BR112016026064B1

BR112016026064B1 - Adesivos e vedantes biológicos e métodos de uso dos mesmos

Info

Publication number: BR112016026064B1
Application number: BR112016026064-3A
Authority: BR
Inventors: Ohad Kimhi; Ronit Langzam-Sinai; Havazelet Bianco-Peled; Charles Milgrom; Rina Lev
Original assignee: Sealantis Ltd
Priority date: 2014-05-05
Filing date: 2015-05-05
Publication date: 2021-08-17
Also published as: AU2015257289A1; US20190269820A1; KR102514110B1; EP3139962A4; RU2016146746A; CN106470703A; EP3139962B1; BR112016026064A2; EP3139962A1; SG11201609348PA; ES2864658T3; BR112016026064A8; CN106470703B; WO2015170327A1; KR20160148685A; US10293079B2; AU2015257289B2; US20170072094A1

Abstract

adesivos e vedantes biológicos e métodos de uso dos mesmos. esta invenção proporciona um kit para fazer um adesivo e/ou um selante que inclui: uma primeira composição de alginato e um sal de cátion multivalente com uma razão de concentração (mg/ml) de 30: 1 a 1:60 e uma segunda composição de alginato e um tampão, em que o tampão tem um valor de ph entre 2 e 7. a invenção também proporciona um método para fazer um selante ou um adesivo, por contato da primeira composição e da segunda composição.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO

[0001] Esta invenção refere-se a, dentre outras coisas, adesivos e vedantes biológicos e métodos para produzir e usar os mesmos.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO ADESIVOS E VEDANTES

[0002] Adesivos cirúrgicos têm sido crescentemente usados para aprimorar ou pelo menos substituir parcialmente tecnologias de fechamento de ferida tradicionais tais como suturas e grampos, oferecendo capacidades de vedação melhoradas e eliminação de vazamentos indesejados.

[0003] Apesar dos desenvolvimentos recentes e da demanda clínica aumentada, a maioria dos produtos atualmente disponíveis sofre de sérias desvantagens. Uma das desvantagens é a curta janela de tempo disponível para sua aplicação apropriada no sítio tratado e outra é o curto tempo em que os mesmos permanecem adesivos após a aplicação.

[0004] A Publicação de Pedido dos Estados unidos n° US2005069589, de Lowinger et al., descreve um vedante adesivo de tecido que inclui uma proteína reticulável em uma solução que, quando combinado com uma solução de agente de reticulação incluindo um aldeído e espécies que contêm aminoácido reativas com o aldeído, reticula para formar uma vedação.

[0005] Determina-se que o vedante é altamente adequado para ligação de tecido sozinho ou em combinação com um emplastro. Tal sistema pode não ser fácil de usar na medida em que o mesmo pode limitar a janela de tempo para a aplicação do adesivo.

[0006] A Publicação de Pedido Internacional n°WO2010146582 refere-se a adesivos de múltiplos componentes reforçados que incluem uma composição espalhável curável e não curada de matéria e um agente de reforço inerte biocompatível que inclui pelo menos um agente de cura, em que a composição não curada aplicada a uma superfície é distinguida como tendo a capacidade de cura após a adição do agente de reforço à composição não curada, e em que a composição curada juntamente com o agente de reforço adicionado é configurado para ter resistência e suporte mecânico melhorados. Após a colocação do componente fibroso que contém o agente de cura, o processo de cura se inicia espontaneamente. O método e o sistema do documento n° WO2010146582 fornece a capacidade de controlar o tempo de aplicação do adesivo já que a segunda etapa de aplicar o agente de reforço é completamente controlada pelo profissional de saúde, e a cura ocorre apenas uma vez que essa segunda etapa é praticada.

[0007] Entretanto, uma desvantagem desse método pode ser que a cura frequentemente ocorre imediatamente após a aplicação do agente de reforço. Como um exemplo, se a composição curável contiver albumina e o agente de reforço contiver gluteraldeído, a reação de reticulação será iniciada imediatamente após a criação de contrato entre albumina e gluteraldeído. Como um resultado, o profissional de saúde não pode melhorar ou alterar o posicionamento do agente de reforço na superfície uma vez aplicado.

[0008] A Publicação de Pedido dos Estados Unidos n° US2010303891 descreve uma camada biocompatível que atrasa especificamente a liberação de NO como um agente.

[0009] A Patente dos Estados Unidos n° US6124373 descreve um método para controlar o ponto de gelificação de um cimento ósseo que contém poli(fumarato de polipropileno), um monômero de reticulação, um iniciador, uma carga inorgânica e um iniciador de radical. O ponto de gelificação é controlado variando-se o peso molecular do poli(fumarato de polipropileno) enquanto se mantém o peso molecular médio ponderal (Mw) do poli(fumarato de polipropileno) acima de 2.000, e o índice de polidispersibilidade do poli(fumarato de polipropileno) abaixo de 2.

[0010] A Publicação de Pedido dos Estados Unidos n° US2003175327 descreve composições hemostáticas úteis para promover a hemóstase em sítios de ferida com sangramento ativo. As composições hemostáticas incluem tipicamente um artigo que contém celulose, por exemplo, gaze de algodão e um polissacarídeo covalentemente ligado à celulose, ou um polissacarídeo ionicamente reticulado e em associação com o artigo. Obviamente, as composições têm que ter a capacidade de ação imediata mediante a aplicação no sítio de sangramento, em vez de ação controlada após a aplicação, e, assim, as composições são preparadas ex situ e prontas para uso na forma final bem antes do necessário. Algumas das composições incluem esferas de dextrano reticuladas que incorporam cátions tais como Ca2+. Os cátions incorporados servem para promover a hemóstase. Os polissacarídeos também servem para estabelecer a hemóstase, através da exclusão por tamanho de componentes de coagulação. Materiais adicionais podem ser adicionados para tornar a composição adesiva.

[0011] A Patente canadense n° CA2670429 descreve um vedante gelificante para um dispositivo médico, sendo que o vedante de gelificante inclui: um material viscoelástico que exibe uma primeira viscosidade durante a introdução em uma cavidade corporal; e uma segunda viscosidade após a permanência dentro da cavidade corporal por uma quantidade predeterminada de tempo, a cavidade corporal é adjacente ao um dispositivo médico adaptado para ocluir pelo menos uma porção da cavidade corporal; em que o material viscoelástico fornece impermeabilidade aprimorada à porção da cavidade corporal ocluída pelo dispositivo médico. O vedante gelificante pode se espessar e, então, aderir às superfícies internas da cavidade corporal após a permanência dentro da cavidade corporal por uma quantidade predeterminada de tempo. O espessamento resultante das reticulações é descrito como sendo iniciado pela: mistura de dois componentes que são fisicamente separados até que sejam combinados in situ, ou uma condição predominante no ambiente fisiológico, tal como temperatura, pH, resistência iônica, etc. e a taxa de reação de reticulação e a viscosidade final são descritas como sendo dependente da concentração de cátions na solução.

[0012] Similarmente, a Publicação de Pedido dos Estados Unidos n° US2002022676 descreve composições poliméricas biodegradáveis reticuláveis que incluem poli(fumarato de propileno) (PPF), poli(etileno glicol)-dimetacrilato (PEG-DMA) e, opcionalmente, beta-fosfato tricálcico (beta-TCP) e um método para controlar as características de reticulação das composições, incluindo a temperatura de reticulação o ponto de gel ideais, assim como as propriedades das composições reticuladas tais como o módulo e a resistência compressiva e a capacidade de retenção de água. O ponto de gelificação e a temperatura são controlados pela quantidade de PEG nos compósitos.

BARREIRAS DE ADESÃO

[0013] A rigidez pós-operatória é uma das complicações mais comuns da cirurgia de ombro e é associada à dor, formação de adesões e limitação de movimento. A patofisiologia da complicação de rigidez é suscetível de ser atribuível à formação de adesões se desenvolvendo primariamente entre o músculo deltoide e o manguito rotador subjacente, no espaço extra-articular. As mesmas ocorrem frequentemente em casos de abordagem de cirurgia anterior aberta ao ombro (isto é, redução aberta e fixação interna de fraturas do ombro, procedimentos Latarjet, artroplastias do ombro total ou parcial), e a uma extensão menor em reparos de manguito rotador artroscópicos ou estabilizações de ombro artroscópicas (isto é, procedimentos Bankart). Se a área de adesão for muito pequena, uma terapia física pode ser eficaz na “ruptura” de adesões. A mesma não é eficaz, entretanto, no tratamento de adesões de área grande. As adesões podem também ocorrer em fraturas de ombro não tratadas cirurgicamente ou secundárias a traumatismo contuso do ombro. Outras articulações tais como o cotovelo e o joelho podem ser similarmente afetadas. Até a presente data, nenhum dos produtos de adesão comerciais, atualmente usados em cirurgias pélvicas e abdominais, está disponível para prevenção de adesão após cirurgias de reparo de manguito rotador, redução aberta e fixação interna de fraturas do ombro, procedimentos Latarjet, procedimentos Bankart artroscópicos, de ombro parcial ou total, traumatismo contuso do ombro, fraturas do ombro não cirurgicamente tratadas, traumatismo do cotovelo ou traumatismo ou cirurgia sobre o joelho.

[0014] Uma solução possível para prevenir a formação de adesões pós-operatórias é o uso de uma barreira mecânica para impedir o contato entre as camadas de músculo danificadas e permitir a cicatrização do tecido com mínima formação de cicatriz. Atualmente, há uma faixa de produtos de prevenção de adesão, tais como Interceed (J&J), Seprafilm etc., usados em procedimentos cirúrgicos pélvicos e abdominais (Ahmad G, et al. Cochrane Database Syst Rev. 16 de abril de 2008;(2)).

[0015] O uso de alginato como um biomaterial promissor em termos de prevenção de adesão foi recentemente proposto (Chaturvedi AA, et al. Br J Surg. junho de 2013;100(7):904 a 910; Chaturvedi A.A., et al. J Surg Res. 4 de junho de 2014. pii: S0022-4804(14)00548-4). Em modelos animais, relatou-se que géis de alginato atenuam adesões intraperitoneais pós-operatórias após a abrasão cecal (Chaturvedi 2013, ibid.) e o reparo de anastomoses do cólon (Chaturvedi 2014, ibid.). Entretanto, nenhum dos materiais anteriormente mencionados foi projetado e usado para prevenção de adesão após cirurgias de reparo do manguito rotador, cirurgia aberta do ombro, traumatismo contuso do ombro, fraturas do ombro, traumatismo do cotovelo ou traumatismo ou cirurgias sobre o joelho.

