプラン
トの孔内へと再成長し、インプラント自体がインビボ環境内で徐々に分解するに
つれて、次第にインプラント全体と置き換わると考えられる。したがって、当然
のことながら、このようなインプラントは生体適合性があるとともに毒性のない
ものでなくてはならない。
全部又は一部を置換又は再建する必要がある場合は少なからずある。それは、た
とえば、骨折の場合や骨腫瘍による骨切除の場合などである。これらの場合にお
いては、失われた骨はピン、プレートなどの機械的デバイスで置換可能である。
すなわち、失われた骨はそれに極めてよく似せて設計されたインプラントで置換
可能である。多くの場合、これらのインプラントは生体分解性のポリマー化合物
又はそのような化合物で形成された部品から構成される。骨の組織はインプラン
トの孔内へと再成長し、インプラント自体がインビボ環境内で徐々に分解するに
つれて、次第にインプラント全体と置き換わると考えられる。したがって、当然
のことながら、このようなインプラントは生体適合性があるとともに毒性のない
ものでなくてはならない。
【０００６】 同様に、薬物供給などのように、一時的な手術や薬理学的な用途への生体分解
性のポリマーの使用が最近研究され始めた。脂肪族ポリエステル及び無水物は最
も魅力的で有望と考えられているポリマーファミリーである。
性のポリマーの使用が最近研究され始めた。脂肪族ポリエステル及び無水物は最
も魅力的で有望と考えられているポリマーファミリーである。
【０００７】 ポリ（プロピレンフマラート）(PPF)はそのようなポリマーの一つである。ポ
リ（プロピレンフマラート）（以下、PPF）は不飽和直鎖ポリエステルであり、
水の存在下でプロピレングリコールとフマル酸に分解し、その分解生成物は通常
の代謝プロセスによって人体から容易に除去される。ＰＰＦのフマラート二重結
合は反応性が高く、低温で交差結合するため、効果的な体内重合可能な生体材料
(in situ polymerizable biomaterial)となる可能性を有している。交差結合反
応は、欠陥部位(defect site)において、過酸化ベンゾイルイニシエータを用い
て実行することができ、最小の外科的介入で不規則形状欠陥を充填するという整
形外科用途において特に興味深い。いくつかのＰＰＦベースの調製方法がＰＰＦ
の分子量及び交差結合剤の選択などのパラメータを変更することによって評価さ
れてきた。たとえば、米国特許第5,733,951号はＰ（ＰＦ）、交差結合モノマー
（N-ビニルピロリドン）、ポロゲン（塩化ナトリウム）及び粒子相（β-リン酸
三カルシウム）の組み合わせから成る複合混合物であって、不規則な形状又は寸
法の骨格欠陥へ注入すなわち挿入可能な複合混合物を開示している。
リ（プロピレンフマラート）（以下、PPF）は不飽和直鎖ポリエステルであり、
水の存在下でプロピレングリコールとフマル酸に分解し、その分解生成物は通常
の代謝プロセスによって人体から容易に除去される。ＰＰＦのフマラート二重結
合は反応性が高く、低温で交差結合するため、効果的な体内重合可能な生体材料
(in situ polymerizable biomaterial)となる可能性を有している。交差結合反
応は、欠陥部位(defect site)において、過酸化ベンゾイルイニシエータを用い
て実行することができ、最小の外科的介入で不規則形状欠陥を充填するという整
形外科用途において特に興味深い。いくつかのＰＰＦベースの調製方法がＰＰＦ
の分子量及び交差結合剤の選択などのパラメータを変更することによって評価さ
れてきた。たとえば、米国特許第5,733,951号はＰ（ＰＦ）、交差結合モノマー
（N-ビニルピロリドン）、ポロゲン（塩化ナトリウム）及び粒子相（β-リン酸
三カルシウム）の組み合わせから成る複合混合物であって、不規則な形状又は寸
法の骨格欠陥へ注入すなわち挿入可能な複合混合物を開示している。
【０００８】 ‘９５１号特許と同様に、ＰＰＦを含む従来の研究の多くは交差結合剤として
n-ビニルピロリドン(NVP)を用いていた。交差結合剤は、その端部において、別
々のより大きいプロピレンフマラート分子に結合して、それらの間のリンクすな
わちブリッジとして機能する。これらの化合物は有望な特性を示すけれども、体
内重合(in situ polymerization)の後に未反応のＮＶＰが存在しないようにする
ことが好ましいと考えられている。また、交差結合されたＰＰＦネットワーク内
のポリ（ビニルピロリドン）(PVP)のリンクは非分解性である。
n-ビニルピロリドン(NVP)を用いていた。交差結合剤は、その端部において、別
々のより大きいプロピレンフマラート分子に結合して、それらの間のリンクすな
わちブリッジとして機能する。これらの化合物は有望な特性を示すけれども、体
内重合(in situ polymerization)の後に未反応のＮＶＰが存在しないようにする
ことが好ましいと考えられている。また、交差結合されたＰＰＦネットワーク内
のポリ（ビニルピロリドン）(PVP)のリンクは非分解性である。
【０００９】 交差結合剤としてポリ（エチレングリコール）-ジメタクリレート(PEG-DMA)を
使用してＰＰＦポリマーネットワークを形成することが可能である。ＰＰＦ／Ｐ
ＥＧ−ＤＭＡ複合物は理想的な初期機械的特性を有していると思われる。しかし
ながら、これらの所望の特性は、ＰＥＧの親水性のために、湿潤状態では低下す
る。したがって、好ましい機械的特性を維持するためには、多量の吸水を回避す
ることが望ましい。
使用してＰＰＦポリマーネットワークを形成することが可能である。ＰＰＦ／Ｐ
ＥＧ−ＤＭＡ複合物は理想的な初期機械的特性を有していると思われる。しかし
ながら、これらの所望の特性は、ＰＥＧの親水性のために、湿潤状態では低下す
る。したがって、好ましい機械的特性を維持するためには、多量の吸水を回避す
ることが望ましい。
【００１０】 生体材料開発を成功させるための別の重要な因子は分解生成物の性質である。
質量損失及び機械的特性の変化を評価するために、ＰＰＦベースのポリマー複合
物の分解が研究されたけれども、分解生成物は特徴付けられなかった。 したがって、生体分解性のＰＰＦベースのポリマーネットワークであって、Ｎ
ＶＰを使用しなくてもよく、生体分解性があり、乾燥状態及び湿潤状態のいずれ
においても所望の機械的特性を有し、さらに、分解によって毒性のない分解生成
物を生成するような、ポリマーネットワークを開発することが望まれている。
質量損失及び機械的特性の変化を評価するために、ＰＰＦベースのポリマー複合
物の分解が研究されたけれども、分解生成物は特徴付けられなかった。 したがって、生体分解性のＰＰＦベースのポリマーネットワークであって、Ｎ
ＶＰを使用しなくてもよく、生体分解性があり、乾燥状態及び湿潤状態のいずれ
においても所望の機械的特性を有し、さらに、分解によって毒性のない分解生成
物を生成するような、ポリマーネットワークを開発することが望まれている。
【００１１】 この発明はＰＰＦの重合における交差結合剤としてＰＰＦ-ジアクリレート(PP
F-DA)の使用を含む。以下に説明されるように、交差結合されたポリマーネット
ワークの機械的特性及びそれらの平衡含水率に及ぼされるＰＰＦ／ＰＰＦ−ＤＡ
の二重結合の比及びＰＰＦ−ＤＡの分子量の効果が評価された。ＰＰＦ／ＰＰＦ
−ＤＡポリマーネットワークの分解反応によって、毒性を持たず、容易に代謝さ
れる分解生成物が生成されることが発見された。この発明は、交差結合されたＰ
ＰＦと、ジアクリレートで交差結合されたポリ（プロピレンフマラート）ネット
ワークと、ＰＰＦ−ＤＡを含む交差結合可能な複合物と、ジアクリレートマクロ
マーで交差結合されたポリ（プロピレンフマラート）ネットワークとを主体とし
て構成されたポリマーネットワークを含む新規な化合物を製造する方法を包含す
る。この発明の方法は、フマル酸クロライドとプロピレングリコールとの反応に
よってプロピレンフマラート(PF)を生成させる段階、そのＰＦをエステル交換し
てＰＰＦを生成させる段階、そのＰＰＦをアクリル化剤と反応させることによっ
てＰＰＦ−ＤＡを合成する段階、及びＰＰＦ−ＤＡを交差結合することによって
ポリマーネットワークを生成させる段階、さらに、このプロセスの中間段階を含
んでいる。
F-DA)の使用を含む。以下に説明されるように、交差結合されたポリマーネット
ワークの機械的特性及びそれらの平衡含水率に及ぼされるＰＰＦ／ＰＰＦ−ＤＡ
の二重結合の比及びＰＰＦ−ＤＡの分子量の効果が評価された。ＰＰＦ／ＰＰＦ
−ＤＡポリマーネットワークの分解反応によって、毒性を持たず、容易に代謝さ
れる分解生成物が生成されることが発見された。この発明は、交差結合されたＰ
