KR100696408B1 - 폴리(에틸렌글리콜)과 가교결합을 이룬 폴리(프로필렌푸마레이트) - Google Patents

폴리(에틸렌글리콜)과 가교결합을 이룬 폴리(프로필렌푸마레이트) Download PDF

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Abstract

주입 가능하고 본래 위치에서 가교결합 가능하며 생분해성인 새로운 폴리머 복합체로서 폴리(프로필렌 푸마레이트)(PPF), 폴리(에틸렌글리콜)- 디메타크릴레이트 (PEG-DMA), 선택적으로 β-트리칼슘 포스페이트(β-TCP)를 포함한다. 최고 가교결합 온도 및 겔점을 포함하는 상기 복합체의 가교결합 특성, 및 압축 강도와 모듈러스와 수분 유지능력과 같은 가교결합된 복합체의 물성을 제어하는 방법이 제시된다.
폴리(프로필렌 푸마레이트), 폴리(에틸렌글리콜), 가교결합, 이중결합률, 압축 강도, 압축 모듈러스, β-트리칼슘 포스페이트, 생분해성, 폴리머 네트워크

Description

폴리(에틸렌글리콜)과 가교결합을 이룬 폴리(프로필렌 푸마레이트) {POLY(PROPYLENE FUMARATE) CROSS LINKED WITH POLY(ETHYLENE GLYCOL)}
본 발명은 강성 또는 반강성 생체 조직을 대치(replacing) 또는 복원(reconstructing)하기 위한 화합물에 관한 것이다. 보다 구체적으로 본 발명은 폴리(에틸렌글리콜)과 가교결합을 이룬 폴리(프로필렌 푸마레이트)를 포함하는 조성물 및 이 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 건은 참고로서 모두 본 명세서에 결부되어 있는 미국 가출원번호 제60/129,577호[출원일: 1999년 4월 16일, 발명의 명칭: "Development of Biodegradable Bone Cement Based on Poly(Propylene Fumarate) and a Macromer"], 제60/146,991호[출원일: 1999년 8월 3일, 발명의 명칭: Synthesis of Poly(Propylene Fumarate) by Acylation of Propylene Glycol in the Presence of Proton Scavenger"], 제 60/167,328호[출원일: 1999년 11월 24일, 발명의 명칭: "Preparation of an Injectable, in situ Polymerizable and Biodegradable Biomaterial Based On Poly(Propylene Fumarate) and Biodegradable Cross linking Reagents"], 및 제60/167,388호[출원일: 1999년 11월 24일, 발명의 명칭: "Injectable Biodegradable Polymer Composites Based on Poly(Propylene Fumarate) Cross linked with Poly(Ethylene Glycol)-Dimethacrylate and β- Tricalcium Phosphat"]의 이점을 청구한다.
본 발명에 관련된 작업은 미국 국립 위생 연구소(National Institutes of Health) R01-AR44381 및 R01-DE13031에 의해 재정적 지원을 받았다.
조직 공학 분야에서, 분해 가능한 생체 적합 물질은 통상 기계적으로 지지해주는 지지체(scaffold) 및 새 조직의 내측 성장(ingrowth)을 위한 매트릭스의 역할을 한다. 새 조직이 지지체 상에 형성되면 생체 적합 물질이 완전히 용해될 때까지 분해가 진행된다. 분해 산물은 신진대사와 같은 신체의 자연적 경로를 통해 배출된다.
그러한 생체 적합 물질의 한 가지 사용예는 일시적 뼈 대치물로서의 사용이다. 골절상을 입거나 뼈 종양의 결과로서 절제하였을 경우와 같이 생체 뼈 전체 또는 일부를 대치하거나 복원하는 것이 종종 필요하다. 이러한 경우에, 없어진 뼈는 핀이나 플레이트와 같은 기계적 장치로 대치될 수 있고, 또는 원래의 뼈와 더 가깝게 유사하도록 고안된 임플란트(implant)로 대치될 수 있다. 종종 이들 임플란트는 생분해성 고분자 화합물 또는 그러한 화합물로 만든 부분품을 포함한다. 뼈 조직이 임플란트의 기공(pore) 속으로 성장해 들어가서 임플란트 자체가 생체내 환경에서 점진적으로 분해됨에 따라 점차 임플란트 전체를 대치하도록 도모한다. 그러면 명백한 이유로 해서 그러한 임플란트는 생체 적합성을 가져야 하고 무독성이어야 한다.
폴리(프로필렌 푸마레이트)(PPF)가 그러한 폴리머 중의 하나이다. 폴리(프 로필렌 푸마레이트)(이하 "PPF"라 함)는 물의 존재 하에 프로필렌글리콜과 푸마르산으로 분해되는 불포화 선형 폴리에스테르이며, 이들 분해 산물은 정상적인 대사 과정에 의해 인체로부터 용이하게 제거된다. PPF에 있는 푸마레이트 이중결합이 반응성이고 저온에서 가교결합을 이루기 때문에, PPF는 본래 위치에서 중합 가능한 효과적인 생체 적합 물질로서 잠재력을 가진다. 경화된 PPF 매트릭스는 기계적 강도가 높고 본래 위치에서 가교결합을 이룰 수 있는 점 때문에 특히 정형외과 용도에 적합하다. 경화된 PPF 매트릭스의 다른 이점은 그것이 생분해되어 무독성 프로필렌글리콜과 푸마르산이 된다는 것이다. 이러한 독특한 물성에 기초하여 PPF는 뼈 시멘트, 뼈 조직의 재생용 정형외과적 지지체 및 약물 전달 시스템으로 조제되어 왔다.
PPF의 분자량 및 가교제의 선택과 같은 변수를 변경함으로써 여러 개의 PPF계 조제 방법이 평가되어 왔다. 예를 들면 미국특허 제5,733,951호에는 P(PF), 가교 단량체(N-비닐피롤리돈), 포로겐(porogen)(염화나트륨), 및 입자상 (β-트리칼슘 포스페이트)를 혼합한 복합 혼합물로서 불규칙 형상이나 크기의 뼈 결손부 속으로 주입 또는 삽입될 수 있는 것이 제시되어 있다.
일부 PPF 복합체의 물성은 가교결합 밀도 및 PPF의 분자량을 포함한 여러 가지 변수를 변경함으로써 특정 용도에 맞출 수 있다. PPF 복합체 제형은 초기 기공률을 위한 NaCl과 같은 포로겐 및 기계적 보강과 골전도성(osteoconductivity) 증가를 위한 β-TCP와 같은 입자형 세라믹을 포함할 수 있다. PPF 복합체 제형은 또한 가교제로서 작용하는 N-비닐피롤리돈과 같은 비닐 단량체를 포함할 수 있다. 그러나 이 단량체는 독성이 있기 때문에, 본래 위치에서 중합시키는 동안 일체의 미반응량은 문제를 일으킬 수 있다.
폴리(에틸렌글리콜), 즉 (PEG)는 저분자량 PEG가 신체에 의해 수동적으로 배설되기 때문에 생체 적합 물질 용도로 많이 주목받아온 친수성 폴리에테르이다. PEG는 또한 폴리에스테르 생체 적합성을 증대시키려는 노력으로 폴리에스테르에 공유결합을 이루었다. 아크릴화 폴리(락트산)과 함께 폴리머 네트워크를 만들기 위해 무독성 가교제로서 아크릴화 PEG를 사용하는 것이 보고되어 있다. 그러나 현재까지 PEG와 가교결합을 이룬 PPF계 폴리머는 제조된 바 없다. 따라서 폴리(에틸렌글리콜)과 가교결합을 이룬 폴리(프로필렌 푸마레이트) 및 그 제조 방법의 제공이 계속 요망되고 있다. 제조 방법은 얻어지는 폴리머의 기계적 물성을 제어하는 방법을 포함한다.