[0016] A Patente dos Estados Unidos n° US 5.266.326 descreve um método para modificar sais de ácido algínico in situ para formar um gel insolúvel para a prevenção e tratamento de várias complicações intra-articulares e extra-articulares (espinha dorsal).

[0017] A Patente dos Estados Unidos n° US 6.693.089 descreve um método para reduzir a adesão em um sítio de traumatismo que inclui formar um filme a partir de uma solução de alginato, colocando o filme em contato com uma solução de reticulação para formar uma folha mecanicamente estável reticulada e colocando pelo menos uma porção da folha no sítio do traumatismo. O documento n° US 6.693.089 refere-se adicionalmente a uma barreira de antiadesão que inclui uma folha de alginato ionicamente reticulado que tem uma espessura em uma faixa de 0,25 mm a 10 mm.

[0018] A Publicação de Pedido Internacional n° WO 2010/117266 refere-se a um sistema de dispensação que pode ser usado para induzir um fluido formador de gel dentro ou sobre o corpo que produzirá um gel homogêneo in situ.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0019] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um kit que compreende: um primeiro componente e um segundo componente, em que o primeiro componente compreende alginato e um sal de cátion multivalente a uma razão de concentração (mg/ml) de 30:1 a 1:60, em que o segundo componente compreende alginato e um tampão ou um agente de tamponamento, em que o tampão ou agente de tamponamento tem um valor de pH dentre 2 a 7 e compreende um ácido e seu sal de adição de ácido. Em algumas modalidades, o kit compreende adicionalmente um manual de instruções. Em algumas modalidades, o alginato e o sal de cátion bivalente estão a uma razão de concentração (mg/ml) de 3:1 a 1:6. Em algumas modalidades, o alginato e o sal de cátion multivalente estão a uma razão de concentração (mg/ml) de 1:1 a 1:4. Em algumas modalidades, o tampão tem um valor de pH dentre 4 a 5. Em algumas modalidades, o tampão é tampão acetato. Em algumas modalidades, a concentração do sal de cátion multivalente no primeiro componente é 1,5 a 10 vezes maior do que a razão estequiométrica do tampão (o sal dentro do tampão) que tem uma concentração dentre 1 a 2.000 mM ou, alternativamente, 100 a 500 mM. Em algumas modalidades, o sal de cátion multivalente tem um tamanho de partícula dentre 0,1 mícron e 150 mícrons.

[0020] Em outra modalidade, a presente invenção fornece adicionalmente um método para formar um adesivo e/ou vedante que compreende colocar uma primeira composição em contato com uma segunda composição, em que a primeira composição compreende alginato e um sal de cátion multivalente a uma razão de concentração (mg/ml) de 30:1 a 1:60, em que a segunda composição compreende alginato e um tampão, em que o tampão tem um valor de pH dentre 2 a 7 e compreende um ácido e seu sal de adição de ácido, formando, assim, um vedante.

[0021] Em outra modalidade, a presente invenção fornece adicionalmente um método para prevenir, inibir ou reduzir a fibrose, formação de cicatriz e/ou adesão em um sítio alvo, sendo que o método compreende a etapa de: (a) fornecer uma primeira composição e uma segunda composição, sendo que a dita primeira composição compreende um polissacarídeo reticulável e um sal de cátion multivalente a uma razão de concentração (mg/ml) de 30:1 a 1:60, sendo que a dita segunda composição compreende um polissacarídeo reticulável e um tampão, sendo que o dito tampão tem um valor de pH dentre 2 a 7 e compreende um ácido e seu sal de adição de ácido, (b) aplicar a dita primeira composição e a dita segunda composição ao sítio alvo formando, assim, uma barreira de adesão in situ, em que a dita barreira de adesão adere ao dito sítio alvo.

[0022] Em outra modalidade, a presente invenção fornece adicionalmente um vedante ou uma barreira de adesão produzida misturando-se uma primeira composição que compreende alginato e um sal de cátion bivalente a uma razão de concentração (mg/ml) de 30:1 a 1:60 e uma segunda composição que compreende alginato e um tampão, em que o tampão tem um valor de pH dentre 2 a 7 e compreende um ácido e seu sal de adição de ácido.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0023] A Figura 1 é um gráfico de barras que mostra a pressão de ruptura do vedante líquido duplo que usa ácido acético ou tampão acetato.

[0024] A Figura 2 é um gráfico que mostra a pressão de ruptura e deformação na ruptura do vedante líquido duplo que usa tampão acetato a diferentes valores de pH.

[0025] A Figura 3 é um gráfico que mostra a pressão de ruptura do vedante líquido duplo que usa tampão acetato a diferentes concentrações.

[0026] A Figura 4 é um gráfico que mostra a pressão de ruptura do vedante líquido duplo com várias concentrações de CaCO3.

[0027] A Figura 5 ilustra a medição da faixa de movimento completa de ombro.

[0028] As Figuras 6A a C retratam o efeito da barreira de adesão de alginato na mecânica passiva do ombro em rato.

[0029] A Figura 7 mostra a evidência histológica da barreira de adesão de alginato no ombro do rato.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0030] Em uma modalidade, a presente invenção fornece pelo menos dois componentes separados distintos (por exemplo, composições de matéria) que, mediante contato, formam um adesivo bioabsorvível. O adesivo, em algumas modalidades, pode ser adaptado para uso interno e pode ter a capacidade de aderir a superfícies e tecidos molhados assim como secos. Em outra modalidade, o adesivo é utilizado como um agente de cura de tegumento. “Tegumento” de acordo com a presente invenção é qualquer camada que protege um tecido ou um órgão. “Tegumento” de acordo com modalidades adicionais é qualquer camada ou tecido que cerca outro tecido. Em outra modalidade, “tegumento” é pele, tecido conjuntivo ou mucosa.

[0031] A presente invenção fornece kits, métodos e composições com base na pesquisa extensiva que resultou em resultados inesperados. Especificamente, a presente invenção fornece que a ativação/acionamento de um cátion multivalente dentro de uma composição que compreende alginato com um tampão (a segunda composição) resulta em um vedante superior em relação às propriedades físicas do vedante, à capacidade de controlar a reticulação-gelificação do pré-vedante e em relação a sua uniformidade. Um pré-vedante, de acordo com algumas modalidades, é uma composição que compreende alginato e um cátion multivalente inativo. Um cátion multivalente inativo de acordo com algumas modalidades está na forma de um sal de um cátion multivalente tal como um sal de cálcio. Um cátion multivalente inativo de acordo com algumas modalidades não pode ativar a reticulação/gelificação de alginato. Um cátion multivalente inativo de acordo com algumas modalidades é insolúvel em uma composição que compreende alginato. O tampão da invenção ativa o cátion multivalente inativo mediante o contato com o mesmo.

[0032] Em outra modalidade, a presente invenção fornece meios inesperados para controlar o tempo de gelificação/reticulação. Em outra modalidade, a presente invenção fornece meios inesperados para controlar as propriedades físicas do adesivo da invenção. As propriedades físicas do adesivo, de acordo com uma modalidade da invenção, incluem, porém, sem limitação, pressão de ruptura e a deformação de ruptura.

[0033] Em outra modalidade, meios inesperados para controlar o tempo de gelificação/reticulação e meios inesperados para controlar as propriedades físicas do adesivo (um gel reticulado) incluem, porém, sem limitação: o tamanho de partícula do sal do cátion multivalente, a identidade do sal do cátion multivalente, o tipo de tampão, o valor de pH do tampão, a concentração do ácido dentro do tampão, a concentração do sal do cátion multivalente, a concentração de alginato, a razão entre o sal do cátion multivalente e o sal e/ou ácido dentro do tampão, ou qualquer combinações dos mesmos.

[0034] Em outra modalidade, a presente invenção fornece duas composições líquidas: a primeira inclui alginato e um sal de cátion multivalente inativo (por exemplo, sal de cálcio) tal como, porém, sem limitação, CaCO3, a segunda inclui alginato e tampão tal como, porém, sem limitação, acetato. Em outra modalidade, o líquido é aquoso. Em uma modalidade, a presente invenção fornece duas composições à base de água.

[0035] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um kit que compreende: um primeiro componente (por exemplo, composição), um segundo componente (por exemplo, composição) e, opcionalmente, um manual de instruções, em que o primeiro componente compreende alginato e um sal de cálcio (inativo), e em que o segundo componente compreende alginato e um tampão.

[0036] Uma pessoa versada na técnica apreciará que o primeiro componente e/ou o segundo componente podem, cada um, tomar a forma de uma composição ou, alternativamente, podem ser armazenados em recipientes separados, por exemplo, uma seringa com câmara dupla, adequados para misturar dois ou mais ingredientes de modo a formar uma composição. Consequentemente, os termos “primeiro componente” e “segundo componente” são usados no presente documento de forma intercambiável com “primeira composição” e “segundas composições”, respectivamente.

[0037] Uma pessoa versada na técnica apreciará que muitas seringas com câmara dupla adequadas podem ser usadas para armazenar os ingredientes do adesivo da invenção antes da mistura e aplicação a um sítio alvo.

[0038] Em uma modalidade, o alginato e o sal de cátion multivalente do primeiro componente formam uma composição. Em outra modalidade, o alginato e o sal de cátion multivalente do primeiro componente são armazenados em recipientes separados. Em outra modalidade, o alginato e o tampão ou agente de tamponamento do segundo componente formam uma composição. Em outra modalidade, o alginato e o tampão ou agente de tamponamento do segundo componente são armazenados em recipientes separados.

[0039] Em outra modalidade, o tampão ou agente de tamponamento compreende um ácido e seu sal de adição de ácido. Em outra modalidade, o tampão tem um valor de pH dentre 2 a 7. Em outra modalidade, o tampão tem um valor de pH dentre 3,5 a 6. Em outra modalidade, o tampão tem um valor de pH dentre 4 a 6. Em outra modalidade, o tampão tem um valor de pH dentre 4 a 5. Em outra modalidade, o tampão tem um valor de pH dentre 4,4 a 4,6. Em outra modalidade, o tampão tem um valor de pH de 4,5.