ＰＦと、ジアクリレートで交差結合されたポリ（プロピレンフマラート）ネット
ワークと、ＰＰＦ−ＤＡを含む交差結合可能な複合物と、ジアクリレートマクロ
マーで交差結合されたポリ（プロピレンフマラート）ネットワークとを主体とし
て構成されたポリマーネットワークを含む新規な化合物を製造する方法を包含す
る。この発明の方法は、フマル酸クロライドとプロピレングリコールとの反応に
よってプロピレンフマラート(PF)を生成させる段階、そのＰＦをエステル交換し
てＰＰＦを生成させる段階、そのＰＰＦをアクリル化剤と反応させることによっ
てＰＰＦ−ＤＡを合成する段階、及びＰＰＦ−ＤＡを交差結合することによって
ポリマーネットワークを生成させる段階、さらに、このプロセスの中間段階を含
んでいる。
【００１２】 ここでの使用においては、「ネットワーク」という用語は交差結合されて連続
分子を効果的に生成しているポリマー分子を示している。「ゲル」という用語は
同タイプの交差結合されたシステムを示すのに使用されることもある。 この発明がよりよく理解するために、添付の図面を参照することができる。
分子を効果的に生成しているポリマー分子を示している。「ゲル」という用語は
同タイプの交差結合されたシステムを示すのに使用されることもある。 この発明がよりよく理解するために、添付の図面を参照することができる。
【００１３】 この発明の好ましい実施の形態によれば、新規な生体分解性ポリ（プロピレン
フマラート）をベースとしたポリマーネットワークはポリ（プロピレンフマラー
ト）(PPF)及びポリ（プロピレンフマラート）-ジアクリレート(PPF-DA)マクロマ
ーを用いたラジカル重合によって調製される。結果としての複数のＰＰＦ−ＤＡ
は無視し得る程度の含水率、及び良好な圧縮強度及び圧縮モジュラスを有する。
この発明を説明するとともに確認するために、それぞれ一つ（m=1）及び三つ（m
=3）のフマラート単位が組み込まれた二つのＰＰＦ−ＤＡが合成され、これらが
ポリマーネットワークの合成に使用された。
フマラート）をベースとしたポリマーネットワークはポリ（プロピレンフマラー
ト）(PPF)及びポリ（プロピレンフマラート）-ジアクリレート(PPF-DA)マクロマ
ーを用いたラジカル重合によって調製される。結果としての複数のＰＰＦ−ＤＡ
は無視し得る程度の含水率、及び良好な圧縮強度及び圧縮モジュラスを有する。
この発明を説明するとともに確認するために、それぞれ一つ（m=1）及び三つ（m
=3）のフマラート単位が組み込まれた二つのＰＰＦ−ＤＡが合成され、これらが
ポリマーネットワークの合成に使用された。
【００１４】 この発明の交差結合されたポリマーは新規な二段階法を用いて合成できること
が発見された。第１の段階においては、ジ(2-ヒドロキシルプロピル）フマラー
トがフマル酸クロライドとプロピレングリコールとの反応によって得られる。触
媒を添加しないでジ-(2-ヒドロキシルプロピル）フマラートをエステル交換する
ことによって、ＰＰＦが生成される。ＰＰＦの分子量はエステル交換の時間を変
化させることによって制御できる。第２の段階においては、ＰＰＦ−ＤＡがＰＰ
Ｆとアクリロイルクロライド(acryloyl chloride)との反応によって合成される
。
が発見された。第１の段階においては、ジ(2-ヒドロキシルプロピル）フマラー
トがフマル酸クロライドとプロピレングリコールとの反応によって得られる。触
媒を添加しないでジ-(2-ヒドロキシルプロピル）フマラートをエステル交換する
ことによって、ＰＰＦが生成される。ＰＰＦの分子量はエステル交換の時間を変
化させることによって制御できる。第２の段階においては、ＰＰＦ−ＤＡがＰＰ
Ｆとアクリロイルクロライド(acryloyl chloride)との反応によって合成される
。
【００１５】 ＰＰＦの合成 ＰＰＦは、好ましくは、１９９９年４月９日に出願された「Synthesis of Pol
y(Propylene Fumarate) by Acylation of Propylene Glycol in the Presence o
f a Proton Scavenger」という名称の同時係属出願第PCT/US99/07912号に一般的
に記載されている方法によって調製される。なお、この出願はここにおいて文献
援用される。その反応は図１に示されるようなメカニズムによって進行すると考
えられる。一実施の形態においては、フマル酸クロライドは、０℃において、Ｋ 2 ＣＯ3の存在下、窒素の下で、プロピレングリコールの塩化メチレン溶液に添加
される。フマル酸クロライドの添加後、反応混合物は０℃でさらに２時間攪拌さ
れ、次いで、無機塩を溶解させるために水が添加される。有機相は分離され、Ｎ
ａ2ＳＯ4で乾燥される。濾過及び溶媒の蒸発の後に、生成されたジ-(2-ヒドロキ
シルプロピル）フマラートは１６０℃の温度及び０．５ mmHg(66.7 Pa)の圧力に
おいてエステル交換反応を受け、ＰＰＦが生成される。得られたＰＰＦはクロロ
ホルム及び石油エーテル中での溶液沈殿(solution precipitation)によって精製
される。
y(Propylene Fumarate) by Acylation of Propylene Glycol in the Presence o
f a Proton Scavenger」という名称の同時係属出願第PCT/US99/07912号に一般的
に記載されている方法によって調製される。なお、この出願はここにおいて文献
援用される。その反応は図１に示されるようなメカニズムによって進行すると考
えられる。一実施の形態においては、フマル酸クロライドは、０℃において、Ｋ 2 ＣＯ3の存在下、窒素の下で、プロピレングリコールの塩化メチレン溶液に添加
される。フマル酸クロライドの添加後、反応混合物は０℃でさらに２時間攪拌さ
れ、次いで、無機塩を溶解させるために水が添加される。有機相は分離され、Ｎ
ａ2ＳＯ4で乾燥される。濾過及び溶媒の蒸発の後に、生成されたジ-(2-ヒドロキ
シルプロピル）フマラートは１６０℃の温度及び０．５ mmHg(66.7 Pa)の圧力に
おいてエステル交換反応を受け、ＰＰＦが生成される。得られたＰＰＦはクロロ
ホルム及び石油エーテル中での溶液沈殿(solution precipitation)によって精製
される。
【００１６】 この方法によって調製されたＰＰＦの構造はＮＭＲ及びＦＴＩＲによって解析
された。ＮＭＲスペクトルはBruker AC-250スペクトロメータのCDC13において得
られた。ＦＴＩＲスペクトルはニートサンプル(neat samples)を使用してNicole
t 550スペクトロメータ(Madison, WI)で得られた。図２は精製されたＰＰＦの1
Ｈ−ＮＭＲ(250 MHz, CDC13)スペクトルであり、１．２８(m, 3H, CH3)、４．２
６(m, 2H, CH2)、５．２７(m, 1H, CH)、６．８４(bs, 2H, -CH=CH-)にピークを
示す。図３は(a)ＰＰＦオリゴマー及び(b)ＰＰＦ−ＤＡ(m=1)（以下で説明され
る）のＦＴＩＲスペクトルを示す。
された。ＮＭＲスペクトルはBruker AC-250スペクトロメータのCDC13において得
られた。ＦＴＩＲスペクトルはニートサンプル(neat samples)を使用してNicole
t 550スペクトロメータ(Madison, WI)で得られた。図２は精製されたＰＰＦの1
Ｈ−ＮＭＲ(250 MHz, CDC13)スペクトルであり、１．２８(m, 3H, CH3)、４．２
６(m, 2H, CH2)、５．２７(m, 1H, CH)、６．８４(bs, 2H, -CH=CH-)にピークを
示す。図３は(a)ＰＰＦオリゴマー及び(b)ＰＰＦ−ＤＡ(m=1)（以下で説明され
る）のＦＴＩＲスペクトルを示す。
【００１７】 ＰＰＦ−ＤＡの合成 図４は出発物質(starting point)としてＰＰＦを使用したＰＰＦ−ジアクリレ
ートの合成反応の考えられるメカニズムを示している。この発明によるＰＰＦ−
ＤＡ(m=1)の合成の好ましい手順は以下の通りである。上記のフマル酸クロライ
ドとプロピレングリコールとの反応から得られたジ-(2-ヒドロキシプロピル)フ
マラートは乾性ＣＨ2Ｃｌ2に溶解される。０℃において、この溶液にトリエチル
アミンが添加される。完全に混合された後、アクリロイルクロライドがゆっくり
と添加され、白色の沈殿が形成させさられる。反応混合物は、好ましくは、室温
において一晩攪拌される。白色沈殿は濾過除去され、ＣＨ2Ｃｌ2溶媒が回転蒸発
(rotary evaporation)などの適当な方法で除去される。酢酸エチルが残留物に添