본 발명은 생체 적합성 PEG-DMA 및 필요할 경우 β-TCP와 가교결합을 이룬 PPF를 기본으로한 새롭고 주입 가능한 생분해성 고분자 복합체를 포함한다. 본 발명은 또한 β-TCP 함량 및 PEG-DMA/PPF의 이중결합률을 변경함으로써 중합 복합체의 가교결합 특성 및 가교결합된 복합체의 기계적 물성을 제어할 수 있는 능력을 제공한다. 본 발명에 따라 만들어진 PPF/PEG-DMA 네트워크는 임상적으로 허용가능한 겔 타임(gel time)과 2℃ 미만의 가교결합 온도 상승을 가지며, 주입 가능하고 생분해성인 세포 이식 또는 약물 전달용 담체로서의 용도에 적합하다.
여기에서 사용되는 "네트워크"라는 용어는 연속형 분자를 효과적으로 형성하 기 위해 가교결합을 이룬 고분자성 분자를 의미한다. "겔"이라는 용어는 가끔 동일한 형태의 가교결합된 시스템을 의미하는 데 사용된다.
본 발명의 더 나은 이해를 위해 다음과 같은 첨부 도면을 참고한다.
도 1은 PPF를 PEG-DMA와 가교결합시키기 위한 가능한 반응 개요를 예시하는 개략적 화학 다이어그램이고,
도 2는 β-TCP(33중량%) 및 β-TCP를 사용하지 않고 가교결합시킨 폴리머를 혼합한 복합체에 있어서 건식 및 습식 양측으로 PEG-DMA/PPF의 이중결합률에 대한 PEG-DMA/PPF 복합체의 압축항복강도(compressive strength at yield)가 갖는 의존성을 예시하는 그래프이고,
도 3은 β-TCP(33중량%) 및 β-TCP를 사용하지 않고 가교결합시킨 폴리머를 혼합하여 건식 및 습식 양측으로 시험한 복합체에 있어서 PEG-DMA/PPF의 이중결합률에 대한 PEG-DMA/PPF 복합체의 압축 모듈러스가 갖는 의존성을 예시하는 그래프이고,
도 4는 β-TCP 및 β-TCP를 사용하지 않고 가교결합시킨 폴리머를 혼합한 PEG-DMA/PPF 복합체의 수분 함량을 PBS에서 평형을 이룬 후의 PEG-DMA/PPF의 이중결합률의 함수로서 예시한 그래프이다.
본 발명은 새로운 PPF계 폴리머와 그 제조 방법을 포함한다. 상기 새로운 폴리머는 PEG와 가교결합된 PPF를 포함하며, 여러 가지 특성 가운데 최대 가교결합 온도와 겔점(gel point)을 포함하는 복합체의 가교결합 특성 및 압축 강도와 모듈러스와 수분 유지 능력을 포함하는 가교결합 복합체의 물성을 제어하기 위해 그 폴리머 중의 PEG 분획을 변경할 수 있다.
PPF의 합성
PPF는 본 명세서에 참고로서 결부되어 있는 동시 계속중인 국제특허 출원번호 PCT/US99/07912(1999년 4월 9일 출원), 발명의 명칭 "Synthesis of Poly(Propylene Fumarate) by Acylation of Propylene Glycol in the Presence of a Proton Scavenger"에 일반적으로 기술된 방법으로 제조하는 것이 바람직하다. 요약하면, 프로필렌글리콜의 메틸렌클로라이드 용액에 K2CO3 존재 하에 0℃, 질소 분위기에서 푸마릴클로라이드를 첨가한다. 푸마릴클로라이드를 첨가한 후, 반응 혼합물을 0℃에서 추가로 2시간 동안 교반하고, 이어서 물을 가하여 무기염을 용해시킨다. 유기층을 분리하여 Na2SO4 위에서 건조시킨다. 혼합물을 여과한 후 용매를 증발시키고 얻어지는 디(2-하이드록시프로필)푸마레이트를 160℃에서 0.5mmHg 압력 하에 에스테르 교환반응에 의해 PPF로 전환시킬 수 있다.
얻어지는 폴리머는 용액 침전법으로 정제하여 점성 액체를 형성한다. 시차 굴절계와 함께 겔투과 크로마토그래피를 이용하여 폴리머 분자량 분포를 측정할 수 있다.
PPF의 가교결합
본 발명에 따라 PPF를 PEG-DMA와 가교결합시킨다. 도 1은 이 반응에 관한 가능한 반응 개요를 나타낸다. 바람직한 반응에서, PPF를 PEG-DMA와 혼합한다. 소정량의 BP를 CH2Cl2에 용해하고 그 용액을 PEG-DMA/PPF 혼합물에 가한다. 원할 경우 β-TCP를 첨가하고, 이어서 고속 교반 하에 10초 동안에 DMT를 첨가한다. 중합반응이 시작되면, 10분 내지 15분 내에 가교결합을 이룬 고분자성 네트워크가 형성된다. 담갈색 고분자성 네트워크를 아세톤으로 세척하고 이어서 물로 세척하여 잔존 가능한 미반응 단량체를 제거할 수 있다.
실험예
재료
푸마릴클로라이드(미국 위스콘신주 밀워키 소재 Aldrich사제)를 질소 분위기 하에 증류하여 정제하였다. 프로필렌글리콜, 폴리(에틸렌글리콜)-디메타크릴레이트(PEG-DMA)(수평균 분자량 875인 액체), 벤조일퍼옥사이드(BP), 무수 탄산칼륨, 페타-트리칼슘포스페이트(β-TCP) 입자(100메쉬), N,N-디메틸-p-톨루이딘(DMT), 및 모든 용매를 상업적 공급원으로부터 구입하여 사용하였다.
실험 설계
PEG-DMA/PPF 이중결합률과 β-TCP 함량이 최대 가교결합 온도와 중합하는 복합체 페이스트의 겔점, 또한 압축항복강도(compressive strength at yield), 압축 모듈러스 및 가교결합된 복합체의 평형 수분 함량에 미치는 영향을 평가하기 위해 8개의 제형(formulation)을 시험하였다. 복합체 제형의 여러 가지 조성을 표 1에 제시한다. PEG-DMA가 마크로머(macromer)이기 때문에 PEG-DMA/PPF의 중량비 대신 에 이중결합률을 사용하였다. 그것은 다음과 같이 계산되었다:
PEG-DMA/PPF 이중결합률 = PEG-DMA/PPF 중량비 x (PPF 수평균 분자량/PEG-DMA 수평균 분자량) x (2/n). 여기서 n은 PPF 사슬에 있는 푸마레이트 이중결합의 평균 개수로서 다음과 같이 계산된다:
n = (PPF 수평균 분자량 - 76)/156.