[0040] Em algumas modalidades, a primeira composição compreende alginato e um sal de cálcio a uma razão de concentração (mg/ml) de 4:1 a 1:8. Em algumas modalidades, a primeira composição compreende alginato e um sal de cálcio a uma razão de concentração (mg/ml) de 2:1 a 1:4. Em algumas modalidades, a primeira composição compreende alginato e um sal de cálcio a uma razão de concentração (mg/ml) de 1:1 a 1:4. Em algumas modalidades, a primeira composição compreende alginato e um sal de cálcio a uma razão de concentração (mg/ml) de 1:1 a 1:3. Em algumas modalidades, a primeira composição compreende alginato e um sal de cálcio a uma razão de concentração (mg/ml) de 1:1 a 1:2.

[0041] Em outra modalidade, um polissacarídeo reticulável é qualquer polissacarídeo que pode ser reticulado. Em outra modalidade, um polissacarídeo reticulável é qualquer polissacarídeo que pode ser reticulado por um cátion divalente solúvel. Em outra modalidade, um polissacarídeo reticulável é gelatina. Em outra modalidade, um polissacarídeo reticulável é pectina. A reticulação (gelificação) dos polissacarídeos reticuláveis tais como, porém, sem limitação, alginatos baseia-se em sua afinidade para cátions multivalentes e sua capacidade de ligar aqueles íons seletiva e cooperativamente, um processo que leva à formação de géis de alginato ionicamente reticulados.

[0042] Em algumas modalidades, o alginato é Protanal LF 200 S (FMC Biopolymers) com teor de G de aproximadamente 70% ou Protanal HF 120 RBS com teor de G de aproximadamente 50% (FMC Biopolymers). Em algumas modalidades, o alginato é qualquer alginato conhecido por uma pessoa de habilidade comum na técnica.

[0043] Em algumas modalidades, o dito sal de cátion multivalente é um sal de cátion bivalente. Em outra modalidade, o termo “cátion bivalente” é sinônimo do termo “cátion divalente”. Nenhum exemplo limitante de cátions bivalentes inclui Pb2+, Cu2+, Cd2+, Ba2+, Sr2+, Co2+, Ni2+, Zn2+ ou Mn2+. Nenhum exemplo limitante de cátions trivalentes inclui Al3+ ou Fe3+.

[0044] Em algumas modalidades, o dito sal de cátion bivalente é sal de cálcio. Em algumas modalidades, o sal de cálcio é CaCO3. Em algumas modalidades, o sal de cálcio é (C17H35COO)2Ca. Em algumas modalidades, o sal de cálcio é CaCO3. Em algumas modalidades, o sal de cálcio é CaNa2P2O7. Em algumas modalidades, o sal de cálcio é Ca2P2O7. Em outra modalidade, o sal de cálcio é qualquer combinação de CaCO3, (C17H35COO)2Ca, CaNa2P2O7, Ca2P2O7, em que cada possibilidade é uma modalidade separada da presente invenção.

[0045] Em algumas modalidades, o dito sal de cátion bivalente é sal de bário. Em algumas modalidades, o sal de cálcio é BaCO3.

[0046] Em outra modalidade, o alginato está presente a uma concentração de 5 a 100 mg/ml dentro da primeira composição. Em outra modalidade, o alginato está presente a uma concentração de 5 a 70 mg/ml dentro da primeira composição. Em outra modalidade, o alginato está presente a uma concentração de 10 a 60 mg/ml dentro da primeira composição. Em outra modalidade, o alginato está presente a uma concentração de 10 a 40 mg/ml dentro da primeira composição. Em outra modalidade, o alginato está presente a uma concentração de 10 a 30 mg/ml dentro da primeira composição. Em outra modalidade, o alginato está presente a uma concentração de 15 a 25 mg/ml dentro da primeira composição. Em outra modalidade, o alginato está presente a uma concentração de 20 mg/ml dentro da primeira composição.

[0047] Em outra modalidade, o alginato está presente a uma concentração de 5 a 100 mg/ml dentro da primeira composição. Em outra modalidade, o alginato está presente a uma concentração de 5 a 70 mg/ml dentro da segunda composição. Em outra modalidade, o alginato está presente a uma concentração de 10 a 60 mg/ml dentro da segunda composição. Em outra modalidade, o alginato está presente a uma concentração de 10 a 40 mg/ml dentro da segunda composição. Em outra modalidade, o alginato está presente a uma concentração de 10 a 30 mg/ml dentro da segunda composição. Em outra modalidade, o alginato está presente a uma concentração de 15 a 35 mg/ml dentro da segunda composição. Em outra modalidade, o alginato está presente a uma concentração de 20 mg/ml dentro da segunda composição. Em outra modalidade, a concentração de alginato dentro da primeira composição e dentro da segunda composição é a mesma.

[0048] Em outra modalidade, a viscosidade da primeira composição e/ou da segunda composição está entre 0,1 Pa^s e 100 Pa^s (100 cP e 100.000 cP). Em outra modalidade, a viscosidade da primeira composição e/ou da segunda composição está entre 0,1 Pa^s e 10 Pa^s (100 cP e 10.000 cP). Em outra modalidade, a viscosidade da primeira composição e/ou da segunda composição está entre 0,1 Pa^s e 1 Pa^s (100 cP e 1.000 cP). Em outra modalidade, a viscosidade da primeira composição e/ou da segunda composição está entre 0,1 Pa^s e 0,8 Pa^s (100 cP e 800 cP). Em outra modalidade, a viscosidade da primeira composição e/ou da segunda composição está entre 0,2 Pa^s e 0,8 Pa^s (200 cP e 800 cP). Em outra modalidade, a viscosidade da primeira composição e/ou da segunda composição está entre 0,3 Pa^s e 0,7 Pa^s (300 cP e 700 cP). Em outra modalidade, a viscosidade da primeira composição e/ou da segunda composição está entre 5 Pa^s e 100 Pa^s (5.000 cP e 100.000 cP). Em outra modalidade, a viscosidade da primeira composição e/ou da segunda composição está entre 1 Pa^s e 70 Pa^s (1.000 cP e 70.000 cP). Em outra modalidade, a viscosidade da primeira composição e/ou da segunda composição está entre 30 Pa^s e 80 Pa^s (30.000 cP e 80.000 cP). Em outra modalidade, a viscosidade da primeira composição e/ou da segunda composição está entre 0,8 Pa^s e 8 Pa^s (800 cP e 8.000 cP). Em outra modalidade, a viscosidade da primeira composição e/ou da segunda composição está entre 1 Pa^s e 5 Pa^s (1.000 cP e 5.000 cP).

[0049] Em outra modalidade, o alginato é substituído por qualquer polímero reticulável miscível em água. Em outra modalidade, o polímero reticulável miscível em água é uma forma de existência natural de um carboidrato. Em outra modalidade, o polímero reticulável miscível em água é uma forma sinteticamente preparada de carboidrato e um sal de um polissacarídeo.

[0050] Em outra modalidade, o polímero reticulável miscível em água é um polímero hidrofílico selecionado a partir de um ou mais dentre: polietileno glicol, álcool polivinílico, alginato, colágeno e dextrano e combinações dos mesmos.

[0051] Em outra modalidade, o alginato está presente a uma concentração de 5 a 50 mg/ml dentro da segunda composição. Em outra modalidade, o alginato está presente a uma concentração de 10 a 40 mg/ml dentro da segunda composição. Em outra modalidade, o alginato está presente a uma concentração de 10 a 30 mg/ml dentro da segunda composição. Em outra modalidade, o alginato está presente a uma concentração de 15 a 25 mg/ml dentro da segunda composição. Em outra modalidade, o alginato está presente a uma concentração de 20 mg/ml dentro da segunda composição.

[0052] Em outra modalidade, o sal do cátion multivalente está presente a uma concentração de 10 a 50 mg/ml dentro da primeira composição. Em outra modalidade, o sal do cátion multivalente está presente a uma concentração de 20 a 40 mg/ml dentro da primeira composição. Em outra modalidade, o sal do cátion multivalente está presente a uma concentração de 25 a 35 mg/ml dentro da primeira composição. Em outra modalidade, o sal do cátion multivalente está presente a uma concentração de 30 mg/ml dentro da primeira composição.

[0053] Conforme usado no presente documento, os termos “tampão” e “agente de tamponamento” são usados de forma intercambiável e se referem a qualquer composto e/ou combinação de compostos (por exemplo, em estado sólido ou líquido) que manterão o pH da composição em uma faixa desejada. Em outra modalidade, o tampão tem um valor de pH dentre 3 a 6. Em outra modalidade, o tampão tem um valor de pH dentre 4 a 5. Em outra modalidade, o tampão tem um valor de pH dentre 4,2 a 4,8. Em outra modalidade, o tampão tem um valor de pH dentre 4,4 a 4,6.

[0054] Em outra modalidade, o tampão tem uma concentração dentre 1 a 2.000 mM. Em outra modalidade, o tampão tem uma concentração dentre 1 a 1.500 mM. Em outra modalidade, o tampão tem uma concentração dentre 1 a 1.000 mM. Em outra modalidade, o tampão tem uma concentração dentre 1 a 500 mM. Em outra modalidade, o tampão tem uma concentração dentre 50 a 500 mM. Em outra modalidade, o tampão tem uma concentração dentre 100 a 500 mM. Em outra modalidade, o tampão tem uma concentração dentre 150 a 400 mM. Em outra modalidade, o tampão tem uma concentração dentre 200 a 400 mM. Em outra modalidade, o tampão tem uma concentração dentre 250 a 300 mM. Em outra modalidade, o tampão tem uma concentração de 300 mM. Em outra modalidade, o tampão tem uma concentração dentre 200 a 600 mM. Em outra modalidade, o tampão tem uma concentração dentre 300 a 500 mM. Em outra modalidade, o tampão tem uma concentração de 400 mM.

[0055] Em outra modalidade, o tampão compreende 0,2 a 10% (em volume) de ácido. Em outra modalidade, o tampão compreende 0,2 a 9% (em volume) de ácido. Em outra modalidade, o tampão compreende Em outra modalidade, o tampão compreende 0,2 a 7% (em volume) de ácido. Em outra modalidade, o tampão compreende 0,2 a 6% (em volume) de ácido. Em outra modalidade, o tampão compreende 0,2 a 5% (em volume) de ácido. Em outra modalidade, o tampão compreende 0,2 a 4% (em volume) de ácido. Em outra modalidade, o tampão compreende 0,2 a 3% (em volume) de ácido. Em outra modalidade, o tampão compreende 0,2 a 2% (em volume) de ácido. Em outra modalidade, o tampão compreende 1,5% a 2% (em volume) de ácido. Em outra modalidade, o tampão compreende 0,2 a 1% (em volume) de ácido. Em outra modalidade, o tampão compreende 0,4 a 0,8% (em volume) de ácido. Em outra modalidade, o tampão compreende 0,4 a 0,6% (em volume) de ácido. Em outra modalidade, o tampão compreende 0,5% (em volume) de ácido. Em outra modalidade, o tampão compreende 1,7% (em volume) de ácido. Em outra modalidade, o ácido é ácido acético. Em outra modalidade, o tampão compreende sal de acetato de sódio.