加され、酢酸エチル溶液がＮａＯＨ(5%)水溶液、水及び塩水で洗浄される。Ｎａ 2 ＳＯ4で乾燥させた後、その混合物は濾過され、溶媒が蒸発させられ、ＰＰＦ−
ＤＡが生成される。 なお、この合成方法におけるトリエチルアミンの代わりに、炭酸カリウムなど
の適切なプロトン捕捉剤を使用することもできる。
ートの合成反応の考えられるメカニズムを示している。この発明によるＰＰＦ−
ＤＡ(m=1)の合成の好ましい手順は以下の通りである。上記のフマル酸クロライ
ドとプロピレングリコールとの反応から得られたジ-(2-ヒドロキシプロピル)フ
マラートは乾性ＣＨ2Ｃｌ2に溶解される。０℃において、この溶液にトリエチル
アミンが添加される。完全に混合された後、アクリロイルクロライドがゆっくり
と添加され、白色の沈殿が形成させさられる。反応混合物は、好ましくは、室温
において一晩攪拌される。白色沈殿は濾過除去され、ＣＨ2Ｃｌ2溶媒が回転蒸発
(rotary evaporation)などの適当な方法で除去される。酢酸エチルが残留物に添
加され、酢酸エチル溶液がＮａＯＨ(5%)水溶液、水及び塩水で洗浄される。Ｎａ 2 ＳＯ4で乾燥させた後、その混合物は濾過され、溶媒が蒸発させられ、ＰＰＦ−
ＤＡが生成される。 なお、この合成方法におけるトリエチルアミンの代わりに、炭酸カリウムなど
の適切なプロトン捕捉剤を使用することもできる。
【００１８】 ＰＰＦの場合と同様に、この方法で調製されたＰＰＦ−ＤＡの構造がＮＭＲ及
びＦＴＩＲによって解析された。図５はＰＰＦ−ＤＡの1Ｈ−ＮＭＲ(250 MHz, C
DC13)スペクトルであり、１．３２(m, 3H, CH3)、４．２６(m, 2H, CH2)、５．
２４(m, 1H, CH)、５．８５(m, 1H, -CH=CH2)、６．０５(m, 1H, -CH=CH2)、６
．３７(dd, 1H, -CH=CH2)、６．８４(bs, 2H, -CH=CH-)にピークを示す。図３は
ＰＰＦ−ＤＡ(m=1)のＦＴＩＲスペクトルを示す。ＰＰＦ−ＤＡ(m=3)の合成に関
しては、ジ-(2-ヒドロキシプロピル)フマラートの代わりに、エステル交換反応
によって得られたＰＰＦ(m=3)が使用できる。同様に、ＰＰＦ−ＤＡ(m=x)の合成
に関しては、ＰＰＦ(m=x)が開始剤(starting agent)として使用される。
びＦＴＩＲによって解析された。図５はＰＰＦ−ＤＡの1Ｈ−ＮＭＲ(250 MHz, C
DC13)スペクトルであり、１．３２(m, 3H, CH3)、４．２６(m, 2H, CH2)、５．
２４(m, 1H, CH)、５．８５(m, 1H, -CH=CH2)、６．０５(m, 1H, -CH=CH2)、６
．３７(dd, 1H, -CH=CH2)、６．８４(bs, 2H, -CH=CH-)にピークを示す。図３は
ＰＰＦ−ＤＡ(m=1)のＦＴＩＲスペクトルを示す。ＰＰＦ−ＤＡ(m=3)の合成に関
しては、ジ-(2-ヒドロキシプロピル)フマラートの代わりに、エステル交換反応
によって得られたＰＰＦ(m=3)が使用できる。同様に、ＰＰＦ−ＤＡ(m=x)の合成
に関しては、ＰＰＦ(m=x)が開始剤(starting agent)として使用される。
【００１９】 メチルプロトンに対するビニルプロトンの組み込み比(integration ratio)は
２／３．６であり、この値はＰＰＦの数平均分子量に基づいて計算された２／３
．４に近い値である。
２／３．６であり、この値はＰＰＦの数平均分子量に基づいて計算された２／３
．４に近い値である。
【００２０】 ＰＰＦ／ＰＰＦ−ＤＡネットワークの調製 図６は出発物質(starting point)として上記のようにして調製されたＰＰＦ−
ＤＡを使用したＰＰＦ／ＰＰＦ−ＤＡポリマーネットワークの合成の考えられる
メカニズムを示している。それらの調製の好ましい手順は以下の通りである。Ｐ
ＰＦ／ＰＰＦ−ＤＡの二重結合比が１となるように、室温において、ＰＰＦがＰ
ＰＦ−ＤＡと混合される。過酸化ベンゾイル(BP)がＣＨ2Ｃｌ2に溶解され、その
溶液がＰＰＦ／ＰＰＦ−ＤＡ混合物に添加される。完全に混合された後、N,N-ジ
メチル-p-トルイジン(DMT)が急速攪拌しながら添加され、それによって、その混
合物はシリンダ、フィルムその他の形状に成形可能になる。ネットワーク化段階
及びそれ以前の段階は、必要に応じて、Ｋ2ＣＯ3などの触媒の存在下で実施可能
である。触媒が使用される場合には、触媒は最終生成物から洗浄によって容易に
除去可能である。
ＤＡを使用したＰＰＦ／ＰＰＦ−ＤＡポリマーネットワークの合成の考えられる
メカニズムを示している。それらの調製の好ましい手順は以下の通りである。Ｐ
ＰＦ／ＰＰＦ−ＤＡの二重結合比が１となるように、室温において、ＰＰＦがＰ
ＰＦ−ＤＡと混合される。過酸化ベンゾイル(BP)がＣＨ2Ｃｌ2に溶解され、その
溶液がＰＰＦ／ＰＰＦ−ＤＡ混合物に添加される。完全に混合された後、N,N-ジ
メチル-p-トルイジン(DMT)が急速攪拌しながら添加され、それによって、その混
合物はシリンダ、フィルムその他の形状に成形可能になる。ネットワーク化段階
及びそれ以前の段階は、必要に応じて、Ｋ2ＣＯ3などの触媒の存在下で実施可能
である。触媒が使用される場合には、触媒は最終生成物から洗浄によって容易に
除去可能である。
【００２１】 得られたポリマーネットワークは比較的高い疎水性を有し、そのため、ポリマ
ーネットワークは生体内環境などの湿潤環境においてその機械的特性を維持する
ことが可能になっている。また、ポリマーネットワークは骨伝導性(osteoconduc
tive)であり、このことがポリマーネットワークを骨置換化合物として特に適し
たものにしている。周知のシステムとは対照的に、この発明の化合物の鎖長は制
御可能であることがわかっている。
ーネットワークは生体内環境などの湿潤環境においてその機械的特性を維持する
ことが可能になっている。また、ポリマーネットワークは骨伝導性(osteoconduc
tive)であり、このことがポリマーネットワークを骨置換化合物として特に適し
たものにしている。周知のシステムとは対照的に、この発明の化合物の鎖長は制
御可能であることがわかっている。
【００２２】 実施例 ＰＰＦ／ＰＰＦ−ＤＡネットワークから成るサンプルが上記の方法によって調
製された。測定される異なる特徴の相互依存を可能にするために、この調製には
必要に応じて変更が加えられた。
製された。測定される異なる特徴の相互依存を可能にするために、この調製には
必要に応じて変更が加えられた。
【００２３】 材料 プロピレングリコール、フマル酸クロライド、過酸化ベンゾイル(BP)、N,N-ジ
メチル-p-トルイジン(DMT)、及びアクリロイルクロライドが販売用供給源から購
入された。塩化メチレン、酢酸エチル及び石油エーテルなどの溶媒も販売用供給
源から購入され、そのまま使用された。フマル酸クロライドは、窒素の下、１気
圧で、蒸留によって精製された。
メチル-p-トルイジン(DMT)、及びアクリロイルクロライドが販売用供給源から購
入された。塩化メチレン、酢酸エチル及び石油エーテルなどの溶媒も販売用供給
源から購入され、そのまま使用された。フマル酸クロライドは、窒素の下、１気
圧で、蒸留によって精製された。
【００２４】 ＰＰＦは先に述べた好ましい二段階反応プロセスによって合成された。特に、
フマル酸クロライドは、０℃において、Ｋ2ＣＯ3の存在下、窒素の下で、プロピ
レングリコールの塩化メチレン溶液に滴下によって添加された。フマル酸クロラ
イドの添加後、反応混合物は０℃でさらに２時間攪拌され、次いで、無機塩を溶
解させるために水が添加された。有機相は分離され、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥された。
濾過及び溶媒の蒸発の後に、生成されたジ-(2-ヒドロキシルプロピル）フマラー
トは１６０℃の温度及び０．５ mmHgの圧力においてエステル交換反応を受け、
ＰＰＦが生成された。１７００ Da(n=11)の数平均分子量及び１．９８の多分散
性指標(polydispersity index)を有するＰＰＦが１５時間のエステル交換化の後
に得られた。
フマル酸クロライドは、０℃において、Ｋ2ＣＯ3の存在下、窒素の下で、プロピ
レングリコールの塩化メチレン溶液に滴下によって添加された。フマル酸クロラ
イドの添加後、反応混合物は０℃でさらに２時間攪拌され、次いで、無機塩を溶
解させるために水が添加された。有機相は分離され、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥された。
濾過及び溶媒の蒸発の後に、生成されたジ-(2-ヒドロキシルプロピル）フマラー