[표 1]
모든 제형에 있어서 BP와 DMT 함량은 각각 0.3중량% 및 0.15중량%임
(PEG-DMA 및 PPF의 총량에 대한 BP, DMT 및 β-TCP의 백분율)
제형 PEG-DMA/PPF의 중량비 PEG-DMA/PPF의 이중결합률 β-TCP 함량 (중량%)
1 1 0.38 0
2 2 0.75 0
3 3 1.13 0
4 5 1.88 0
5 1 0.38 33
6 2 0.75 33
7 3 1.13 33
8 5 1.88 33

메틸렌클로라이드에 용해한 프로필렌글리콜의 용액에 푸마릴클로라이드를 K2CO3 존재 하에 0℃, 질소 분위기에서 적하하여 가했다. 푸마릴클로라이드를 가한 후, 반응 혼합물을 0℃에서 추가로 2시간 교반하고 나서 물을 가하여 무기염을 용해시켰다. 유기층을 분리하고 Na2SO4 위에서 건조하였다. 혼합물을 여과한 후 용매를 증발시키고, 형성된 디(2-하이드록실프로필)푸마레이트를 160℃, 0.5mmHg에서 에스테르 교환 반응시킴으로써 PPF로 전환하였다. 제조된 폴리머를 용매 침전법으 로 정제하여 점성 액체를 형성하였다.
시차 굴절계를 구비한 겔투과 크로마토그래피(미국 매사추세츠주 밀포드 소재, Waters 410)을 이용하여 폴리머 분자량 분포를 측정하였다. Phenogel 칼럼[300x7.8mm, 5nm, 혼합상(mixed bed), 미국 캘리포니아주 토랜스 소재 Phenomenex] 및 Phenogel 가드 칼럼(50x7.8mm, 5nm, 혼합상, Phenomenex)를 클로로포름 용리액 유속 1ml/분으로 도입하였다. 폴리스티렌 표준을 활용하여 폴리머 분자량을 계산하기 위한 보정 곡선을 얻었다.
전형적인 반응에서, PPF 2g을 가교제로서의 PEG-DMA 2g과 혼합하였다. BP 12mg을 CH2Cl2 0.1ml에 용해시키고, 그 용액을 PEG-DMA/PPF 혼합물에 가했다. β-TCP 결합 복합체를 위해 β-TCP를 가하고, 이어서 고속으로 교반하면서 10초 동안에 DMT 6㎕를 첨가했다.
최고 온도
직경 10mm이고 길이 24mm인 유리병을 온도 37℃인 정지상태의 수조(水槽)에 담그고 가교결합 전 과정에 걸쳐 온도 프로파일을 기록하였다. 가교결합 혼합물을 유리병에 넣고 열전대를 병의 중간 깊이까지 삽입하였다. 온도가 37℃로 떨어질 때까지 매분 온도를 측정하고 최고 온도를 기록하였다.
겔점
공지의 점도측정법을 이용하여 폴리머 네트워크 형성의 시작에 대응한 겔점을 측정하였다. 온도제어형 전류계(rheometer)의 플레이트에 부착시킨 직경 10mm 이고 높이 15mm인 테플론 주형 속에 가교결합 혼합물을 넣었다. 가교결합 혼합물에 DMT를 첨가한 시점을 제로 시점으로 정의 하였다. 직경이 8mm인 원주형 스테인레스강 평행판을 폴리머 용액 속으로 약 1mm 잠길 때까지 하강시켰다. 복합체가 경화되는 동안 점도를 모니터하기 위해 진동 주파수 1Hz에서의 시간 소인(time sweep) 및 0.5% 스트레인의 크기로 이루어진 진동방식 프로그램(oscillatory program)을 사용하였다.
기계적 물성
β-TCP 및 PEG-DMA/PPF 네트워크를 구비한 PEG-DMA/PPF 복합체의 기계적 물성을 압축 하에 측정하였다. 시편을 만들기 위해 가교결합 혼합물을 직경 6mm인 원통형 병에 넣었다. 6시간 경과 후, 가교결합된 복합체를 병에서 꺼내고 다이어몬드 톱을 사용하여 12mm 길이의 원주로 잘랐다. 858 Material Testing System 기계적 시험기를 사용하여 ASTM F4512-95에 제시된 지침에 따라 상기 시편을 테스트하였다. 시료들은 1mm/분의 크로스헤드 속도로 압축되었고 전 과정을 통해 하중 대 변형 곡선을 기록하였다. 스트레스-스트레인 곡선의 초기 직선 부분의 기울기로서 압축 모듈러스를 계산하였다. 압축항복강도는 1.0% 스트레인에서 시작하여 모듈러스를 구획하는 기울기에 평행한 선을 그어 정의하였다. 이 선과 스트레스-스트레인 곡선의 교점을 압축항복강도로서 기록하였다. 젖은 시편의 기계적 시험을 위해, 길이 12mm이고 직경 6mm의 원주형 시편들을 인산염 완충 염수(PBS, pH 7.4) 중에 24시간 넣었다. 시편들은 약 14mm의 길이와 7mm의 직경으로 팽창하였고 건조 시편에 관하여 앞에서 설명한 바와 같이 PBS로부터 꺼낸 즉시 테스트하였다.
평형 수분 함량
β-TCP 및 PEG-DMA/PPF 네트워크를 구비한 PEG-DMA/PPF 복합체의 평형 수분 함량을 직경 6mm이고 높이 12mm인 원주형 시편을 사용하여 중량법(gravimetry)으로 측정하였다. 모든 미반응 성분을 제거하기 위해 시편을 CH2Cl2 10ml로 세척하고, 하루 동안 대기중에서 건조한 후 6시간 동안 진공 건조하였다. 그런 다음, 건조된 시편의 중량을 기록하였다(W1). 이어서, 시편을 실온에서 PBS에 침지하였다. 시편의 중량을 주기적으로 모니터하고 평형값(W2)에 도달했을 때의 중량을 기록하였는데, 평형은 약 24시간 후에 일어났다. 평형 수분 함량은 식 [(W2-W1)/W2] x 100%으로부터 계산하였다.
통계적 분석
n=5인 기계적 시험을 제외하고 모든 실험을 3회 행하였다. 데이터를 평균치 ±표준편차로 표현하였다. 얻어진 결과의 통계적 의미를 평가하기 위해 변수의 단일 팩터 분석(ANOVA)를 이용하였다.
결과
6시간의 에스테르 교환반응 후, 수평균 분자량이 1500(마크로분자 사슬당 평균 9.1 푸마레이트 이중결합에 대응함)인 PPF 및 1.87의 다분산성(polydispersity) 인덱스를 얻었다. 프로톤 NMR 데이터는 다음과 같았다: 1H-NMR(250MHz, CDCl3): δ1.28(m, CH3), 4.26(m, CH2), 5.27(m, CH), 6.84(bs, CH=). 메틸 프로톤에 대한 비닐 프로톤의 적분비는 2 내지 3.4였다.
중합 도중의 온도 상승은 주입 가능하고 본래 위치에서의 중합성 제형에 있어서 중요한 고려 사항이다. 이하의 표 2에 나타낸 바와 같이, 최고 가교결합 온도는 PEG-DMA/PPF 또는 β-TCP 함량의 이중결합률에 의해 영향을 받지 않았다(p＞0.05). 8개의 테스트된 제형에서 생체내 가교결합을 위한 최고 온도 증가는 1.5℃로서 평균 37.7℃였다. 이와 같이 비교적 작은 온도 증가에 따라 본 발명의 제형이 본래 위치에서의 중합에 매우 적합하며, 동일한 조건 하에 테스트한 종래의 폴리(메틸메타크릴레이트)(PMMA) 뼈 시멘트에 관하여 보고된 94℃보다 훨씬 낮은 온도이다. 또한 이러한 결과는 폴리(프로필렌푸마레이트-코-에틸렌글리콜)의 주입 가능한 하이드로겔(hydrogel)에 관한 것과 일치한다. 최소 온도 증가는 또한 본 발명의 제형을 세포 및/또는 생활성 분자 또는 약물을 위한 담체로서 이상적인 것으로 만든다. 이는 과도한 온도 증가는 세포의 사멸 또는 약물의 생물활성도의 상실을 야기하기 때문이다.