[0056] Em outra modalidade, a concentração do sal de cátion multivalente (por exemplo, sal de cálcio) na primeira composição é maior do que a razão estequiométrica do tampão (ou sal dentro do tampão) que tem uma concentração dentre 100 a 500 mM. Em outra modalidade, a concentração do sal de cátion multivalente na primeira composição é 1,5 a 10 vezes maior do que a razão estequiométrica do tampão que tem uma concentração dentre 100 a 500 mM. Em outra modalidade, a concentração do sal de cátion multivalente na primeira composição é 1,5 a 8 vezes maior do que a razão estequiométrica do tampão que tem uma concentração dentre 200 a 400 mM. Em outra modalidade, a concentração do sal de cátion multivalente na primeira composição é 1,5 a 5 vezes maior do que a razão estequiométrica do tampão que tem uma concentração dentre 250 a 350 mM.

[0057] Em outra modalidade, o sal de cátion multivalente (por exemplo, o sal de cálcio) tem um tamanho de partícula entre 0,1 mícron e 250 mícrons. Em outra modalidade, o sal de cátion multivalente (por exemplo, o sal de cálcio) tem um tamanho de partícula entre 0,1 mícron e 150 mícrons. Em outra modalidade, o sal de cátion multivalente tem um tamanho de partícula entre 0,1 mícron e 100 mícrons. Em outra modalidade, o sal de cátion multivalente tem um tamanho de partícula entre 0,1 mícron e 50 mícrons. Em outra modalidade, o sal de cátion multivalente (por exemplo, o sal de cálcio) tem um tamanho de partícula menor do que 50 mícrons. Em outra modalidade, o sal de cátion multivalente tem um tamanho de partícula entre 1 mícron e 40 mícrons. Em outra modalidade, o sal de cátion multivalente tem um tamanho de partícula entre 1 mícron e 30 mícrons.

[0058] Em outra modalidade, o sal de cálcio é CaCO3 a uma concentração de 20 a 40 mg/ml, o alginato está presente a uma concentração de 10 a 30 mg/ml, o tampão é tampão acetato que tem um valor de pH entre 4,4 a 4,6 e uma concentração dentre 1 a 500 mM. Em outra modalidade, o sal de cálcio é CaCO3 a uma concentração de 20 a 40 mg/ml, o alginato está presente a uma concentração de 10 a 30 mg/ml, o tampão é tampão acetato que tem um valor de pH entre 4,4 a 4,6 e uma concentração dentre 100 a 400 mM.

[0059] Em outra modalidade, o manual de instruções fornece instruções me relação às quantidades da primeira composição e da segunda composição a serem aplicadas. Em outra modalidade, o manual de instruções fornece um espectro de tempo de gelificação, em que o tempo de gelificação é fornecido como qualquer um dentre uma função do tamanho de partícula do sal de cálcio, o sal de cálcio particular a ser usado, o valor de pH do tampão, ou qualquer combinação dos mesmos.

[0060] Em outra modalidade, a segunda composição é colocada em contato com a primeira composição aspergindo, gotejando ou umedecendo o pré-gel (a segunda composição) com a segunda composição. Em outra modalidade, o pré-gel endurece (reticulado) com o tempo devido à dissolução do sal multivalente.

[0061] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece adicionalmente um método para formar um adesivo/vedante que compreende colocar uma primeira composição em contato com uma segunda composição, em que a primeira composição compreende alginato e um sal multivalente inativo (incapacidade de reticular o alginato) a uma razão de concentração (mg/ml) de 2:1 a 1:4, sendo que a segunda composição compreende alginato e um tampão, em que o tampão tem um valor de pH dentre 3,5 a 6 e compreende um ácido e seu sal de adição de ácido. Em outra modalidade, as identidades dos constituintes, concentrações, razões, valores de pH, tamanho de partícula e quantidades a serem usados de acordo com os métodos da presente invenção são coerentes com os kits conforme fornecido no presente documento.

[0062] Em algumas modalidades, o adesivo/vedante tem 10 mícrons a 8 mm de espessura. Em outra modalidade, o vedante tem 100 mícrons a 1 mm de espessura. Em outra modalidade, o vedante tem 50 mícrons a 500 mícrons de espessura. Em outra modalidade, o vedante tem 200 mícrons a 500 mícrons de espessura. Em outra modalidade, o adesivo/vedante tem até 1 cm de espessura. Uma pessoa versada na técnica apreciará que o espessamento do adesivo/vedante depende, dentre outras coisas, do modo de administração e do sítio alvo do vedante/adesivo.

[0063] Em outra modalidade, a formação de um vedante compreende adicionalmente controlar o tempo de gelificação, em que um valor de pH do tampão menor do que 4,5 diminui o tempo de gelificação e em que um tamanho de partícula menor do sal de cálcio diminui o tempo de gelificação.

[0064] Em outra modalidade, é fornecido adicionalmente no presente documento um adesivo/vedante produzido ou formado pelo contato e/ou mistura de uma primeira composição que compreende alginato e um sal de cátion multivalente (por exemplo, sal de cálcio) a uma razão de concentração (mg/ml) de 2:1 a 1:4 e uma segunda composição que compreende alginato e um tampão, em que o tampão tem um valor de pH dentre 3,5 a 6 e compreende um ácido e seu sal de adição de ácido.

[0065] A capacidade de controlar a reticulação de acordo com a presente invenção é crucial para qualquer uso médico na medida em que o profissional pode controlar a taxa de gelificação/reticulação de acordo com o procedimento médico sendo formado. Em outra modalidade, a capacidade de definir a taxa de reticulação de acordo com a presente invenção é crucial para qualquer uso médico na medida em que o profissional pode definir a taxa de reticulação adequada para o procedimento médico sendo formado.

[0066] Em outra modalidade, é importante que a concentração do sal do cátion multivalente (que é insolúvel na primeira composição líquida) é maior do que sua estequiometria com o tampão. Em outra modalidade, uma concentração do sal do cátion multivalente maior do que sua estequiometria com o tampão resulta em um vedante mais forte. Em outra modalidade, uma concentração do sal do cátion multivalente maior do que sua estequiometria com o tampão resulta em propriedades físicas de vedante favoráveis. Em outra modalidade, a elevação da concentração do sal do cátion multivalente além de sua estequiometria com o tampão resulta em um adesivo/vedante transparente/luzente (uma propriedade que pode ajudar o profissional de saúde em relação à visualização da área em que o adesivo/vedante está presente).

[0067] Em outra modalidade, a segunda composição compreende adicionalmente um tensoativo que solubiliza adicionalmente o sal do cátion multivalente (que é insolúvel na primeira composição líquida). Em outra modalidade, o tensoativo é um tensoativo biocompatível. Em outra modalidade, o tensoativo é não tóxico na concentração do tensoativo utilizado.

[0068] Opcionalmente, o corante ou outros componentes para controlar propriedades físicas/químicas do pré-gel (sais, conservantes, etc.) podem ser fornecidos a qualquer um dos componentes do adesivo.

[0069] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece adicionalmente que um método para formar um vedante (também sinônimo de adesivo de tecido) inclui um método para produzir um adesivo de tecido que adere a superfícies biológicas. Em algumas modalidades, o adesivo/vedante torna-se inerte após a cura (o resultado do processo de reticulação e gelificação). Em algumas modalidades, a presente invenção fornece adicionalmente que um método para formar um adesivo/vedante inclui um método de aplicação in situ (a um indivíduo) da primeira e da segunda composições conforme descrito no presente documento. Em outra modalidade, a primeira composição é um pré-gel. Em outra modalidade, a “primeira composição” é sinônimo de “pré-gel”.

[0070] Em outra modalidade, um método conforme descrito no presente documento inclui: aplicar um pré-gel não curado a uma superfície corporal e colocar subsequentemente o pré-gel não curado em contato com a segunda composição que permite que o pré-gel não curado cure (reticule) e se torne progressivamente adesivo à superfície corporal.

[0071] Em outra modalidade, a presente invenção fornece adicionalmente uma primeira composição e uma segunda composição para formar um adesivo e/ou vedante, em que a primeira composição compreende alginato e um sal de cátion multivalente a uma razão de concentração (mg/ml) de 30:1 a 1:60, e em que a segunda composição compreende alginato e um tampão, em que o tampão tem um valor de pH dentre 2 a 7 e compreende um ácido e seu sal de adição de ácido. Em uma modalidade, o dito adesivo e/ou vedante é formado mediante o contato da dita primeira composição e da dita segunda composição.

[0072] De acordo com algumas modalidades da presente invenção, o pré-gel não curado é a fonte de agente de reticulação (cátions multivalentes). Os cátions multivalentes e sais que compreendem os mesmos estão, em algumas modalidades, em uma forma inativa insolúvel em água, de modo que, contanto que não haja nenhuma ativação/acionamento (pela segunda composição que compreende alginato e um tampão) da forma inativa, nenhuma reticulação possa ocorrer.

[0073] Em algumas modalidades, o tampão dentro da segunda composição é o fator acionador. Em outra modalidade, o termo “acionamento” refere-se à capacidade do tampão de liberar um agente de reticulação de sua forma insolúvel, de modo que o agente de reticulação faça com que o pré-gel não curado cure. Em outra modalidade, como um resultado do ganho de força coesiva, o adesivo/vedante resultante da adição da segunda composição à primeira composição é fortemente ligado/aderido a uma superfície corporal ou biológica.

[0074] Em uma modalidade, o adesivo é usado para prender/reter um enxerto, por exemplo, um enxerto ósseo, enxerto ósseo artificial ou um promotor de cicatrização de osso, no lugar por um tempo predeterminado.