トは１６０℃の温度及び０．５ mmHgの圧力においてエステル交換反応を受け、
ＰＰＦが生成された。１７００ Da(n=11)の数平均分子量及び１．９８の多分散
性指標(polydispersity index)を有するＰＰＦが１５時間のエステル交換化の後
に得られた。
【００２５】 ジ-(2-ヒドロキシプロピル)フマラートが上記のようにフマル酸クロライドと
プロピレングリコールとの反応から得られた。０℃におけるジ-(2-ヒドロキシプ
ロピル)フマラート(23.2 g、0.1 mol)の乾性ＣＨ2Ｃｌ2(200 mL)溶液にトリエチ
ルアミン(30.3 g、0.3 mol)が添加された。１０分間の攪拌の後に、アクリロイ
ルクロライド(26 g、0.3 mol)が約２時間かけて滴下によって添加され、白色の
沈殿が形成させさられた。反応混合物は室温において一晩攪拌された。白色沈殿
は濾過除去され、ＣＨ2Ｃｌ2溶媒が回転蒸発された。酢酸エチル(250 mL)が残留
物に添加され、酢酸エチル溶液がＮａＯＨ(5%)水溶液、水及び塩水で洗浄された
。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた後、その混合物は濾過され、溶媒が蒸発させられ、Ｐ
ＰＦ−ＤＡが生成(28.5 g、83%)された。ＰＰＦ−ＤＡ(m=3)の合成に関しては、
ジ-(2-ヒドロキシプロピル)フマラートの代わりに、エステル交換反応によって
得られたＰＰＦ(m=3)が使用された。
プロピレングリコールとの反応から得られた。０℃におけるジ-(2-ヒドロキシプ
ロピル)フマラート(23.2 g、0.1 mol)の乾性ＣＨ2Ｃｌ2(200 mL)溶液にトリエチ
ルアミン(30.3 g、0.3 mol)が添加された。１０分間の攪拌の後に、アクリロイ
ルクロライド(26 g、0.3 mol)が約２時間かけて滴下によって添加され、白色の
沈殿が形成させさられた。反応混合物は室温において一晩攪拌された。白色沈殿
は濾過除去され、ＣＨ2Ｃｌ2溶媒が回転蒸発された。酢酸エチル(250 mL)が残留
物に添加され、酢酸エチル溶液がＮａＯＨ(5%)水溶液、水及び塩水で洗浄された
。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた後、その混合物は濾過され、溶媒が蒸発させられ、Ｐ
ＰＦ−ＤＡが生成(28.5 g、83%)された。ＰＰＦ−ＤＡ(m=3)の合成に関しては、
ジ-(2-ヒドロキシプロピル)フマラートの代わりに、エステル交換反応によって
得られたＰＰＦ(m=3)が使用された。
【００２６】 ＰＰＦ／ＰＰＦ−ＤＡポリマーネットワークの合成に関しては、室温において
、１gのＰＰＦが１．１３gのＰＰＦ−ＤＡと混合（ＰＰＦ／ＰＰＦ−ＤＡの二重
結合比は１）された。６．５gのＢＰが０．１mLのＣＨ2Ｃｌ2に溶解され、その
溶液がＰＰＦ／ＰＰＦ−ＤＡ混合物に添加された。Vortexerで完全に混合された
後、４マイクロリットルのＤＭＴが急速攪拌しながら添加され、その後、その混
合物がシリンダ又はフィルムに成形された。機械的テストのために、その混合物
は３７℃の水槽中に保持された直径６mmの円筒瓶内に投入された。２時間後、シ
リンダが瓶から取り出され、ダイアモンド鋸を用いて長さ１２mmのセグメントに
切断された。分解性試験(degradation studies)のために、１mmの深さを有する
テフロン（商標名）の成形型内におけるＰＰＦ／ＰＰＦ−ＤＡ混合物の重合によ
って、ＰＰＦ／ＰＰＦ−ＤＡネットワークのフィルムが得られた。
、１gのＰＰＦが１．１３gのＰＰＦ−ＤＡと混合（ＰＰＦ／ＰＰＦ−ＤＡの二重
結合比は１）された。６．５gのＢＰが０．１mLのＣＨ2Ｃｌ2に溶解され、その
溶液がＰＰＦ／ＰＰＦ−ＤＡ混合物に添加された。Vortexerで完全に混合された
後、４マイクロリットルのＤＭＴが急速攪拌しながら添加され、その後、その混
合物がシリンダ又はフィルムに成形された。機械的テストのために、その混合物
は３７℃の水槽中に保持された直径６mmの円筒瓶内に投入された。２時間後、シ
リンダが瓶から取り出され、ダイアモンド鋸を用いて長さ１２mmのセグメントに
切断された。分解性試験(degradation studies)のために、１mmの深さを有する
テフロン（商標名）の成形型内におけるＰＰＦ／ＰＰＦ−ＤＡ混合物の重合によ
って、ＰＰＦ／ＰＰＦ−ＤＡネットワークのフィルムが得られた。
【００２７】 機械的試験 圧縮状態でのＰＰＦ／ＰＰＦ−ＤＡネットワークの機械的特性が周知の方法に
よって測定された。特に、降伏時圧縮強度(compressive strength at yield)及
び圧縮モジュラス(compressive modulus)に及ぼされるＰＰＦ−ＤＡの分子量及
びＰＰＦ／ＰＰＦ−ＤＡの二重結合比の効果を評価するために、１０種類の調合
物が設計された。強度及びモジュラスのための圧縮試験は、ASTM F451-95に記載
されている指針に基づいて、858 Material Testing System機械的試験機(MTS Sy
stem Corp., Eden Prairie, MN)で行われた。高さ１２mm、直径６mmの円筒状の
サンプルが１mm/分のクロスヘッド速度で破損するまで圧縮された。そのときの
応力対歪み曲線は全て記録された。圧縮モジュラスは応力−歪み曲線の初期直線
部分の傾斜として算出された。降伏時圧縮強度は１．０％の歪みで始まるモジュ
ラスを決定する傾斜に平行なラインを引くことによって決定された。このライン
の応力−歪み曲線との交点は降伏時圧縮強度として記録された。異なる調合物と
それらの試験結果が表１に記載されている。
よって測定された。特に、降伏時圧縮強度(compressive strength at yield)及
び圧縮モジュラス(compressive modulus)に及ぼされるＰＰＦ−ＤＡの分子量及
びＰＰＦ／ＰＰＦ−ＤＡの二重結合比の効果を評価するために、１０種類の調合
物が設計された。強度及びモジュラスのための圧縮試験は、ASTM F451-95に記載
されている指針に基づいて、858 Material Testing System機械的試験機(MTS Sy
stem Corp., Eden Prairie, MN)で行われた。高さ１２mm、直径６mmの円筒状の
サンプルが１mm/分のクロスヘッド速度で破損するまで圧縮された。そのときの
応力対歪み曲線は全て記録された。圧縮モジュラスは応力−歪み曲線の初期直線
部分の傾斜として算出された。降伏時圧縮強度は１．０％の歪みで始まるモジュ
ラスを決定する傾斜に平行なラインを引くことによって決定された。このライン
の応力−歪み曲線との交点は降伏時圧縮強度として記録された。異なる調合物と
それらの試験結果が表１に記載されている。
【００２８】 表１ １０種類のＰＰＦ／ＰＰＦ−ＤＡ(m=3)ネットワークの調製。ＢＰ及びＤＭＴ
は、全ての調製物について、ＰＰＦ及びＰＰＦ−ＤＡの総量に対してそれぞれ０
．３重量％及び０．１５重量％であった。 サンプルNo. ｍ PPF/PPF-DAの重量比 PPF/PPF-DAの二重結合比 １ １ ０ ０ ２ １ ０．４４ ０．５ ３ １ ０．８８ １ ４ １ １．７６ ２ ５ １ ３．５２ ４ ６ ３ ０ ０ ７ ３ ０．２３ ０．５ ８ ３ ０．４６ １ ９ ３ ０．９４ ２ １０ ３ １．８４ ４
は、全ての調製物について、ＰＰＦ及びＰＰＦ−ＤＡの総量に対してそれぞれ０
．３重量％及び０．１５重量％であった。 サンプルNo. ｍ PPF/PPF-DAの重量比 PPF/PPF-DAの二重結合比 １ １ ０ ０ ２ １ ０．４４ ０．５ ３ １ ０．８８ １ ４ １ １．７６ ２ ５ １ ３．５２ ４ ６ ３ ０ ０ ７ ３ ０．２３ ０．５ ８ ３ ０．４６ １ ９ ３ ０．９４ ２ １０ ３ １．８４ ４
【００２９】 ＰＰＦ／ＰＰＦ−ＤＡの二重結合比及びＰＰＦ−ＤＡの分子量は、得られたポ
リマーネットワークの機械的特性及びそれらの平衡含水率に及ぼされるそれらの
効果を評価するために変更された。ＰＰＦ／ＰＰＦ−ＤＡ(m=1)ポリマーネット
ワークの降伏時圧縮強度は、ＰＰＦ／ＰＰＦ−ＤＡ(m=1)の二重結合比が４から
０．５へ減少したときに、１１．７±１．１から９１．０±１０．２ MPaへ増大
した。圧縮モジュラスも、同一範囲のＰＰＦ／ＰＰＦ−ＤＡ(m=1)の二重結合比
について、６６．４±９．４から５６８．２±８２．１ MPaへ増大することが観
測された。ＰＰＦ−ＤＡ(m=3)の分子量の増大は対応するポリマーネットワーク
の降伏時圧縮強度及びモジュラスの双方に影響を及ぼし、それぞれ、７．５±２
．５から４５．５±７．５ MPa及び４２．９±１４．６から３１４．１±７２．