[표 2]
8개의 복합체 제형에 관한 최고 가교결합 온도 및 겔점.
데이터는 n=3에 있어서 평균치 ±표준편차로 제시됨.
제형 최고 온도(℃) 겔점(분)
1 39.4 ±0.8 12.6 ±2.5
2 39.8 ±1.0 12.0 ±2.0
3 39.6 ±0.8 10.3 ±1.8
4 40.0 ±1.1 8.1 ±0.6
5 39.5 ±0.6 12.3 ±2.2
6 39.9 ±1.2 11.8 ±2.0
7 39.4 ±0.9 9.7 ±1.5
8 40.0 ±1.5 8.0 ±1.0
진동방식 프로그램 하에 측정된 겔점 데이터가 표 2에 제시되어 있다. PEG-DMA/PPF의 이중결합률과 β-TCP 함량은 겔점에 영향을 주지 않았으며(p＞0.05), 여기서 겔점은 8.0 ±1.0 내지 12.3 ±2.2로서 임상적 용도에 소망되는 5∼15분 범위 내이며, β-TCP 함량에 의해 영향을 받지 않았다(p＞0.05). 또한, PEG-DMA/PPF 이중결합률의 증가에 따른 겔점의 감소는 크지 않았다(p＞0.05). PEG-DMA/PPF 이중결합률의 증가는 가교결합의 기간을 단축시킬 수 있는 메타크릴레이트의 활성적 이중결합의 수를 증가시킬 것이지만 동시에 푸마레이트 이중결합의 상대적인 농도를 감소시킨다.
도 2 및 도 3에 나타낸 바와 같이, 건식 또는 습식 테스트를 불문하고(p＞0.05), PEG-DMA/PPF 이중결합률의 증가는 압축항복강도 및 네트워크와 가교결합된 복합체의 압축 모듈러스를 모두 증가시키는 결과를 가져왔다. 도 2 및 도 3은 각각, β-TCP(33중량%)(
Figure 112001026364646-pct00005
,
Figure 112001026364646-pct00006
) 혼입 복합체 및 β-TCP(
Figure 112001026364646-pct00007
,
Figure 112001026364646-pct00008
) 없는 가교결합 폴리머에 있어서, 압축항복강도 및 PEG-DMA/PPF 복합체의 압축 모듈러스의 PEG-DMA/PPF의 이중결합률에 대한 의존성을 나타낸다. 상기 둘은 건조(
Figure 112001026364646-pct00009
,
Figure 112001026364646-pct00010
) 및 습식(
Figure 112001026364646-pct00011
,
Figure 112001026364646-pct00012
) 상태로 테스트되었다. 에러 바(error bar)는 n=5에 관하여 평균치 ±표준편차를 나타낸다.
β-TCP의 혼입은 기계적 물성을 더욱 제고시켰다(p＞0.05), 건식 테스트된 네트워크의 압축항복강도는 5.9 ±1.0 내지 11.2 ±2.2MPa 범위였고, 반면에 β-TCP 혼입하여 가교결합된 복합체의 압축 강도는 7.8 ±0.1 내지 12.6 ±0.8MPa 범 위였다. 압축 모듈러스는 β-TCP 없는 시편과 β-TCP 혼입 시편에 관하여 각각 30.2 ±3.5 내지 58.4 ±6.2MPa 및 41.4 ±1.0 내지 76.0 ±1.3MPa 범위에 있었다. 압축항복강도 및 네트워크와 습식 테스트된 β-TCP 함유 복합체의 압축 모듈러스는 건식 테트스된 시편의 대응 값보다 낮았다. 예를 들면, 젖은 상태에서 β-TCP 없는 시편의 압축항복강도는 2.2 ±0.5 내지 3.5 ±0.5MPa 범위에 있었다. PEG는 친수성 폴리에테르이며 이것을 PPF 네트워크에 혼합하면 기계적 물성이 저하된 하이드로겔이 형성된다. PEG-DMA/PPF 가교결합된 복합체의 기계적 물성을 β-TCP에 의해 보강하는 것은 습식 테스트된 시편에 있어서는 현저하지 않았다.
도 4에 나타낸 바와 같이, PEG-DMA/PPF 네트워크의 평형 수분 함량은 21.7 ±0.2에서 30.7 ±0.2%로 증가하였고, PEG-DMA/PPF 이중결합률은 0.38에서 1.88로 증가하였다. 도 4는 β-TCP 혼입 PEG-DMA/PPF 복합체(
Figure 112001026364646-pct00013
) 및 β-TCP 없는 가교결합된 폴리머(O)의 수분 함량을 PBS에서의 평형을 이룬 후 PEG-DMA/PPF의 이중결합률에 대한 함수로서 나타낸다. 에러 바는 n=3에 관하여 평균치 ±표준편차를 나타낸다. 가교결합된 복합체 속으로 β-TCP를 혼입하면 수분 함량이 감소되었다(p＜0.05).
PPF를 제조하기 위한 본 발명의 방법은 촉매의 첨가를 피하고 있는데, 그렇지 않을 경우 촉매는 불순물로서 PPF와 함께 가교결합된 복합체 내부로 도입될 수 있다. 또한, 촉매의 부재는 PPF를 합성하는 동안 푸마레이트 이중결합의 반응을 최소화한다. PPF의 프로톤 NMR 스펙트럼은 메틸 프로톤에 대한 비닐 프로톤의 적분비가 2:3.4임을 나타내며, 이것은 수평균 분자량으로부터 계산한 비율인 2:3.33 에 근접한 것으로, PPF 불포화의 손실이 없음을 의미한다.
PEG-DMA/PPF 네트워크의 가교결합 밀도는 PEG-DMA/PPF 네트워크 및 가교결합 복합체의 기계적 물성의 향상을 가져오는 PEG-DMA/PPF 이중결합률과 함께 증가하였다. PEG-DMA/PPF 네트워크의 기계적 물성은 PEG-DMA 중합을 암시하지 않았다. 이 현상은 긴 가교결합의 형성으로 인해 N-비닐피롤리돈으로 가교결합된 PPF 네트워크에서 일어날 수 있다. 가교결합 시에 겉보기 체적 변화는 관찰되지 않았다.
이와 같이, PPF를 PEG-DMA와 가교결합함으로써 PEG-DMA/PPF 이중결합률의 변경에 의해 조절된 기계적 물성을 갖는 생분해성 하이드로겔을 형성할 수 있다. 다공성 하이드로겔의 기계적 물성이 인간의 잔기둥 뼈(trabecular bone)의 대치용으로는 불충분할 수도 있지만, 주입 가능한 본래 위치에서의 가교결합 가능한 하이드로겔은 연골과 같은 상대적으로 연질인 정형외과적 조직의 엔지니어링용으로 유망하다.

Claims (13)

  1. 폴리(프로필렌 푸마레이트) 및 폴리(에틸렌글리콜)-디메트아크릴레이트(PEG-DMA)를 포함하는 폴리머 네트워크.
  2. 폴리(프로필렌 푸마레이트) 및 폴리(에틸렌글리콜)-디메트아크릴레이트(PEG-DMA)를 포함하는, 주사가능하고 본래 위치에서 가교결합 가능하며 생분해성인 복합체 제형(composite formulation).
  3. 제2항에 있어서,
    베타-트리칼슘 포스페이트를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 복합체 제형.
  4. 제2항에 있어서,
    가교결합 진행중에 2℃ 미만의 온도 상승을 나타내는 것을 특징으로 하는 복합체 제형.
  5. 제2항에 있어서,
    5∼15분의 겔점(gel point)을 나타내는 것을 특징으로 하는 복합체 제형.