[0075] Em outra modalidade, a presente invenção fornece adicionalmente um método para prender ou reter um enxerto em um sítio alvo, sendo que o método compreende a etapa de: (a) fornecer uma primeira composição e uma segunda composição, sendo que a dita primeira composição compreende um polissacarídeo reticulável e um sal de cátion multivalente a uma razão de concentração (mg/ml) de 30:1 a 1:60, sendo que a dita segunda composição compreende um polissacarídeo reticulável e um tampão, sendo que o dito tampão tem um valor de pH dentre 2 a 7 e compreende um ácido e seu sal de adição de ácido, (b) aplicar a dita primeira composição e a dita segunda composição a um enxerto situado no, prendendo ou retendo, assim, o dito enxerto no sítio alvo.

[0076] Em outra modalidade, a presente invenção fornece adicionalmente uma primeira composição e uma segunda composição para formar uma barreira de adesão in situ, sendo que a dita primeira composição compreende um polissacarídeo reticulável e um sal de cátion multivalente a uma razão de concentração (mg/ml) de 30:1 a 1:60, sendo que a dita segunda composição compreende um polissacarídeo reticulável e um tampão, sendo que o dito tampão tem um valor de pH dentre 2 a 7 e compreende um ácido e seu sal de adição de ácido. Em uma modalidade, a dita barreira de adesão previne, inibe ou reduz a fibrose, formação de cicatriz e/ou adesão em um sítio alvo.

[0077] Em algumas modalidades da invenção, um suporte sólido é adicionalmente integrado com o vedante/adesivo adicionando- se o mesmo à primeira composição antes da cura (a adição da segunda composição) para fornecer resistência mecânica adicional ao vedante/adesivo.

[0078] Em outra modalidade, o vedante é um adesivo de múltiplos componentes adequado para uso interno em um indivíduo. O adesivo, em algumas modalidades, é bioabsorvível. Em outra modalidade, o adesivo/vedante é absorvido no corpo do paciente dentro de um período de 3 dias a 6 meses. Em outra modalidade, o adesivo/vedante é absorvido no corpo do paciente dentro de um período de 1 a 18 semanas. Em outra modalidade, o adesivo/vedante é absorvido no corpo do paciente dentro de um período de 2 a 12 semanas.

[0079] De acordo com uma modalidade, um adesivo de múltiplos componentes é fornecido que compreende: 1. Um pré-gel não curado que inclui uma solução de polissacarídeo reticulável, tal como alginato. O pré-gel pode ser levemente reticulado, mas ainda é substancialmente fluido e facilmente administrável a uma superfície. 2. Uma segunda composição que carrega um tampão de acionamento que ativa-solubiliza o sal de cátion bivalente anteriormente insolúvel presente dentro do pré-gel não curado (primeira composição). Em outra modalidade, a primeira composição é um pré- gel seco não curado que inclui uma solução desidratada de polissacarídeo reticulável, tal como alginato.

[0080] Opcionalmente, substâncias farmacêuticas tais como compostos antibacterianos, compostos antissépticos, fármacos, antioxidantes, fatores de crescimento, proteínas/peptídeos terapêuticos ou outras moléculas terapêuticas para cicatrização de ferida, anticâncer, antiarritmia, etc. são incorporadas dentro da primeira composição e/ou segunda composição de modo a serem liberadas do adesivo/vedante dentro da área a ser tratada.

[0081] Em algumas modalidades, a segunda composição é colocada em contato com a primeira composição em um sítio a ser vedado/aderido. Em algumas modalidades, colocar a segunda composição em contato com a primeira é incorporar, misturar, mesclar ou até mesmo colocar a segunda composição no topo da primeira composição.

[0082] Em outra modalidade, uma camada de pré-gel é espalhada ou aplicada ao tecido ou superfície corporal, e a segunda composição é, então, colocada em contato com a camada do pré-gel. Em outra modalidade, o pré-gel endurece (sendo reticulado) devido à solubilização de novo do sal multivalente.

A APLICAÇÃO DO VEDANTE

[0083] Diversos métodos são usados para aplicar o vedante no sítio que exige reparo de tecido ou vedação de tecido. (1) Uma camada de um pré-gel líquido (que compreende uma forma inativa de um agente de reticulação, por exemplo, sal insolúvel de íons multivalentes (por exemplo, CaCO3 ou CaEGTA)) é espalhada na superfície corporal, e, então, a segunda composição é colocada em contato com o pré-gel formando, assim, um vedante. (2) Uma camada de um pré-gel seco é colocada na superfície corporal, e, então, a segunda composição é colocada em contato com o pré-gel formando, assim, um adesivo/vedante. Em algumas modalidades, líquidos, tal como solução salina, são adicionalmente aplicados ao sítio. O profissional de saúdo, em algumas modalidades, usa um tampão particular e/ou sal multivalente particular para controlar o período de tempo para o processo de endurecimento (cura, reticulação) que fornece a combinação da primeira composição e da segunda composição como um adesivo/vedante. Em outra modalidade, uma vez que o pré-gel é curado (reticulado), o mesmo perde sua capacidade de aderência e atua, assim, como uma barreira/vedante.

BARREIRAS DE ADESÃO

[0084] Em outra modalidade, a presente invenção fornece kits, métodos e composições para formar uma barreira de adesão usada para reduzir adesões em um sítio alvo, incluindo, porém, sem limitação, tecido traumatizado tal como após cirurgia. A barreira de adesão revelada no presente documento adere ao sítio alvo in situ. Em algumas modalidades, a dita arreira de adesão separa os ditos tecidos durante o processo de cicatrização de tecido.

[0085] A presente invenção baseia-se, em parte, na revelação de que as formulações à base de alginato reveladas no presente documento podem ser usados como barreiras de adesão, tal como em tecido traumatizado. Conforme demostrado abaixo, a capacidade das formulações à base de alginato da presente invenção de atuar como barreira de adesão na redução de rigidez pós-operatória do ombro após trauma cirúrgico foi avaliada em um modelo de rato. Na conclusão dos experimentos, as mecânicas passivas do ombro, com base em medições de faixa angular de movimento (ROM), foram registradas nos ombros operados em comparação ao ombro não operado. Nenhuma redução a uma redução mínima na ROM total e rigidez insignificante do ombro foram encontradas em animais tratados com alginato, em comparação aos animais de controle que têm ROM passiva limitada e rigidez notável do ombro, no pós-operatório.

[0086] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um método para prevenir, inibir ou reduzir a fibrose, formação de cicatriz e/ou adesão em um sítio alvo, sendo que o método compreende a etapa de:

[0087] (a) fornecer uma primeira composição e uma segunda composição, sendo que a dita primeira composição compreende um polissacarídeo reticulável e um sal de cátion bivalente a uma razão de concentração (mg/ml) de 3:1 a 1:6, sendo que a dita segunda composição compreende um polissacarídeo reticulável e um tampão, o dito tampão tem um valor de pH dentre 2 a 7 e compreende um ácido e seu sal de adição de ácido,

[0088] (b) aplicar a dita primeira composição e a dita segunda composição ao sítio alvo, formando, assim, in situ, uma barreira de adesão aderente ao dito sítio alvo, prevenindo, inibindo ou reduzindo, assim, a fibrose, formação de cicatriz e/ou adesão dos ditos tecidos traumatizados.

[0089] Em outra modalidade, o método da invenção compreende adicionalmente a etapa de misturar a dita primeira composição e a dita segunda composição antes da aplicação das ditas composições ao tecido traumatizado. De acordo com algumas modalidades, a dita etapa de mistura inicia a gelificação ou reticulação da dita primeira composição e da dita segunda composição a uma barreira de adesivo.

[0090] Em outra modalidade, o dito sítio alvo é um sítio cirúrgico. Em outra modalidade, o dito sítio alvo é um sítio cirúrgico pós- operatório. Em outra modalidade, a dita fibrose, formação de cicatriz e/ou adesão resulta de um procedimento cirúrgico. Em outra modalidade, a dita fibrose, formação de cicatriz e/ou adesão resulta de traumatismo contuso ou uma fratura.

[0091] Adesões são conhecidas na técnica como bandas fibrosas anormais de tecido cicatricial que podem se formar dentro do corpo como um resultado do processo de cicatrização que segue frequentemente um procedimento cirúrgico aberto ou minimamente invasivo incluindo cirurgia abdominal, ginecológica, cardiotorácica, espinhal, plástica, vascular, ENT, oftalmológica, urológica, ortopédica ou neurocirurgia. Adesões são tipicamente estruturas de tecido conjuntivo que se formam entre áreas lesionadas adjacentes dentro do corpo. Em resumo, áreas localizadas de lesão acionam uma resposta de cicatrização que culmina na cicatrização e formação de tecido cicatricial. Se a formação de cicatriz resultar em bandas de tecido fibrosas ou aderência de estruturas anatômicas adjacentes (que estariam normalmente separadas), diz-se que a formação de adesão ocorreu.

[0092] As adesões pós-cirúrgicas são uma consequência resultante quando superfícies de tecido traumatizado ou lesionado, após a incisão, cauterização, sutura ou outros meios mecânicos de traumatismo, se fundem em conjunto para formar tecido cicatricial. As adesões podem também ocorrer em áreas que passaram por traumatismo contuso ou em tecidos que circundam fraturas. O mecanismo de formação de adesão em uma área traumatizada baseia-se na secreção de um exsudato de tecido que, por sua vez, induz a proliferação de fibroblastos e a formação consequente de adesões colagenosas. Essas adesões cicatrizam o tecido e levam a tecidos moles disfuncionais.

[0093] A formação de adesão pode ocorrer após qualquer cirurgia ou traumatismo e é uma fonte de morbidade considerável. Por exemplo, adesões intra-abdominais e pélvicas pós-operatórias são uma causa principal de infertilidade, dor pélvica crônica e obstrução intestinal. As adesões que se formam no tecido podem também irritar os nervos circundantes e interromper transmissões nervosas, resultando em uma redução significativa da função sensorial ou motora.

[0094] Em algumas modalidades, a redução da adesão inclui uma diminuição na formação de adesão e não exige o alívio completo de sinais ou sintomas da adesão e não exige uma cura. Em várias modalidades, a redução da formação de adesão inclui até mesmo uma diminuição marginal na formação de adesão, por exemplo, de pelo menos 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% ou mais de diminuições na formação de adesão ou em comparação ao controle.