３ MPaへと低下した。一方、ＰＰＦ／ＰＰＦ−ＤＡ(m=3)の二重結合比が減少し
たときには、降伏時圧縮強度もモジュラスも増大した。
リマーネットワークの機械的特性及びそれらの平衡含水率に及ぼされるそれらの
効果を評価するために変更された。ＰＰＦ／ＰＰＦ−ＤＡ(m=1)ポリマーネット
ワークの降伏時圧縮強度は、ＰＰＦ／ＰＰＦ−ＤＡ(m=1)の二重結合比が４から
０．５へ減少したときに、１１．７±１．１から９１．０±１０．２ MPaへ増大
した。圧縮モジュラスも、同一範囲のＰＰＦ／ＰＰＦ−ＤＡ(m=1)の二重結合比
について、６６．４±９．４から５６８．２±８２．１ MPaへ増大することが観
測された。ＰＰＦ−ＤＡ(m=3)の分子量の増大は対応するポリマーネットワーク
の降伏時圧縮強度及びモジュラスの双方に影響を及ぼし、それぞれ、７．５±２
．５から４５．５±７．５ MPa及び４２．９±１４．６から３１４．１±７２．
３ MPaへと低下した。一方、ＰＰＦ／ＰＰＦ−ＤＡ(m=3)の二重結合比が減少し
たときには、降伏時圧縮強度もモジュラスも増大した。
【００３０】 図７及び８は、それぞれ、交差結合されたＰＰＦ／ＰＰＦ−ＤＡポリマーネッ
トワーク(m=1、白色バー；m=3、黒色バー)におけるＰＰＦ／ＰＰＦ−ＤＡの二重
結合比及びＰＰＦ−ＤＡの分子量の双方に対する降伏時の圧縮強度及び降伏時の
圧縮モジュラスの測定従属関係を示すプロットである。
トワーク(m=1、白色バー；m=3、黒色バー)におけるＰＰＦ／ＰＰＦ−ＤＡの二重
結合比及びＰＰＦ−ＤＡの分子量の双方に対する降伏時の圧縮強度及び降伏時の
圧縮モジュラスの測定従属関係を示すプロットである。
【００３１】 含水率 この発明のＰＰＦ／ＰＰＦ−ＤＡポリマーネットワークの平衡含水率は、機械
的測定の場合において説明されたような方法で準備された直径６mm、高さ１２mm
の円筒状のサンプルを用いて、重量測定法(gravimetry measurements)によって
測定された。ＰＰＦ／ＰＰＦ−ＤＡのサンプルは塩化メチレンで洗浄され、一日
間空気乾燥され、さらに、６時間減圧乾燥された。その後、乾燥したサンプルの
重量がＷ1として記録された。次いで、サンプルは、室温において、リン酸緩衝
生理食塩水(PBS、pH7.4)に浸漬された。サンプルの重量は周期的にモニターされ
、約２４時間後、重量が平衡値Ｗ2に達したときに記録された。平衡含水率は[(W 2 -W1)/W2]×100として算出された。
的測定の場合において説明されたような方法で準備された直径６mm、高さ１２mm
の円筒状のサンプルを用いて、重量測定法(gravimetry measurements)によって
測定された。ＰＰＦ／ＰＰＦ−ＤＡのサンプルは塩化メチレンで洗浄され、一日
間空気乾燥され、さらに、６時間減圧乾燥された。その後、乾燥したサンプルの
重量がＷ1として記録された。次いで、サンプルは、室温において、リン酸緩衝
生理食塩水(PBS、pH7.4)に浸漬された。サンプルの重量は周期的にモニターされ
、約２４時間後、重量が平衡値Ｗ2に達したときに記録された。平衡含水率は[(W 2 -W1)/W2]×100として算出された。
【００３２】 測定された平衡含水率のための実験は三つ一組で行われた。一方、機械的試験
のための実験は５回繰り返された。結果の統計的有意性(statistical significa
nce)を評価するために、分散(ANOVA)の単一ファクター分析が使用された。有意
性レベル９５％(p<0.05)における多重比較のために、シェッフェ法が採用された
。図９はＰＰＦ／ＰＰＦ−ＤＡの二重結合比の関数として交差結合されたＰＰＦ
／ＰＰＦ−ＤＡポリマーネットワーク(m=1、白色バー；m=3、黒色バー)の平衡含
水率を示すプロットである。誤差バーは平均±標準偏差を意味している。
のための実験は５回繰り返された。結果の統計的有意性(statistical significa
nce)を評価するために、分散(ANOVA)の単一ファクター分析が使用された。有意
性レベル９５％(p<0.05)における多重比較のために、シェッフェ法が採用された
。図９はＰＰＦ／ＰＰＦ−ＤＡの二重結合比の関数として交差結合されたＰＰＦ
／ＰＰＦ−ＤＡポリマーネットワーク(m=1、白色バー；m=3、黒色バー)の平衡含
水率を示すプロットである。誤差バーは平均±標準偏差を意味している。
【００３３】 ＰＰＦ／ＰＰＦ−ＤＡネットワークの分解反応 この発明によって生成された生体材料は生体環境内で分解すると予想されるた
め、上記のようにして生成されたＰＰＦ／ＰＰＦ−ＤＡネットワークのサンプル
も分解プロセスにかけられ、得られた生成物が分析された。特に、分解研究のた
めに、１mmの深さを有するテフロン（商標名）の成形型内におけるＰＰＦ／ＰＰ
Ｆ−ＤＡ混合物の重合によって、ＰＰＦ／ＰＰＦ−ＤＡネットワークのフィルム
が得られた。
め、上記のようにして生成されたＰＰＦ／ＰＰＦ−ＤＡネットワークのサンプル
も分解プロセスにかけられ、得られた生成物が分析された。特に、分解研究のた
めに、１mmの深さを有するテフロン（商標名）の成形型内におけるＰＰＦ／ＰＰ
Ｆ−ＤＡ混合物の重合によって、ＰＰＦ／ＰＰＦ−ＤＡネットワークのフィルム
が得られた。
【００３４】 ＰＰＦ／ＰＰＦ−ＤＡネットワークの加速分解反応が、強塩基性条件の下、図
１０に示されるようなメカニズムにより行われた。なお、このメカニズムはこの
発明の化合物の生体分解のメカニズムと考えられるものである。１．７gのＰＰ
Ｆ／ＰＰＦ−ＤＡネットワークは１００mLの１MのＮａＯＨ溶液内に投入され、
反応混合物が、７０−８０℃において、窒素雰囲気内でポリマーネットワークが
完全に溶解されるまで(約４日間)攪拌された。溶液のｐＨは５％のＨＣｌ水溶液
を添加することによって１に調節された。酸性溶液が回転蒸発され、スラリー残
留物を得た。ＮＭＲ研究のために、その残留物が、室温において、アセトン−ｄ 6 (10 mL)によって２０分間抽出された。ＧＣ及びＧＣ／ＭＳのために、アセトン
を使用して分解生成物が抽出された。未溶解残留物はアセトンで洗浄され、減圧
下で乾燥された。室温において、エーテル中で新たに調製されたジアゾメタンが
若干オレンジ色がかった固体に添加された。これは、ジアゾメタンの黄色が持続
するまで、すなわち、反応の完了が示されるまで続けられた。予想されたように
、この反応中においては、ガス放出(N2)が観測された。エーテルは回転蒸発され
、生成物はＧＰＣ測定のためにＣＨＣｌ3中に抽出された。
１０に示されるようなメカニズムにより行われた。なお、このメカニズムはこの
発明の化合物の生体分解のメカニズムと考えられるものである。１．７gのＰＰ
Ｆ／ＰＰＦ−ＤＡネットワークは１００mLの１MのＮａＯＨ溶液内に投入され、
反応混合物が、７０−８０℃において、窒素雰囲気内でポリマーネットワークが
完全に溶解されるまで(約４日間)攪拌された。溶液のｐＨは５％のＨＣｌ水溶液
を添加することによって１に調節された。酸性溶液が回転蒸発され、スラリー残
留物を得た。ＮＭＲ研究のために、その残留物が、室温において、アセトン−ｄ 6 (10 mL)によって２０分間抽出された。ＧＣ及びＧＣ／ＭＳのために、アセトン
を使用して分解生成物が抽出された。未溶解残留物はアセトンで洗浄され、減圧
下で乾燥された。室温において、エーテル中で新たに調製されたジアゾメタンが
若干オレンジ色がかった固体に添加された。これは、ジアゾメタンの黄色が持続
するまで、すなわち、反応の完了が示されるまで続けられた。予想されたように
、この反応中においては、ガス放出(N2)が観測された。エーテルは回転蒸発され
、生成物はＧＰＣ測定のためにＣＨＣｌ3中に抽出された。
【００３５】 ＰＰＦの分子量及び分解コポリマーは、従来の示差屈折率検出器を備えたゲル
透過クロマトグラフィーによって、クロロホルム中のポリスチレン標準に対して
測定された。Styragel HR2カラム(300×7.8mm, 5nm, 混合ベッド, Waters, Milf
ord, MA)及びPhenogelガードカラム(50×7.8mm, 5nm, 混合ベッド, Phenomenex)
が１mL/分のクロロホルム溶離剤流量で使用された。
透過クロマトグラフィーによって、クロロホルム中のポリスチレン標準に対して
測定された。Styragel HR2カラム(300×7.8mm, 5nm, 混合ベッド, Waters, Milf
ord, MA)及びPhenogelガードカラム(50×7.8mm, 5nm, 混合ベッド, Phenomenex)
が１mL/分のクロロホルム溶離剤流量で使用された。