  6. 주사 가능하고, 본래 위치에서 가교결합 가능하며 생분해성인 세포 이식용 담체(carrier)로서,
    폴리(프로필렌 푸마레이트) 및 폴리(에틸렌글리콜)-디메트아크릴레이트(PEG-DMA)를 포함하는 담체.
  7. 제6항에 있어서,
    베타-트리칼슘 포스페이트를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 담체.
  8. 제6항에 있어서,
    가교결합 진행중에 2℃ 미만의 온도 상승을 나타내는 것을 특징으로 하는 담체.
  9. 제6항에 있어서,
    5∼15분의 겔점을 나타내는 것을 특징으로 하는 담체.
  10. 주사 가능하고, 본래 위치에서 가교결합 가능하며 생분해성인 생물활성 약물 전달용 담체로서,
    폴리(프로필렌 푸마레이트) 및 폴리(에틸렌글리콜)-디메트아크릴레이트(PEG-DMA)를 포함하는 담체.
  11. 제10항에 있어서,
    베타-트리칼슘 포스페이트를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 담체.
  12. 제10항에 있어서,
    가교결합 진행중에 2℃ 미만의 온도 상승을 나타내는 것을 특징으로 하는 담체.
  13. 제10항에 있어서,
    5∼15분의 겔점을 나타내는 것을 특징으로 하는 담체.
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Families Citing this family (142)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1171006B1 (en) 1999-04-16 2006-03-29 Wm. MARSH RICE UNIVERSITY Functionalized poly(propylene fumarate) and poly(propylene fumarate-co-ethylene glycol)
US6884778B2 (en) * 2000-04-14 2005-04-26 William Marsh Rice University Biocompatible macromers
JP4317744B2 (ja) * 2001-05-30 2009-08-19 ナノキャリア株式会社 高分子化合物末端への導入物結合方法
US6753358B2 (en) * 2001-06-28 2004-06-22 William Marsh Rice University Photocrosslinking of diethyl fumarate/poly(propylene fumarate) biomaterials
US7056338B2 (en) * 2003-03-28 2006-06-06 Conor Medsystems, Inc. Therapeutic agent delivery device with controlled therapeutic agent release rates
US20050064587A1 (en) * 2001-09-07 2005-03-24 Lawrence Rosenberg Pancreatic small cells and uses thereof
US7629388B2 (en) * 2001-11-20 2009-12-08 William Marsh Rice University Synthesis and characterization of biodegradable cationic poly(propylene fumarate-co-ethylene glycol) copolymer hydrogels modified with agmatine for enhanced cell adhesion
US7682803B2 (en) 2005-10-13 2010-03-23 Anthrogenesis Corporation Immunomodulation using placental stem cells
DE10206517A1 (de) * 2002-02-16 2003-09-04 Stoess & Co Gelatine Depotarzneimittel, Trägermaterialien für Depotarzneimittel und Verfahren zu deren Herstellung
US6884432B2 (en) * 2002-04-25 2005-04-26 Mayo Foundation For Medical Education And Research Blend, cross-linkable poly(propylene fumarate) for immobilization and controlled drug delivery
KR101053792B1 (ko) * 2002-08-09 2011-08-04 내셔날 리서치 카운실 오브 캐나다 생체 합성 매트릭스 및 그의 용도
AU2003270593A1 (en) * 2002-09-13 2004-04-30 Ocular Sciences, Inc. Devices and methods for improving vision
WO2004044012A1 (en) * 2002-11-12 2004-05-27 The Polymer Technology Group Incorporated Control of polymer surface molecular architecture via amphipathic endgroups
US7186789B2 (en) * 2003-06-11 2007-03-06 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Bioabsorbable, biobeneficial polyester polymers for use in drug eluting stent coatings
US8518390B2 (en) 2003-06-27 2013-08-27 Advanced Technologies And Regenerative Medicine, Llc Treatment of stroke and other acute neural degenerative disorders via intranasal administration of umbilical cord-derived cells
US9592258B2 (en) 2003-06-27 2017-03-14 DePuy Synthes Products, Inc. Treatment of neurological injury by administration of human umbilical cord tissue-derived cells
US8491883B2 (en) * 2003-06-27 2013-07-23 Advanced Technologies And Regenerative Medicine, Llc Treatment of amyotrophic lateral sclerosis using umbilical derived cells
PL1641913T3 (pl) * 2003-06-27 2016-06-30 Depuy Synthes Products Inc Komórki poporodowe pochodzące z tkanek pępowinowych i sposoby ich wytwarzania i zastosowania
WO2006071794A2 (en) 2004-12-23 2006-07-06 Ethicon Incorporated Postpartum cells derived from umbilical cord tissue, and methods of making and using the same
US8790637B2 (en) 2003-06-27 2014-07-29 DePuy Synthes Products, LLC Repair and regeneration of ocular tissue using postpartum-derived cells
US7875272B2 (en) 2003-06-27 2011-01-25 Ethicon, Incorporated Treatment of stroke and other acute neuraldegenerative disorders using postpartum derived cells
US9572840B2 (en) 2003-06-27 2017-02-21 DePuy Synthes Products, Inc. Regeneration and repair of neural tissue using postpartum-derived cells
ES2345108T3 (es) * 2003-07-01 2010-09-15 Mayo Foundation For Medical Education And Research Macromeros a base de fumarato injertado con hidroxiapatita para composites biodegradables.
AU2004255225A1 (en) * 2003-07-01 2005-01-20 Mayo Foundation For Medical Education And Research Self-crosslinkable poly(caprolactone fumarate)
US8906676B2 (en) 2004-02-02 2014-12-09 Ambrx, Inc. Modified human four helical bundle polypeptides and their uses
US20060018949A1 (en) * 2004-04-07 2006-01-26 Bausch & Lomb Incorporated Injectable biodegradable drug delivery system
KR101699142B1 (ko) 2004-06-18 2017-01-23 암브룩스, 인코포레이티드 신규 항원-결합 폴리펩티드 및 이의 용도
EP2361970A1 (en) 2004-09-24 2011-08-31 Angioblast Systems Incorporated Method of enhancing proliferation and/or survival of mesenchymal precursor cells (MPC)
CN101506355B (zh) 2004-09-24 2012-06-27 成血管细胞系统公司 多能扩增间充质前体细胞子代（memp）及其应用
US8039258B2 (en) * 2004-09-28 2011-10-18 Ethicon, Inc. Tissue-engineering scaffolds containing self-assembled-peptide hydrogels
AU2005304567B2 (en) * 2004-11-12 2011-10-27 Mayo Foundation For Medical Education And Research Photocrosslinkable poly(caprolactone fumarate)
US20060153815A1 (en) * 2004-12-21 2006-07-13 Agnieszka Seyda Tissue engineering devices for the repair and regeneration of tissue
WO2006083394A2 (en) * 2004-12-21 2006-08-10 Ethicon, Inc. Postpartum cells derived from placental tissue, and methods of making, culturing, and using the same
WO2006101548A2 (en) * 2004-12-21 2006-09-28 Ethicon, Inc. Postpartum cells derived from umbilical cord tissue, and methods of making, culturing, and using the same
JP2008525473A (ja) 2004-12-22 2008-07-17 アンブレツクス・インコーポレイテツド 修飾されたヒト成長ホルモン
CN103520735B (zh) 2004-12-22 2015-11-25 Ambrx公司 包含非天然编码的氨基酸的人生长激素配方
MX2007007591A (es) 2004-12-22 2007-07-25 Ambrx Inc Metodos para expresion y purificacion de hormona de crecimiento humano recombinante.