[0095] “Redução de adesões” refere-se à administração da primeira e da segunda composições reveladas no presente documento de modo a causar uma redução no número de adesões, extensão das adesões (por exemplo, área) e/ou gravidade das adesões (por exemplo, espessura ou resistência ao rompimento mecânico ou químico) em relação ao número, extensão e/ou gravidade das adesões que ocorreriam sem tal administração. Em várias modalidades, a redução das adesões pode ser parte de um protocolo e também incluir realizar um procedimento (por exemplo, cirurgia subsequente para reduzir adesões). As composições ou procedimentos podem inibir a formação ou o crescimento de adesões após um estímulo promotor de adesão, podem inibir a progressão de adesões e/ou podem inibir a reincidência de adesões após sua regressão espontânea ou após o rompimento mecânico ou químico.

[0096] “Prevenção de adesões” refere-se à administração da primeira e da segunda composições antes da formação das adesões a fim de reduzir a probabilidade de que adesões se formarão em resposta a um traumatismo, estímulo ou afecção particular. Em várias modalidades, a prevenção das adesões pode ser parte de um protocolo e também incluir realizar um procedimento (por exemplo, cirurgia para reduzir adesões). Será apreciado que a “prevenção de adesões” não exige que a probabilidade de formação de adesão seja reduzida a zero. Em vez disso, “prevenção de adesões” refere-se a uma redução clinicamente significativa na probabilidade da formação de adesão após um traumatismo ou estímulo particular, por exemplo, uma redução clinicamente significativa na incidência ou número de adesões em resposta a um traumatismo, afecção ou estímulo promotor de adesão particular.

[0097] Em várias modalidades, a barreira de adesão pode atuar como uma barreira de adesão que pode ser administrada ou aplicada ao sítio de tecido alvo antes, durante ou depois da cirurgia para reduzir, prevenir ou inibir adesões. Em algumas modalidades, a barreira de adesão cria uma barreira que separa as superfícies de tecido opostas ou superfícies de tecido e órgão enquanto os tecidos lesionados ou traumatizados cicatrizam. O crescimento de tecido cicatricial e formação ou reformação de adesões imediatamente adjacentes à barreira de adesão é, assim, prevenida.

[0098] Em outra modalidade, o dito sítio alvo é um sítio de lesão de tecido incluindo, porém, sem limitação, sítios de incisão, secagem, sutura, excisão, abrasão, contusão, laceração, anastomose, manipulação, cirurgia prostética, curetagem, cirurgia ortopédica, neurocirurgia, cirurgia cardiovascular e cirurgia plástica ou reconstrutiva. Os sítios alvo são também entendidos aqui como incluindo tecido vizinho não danificado. Em outra modalidade, o dito sítio alvo é uma área que foi exposta a traumatismo contuso ou o tecido mole que circunda uma fratura.

[0099] Em algumas modalidades, a invenção tem aplicação em vários procedimentos cirúrgicos. Em outra modalidade, o dito procedimento cirúrgico é um procedimento cirúrgico ginecológico (miomectomia por meio de laparotomia ou laparoscopia). De acordo com modalidades não limitantes, durante a remoção de um fibroide, uma incisão é feita no útero, e uma barreira pode ser formada entre o útero e os tecidos circundantes para prevenir a adesão.

[00100] Em outra modalidade, o dito procedimento cirúrgico é cirurgia abdominal. De acordo com modalidades não limitantes, uma barreira de adesão pode ser usada para prevenir adesões peritoneais e, portanto, prevenir obstrução intestinal.

[00101] Em outra modalidade, o dito procedimento cirúrgico é cirurgia cardíaca. De acordo com modalidades não limitantes, uma barreira pode ser usada para prevenir adesão pós-operatória após procedimentos cardíacos.

[00102] Em outra modalidade, o dito procedimento cirúrgico é cirurgia craniofacial. De acordo com modalidades não limitantes, uma barreira pode proteger o córtex exposto durante uma craniotomia para prevenir a adesão do crânio e do córtex.

[00103] Em outra modalidade, o dito procedimento cirúrgico é cirurgia músculo-esquelética. De acordo com modalidades não limitantes, uma barreira pode prevenir a aderência de um tendão e dos tecidos circundantes.

[00104] Em algumas modalidades, a barreira de adesão é biocompatível, isto é, não causa necrose ou irritação de tecido substancial no sítio de tecido alvo. Será apreciado por aqueles versados na técnica que a primeira e a segunda composições (que formam a barreira de adesão da invenção) podem ser administradas ao sítio alvo com o uso de uma “cânula” ou “agulha”, por exemplo, uma seringa, um dispositivo de entrega de fármaco do tipo pistola, ou qualquer dispositivo médico. A cânula ou agulha é tipicamente projetada para causar trauma físico e psicológico mínimo ao paciente. As cânulas ou agulhas incluem tubos que podem ser produzidos a partir de materiais, tais como, por exemplo, poliuretano, poliureia, polieter(amida), PEBA, olefina elastomérica termoplástica, copoliéster e elastômero termoplástico estirênico, aço, alumínio, aço inoxidável, titânio, ligas de metal com alto teor de metal não ferroso e uma baixa proporção relativa de ferro, fibra de carbono, fibra de vidro, plástico, cerâmica ou combinações dos mesmos. As dimensões da cânula ou agulha oca, dentre outras coisas, dependerão do sítio para implantação.

[00105] Em uma modalidade, o termo “compreender” e variações do mesmo tais como “compreende”, “que compreende” e similares indicam que os componentes listados são incluídos, mas não geralmente à exclusão de outros componentes. Em uma modalidade, o termo “compreender” e variações do mesmo tais como “compreende”, “que compreende” e similares são substituídos pelo termo “consistir” e todas as variações de “consistir”.

[00106] Em uma modalidade, a quantidade de um vedante a ser aplicada depende do procedimento médico que está sendo realizado, da gravidade da afecção e do julgamento do profissional de saúde.

[00107] Em uma modalidade, as composições para formar um vedante conforme descrito no presente documento são fornecidas ao indivíduo por sim mesmas. Em uma modalidade, um vedante conforme descrito no presente documento pode ser fornecido ao indivíduo com uma composição farmacêutica. Em uma modalidade, uma composição farmacêutica é misturada dentro de um vedante conforme descrito no presente documento. Em uma modalidade, um vedante conforme descrito no presente documento é um carreador de fármaco. Em uma modalidade, um vedante conforme descrito no presente documento é um carreador de fármaco de liberação estendida.

[00108] Em uma modalidade, um vedante conforme descrito no presente documento é um “carreador fisiologicamente aceitável” e/ou um “carreador farmaceuticamente aceitável”. Em outra modalidade, carreadores e/ou polímeros adicionais são incorporados no vedante da invenção, tal como, porém, sem limitação: polietileno glicol (PEG), um polímero biocompatível com uma ampla faixa de solubilidade em ambos os meios orgânico e aquoso.

[00109] Em uma modalidade, a primeira composição, a segunda composição ou ambas compreendem adicionalmente um excipiente. Em algumas modalidades, “excipiente” refere-se a uma substância inerte adicionada a qualquer uma das composições descritas no presente documento. Em uma modalidade, os excipientes podem incluir carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, vários açúcares e tipos de amido, derivados de celulose, óleos vegetais e polietileno glicóis.

[00110] Em algumas modalidades, as composições conforme descrito no presente documento incluem soluções ou emulsões que, em algumas modalidades, são soluções ou emulsões aquosas. Em algumas modalidades, uma composição conforme descrito no presente documento compreende de cerca de 0,01% a cerca de 10,0% em p/v de um ingrediente farmacêutico ativo.

[00111] Ademais, em outra modalidade, um vedante conforme descrito no presente documento é usado para administrar topicamente a superfícies do corpo um ingrediente farmacêutico ativo.

[00112] Em uma modalidade, as composições da presente invenção são fabricadas por processo bem conhecidos na técnica, por exemplo, por meio de processos de mistura, dissolução, captura ou liofilização convencionais.

[00113] As composições também compreendem, em algumas modalidades, conservantes, tais como cloreto de benzalcônio e timerosal e similares; agentes quelantes, tais como edetato de sódio e outros; tampões tais como fosfato, citrato e acetato; agentes de tonicidade tais como cloreto de sódio, cloreto de potássio, glicerina, manitol e outros; antioxidantes tais como ácido ascórbico, acetilcistina, metabissulfito de sódio e outros; agentes aromáticos; reguladores de viscosidade, tais como polímeros, incluindo celulose e derivados da mesma; e álcool polivinílico e ácido e bases para ajustar o pH dessas composições aquosas conforme necessário. As composições também compreendem, em algumas modalidades, anestésicos locais ou outros ativos.

[00114] Em outra modalidade, o vedante da invenção é usado como um sistema de liberação controlada tal como similarmente a um emplastro transdérmico ou outros modos de administração.

[00115] Em algumas modalidades, pelo menos duas composições conforme descrito no presente documento são embaladas separadamente em kits. Em algumas modalidades, cada composição pode compreender água livre de pirogênio estéril.

[00116] Em outra modalidade, a mistura combinada da primeira e/ou da segunda composições é adicionalmente seca e pode ser hidratada.

EXEMPLOS EXEMPLO 1: VEDANTE PRODUZIDO A PARTIR DE DUAS COMPOSIÇÕES DISTINTAS

[00117] O vedante líquido duplo resulta do contato de dois componentes: o primeiro incluía alginato (20 mg/ml) e CaCO3 (30 mg/ml), o segundo componente incluía alginato (20mg/ml) e tampão acetato (ácido acético e sal de acetato de sódio) (pH 4,5 a 200 mM).

[00118] O tampão: a Figura 1 demonstra as diferenças no desempenho de vedante; quando o segundo componente do vedante incluía ácido acético 0,5%, a pressão de ruptura foi surpreendentemente muito menor do que com tampão acetato pH 4,5 a 200 mM. O pH da solução que inclui ácido acético 0,5% foi 4,2, e o pH do tampão foi 4,5, os valores de pH foram similares e ainda assim, surpreendentemente, os vedantes resultantes foram muito diferentes. Além disso, parece que o uso real de um tampão e não um ácido permitiu o controle sobre o ponto final de reação e gelificação. Assim, o uso de um tampão fornece reticulação controlada. Essa característica é crucial quando o vedante é preparado durante um procedimento médico. O profissional de saúde tem um interesse óbvio no controle da duração geral e taxa de gelificação em conformidade com outros procedimentos que estão sendo realizados em paralelo no sítio do vedante ou em um local próximo.

[00119] A Figura 2 demonstra o efeito do valor de pH do tampão na pressão de ruptura e na deformação de ruptura (características físicas críticas); valores maiores de pH renderam, por um lado, um vedante mais flexível e, por outro lado, um vedante mais fraco em geral.