【００３６】 分解生成物のＧＣ分析のために、モノマー生成物の抽出溶媒としてアセトンが
選択された。その理由は、予想される分解生成物であるフマル酸及びプロピレン
グリコールはアセトンに対する溶解性が比較的高い一方、（アクリル酸-フマル
酸）コポリマー（poly(acrylic acid-co-fumaric acid)）はアセトンに対して難
溶性であるためである。分析ガスクロマトグラフィー(GC)はAT1701毛細管カラム
(0.25mm×30m)及びFID検出器が備えられたHP 5890A機器によって行われた。分析
ＧＣの条件は８０℃で５分間、２５０℃までの１０℃/分の勾配、１０分のホー
ルドであった。DB-5毛細管カラム(0.25mm×30m)が設けられたFinnigan MAT 95に
よってＧＣ／ＭＳスペクトルが得られた。(a)の２．０９におけるシングレット
信号(singlet signal)及び(b)の３１．７５ppmにおけるマルチプレット(multipl
ets)の両方がアセトン−ｄ6に起因するものである。４．７及び１５．７分の保
持時間を有する二つの生成物が検出された。ＧＣ／ＭＳに基づいて、二つのピー
クは１１６の同一の分子量を有し、ｍ／ｅ＝５９及び９９において、それぞれ主
要フラグメントを示した。ＭＳパターン（図１２）の分析により、二つの生成物
はフマル酸とプロピレングリコールアセトナイド(acetonide)であることが示さ
れた。
選択された。その理由は、予想される分解生成物であるフマル酸及びプロピレン
グリコールはアセトンに対する溶解性が比較的高い一方、（アクリル酸-フマル
酸）コポリマー（poly(acrylic acid-co-fumaric acid)）はアセトンに対して難
溶性であるためである。分析ガスクロマトグラフィー(GC)はAT1701毛細管カラム
(0.25mm×30m)及びFID検出器が備えられたHP 5890A機器によって行われた。分析
ＧＣの条件は８０℃で５分間、２５０℃までの１０℃/分の勾配、１０分のホー
ルドであった。DB-5毛細管カラム(0.25mm×30m)が設けられたFinnigan MAT 95に
よってＧＣ／ＭＳスペクトルが得られた。(a)の２．０９におけるシングレット
信号(singlet signal)及び(b)の３１．７５ppmにおけるマルチプレット(multipl
ets)の両方がアセトン−ｄ6に起因するものである。４．７及び１５．７分の保
持時間を有する二つの生成物が検出された。ＧＣ／ＭＳに基づいて、二つのピー
クは１１６の同一の分子量を有し、ｍ／ｅ＝５９及び９９において、それぞれ主
要フラグメントを示した。ＭＳパターン（図１２）の分析により、二つの生成物
はフマル酸とプロピレングリコールアセトナイド(acetonide)であることが示さ
れた。
【００３７】 これらの構造指定(structural assignment)に対する支援は重水素化アセトン
内に抽出された分解生成物のＮＭＲ解析によってもたらされた。先に述べたよう
に、ＮＭＲ及びＦＴＩＲスペクトルが生成物から得られ、その両方が図１１に示
されている。1Ｈ ＮＭＲスペクトルにおいては、６．６６、３．８２、３．４３
及び１．０８ppmに四つの信号が現れた。６．６６ppmにおける大きい信号ピーク
はフマル酸の二つのビニルプロトンに属するものであり、残りの三つのピークは
プロピレングリコールアセトナイド−ｄ6からのものであろう。13Ｃスペクトル
はこれらの指定を支持するものであった。カルボニル基が１６７．６ppmにおい
て発見された。一方、化学的当量のビニルカーボンが１３４．７ppmに存在した
。プロピレングリコールアセトナイド中のメチルカーボンは１９．０ppmにおけ
るピークに対応させられた。他の二つのカーボンは６７．５及び６８．９ppmに
おけるピークであろう。
内に抽出された分解生成物のＮＭＲ解析によってもたらされた。先に述べたよう
に、ＮＭＲ及びＦＴＩＲスペクトルが生成物から得られ、その両方が図１１に示
されている。1Ｈ ＮＭＲスペクトルにおいては、６．６６、３．８２、３．４３
及び１．０８ppmに四つの信号が現れた。６．６６ppmにおける大きい信号ピーク
はフマル酸の二つのビニルプロトンに属するものであり、残りの三つのピークは
プロピレングリコールアセトナイド−ｄ6からのものであろう。13Ｃスペクトル
はこれらの指定を支持するものであった。カルボニル基が１６７．６ppmにおい
て発見された。一方、化学的当量のビニルカーボンが１３４．７ppmに存在した
。プロピレングリコールアセトナイド中のメチルカーボンは１９．０ppmにおけ
るピークに対応させられた。他の二つのカーボンは６７．５及び６８．９ppmに
おけるピークであろう。
【００３８】 プロピレングリコールアセトナイドは酸性触媒の下でのプロピレングリコール
とアセトンとの反応によるものであった。分解反応の進行中において、分解され
た塩化ナトリウムを対応する酸に変換させて、それらを有機溶媒に対して可溶に
するために、強酸であるＨＣｌが使用された。アセトンが抽出溶媒として使用さ
れる場合、プロピレングリコールは、酸性状態下で、そのアセトナイドへと完全
に変換された。
とアセトンとの反応によるものであった。分解反応の進行中において、分解され
た塩化ナトリウムを対応する酸に変換させて、それらを有機溶媒に対して可溶に
するために、強酸であるＨＣｌが使用された。アセトンが抽出溶媒として使用さ
れる場合、プロピレングリコールは、酸性状態下で、そのアセトナイドへと完全
に変換された。
【００３９】 フマル酸はＰＰＦ及びＰＰＦ−ＤＡの双方の交差結合されていないフマラート
単位からもたらされるものであった。この結果は、ＰＰＦ中のフマラート二重結
合のほんの一部のフラクションが交差結合反応に関与してＰＰＦポリマーネット
ワークを形成することを示している。分解生成物混合物中にアクリル酸が存在し
ないことは、ＰＰＦ／ＰＰＦ−ＤＡの二重結合比が１より大きかったにも関わら
ず、ＰＰＦ−ＤＡ中の全てのアクリレート基が交差結合反応において消費された
ことを示した。この結果は、ＰＰＦ−ＤＡの自己重合(self-polymerization)も
交差結合反応に含まれていたことを示すものである。
単位からもたらされるものであった。この結果は、ＰＰＦ中のフマラート二重結
合のほんの一部のフラクションが交差結合反応に関与してＰＰＦポリマーネット
ワークを形成することを示している。分解生成物混合物中にアクリル酸が存在し
ないことは、ＰＰＦ／ＰＰＦ−ＤＡの二重結合比が１より大きかったにも関わら
ず、ＰＰＦ−ＤＡ中の全てのアクリレート基が交差結合反応において消費された
ことを示した。この結果は、ＰＰＦ−ＤＡの自己重合(self-polymerization)も
交差結合反応に含まれていたことを示すものである。
【００４０】 アセトン不溶性の分解生成物である（アクリル酸-フマル酸）コポリマーはＣ
ＨＣｌ3を含む他の有機溶媒に溶解しなかった。このコポリマーの分子量を測定
するために、それは対応するメチルエステルに変換された。ジアゾメタンによる
処理の後に、エステル化されたコポリマーはＧＰＣ測定用にＣＨＣｌ3に溶解さ
れた。ＧＰＣの結果によると、この物質は２，３４０の数平均分子量及び５，０
８０の重量平均分子量を有することが示された。これらの分子量は腎臓から自然
に排泄される親水性ポリマーに対する閾値である７０，０００を遙かに下まわっ
ている。
ＨＣｌ3を含む他の有機溶媒に溶解しなかった。このコポリマーの分子量を測定
するために、それは対応するメチルエステルに変換された。ジアゾメタンによる
処理の後に、エステル化されたコポリマーはＧＰＣ測定用にＣＨＣｌ3に溶解さ
れた。ＧＰＣの結果によると、この物質は２，３４０の数平均分子量及び５，０
８０の重量平均分子量を有することが示された。これらの分子量は腎臓から自然
に排泄される親水性ポリマーに対する閾値である７０，０００を遙かに下まわっ
ている。
【００４１】 結果及び検討 ＰＰＦ及びＰＰＦ−ＤＡの合成 前述の通り、ＰＰＦの分子量はエステル交換の時間を変化させることによって
制御できることが知られている。ＰＰＦの1Ｈ ＮＭＲスペクトル（図２）は四つ
のマルチプレットを示している。６．８４ppmにおける信号はオレフィンプロト
ンに由来するものであり、１．２７ppmにおけるピークはメチルプロトンによる
ものである。５．２８及び４．２８ppmにおける他の二つの信号はそれぞれプロ
ピルジオールのメチン及びメチレンプロトンに属するのもである。メチルプロト
ンに対するビニルプロトンの組み込み比は２／３．６であり、この値はＰＰＦの
数平均分子量に基づいて計算された２／３．４に近い値である。この一致によっ
て、二段階合成中におけるポリマー不飽和の損失がないことが示された。