CA2590429C (en) 2004-12-22 2014-10-07 Ambrx, Inc. Compositions of aminoacyl-trna synthetase and uses thereof
SI1835924T1 (sl) 2004-12-23 2013-12-31 Ethicon, Incorporated Zdravljenje Parkinsonove bolezni in sorodnih obolenj z uporabo celic, pridobljenih post partum
EP1869165B1 (en) * 2005-04-12 2015-10-21 Mesoblast, Inc. Isolation of adult multipotential cells by tissue non-specific alkaline phosphatase
JP5527968B2 (ja) * 2005-04-29 2014-06-25 メイヨ フオンデーシヨン フオー メデイカル エジユケーシヨン アンド リサーチ ポリ（カプロラクトンフマレート）、ポリ（エチレングリコールフマレート）およびそれらのコポリマーに基づく親水性／疎水性ポリマーネットワーク
JP2008541769A (ja) 2005-06-03 2008-11-27 アンブレツクス・インコーポレイテツド 改善されたヒトインターフェロン分子及びそれらの使用
NZ567334A (en) 2005-10-13 2012-08-31 Anthrogenesis Corp Production of oligodendrocytes from placenta-derived stem cells
PT2339014E (pt) 2005-11-16 2015-10-13 Ambrx Inc Métodos e composições compreendendo aminoácidos não-naturais
AU2006325710B2 (en) * 2005-12-16 2012-05-17 Ethicon, Inc. Compositions and methods for inhibiting adverse immune response in histocompatibility-mismatched transplantation
WO2007073552A1 (en) * 2005-12-19 2007-06-28 Ethicon, Inc. In vitro expansion of postpartum derived cells in roller bottles
WO2007076522A2 (en) * 2005-12-28 2007-07-05 Ethicon, Incorporated Treatment of peripheral vascular disease using postpartum-derived cells
US9125906B2 (en) 2005-12-28 2015-09-08 DePuy Synthes Products, Inc. Treatment of peripheral vascular disease using umbilical cord tissue-derived cells
CN101395266B (zh) 2005-12-29 2018-06-15 人类起源公司 胎盘干细胞群
TW200740416A (en) * 2006-02-08 2007-11-01 Coopervision Inc Corneal onlays and related methods
US7883520B2 (en) * 2006-04-10 2011-02-08 Forsight Labs, Llc Corneal epithelial pocket formation systems, components and methods
US8114150B2 (en) * 2006-06-14 2012-02-14 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. RGD peptide attached to bioabsorbable stents
ES2465473T3 (es) 2006-09-08 2014-06-05 Ambrx, Inc. Transcripción de arnt supresor en células de vertebrado
KR20090060294A (ko) 2006-09-08 2009-06-11 암브룩스, 인코포레이티드 변형된 인간 혈장 폴리펩티드 또는 Ｆｃ 스캐폴드 및 그의 용도
WO2008030613A2 (en) 2006-09-08 2008-03-13 Ambrx, Inc. Hybrid suppressor trna for vertebrate cells
CN101631852A (zh) 2006-10-23 2010-01-20 人类起源公司 用胎盘细胞群治疗骨缺损的方法和组合物
EP2630959A1 (en) 2007-02-12 2013-08-28 Anthrogenesis Corporation Treatment of inflammatory diseases using placental stem cells
US20100172830A1 (en) * 2007-03-29 2010-07-08 Cellx Inc. Extraembryonic Tissue cells and method of use thereof
CN104163864B (zh) 2007-03-30 2017-08-01 Ambrx公司 经修饰fgf‑21多肽和其用途
AU2008247815B2 (en) 2007-05-02 2012-09-06 Ambrx, Inc. Modified interferon beta polypeptides and their uses
ES2923016T3 (es) 2007-08-06 2022-09-22 Mesoblast Inc Células precursoras mesenquimales TNAP+ para el tratamiento de enfermedades del tejido conectivo
KR20210127819A (ko) 2007-09-28 2021-10-22 안트로제네시스 코포레이션 인간 태반 관류액 및 인간 태반-유래 중간체 천연 킬러 세포를 사용한 종양 억제 방법
ES2525718T3 (es) * 2007-10-05 2014-12-29 DePuy Synthes Products, LLC Reparación y regeneración de tejido renal mediante células derivadas de tejido de cordón umbilical humano
JP5547083B2 (ja) 2007-11-20 2014-07-09 アンブルックス，インコーポレイテッド 修飾されたインスリンポリペプチドおよびそれらの使用
US8236538B2 (en) * 2007-12-20 2012-08-07 Advanced Technologies And Regenerative Medicine, Llc Methods for sterilizing materials containing biologically active agents
US20090286907A1 (en) * 2008-01-23 2009-11-19 Beltz Mark W Fumaric Acid/Diol Polyesters and Their Manufacture and Use
CN103694337B (zh) 2008-02-08 2016-03-02 Ambrx公司 经修饰瘦素多肽和其用途
UA118536C2 (uk) 2008-07-23 2019-02-11 Амбркс, Інк. Модифікований поліпептид бичачого гранулоцитарного колонієстимулювального фактора та його застосування
EP2331109B1 (en) 2008-08-22 2013-05-29 Anthrogenesis Corporation Methods and compositions for treatment of bone defects with placental cell populations
KR101647164B1 (ko) 2008-09-26 2016-08-09 암브룩스, 인코포레이티드 변형된 동물 에리트로포이에틴 폴리펩티드 및 이의 용도
NZ607477A (en) 2008-09-26 2014-09-26 Ambrx Inc Non-natural amino acid replication-dependent microorganisms and vaccines
US20100087920A1 (en) * 2008-10-07 2010-04-08 Forsight Labs, Llc Corneal Onlay Lenses and Related Methods for Improving Vision of Presbyopic Patients
US10179900B2 (en) * 2008-12-19 2019-01-15 DePuy Synthes Products, Inc. Conditioned media and methods of making a conditioned media
US20130302283A1 (en) 2012-05-14 2013-11-14 Advanced Technologies And Regenerative Medicine, Llc hUTC MODULATION OF PRO-INFLAMMATORY MEDIATORS OF LUNG AND PULMONARY DISEASES AND DISORDERS
AU2009327384B2 (en) 2008-12-19 2014-07-10 DePuy Synthes Products, LLC Treatment of lung and pulmonary diseases and disorders
DK2379087T3 (da) 2008-12-19 2014-11-10 Depuy Synthes Products Llc Celler, der stammer fra navlestrengsvæv, til behandling af neuropatisk smerte og spasticitet
WO2010071863A1 (en) * 2008-12-19 2010-06-24 Ethicon, Incorporated Regeneration and repair of neural tissue following injury
AU2010229711B2 (en) 2009-03-25 2015-06-04 Celularity Inc. Tumor suppression using human placenta-derived intermediate natural killer cells and immunomodulatory compounds
BRPI1013409A2 (pt) * 2009-03-26 2018-01-16 Advanced Tech And Regenerative Medicine Llc células de tecido de cordão umbilical humano como terapia para doença de alzheimer
JP2013506681A (ja) 2009-10-02 2013-02-28 バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッド 腎損傷の処置における使用のための造血幹細胞
CN107674121A (zh) 2009-12-21 2018-02-09 Ambrx 公司 经过修饰的牛促生长素多肽和其用途
CN107056929A (zh) 2009-12-21 2017-08-18 Ambrx 公司 经过修饰的猪促生长素多肽和其用途
WO2011094181A1 (en) 2010-01-26 2011-08-04 Anthrogenesis Corporation Treatment of bone-related cancers using placental stem cells
WO2011109732A2 (en) 2010-03-05 2011-09-09 University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education Reverse thermal gels and uses therefor
US9144598B2 (en) 2010-03-05 2015-09-29 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Reverse thermal gels and their use in cell therapy
CN107699541A (zh) 2010-04-07 2018-02-16 人类起源公司 使用胎盘干细胞的血管生成
MX2012011543A (es) 2010-04-08 2013-05-06 Anthrogenesis Corp Tratamiento de sarcoidosis empleando celulas madre placentarias.