[00120] A razão para esse efeito surpreendente é desconhecida. Entretanto, a quantidade do ácido no tampão; na medida que o valor de pH se eleva, a quantidade de ácido diminui no tampão, provavelmente levando a uma dissociação menor de CaCO3 e, finalmente, a um gel mais fraco, mais mole, controlável e mais flexível.

[00121] A Figura 3 demonstra o efeito da concentração de tampão na pressão de ruptura; concentrações maiores de tampão renderam um vedante mais forte até um limite. Acima do limita, o vedante se torna frágil e, assim, os valores de pressão de ruptura foram significativamente reduzidos.

[00122] Concentração de sal: a questão crucial nesse parâmetro é que a concentração de sal deve estar em excesso a partir da razão estequiométrica do sal dentro do tampão. De outro modo, o gel criado foi muito mole e ineficaz. Esse fato foi relvado em testes de tensão que foram conduzidos a fim de revelar a concentração ideal de CaCO3 enquanto se mantém o segundo componente a uma concentração de ácido acético de 0,5%. A concentração de CaCO3 de acordo com a razão estequiométrica foi 4,37 mg/ml. Entretanto, os géis resultados de concentrações de 3 mg/ml e 4,5 mg/ml foram muito fracos e não poderiam ser testados quanto à deformação na ruptura por causa de sua consistência mole.

[00123] A concentração de CaCO3 de acordo com a razão estequiométrica em relação ao tampão acetato pH 4,5 a 200 mM é 6,4 mg/ml. A Figura 4 mostra que, contanto que a concentração de sal dentro da primeira composição/componente esteja em acesso (de acordo com a estequiometria com o tampão), o vedante é mais forte, e os valores de pressão de ruptura são maiores resultando, assim, em vedantes superiores.

[00124] Tamanho de partícula do sal: Revelou-se que o tamanho de partícula é um parâmetro muito importante que afetou o tempo de reação (consulte a Tabela 1). Foi surpreendentemente revelado que partículas menores intensificaram a gelificação. TABELA 1

[00125] A Tabela 2 exibe os resultados dos testes de cura conduzidos em um líquido duplo composto de dois componentes. O primeiro componente: alginato (20 mg/ml) e CaNa2P2O7 (10 mg\ml) em água, o segundo componente: alginato (20 mg/ml) e ácido acético 0,5% em água. A qualidade do gel resultante em ambos os casos foi similar, isto é, o tamanho de partícula afetou apenas o tempo de gelificação. Outro fato interessante é que, acima de uma determinada concentração, o tempo de gelificação não foi afetado mais pelo tamanho de partícula, consulte a Tabela 2. TABELA 2

[00126] Experimentos adicionais foram conduzidos em um líquido duplo composto dos componentes em que o primeiro componente incluía alginato (20 mg/ml) e CaNa2P2O7 (50 mg\ml) em água, e o segundo componente incluída alginato (20 mg/ml) e ácido acético 0,5% em água. A qualidade do gel criado em ambos os casos foi similar, isto é, o tamanho de partícula afetou o tempo de gelificação. A qualidade do gel criado em ambos os casos foi similar.

[00127] Assim, a variação de tamanho de partícula é usada de acordo com a presente invenção para controlar o tempo de gelificação.

[00128] Tipo de sal: Surpreendentemente, revelou-se também que o tipo de sal é um parâmetro que afeta o tempo de gelificação e a qualidade do gel criado (consulte a tabela 3 abaixo). TABELA 3

[00129] A Tabela 3 mostra a diferença entre os sais no ponto de formação de gel e no ponto final de gelificação.

[00130] Para o sal de estearato de Ca, a formação de gel foi mais rápida do que para o sal de CaCO3 , o gel criado por estearato de Ca foi também surpreendentemente mais forte do que o gel criado pelo sal de CaCO3.

[00131] Para o sal de CaNa2P2O7, a formação de gel foi mais rápida do que para o sal de CaCO3, mas o ponto final para a gelificação foi mais rápido para o sal de CaCO3. O gel criado pelo sal de CaCO3 foi também surpreendentemente mais forte do que o gel criado pelo sal de CaNa2P2O7.

[00132] Quanto ao sal de Ca2P2O7, nenhuma gelificação ocorreu na concentração testada, enquanto que, para CaNa2P2O7, a gelificação foi aparente na mesma concentração.

[00133] Tipo de tampão: O tipo de tampão também afetou o ponto de gelificação e a qualidade do gel criado (consulte a Tabela 4 abaixo). TABELA 4

[00134] A Tabela 4 exibe a diferença no ponto de formação de gel e no ponto final de gelificação, enquanto que os valores de pH dos tampões são similares.

[00135] Também, o gel criado pelo tampão citrato era firme e flexível, mas continha bolhas, enquanto que o gel criado pelo tampão acetato era mais forte e livre de bolhas.

EXEMPLO 2: FORMULAÇÕES À BASE DE ALGINATO ÚTEIS PARA BARREI RAS DE ADESÃO ORTOPÉDICAS

[00136] Dez (10) ratos Sprague Dawley fêmeas pesando 298 a 419 gramas foram usados no estudo. os procedimentos com animais foram aprovados pelo Comitê Institucional de Estudos sobre Animais.

[00137] Os ratos foram aleatoriamente divididos em 3 grupos, de acordo com o seguinte esquema experimental (Tabela 5): TABELA 5. PROJETO DE ESTUDO E BRAÇOS DE TRATAMENTO

[00138] A formulação que contém alginato-bário (também denotada no presente documento “ALG-A”) compreendia uma primeira composição compreendendo alginato, carbonato de bário e carbonato de sódio, e uma segunda composição compreendendo alginato e tampão acetato.

[00139] A formulação que contém alginato-cálcio (também denotada no presente documento “ALG-B”) compreendia uma primeira composição compreendendo alginato e carbonato de cálcio, e uma segunda composição compreendendo alginato e tampão acetato.

[00140] Uma abordagem aberta ao manguito rotador e úmero proximal foi realizada com o uso de um procedimento modificado descrito anteriormente (Peltz CD et al. J Shoulder Elbow Surg. julho de 2012;21(7):873 a 881; Peltz CD et al.. J Orthop Res. julho de 2010;28(7):841 a 845). Em resumo, os animais foram anestesiados com o uso de Isoflurano 1% a 2% com um carreador de oxigênio por cone de nariz, Cetamina 90 mg/kg / Xilazina 5 mg/kg IM/IPe Buprenorfina 0,05 mg/kg SC. Após a preparação estéril e drapejamento, uma incisão vertical de 2 cm foi feita sobre o aspecto crânio- lateral da articulação escápulo-umeral para expor o músculo deltoide em um dos ombros do animal. O músculo deltoide foi, então, dividido com o uso da ferramenta cirúrgica Periost para formar um bolso intramuscular subacromial. O tendão supraespinhal (SSP), subjacente ao músculo deltoide, foi mantido fixado à tuberosidade maior, em sua posição anatômica original. Após a abordagem de um reparo de manguito rotador aberto ter sido simulada, a superfície interna do músculo deltoide foi raspada repetitivamente com o uso de uma ferramenta RASP. A seguir, ou o material de teste (alginato) ou de controle (solução salina) foi aplicado debaixo do músculo deltoide operatório. Após o tratamento, o músculo foi reposicionado em sua posição anatômica original e fechado por 3 a 4 suturas interrompidas (Prolene, 3/0). Finalmente, a pele foi fechada com o uso de uma sutura de Nylon 3/0. Os ombros operados foram imobilizados em uma posição de flexão em um molde de gesso por 10±2 dias. Os ombros contralaterais foram deixados não lesionados (não operados) em todos os 3 grupos. Por todo o período de acompanhamento (F/U), os animais receberam cuidados pós-operatórios, incluindo tratamento analgésico (Buprenorfina 0,05 mg/kg SC, duas vezes ao dia por 3 dias) e antibiótico (Ceporex 180 mg/kg SC, uma vez ao dia por 5 dias) e foram monitorados para desconforto, angústia e dor.

[00141] Na conclusão do período de F/U (Dia 10±2), as mecânicas passivas do ombro foram examinadas nos animais anestesiados imediatamente após a bandagem de imobilização ter sido removida. As faixas de movimento (ROM) angulares de flexão completa à extensão completa foram medidas nos ombros operados e não operados com o uso de uma ferramenta de medição de ângulo. A ROM angular total foi, então, calculada somando-se as faixas de extensão e flexão completas. Adicionalmente, a gravidade da rigidez pós-operatória foi classificada com o uso de uma escala de 0 a 3 (0= Nenhuma; 1= Suave; 2= Moderada; 3= Grave).

[00142] Os dados coletados para medições de mecânica passiva do ombro em cada animal são fornecidos na Tabela 6. TABELA 6. MECÂNICA PASSIVA DE OMBRO APÓS ABORDAGEM DE CIRURGIA ABERTA AO MANGUITO ROTADOR E ÚMERO PROXIMAL

Controle: Ombros não tratados; ALG-A: Ombros tratados com formulação que contém Alginato-Bário; ALG-B: Ombros tratados com formulação que contém Alginato-Cálcio; Nesse animal, o membro dianteiro foi imobilizado em posição de extensão (em vez de flexão) Redução de ROM Total (graus) = ROM Não operada - ROM Operada % de Redução de ROM Total = (1 - ROM Operada /ROM Não operada)*100%

[00143] Em três animais de controle, a ROM média total dos ombros operados foi reduzida em 71,7±15,3 graus (54%±8%), em comparação aos ombros não operados. Em todos os animais não tratados, a gravidade da rigidez pós-operatória dos ombros operados foi definida como grave.

[00144] No grupo ALG-A, um animal não mostrou nenhuma alteração (0%) na ROM total dos ombros operados versus não operados. Nenhuma rigidez pós-operatória dos ombros operados foi encontrada nesse animal (Grau: 0). Em outro animal do mesmo grupo, a redução de 25 graus (21%) na ROM total dos ombros operados versus não operados foi registrada, e a rigidez pós-operatória do ombro operado foi classificada como suave.

[00145] Cinco animais no grupo ALG-B mostraram reduções de ROM média total de 6,0±6,5 graus (5%±5%) nos ombros operados versus não operados. Nesses animais, a rigidez pós-operatória dos ombros operados foi identificada como nenhuma a muito suave.

[00146] A apresentação gráfica dos resultados de ROM de flexão e extensão totais em ombros operados versus não operados em todos os animais tratados com alginato e não tratados é fornecida na Figura 6.