制御できることが知られている。ＰＰＦの1Ｈ ＮＭＲスペクトル（図２）は四つ
のマルチプレットを示している。６．８４ppmにおける信号はオレフィンプロト
ンに由来するものであり、１．２７ppmにおけるピークはメチルプロトンによる
ものである。５．２８及び４．２８ppmにおける他の二つの信号はそれぞれプロ
ピルジオールのメチン及びメチレンプロトンに属するのもである。メチルプロト
ンに対するビニルプロトンの組み込み比は２／３．６であり、この値はＰＰＦの
数平均分子量に基づいて計算された２／３．４に近い値である。この一致によっ
て、二段階合成中におけるポリマー不飽和の損失がないことが示された。
【００４２】 ｍ＝１及びｍ＝３のＰＰＦ−ＤＡが適当なＰＰＦとアクリロイルクロライドと
の反応によって合成された。ＰＰＦ−ＤＡ(m=1)の1Ｈ ＮＭＲスペクトル（図５
）から、フマラートプロトンに対するアクリルプロトンの組み込み比が３／１(3
to 1)であることがわかった。この比によって、ジ-(2-ヒドロキシプロピル)フ
マラート中の両末端ヒドロキシル基がアクリレート基から誘導されることが示さ
れた。両端における反応のさらなる証拠はＰＰＦ−ＤＡのＦＴＩＲスペクトル（
図３）からもたらされた。このスペクトルは３５００−３１００cm-1の領域にＯ
Ｈ伸縮バンド(stretching band)が存在しないことを示していた。ｍ＝３のＰＰ
Ｆはエステル交換の４時間後に得られたｍ＝３のＰＰＦを用いて同様にして生成
された。フマラートビニルプロトンに対するアクリレートの組み込み比によって
ＰＰＦ−ＤＡの分子量を決定することができる。1Ｈ ＮＭＲスペクトルから１：
１の比が得られる。これはこのＰＰＦ−ＤＡにおける三つのフマラート単位の存
在を示すものである。
の反応によって合成された。ＰＰＦ−ＤＡ(m=1)の1Ｈ ＮＭＲスペクトル（図５
）から、フマラートプロトンに対するアクリルプロトンの組み込み比が３／１(3
to 1)であることがわかった。この比によって、ジ-(2-ヒドロキシプロピル)フ
マラート中の両末端ヒドロキシル基がアクリレート基から誘導されることが示さ
れた。両端における反応のさらなる証拠はＰＰＦ−ＤＡのＦＴＩＲスペクトル（
図３）からもたらされた。このスペクトルは３５００−３１００cm-1の領域にＯ
Ｈ伸縮バンド(stretching band)が存在しないことを示していた。ｍ＝３のＰＰ
Ｆはエステル交換の４時間後に得られたｍ＝３のＰＰＦを用いて同様にして生成
された。フマラートビニルプロトンに対するアクリレートの組み込み比によって
ＰＰＦ−ＤＡの分子量を決定することができる。1Ｈ ＮＭＲスペクトルから１：
１の比が得られる。これはこのＰＰＦ−ＤＡにおける三つのフマラート単位の存
在を示すものである。
【００４３】 機械的特性 図８及び９に示されるように、ＰＰＦ／ＰＰＦ−ＤＡ(m=1)の圧縮強度は１１
．７±１．１から９１．０±１０．２ MPaの範囲であり、モジュラスは６６．４
±９．４から５６８．２±８２．１ MPaの範囲であった。図８及び９において、
誤差バーはｎ＝５に対する平均±標準偏差を意味している。記号「＋」は異なる
分子量のＰＰＦ−ＤＡを有する交差結合されたＰＰＦ／ＰＰＦ−ＤＡネットワー
クに対する二つ一組の比較(pairwise comparison)における統計的有意差を示す
。ＰＰＦ／ＰＰＦ−ＤＡの二重結合比が減少(p<0.05)したときには、それぞれが
増大した。ＰＰＦ／ＰＰＦ−ＤＡの二重結合比の減少はより反応性の高いアクリ
レート基のフラクションを増大させ、それが交差結合の効率を高め、より密度の
高い交差結合されたポリマーネットワークを生成させている。ＰＰＦ／ＰＰＦ−
ＤＡの二重結合比が零（ＰＰＦが存在しない）の場合、圧縮強度及びモジュラス
がそれぞれ１５．６±６．５MPa及び８５．９±４２．３ MPaへと低下する。Ｐ
ＰＦ／ＰＰＦ−ＤＡの二重結合比が低すぎると、ＰＰＦへの交差結合というより
もＰＰＦ−ＤＡの自己重合が優勢になり、長い交差結合を生成させ、機械的特性
を低下させる。
．７±１．１から９１．０±１０．２ MPaの範囲であり、モジュラスは６６．４
±９．４から５６８．２±８２．１ MPaの範囲であった。図８及び９において、
誤差バーはｎ＝５に対する平均±標準偏差を意味している。記号「＋」は異なる
分子量のＰＰＦ−ＤＡを有する交差結合されたＰＰＦ／ＰＰＦ−ＤＡネットワー
クに対する二つ一組の比較(pairwise comparison)における統計的有意差を示す
。ＰＰＦ／ＰＰＦ−ＤＡの二重結合比が減少(p<0.05)したときには、それぞれが
増大した。ＰＰＦ／ＰＰＦ−ＤＡの二重結合比の減少はより反応性の高いアクリ
レート基のフラクションを増大させ、それが交差結合の効率を高め、より密度の
高い交差結合されたポリマーネットワークを生成させている。ＰＰＦ／ＰＰＦ−
ＤＡの二重結合比が零（ＰＰＦが存在しない）の場合、圧縮強度及びモジュラス
がそれぞれ１５．６±６．５MPa及び８５．９±４２．３ MPaへと低下する。Ｐ
ＰＦ／ＰＰＦ−ＤＡの二重結合比が低すぎると、ＰＰＦへの交差結合というより
もＰＰＦ−ＤＡの自己重合が優勢になり、長い交差結合を生成させ、機械的特性
を低下させる。
【００４４】 ＰＰＦ−ＤＡにおいて二つのアクリレート基に結合しているプロピレンフマラ
ート鎖が長くなると、ＰＰＦ／ＰＰＦ−ＤＡポリマーネットワークの交差結合も
延長され、機械的特性の低下がもたらされる。同一範囲のＰＰＦ／ＰＰＦ−ＤＡ
(m=3)の二重結合比について、ＰＰＦ／ＰＰＦ−ＤＡ(m=3)の降伏時圧縮強度及び
モジュラスはそれぞれ７．５±２．５から４５．５±７．５ MPaの範囲及び４２
．９±１４．６から３１４．１±７２．３ MPaの範囲へと低下した。一方、ＰＰ
Ｆ／ＰＰＦ−ＤＡの二重結合比が減少(p<0.05)したときに、双方とも増加を続け
ていた。
ート鎖が長くなると、ＰＰＦ／ＰＰＦ−ＤＡポリマーネットワークの交差結合も
延長され、機械的特性の低下がもたらされる。同一範囲のＰＰＦ／ＰＰＦ−ＤＡ
(m=3)の二重結合比について、ＰＰＦ／ＰＰＦ−ＤＡ(m=3)の降伏時圧縮強度及び
モジュラスはそれぞれ７．５±２．５から４５．５±７．５ MPaの範囲及び４２
．９±１４．６から３１４．１±７２．３ MPaの範囲へと低下した。一方、ＰＰ
Ｆ／ＰＰＦ−ＤＡの二重結合比が減少(p<0.05)したときに、双方とも増加を続け
ていた。
【００４５】 これらの結果から証明されることは、ＰＰＦ／ＰＰＦ−ＤＡポリマーネットワ
ークの機械的特性はＰＰＦ／ＰＰＦ−ＤＡの二重結合比のみならずＰＰＦ−ＤＡ
の長さを変化させることによって適宜設定できるということである。ＰＰＦ−Ｄ
Ａのみからポリマーネットワークを形成すると、ＰＰＦ−ＤＡ中のフマラート基
も交差結合反応に含まれることが示された。また、ＰＰＦ−ＤＡのみから生成さ
れたポリマーネットワークの機械的特性は、ＰＰＦ−ＤＡの分子量が３４０から
６５０へ増大するときに、顕著には増大しないことが判明した。他の交差結合さ
れたＰＰＦ複合物との比較において、この研究で試験されたＰＰＦ／ＰＰＦ−Ｄ
Ａポリマーネットワークは、ＰＰＦ／ＰＰＦ−ＤＡの二重結合比又はＰＰＦ−Ｄ
Ａの長さを変化させることによって、降伏時圧縮強度及び圧縮モジュラスの範囲
が拡大されることを示した。このことは、従来可能であった範囲よりも広い範囲
の機械的特性を有するＰＰＦをベースとする生体分解性複合物を調製できること
を示唆している。
ークの機械的特性はＰＰＦ／ＰＰＦ−ＤＡの二重結合比のみならずＰＰＦ−ＤＡ
の長さを変化させることによって適宜設定できるということである。ＰＰＦ−Ｄ
Ａのみからポリマーネットワークを形成すると、ＰＰＦ−ＤＡ中のフマラート基
も交差結合反応に含まれることが示された。また、ＰＰＦ−ＤＡのみから生成さ
れたポリマーネットワークの機械的特性は、ＰＰＦ−ＤＡの分子量が３４０から
６５０へ増大するときに、顕著には増大しないことが判明した。他の交差結合さ
れたＰＰＦ複合物との比較において、この研究で試験されたＰＰＦ／ＰＰＦ−Ｄ
Ａポリマーネットワークは、ＰＰＦ／ＰＰＦ−ＤＡの二重結合比又はＰＰＦ−Ｄ
Ａの長さを変化させることによって、降伏時圧縮強度及び圧縮モジュラスの範囲
が拡大されることを示した。このことは、従来可能であった範囲よりも広い範囲
の機械的特性を有するＰＰＦをベースとする生体分解性複合物を調製できること
を示唆している。
【００４６】 同様に、吸水データは有望な結果を示している。ＰＰＦ／ＰＥＧ−ＤＭＡネッ
トワークと異なり、ＰＰＦ／ＰＰＦ−ＤＡネットワークは極めて低い吸水性を示
すが、これは、おそらくＰＰＦ及びＰＰＦ−ＤＡの疎水性によるものであろう。