MX346786B (es) 2010-08-17 2017-03-31 Ambrx Inc Polipeptidos de relaxina modificados y sus usos.
US9567386B2 (en) 2010-08-17 2017-02-14 Ambrx, Inc. Therapeutic uses of modified relaxin polypeptides
AR083006A1 (es) 2010-09-23 2013-01-23 Lilly Co Eli Formulaciones para el factor estimulante de colonias de granulocitos (g-csf) bovino y variantes de las mismas
WO2012092480A1 (en) 2010-12-30 2012-07-05 Anthirogenesis Corporation Compositions comprising amnion derived adherent cells and platelet-rich plasma
AR084754A1 (es) 2010-12-30 2013-06-05 Anthrogenesis Corp Composiciones que comprenden celulas madre de placenta y plasma rico en plaquetas, y sus metodos de uso
WO2012092485A1 (en) 2010-12-31 2012-07-05 Anthrogenesis Corporation Enhancement of placental stem cell potency using modulatory rna molecules
AU2012223494B2 (en) 2011-02-28 2017-04-06 Dsm Nutritional Products, Llc Polymeric acid catalysts and uses thereof
KR20140041522A (ko) * 2011-05-09 2014-04-04 인스티튜트 퀴믹 데 사리아 약물 전달용 중합체 나노입자
ES2707579T3 (es) 2011-06-01 2019-04-04 Celularity Inc Tratamiento del dolor usando citoblastos placentarios
CA2844619C (en) 2011-08-10 2020-01-14 DePuy Synthes Products, LLC Treatment of peripheral vascular disease using umbilical cord tissue-derived cells
EP2794854B1 (en) 2011-12-23 2018-06-20 DePuy Synthes Products, Inc. Detection of human umbilical cord tissue-derived cells
JP2015508101A (ja) 2012-02-21 2015-03-16 バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッドＢａｘｔｅｒ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｃｏｒｐ０Ｒａｔｅｄ Ｃｄ３４＋細胞を含む薬学的組成物
WO2013150127A2 (de) 2012-04-05 2013-10-10 Forschungszentrum Jülich GmbH Polymere, enthaltend multivalente amyloid-beta-bindende d-peptide und deren verwendung
ES2938886T3 (es) 2012-04-05 2023-04-17 Priavoid Gmbh Procedimiento para el tratamiento de sangre, productos sanguíneos y órganos
DE102012102999A1 (de) * 2012-04-05 2013-10-10 Forschungszentrum Jülich GmbH Verfahren zur Behandlung von Blut, Blutprodukten und Organen
WO2013163230A2 (en) * 2012-04-24 2013-10-31 Midori Renewables, Inc. Bio-based polymers and methods of producing thereof
DK2859017T3 (da) 2012-06-08 2019-05-13 Sutro Biopharma Inc Antistoffer omfattrende stedsspecifikke ikke-naturlige aminosyrerester, fremgangsmåder til fremstilling heraf og fremgangsmåder til anvendelse heraf
US9732161B2 (en) 2012-06-26 2017-08-15 Sutro Biopharma, Inc. Modified Fc proteins comprising site-specific non-natural amino acid residues, conjugates of the same, methods of their preparation and methods of their use
EP2872619B1 (en) 2012-07-11 2018-02-14 Imstem Biotechnology Inc. Mesenchymal-like stem cells derived from human embryonic stem cells, methods and uses thereof
US9238845B2 (en) 2012-08-24 2016-01-19 Midori Usa, Inc. Methods of producing sugars from biomass feedstocks
ES2728864T3 (es) 2012-08-31 2019-10-29 Sutro Biopharma Inc Aminoácidos modificados que comprenden un grupo azido
US20160166618A1 (en) 2012-10-19 2016-06-16 Anthrogenesis Corproation Treatment of pain using amnion derived adherent cells
EP2938196B1 (en) 2012-12-14 2019-04-03 Celularity, Inc. Anoikis resistant placental stem cells and uses thereof
AU2013204922B2 (en) 2012-12-20 2015-05-14 Celgene Corporation Chimeric antigen receptors
JP2016506968A (ja) 2013-02-05 2016-03-07 アントフロゲネシス コーポレーション 胎盤由来のナチュラルキラー細胞
WO2014159806A1 (en) 2013-03-14 2014-10-02 Anthrogenesis Corporation Enhanced placental stem cells and uses thereof
EP2970372B1 (en) 2013-03-15 2020-09-30 Celgene Corporation Modified t lymphocytes
ES2658039T3 (es) 2013-07-10 2018-03-08 Sutro Biopharma, Inc. Anticuerpos que comprenden múltiples residuos de aminoácidos no naturales sitio-específicos, métodos para su preparación y métodos de uso
WO2015048355A1 (en) 2013-09-26 2015-04-02 Northwestern University Poly(ethylene glycol) cross-linking of soft materials to tailor viscoelastic properties for bioprinting
US9840493B2 (en) 2013-10-11 2017-12-12 Sutro Biopharma, Inc. Modified amino acids comprising tetrazine functional groups, methods of preparation, and methods of their use
BR112016026064B1 (pt) 2014-05-05 2021-08-17 Sealantis Ltd Adesivos e vedantes biológicos e métodos de uso dos mesmos
PL3412302T3 (pl) 2014-10-24 2021-11-02 Bristol-Myers Squibb Company Zmodyfikowane polipeptydy fgf-21 i ich zastosowania
JP6797803B2 (ja) 2014-12-31 2020-12-09 セルジーン コーポレイション ナチュラルキラー細胞を用いて血液障害、固形腫瘍、又は感染性疾患を治療する方法
MX2018003275A (es) 2015-09-15 2018-05-16 Celularity Inc Tratamiento de la neuropatia periferica diabetica utilizando celulas placentarias.
GB201603296D0 (en) 2016-02-25 2016-04-13 Ucl Business Plc Chemotactic,drug-containing polymersomes
GB201604553D0 (en) * 2016-03-17 2016-05-04 Ucl Business Plc Fumarate polymersomes
CA3029997A1 (en) 2016-07-05 2018-01-11 Janssen Biotech, Inc. Treatment of retinal vascular disease using progenitor cells
AU2017373862A1 (en) 2016-12-05 2019-06-27 Celularity Inc. Treatment of lymphedema and related conditions using placental adherent cells
CN106693039B (zh) * 2017-01-24 2019-10-01 南开大学 一种具有良好生物粘附性的医用水凝胶的制备方法
CA3051253A1 (en) * 2017-02-02 2018-08-09 The University Of Akron Functionalized poly(propylene fumarate) polymers made by ring opening polymerization using magnesium catalysts
CN110637027B (zh) 2017-02-08 2024-08-30 百时美施贵宝公司 包含药代动力学增强子的修饰的松弛素多肽及其用途
EP3664858A4 (en) * 2017-08-07 2021-05-26 The University of Akron SYNTHESIS AND CHARACTERIZATION OF WELL-DEFINED POLY (PROPYLENE FUMARATE) AND POLY (ETHYLENE GLYCOL) BLOCK COPOLYMERS
US20200246393A1 (en) 2017-09-28 2020-08-06 Celularity, Inc. Tumor suppression using human placenta-derived intermediate natural killer (pink) cells in combination with an antibody
PL3849614T3 (pl) 2018-09-11 2024-04-22 Ambrx, Inc. Koniugaty polipeptydu interleukiny-2 i ich zastosowania
US20220009986A1 (en) 2018-10-19 2022-01-13 Ambrx, Inc. Interleukin-10 polypeptide conjugates, dimers thereof, and their uses
MX2021009644A (es) 2019-02-12 2021-09-08 Ambrx Inc Composiciones que contienen, metodos y usos de conjugados de anticuerpo-agonista de tlr.