[00147] Nesse estudo, um modelo experimental da lesão do músculo deltoide na área subacromial do rato com imobilização de membro seguinte foi usado para imitar uma cirurgia aberta do úmero proximal, tal como um procedimento experimental que é comumente associado à formação de adesões pós-operatórias, rigidez e mobilidade limitada do ombro operado. Na prática clínica comum, as medições chave para avaliação das deficiências na função do ombro e déficits de mobilidade são a faixa de movimento (ROM) do ombro (Kelley MJ, et al. J Orthop Sports Phys Ther. Maio de 2013;43(5):A1-31). De fato, no presente estudo, as revelações de rigidez pós-operatória do ombro e ROM passiva limitada notáveis em animais de controle sustentam a aplicabilidade do modelo experimental para avaliação adicional de sistemas de barreira de adesão. Em um dos animais de controle, o membro anterior operado foi imobilizado na posição oposta (extensão em vez de flexão), levando à perda notável da ROM na direção oposta, em comparação ao outro animal de controle. De acordo com Liu et al (Chin Med J (Engl). Dezembro de 2011;124(23):3.939 a 3.944), a posição da fixação de membro anterior está altamente correlacionada com a direção da imobilidade do ombro após a imobilização. No entanto, ao medir a ROM total, somando-se a flexão e a extensão, déficits de mobilidade do ombro foram consistentes em ambos os animais de controle.

[00148] Em animais tratados com alginato, em comparação aos controles, mobilidade passiva preservada e rigidez do ombro insignificante foram notadas no pós-operatório, indicando uma capacidade potencial do material de alginato de prevenir a formação de adesão nos tecidos do ombro. Géis de alginato foram anteriormente sugeridos para reduzir adesões após cirurgias abdominais e do cólon em modelo de rato (Chaturvedi, 2013, ibid. e Chaturvedi, 2014, ibid). Nesses estudos, os géis de alginato foram formados em proximidade, mas não foram ligados à parede peritoneal ou ao cólon; constituindo potencialmente, assim, um risco da migração de gel a partir do tecido alvo.

[00149] As formulações de alginato da presente invenção aderem à área de tecido alvo e são, portanto, mais eficazes na formação de uma barreira de adesão estável (Figura 7). Esse exemplo demonstrou a viabilidade de duas formulações de alginato no fornecimento de uma barreira de adesão entre o músculo deltoide e o manguito rotador subjacente e redução da rigidez pós-operatória, após uma abordagem de cirurgia aberta ao úmero proximal em um modelo de rato.

[00150] Na série atual de experimentos em rato, no Dia 10 após a operação, as revelações histológicas demonstraram resposta de tecido normal, refletida pela presença de tecido fibrótico a uma extensão moderada e nenhuma necrose de tecidos nos animais tratados com alginato. Adicionalmente, resíduos de material de alginato foram observados no tecido, dentro das camadas de músculo deltoide no sítio de operação. Uma reação fibrótica mais extensiva, que pode refletir uma extensão maior de adesões pós- operatórias, foi notada nos animais de controle não tratados (Figura 7).

EXEMPLO 3: AS PROPRIEDADES MECÂNICAS DO ADESIVO

[00151] A solução de alginato (68 mg/ml) foi misturada com diferentes concentrações de acionador e reticulador inativo. Os diferentes sistemas foram testados quanto à pressão de ruptura em cólon suíno fresco. A pressão de ruptura de pelo menos 75 a 200 mmHg foi alcançada.

[00152] A fim de estimar o efeito da concentração acionadora nas propriedades mecânicas do adesivo, várias concentrações de tampão na solução de alginato\acionador foram testadas. As amostras foram testadas quanto à pressão de ruptura em cólon suíno fresco.

[00153] Os resultados mostraram que as concentrações de tampão na faixa de 100 a 700 mM podem atuar como um composto de acionamento eficaz com uma pressão de ruptura de 25 a 220 mmHg.

Claims

1. Kit caracterizado pelo fato de que compreende: um primeiro componente e um segundo componente, sendo que o dito primeiro componente compreende um polissacarídeo reticulável e um sal de cátion multivalente a uma razão de concentração (mg/ml) de 30:1 a 1:60, sendo que o referido sal de cátion multivalente é insolúvel dentro do primeiro componente, o dito segundo componente compreende um polissacarídeo reticulável e um agente de tamponamento, sendo que o dito agente de tamponamento tem um valor de pH dentre 2 a 6 e compreende um ácido e um sal do mesmo, em que o dito polissacarídeo reticulável é selecionado a partir de alginato e pectina.

2. Kit, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o dito polissacarídeo reticulável e o dito sal de cátion multivalente estão a uma razão de concentração (mg/ml) de 1:1 a 1:4, ou em que dito polissacarídeo reticulável está presente a uma concentração de 5 a 100 mg/ml dentro da dita primeira composição, e o dito polissacarídeo reticulável está presente a uma concentração de 5 a 100 mg/ml na dita segunda composição, opcionalmente, em que o dito polissacarídeo reticulável é alginato.

3. Kit, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o dito sal de cátion multivalente é selecionado a partir de: um sal de cálcio selecionado a partir do grupo que consiste em: CaCO3, (Ci7H35COO)2Ca, CaNa2P2O7, Ca2P2O7 ou qualquer combinação dos mesmos; um sal de cátion bivalente presente a uma concentração de 20 a 40 mg/ml dentro do dito primeiro componente; um tamanho de partícula entre 0,1 mícrons e 150 mícrons; e um sal de cátion multivalente que tem uma concentração na dita primeira composição de 1,5 a 10 vezes maior do que a razão estequiométrica do dito agente de tamponamento que tem uma concentração de entre 100 a 500 mM.

4. Kit, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a combinação do dito primeiro componente e do dito segundo componente tem uma viscosidade selecionada a partir de: entre 0,1 Pa^s (100 cP) e 100 Pa^s (100.000 cP) e entre 0,5 Pa^s e 20 Pa^s (500 cP e 20.000 cP).

5. Kit, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o dito agente de tamponamento é selecionado a partir de: um agente de tamponamento a uma concentração de 1 a 2.000 mM; um agente de tamponamento a uma concentração de 100 a 500 mM; um agente de tamponamento que tem um valor de pH dentre 4 a 5; e um agente de tamponamento que compreende ácido acético e sal de acetato de sódio.

6. Kit, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o sal de cátion multivalente é CaCO3 a uma concentração de 20 a 40 mg/ml, o dito polissacarídeo reticulável está presente a uma concentração de 10 a 30 mg/ml no dito primeiro componente, o dito polissacarídeo reticulável está presente a uma concentração de 10 a 30 mg/ml no dito segundo componente, o dito agente de tamponamento é tampão acetato que tem um valor de pH entre 4 a 5 e uma concentração dentre 150 a 300 mM.

7. Kit, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente um manual de instrução, opcionalmente em que o dito manual de instrução fornece instrução em relação às quantidades do dito primeiro componente e do dito segundo componente a serem aplicadas, além disso, opcionalmente em que o dito manual de instrução fornece um espectro de tempo de gelificação, em que o dito tempo de gelificação é afetado pelo tamanho de partícula do dito sal de cálcio, o sal de cálcio particular, o tipo de agente de tamponamento, o valor de pH do dito agente de tamponamento ou qualquer combinação dos mesmos.

8. Método para formar um vedante caracterizado pelo fato de que compreende colocar uma primeira composição e uma segunda composição em contato, em que a dita primeira composição compreende um polissacarídeo reticulável e um sal de cátion multivalente a uma razão de concentração (mg/ml) de 30:1 a 1:60, o referido sal de cátion multivalente sendo insolúvel dentro do dito primeiro componente; a dita segunda composição compreende um polissacarídeo reticulável e um tampão, o dito tampão tem um valor de pH de entre 2 a 6 e compreende um ácido e um sal do mesmo, formando, assim, um vedante.

9. Método, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o dito polissacarídeo reticulável e o dito sal de cátion multivalente estão a uma razão de concentração (mg/ml) de 1:1 a 1:4 ou em que o dito polissacarídeo reticulável está presente a uma concentração de 5 a 100 mg/ml dentro da dita primeira composição, e o dito polissacarídeo reticulável está presente a uma concentração de 5 a 100 mg/ml na dita segunda composição, opcionalmente em que o dito polissacarídeo reticulável é alginato.

10. Método, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o dito sal de cátion multivalente é selecionado a partir de: um sal de cálcio selecionado a partir do grupo que consiste em: CaCO3, (Ci7H35COO)2Ca, CaNa2P2O7, Ca2P2O7 ou qualquer combinação dos mesmos; um sal de cátion multivalente presente a uma concentração de 20 a 40 mg/ml dentro do dito primeiro componente; um tamanho de partícula entre 0,1 mícrons e 150 mícrons; e um sal de cátion multivalente que tem uma concentração na dita primeira composição de 1,5 a 10 vezes maior do que a razão estequiométrica do dito tampão que tem uma concentração de entre 100 a 500 mM.

11. Método, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o dito tampão é selecionado a partir de: um tampão que tem uma concentração dentre 1 a 2.000 mM; um tampão que tem uma concentração dentre 100 a 500 mM; um tampão que tem um valor de pH dentre 4 a 5; e um tampão que compreende ácido acético e sal de acetato de sódio.

12. Método, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o dito sal de cátion multivalente é sal de cálcio é CaCO3 a uma concentração de 20 a 40 mg/ml, o dito polissacarídeo reticulável está presente a uma concentração de 10 a 30 mg/ml na dita primeira composição, o dito polissacarídeo reticulável está presente a uma concentração de 10 a 30 mg/ml na dita segunda composição, o dito tampão é tampão acetato que tem um valor de pH entre 4 a 5 e uma concentração dentre 150 a 500 mM.

13. Método, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que a dita formação de um vedante compreende adicionalmente controlar o tempo de gelificação, em que um valor de pH menor que 4,5 aumenta o tempo de gelificação, em que o menor tamanho de partícula do dito sal de cátion bivalente diminui o tempo de gelificação ou em que a dita formação de um vedante forma um vedante que tem uma viscosidade dentre 0,1 Pa^s (100 cP) e 100 Pa^s (100.000 cP).

14. Kit, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é para prevenir, inibir ou reduzir fibrose, formação de cicatriz e/ou adesão em um sítio alvo, ou para prender ou reter um enxerto no dito sítio alvo.