低い吸水能力はネットワークを保護し、ネットワークが湿潤状態においてその機
械的特性を低下させないようにすることができる。
トワークと異なり、ＰＰＦ／ＰＰＦ−ＤＡネットワークは極めて低い吸水性を示
すが、これは、おそらくＰＰＦ及びＰＰＦ−ＤＡの疎水性によるものであろう。
低い吸水能力はネットワークを保護し、ネットワークが湿潤状態においてその機
械的特性を低下させないようにすることができる。
【００４７】 結論 新規な生体分解性のポリ（プロピレンフマラート）をベースとするポリマーネ
ットワークはＰＰＦと新規に合成されたＰＰＦ−ＤＡとのラジカル反応によって
合成できる。これらのネットワークはまた「ゲル」と呼ぶこともできる。この発
明のＰＰＦ／ＰＰＦ−ＤＡポリマーネットワークは優れた機械的特性を有してい
る。試験されたＰＰＦ／ＰＰＦ−ＤＡポリマーネットワークの圧縮強度及びモジ
ュラスは広範におよび、主としてＰＰＦ／ＰＰＦ−ＤＡの二重結合比及びＰＰＦ
−ＤＡの分子量の影響を受けた。全ての交差結合されたネットワークは極めて低
い吸水性を示した。これらのポリマーネットワークはプロピレングリコール、フ
マル酸、及び（アクリル酸−フマル酸）コポリマーを含有する生体適合性の水溶
性生成物へのエステル結合の加水分解によって分解する。良好な機械的特性及び
生体適合性の生成物への分解はこれら新規なＰＰＦ／ＰＰＦ−ＤＡポリマーネッ
トワークを整形外科的組織工学における生体材料の足場としての使用に適したの
もにしている。
ットワークはＰＰＦと新規に合成されたＰＰＦ−ＤＡとのラジカル反応によって
合成できる。これらのネットワークはまた「ゲル」と呼ぶこともできる。この発
明のＰＰＦ／ＰＰＦ−ＤＡポリマーネットワークは優れた機械的特性を有してい
る。試験されたＰＰＦ／ＰＰＦ−ＤＡポリマーネットワークの圧縮強度及びモジ
ュラスは広範におよび、主としてＰＰＦ／ＰＰＦ−ＤＡの二重結合比及びＰＰＦ
−ＤＡの分子量の影響を受けた。全ての交差結合されたネットワークは極めて低
い吸水性を示した。これらのポリマーネットワークはプロピレングリコール、フ
マル酸、及び（アクリル酸−フマル酸）コポリマーを含有する生体適合性の水溶
性生成物へのエステル結合の加水分解によって分解する。良好な機械的特性及び
生体適合性の生成物への分解はこれら新規なＰＰＦ／ＰＰＦ−ＤＡポリマーネッ
トワークを整形外科的組織工学における生体材料の足場としての使用に適したの
もにしている。
【図１】 ポリ（プロピレンフマラート）の合成を示す化学反応式である。
【図２】 ＰＰＦの1Ｈ ＮＭＲスペクトルである。
【図３】 ＰＰＦオリゴマー及びＰＰＦ−ＤＡ(m=1)のＦＴＩＲスペクトルのプロットで
ある。
ある。
【図４】 ＰＰＦ-ジアクリレート(m=1, 3)の合成を示す化学反応式である。
【図５】 ＰＰＦ−ＤＡ(m=1)の1Ｈ ＮＭＲスペクトルである。
【図６】 ＰＰＦ／ＰＰＦ−ＤＡポリマーネットワークの合成を示す化学反応式である。
【図７及び８】 それぞれ、交差結合されたＰＰＦ／ＰＰＦ−ＤＡポリマーネットワーク(m=1、
白色バー；m=3、黒色バー)におけるＰＰＦ／ＰＰＦ−ＤＡの二重結合比及びＰＰ
Ｆ−ＤＡの分子量の双方に対する降伏時の圧縮強度及び降伏時の圧縮モジュラス
の測定従属関係を示すプロットである。
白色バー；m=3、黒色バー)におけるＰＰＦ／ＰＰＦ−ＤＡの二重結合比及びＰＰ
Ｆ−ＤＡの分子量の双方に対する降伏時の圧縮強度及び降伏時の圧縮モジュラス
の測定従属関係を示すプロットである。
【図９】 ＰＰＦ／ＰＰＦ−ＤＡの二重結合比の関数として交差結合されたＰＰＦ／ＰＰ
Ｆ−ＤＡポリマーネットワーク(m=1、白色バー；m=3、黒色バー)の平衡含水率を
示すプロットである。
Ｆ−ＤＡポリマーネットワーク(m=1、白色バー；m=3、黒色バー)の平衡含水率を
示すプロットである。
【図１０】 ＰＰＦ／ＰＰＦ−ＤＡポリマーネットワークの分解反応を示す化学反応式であ
る。
る。
【図１１Ａ及び１１Ｂ】 それぞれ、アセトン−ｄ6に抽出された分解生成物の1Ｈ ＮＭＲ及び13Ｃ ＮＭ
Ｒスペクトルである。
Ｒスペクトルである。
【図１２】 アセトンによって抽出された分解生成物のＭＳ／ＣＩ分解を示す図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号 ６０／１６７，３２８ (32)優先日 平成11年11月24日(1999．11．24) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ６０／１６７，３８８ (32)優先日 平成11年11月24日(1999．11．24) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＣＡ，Ｊ Ｐ，ＫＲ (72)発明者 マイコス，アントニオス ジー アメリカ合衆国 77098 テキサス，ヒュ ーストン，アパートメント 345，グリー ンブライア ドライブ 4100 Ｆターム(参考） 4C081 AB03 AB04 BA15 BA16 BB07 BB08 CA071 CA161 CB011 CC05 4J027 AB02 AB03 AB04 AB07 AB10 AB16 AB33 AJ08 CB04 CD07 4J029 AA07 AB04 AC01 AE06 BA08 GA14 HA01 HB05 KD01 KD07 KD09 KE02 KE03
Claims (19)
- 【請求項１】 交差結合されたポリ（プロピレンフマラート）を主体として形
成されているポリマーネットワーク。 - 【請求項２】 ジアクリレートで交差結合されたポリ（プロピレンフマラート
）。 - 【請求項３】 ポリ（プロピレンフマラート）-ジアクリレートを有する交差
結合可能な複合物。 - 【請求項４】 ポリ（プロピレンフマラート）-ジアクリレートで交差結合さ
れたポリ（プロピレンフマラート）を有するポリマーネットワーク。 - 【請求項５】 少なくとも１１．７ MPaの降伏時圧縮強度を有する請求項４に
記載の複合物。 - 【請求項６】 少なくとも６６．４ MPaの圧縮モジュラスを有する請求項４に
記載の複合物。 - 【請求項７】 前記複合物はヒトの腎臓によって自然に排泄可能な親水性ポリ
マーへと分解する請求項４に記載の複合物。 - 【請求項８】 交差結合されたポリ（プロピレンフマラート）-ジアクリレー
トは１．５重量パーセント未満の平衡含水率を有している請求項４に記載の複合
物。 - 【請求項９】 生体適合性インプラントとしての使用に適した複合物であって
、 ジアクリレートマクロマーで交差結合されたポリ（プロピレンフマラート）ネ
ットワークを有する複合物。 - 【請求項１０】 少なくとも１１．７ MPaの降伏時圧縮強度を有する請求項９
に記載の複合物。 - 【請求項１１】 少なくとも６６．４ MPaの圧縮モジュラスを有する請求項９
に記載の複合物。 - 【請求項１２】 前記複合物はヒトの腎臓によって自然に排泄可能な親水性ポ
リマーへと分解する請求項９に記載の複合物。 - 【請求項１３】 ジアクリレートで交差結合され、生体適合性インプラントと
しての使用に適したポリ（プロピレンフマラート）ネットワークであって、 【化１】 で示される式を有するネットワーク。 - 【請求項１４】 ポリ（プロピレンフマラート）ネットワークの製造方法であ
って、 (a) プロピレンフマラートを形成する段階と、 (b) ＰＦをエステル交換してポリ（プロピレンフマラート）を得る段階と、 (c) ポリ（プロピレンフマラート）とアクリル化剤とを反応させることによっ
てポリ（プロピレンフマラート）-ジアクリレートを合成する段階と、 (d) ポリ（プロピレンフマラート）-ジアクリレートを交差結合させる段階と
、 を有する方法。 - 【請求項１５】 段階(a)がフマル酸クロライドとプロピレングリコールとの
反応によってジ(2-ヒドロキシプロピル)フマラートを形成する段階を有する請求
項１４に記載の方法。 - 【請求項１６】 段階(c)におけるアクリル化剤がアクリロイルクロライドを
有する請求項１４に記載の方法。 - 【請求項１７】 交差結合されたポリ（プロピレンフマラート）-ジアクリレ
ートが少なくとも１１．７ MPaの圧縮強度を有する請求項１４に記載の方法。 - 【請求項１８】 交差結合されたポリ（プロピレンフマラート）-ジアクリレ
ートが１．５重量パーセント未満の平衡含水率を有している請求項１４に記載の
方法。 - 【請求項１９】 ポリ（プロピレンフマラート）ネットワークはヒトの腎臓に
よって自然に排泄可能な親水性ポリマーへと分解する請求項１４に記載の方法。
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