WO2021183832A1 (en) 2020-03-11 2021-09-16 Ambrx, Inc. Interleukin-2 polypeptide conjugates and methods of use thereof
GB2594243A (en) * 2020-04-15 2021-10-27 Arterius Ltd A bone cement
US11384176B2 (en) 2020-06-26 2022-07-12 Saudi Arabian Oil Company Method of producing acryloyl monomers and acryloyl-based polymers
US20230302150A1 (en) 2020-08-20 2023-09-28 Ambrx, Inc. Antibody-tlr agonist conjugates, methods and uses thereof
CN112175191B (zh) * 2020-09-22 2022-07-26 中山大学 一种可交联可降解多嵌段共聚物及其制备方法与应用
CN112973277B (zh) * 2021-03-17 2022-06-14 济南大学 一种超支化型高分子聚合物滤垫的制备及其应用
WO2022212899A1 (en) 2021-04-03 2022-10-06 Ambrx, Inc. Anti-her2 antibody-drug conjugates and uses thereof
WO2022236187A1 (en) 2021-05-07 2022-11-10 Children's Hospital Los Angeles Methods for making stem cell-derived enteric neural crest cells and their use in enteric neuropathy treatment
CN114249863B (zh) * 2022-01-20 2023-01-24 西安交通大学 一种氢键增强的光固化硬组织粘合剂及其制备方法和使用方法

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3701748A (en) * 1966-07-20 1972-10-31 Rohm & Haas Unsaturated polyester resinous compositions
DE2061421A1 (en) * 1970-12-14 1972-06-29 Rohm & Haas Liquid polyester compsn comprising polyester thermoplastic polymer - and monomer characterised by very low shrinkage during curing
US4331735A (en) * 1980-06-26 1982-05-25 The General Tire & Rubber Company One component in-mold coating
US5286763A (en) * 1983-03-22 1994-02-15 Massachusetts Institute Of Technology Bioerodible polymers for drug delivery in bone
US4722948A (en) * 1984-03-16 1988-02-02 Dynatech Corporation Bone replacement and repair putty material from unsaturated polyester resin and vinyl pyrrolidone
US5989579A (en) * 1986-10-02 1999-11-23 Escalon Medical Corp. Ocular insert with anchoring protrusions
US4843112A (en) * 1987-03-12 1989-06-27 The Beth Israel Hospital Association Bioerodable implant composition
JPH072836B2 (ja) * 1987-08-18 1995-01-18 帝人株式会社 水分散性ポリエステル
US4888413A (en) * 1988-01-11 1989-12-19 Domb Abraham J Poly(propylene glycol fumarate) compositions for biomedical applications
US5162430A (en) 1988-11-21 1992-11-10 Collagen Corporation Collagen-polymer conjugates
EP0476045B1 (en) * 1989-06-05 1996-08-28 Massachusetts Institute Of Technology Bioerodible polymers for drug delivery in bone
AU639645B2 (en) * 1989-10-10 1993-07-29 Wm. Wrigley Jr. Company Gradual release structures made from fiber spinning techniques
FR2661682B1 (fr) * 1990-05-04 1993-12-10 Norsolor Nouvelles compositions resineuses a base de resines polyesters non saturees et de nouveaux additifs anti-retrait.
EP0568651B1 (en) * 1991-02-01 2002-04-17 Massachusetts Institute Of Technology Biodegradable polymer blends for drug delivery
PT627911E (pt) 1992-02-28 2001-04-30 Univ Texas Hidrogeis biodegradaveis fotopolimerizaveis como materiais de contacto de tecidos e veiculos de libertacao controlada
US5573934A (en) 1992-04-20 1996-11-12 Board Of Regents, The University Of Texas System Gels for encapsulation of biological materials
ATE151084T1 (de) * 1992-07-24 1997-04-15 Rohm & Haas Polyester mit methacrylatgruppen
US5512600A (en) 1993-01-15 1996-04-30 Massachusetts Institute Of Technology Preparation of bonded fiber structures for cell implantation
US5514378A (en) 1993-02-01 1996-05-07 Massachusetts Institute Of Technology Biocompatible polymer membranes and methods of preparation of three dimensional membrane structures
US5522895A (en) 1993-07-23 1996-06-04 Rice University Biodegradable bone templates
US5733951A (en) * 1994-04-28 1998-03-31 Yaszemski; Michael J. Poly(propylene fumarate)
US5527864A (en) * 1995-08-08 1996-06-18 Suggs; Laura J. Poly(propylene fumarate-co-ethylene oxide)
ES2420106T3 (es) 1995-12-18 2013-08-22 Angiodevice International Gmbh Composiciones de polímeros reticulados y métodos para su uso
US5998362A (en) * 1996-09-12 1999-12-07 Merck & Co., Inc. Conjugates useful in the treatment of prostate cancer
US6071982A (en) * 1997-04-18 2000-06-06 Cambridge Scientific, Inc. Bioerodible polymeric semi-interpenetrating network alloys for surgical plates and bone cements, and method for making same
US5854382A (en) 1997-08-18 1998-12-29 Meadox Medicals, Inc. Bioresorbable compositions for implantable prostheses
US5945457A (en) * 1997-10-01 1999-08-31 A.V. Topchiev Institute Of Petrochemical Synthesis, Russian Academy Of Science Process for preparing biologically compatible polymers and their use in medical devices
EP1079869B1 (en) 1998-04-10 2005-03-23 Wm. MARSH RICE UNIVERSITY Synthesis of poly(propylene fumarate) by acylation of propylene glycol in the presence of a proton scavenger
EP1171006B1 (en) 1999-04-16 2006-03-29 Wm. MARSH RICE UNIVERSITY Functionalized poly(propylene fumarate) and poly(propylene fumarate-co-ethylene glycol)

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Journal of biomaterials science, 9(7), 653 ~ 666(1998 이하 인용발명) *

Also Published As

Publication number Publication date
ATE357468T1 (de) 2007-04-15
EP1194463B1 (en) 2009-11-11
WO2000062630A1 (en) 2000-10-26
AU4349600A (en) 2000-11-02
JP2002542352A (ja) 2002-12-10
EP1210379A1 (en) 2002-06-05
AU770579B2 (en) 2004-02-26
AU775913B2 (en) 2004-08-19
DE60026983T2 (de) 2007-01-25
AU4351800A (en) 2000-11-02
DE60043304D1 (de) 2009-12-24
EP1194463A1 (en) 2002-04-10
JP2002542339A (ja) 2002-12-10
WO2000063263A1 (en) 2000-10-26
CA2370357A1 (en) 2000-10-26
EP1171006A4 (en) 2002-09-25
KR20010114244A (ko) 2001-12-31
EP1171006A1 (en) 2002-01-16
US6423790B1 (en) 2002-07-23
EP1194463A4 (en) 2002-09-25
KR100619611B1 (ko) 2006-09-01
CA2370330C (en) 2009-01-20
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