CN113521398A - 一种原位可注射防粘连凝胶及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种原位可注射防粘连凝胶及其制备方法,属于医疗器械防粘连领域。本发明结合双联三通注射装置,可以实现防粘连凝胶在使用时以溶液的形式,通过注射的方式注入到目标位置,边推进边混合接触原位快速形成凝胶,不需要其他辅助措施即可快速得到均一稳定的凝胶以作用于目标位置,解决了海藻酸钠在体外形成凝胶后强度过大不利于准确注射到目标位置的问题。本发明公开制备的原位可注射防粘连凝胶所用原料安全,在整个交联制备过程中无有害物质残留,保证了产品使用过程中的安全性,同时有效防止术后粘连;且制备工艺简单,耗能少、耗时短,易于实现产业化。
Description
技术领域
本发明属于医疗器械防粘连领域,具体涉及一种原位可注射防粘连凝胶及其制备方法。
背景技术
术后组织粘连是手术中由于组织的创伤使结缔组织纤维带与相邻的组织或器官结合在一起而形成的异常结构,即术后形成的连接了原本不连续的器官/组织的内部瘢痕组织,是一种常见的病理反应。手术后粘连很常见,如腹腔手术、妇产科手术、骨科肌腱手术后的腹腔、盆腔、肌腱粘连等,粘连仍然是术后难以避免的并发症,会对机体器官的生理功能和机械功能造成一定损伤。
近年来针对预防粘连的有效措施之一就是建立物理屏障,有效隔离创面从而预防粘连形成,主要的防粘连屏障产品有防粘连溶液、防粘连膜及防粘连凝胶等。其中防粘连凝胶解决了防粘连液的降解时间短、防粘连膜与创面的全面贴合能力差等问题,成为目前关注的热点。
授权公告号为CN104307052B的发明专利提供了一种医用可注射防粘连凝胶及其制备方法,该专利的主要技术方案为:以天然高分子或合成高分子与交联剂为原料,分别配制大分子聚合物和交联剂的磷酸盐缓冲液,并装入双注射装置的两支注射器针管中,推挤双注射装置将两溶液在注射针头中混合制成凝胶。天然高分子选自壳聚糖、氧化羧甲基纤维素、八臂PEG-NHS活性酯,合成高分子包括合成聚氨基酸及其改性衍生物、聚乙二醇及其水溶性衍生物等可降解合成高分子,交联剂为戊二醛、赖氨酸或三赖氨酸。但其交联过程用到了戊二醛交联剂,戊二醛的毒性及残留控制是一个关键问题。
申请公布号为CN110498936A的发明专利提供了一种透明质酸钠/海藻酸钠注射型复合水凝胶的制备方法,该专利的主要技术方案为:通过1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐引发己二酸二酰肼的氨基与HA的主链羧基的缩合反应,制备主链具有氨基的透明质酸-己二酸二酰肼衍生物HA-ADH,然后利用高碘酸钠将海藻酸钠氧化成带有醛基的海藻酸钠衍生物ALG-CHO,再将HA-ADH与ALG-CHO分别溶解后按一定比例混合,固化形成透明质酸钠/海藻酸钠注射型复合水凝胶。该制备过程中用到了中毒性物质己二酸二酰肼,且整个交联制备过程比较耗时,使用了透析提纯、冻干等工艺,工艺相对比较复杂。
申请公布号为CN112062974A的发明专利提供了一种快速成型的可注射多功能水凝胶及其制备方法和应用,该专利的主要技术方案为:(1)向聚阴离子溶液中加入羧基活化剂和电荷屏蔽剂,得到a溶液;(2)向聚阳离子溶液中加入电荷屏蔽剂,得到b溶液;(3)将a溶液和b溶液混合,得到水凝胶。还包括向a溶液或b溶液中加入Ca2+,或将混合后得到的水凝胶与Ca2+溶液混合。聚阴离子溶液选自海藻酸钠溶液、羧甲基纤维素钠溶液中的至少一种,聚阳离子溶液选自壳聚糖溶液或壳聚糖季铵盐溶液,电荷屏蔽剂选自NaCl、KCl,羧基活化剂选自EDC(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)、NHS(N-羟基硫代琥珀酰亚胺)。该多功能水凝胶制备过程中用到羧基活化剂EDC或NHS,涉及到活化剂残留去除问题,且羧基活化需进行4h,相对比较耗时。另外要考虑到将a溶液和b溶液混合过程中混合方式和速率的影响,且形成的水凝胶均一度不易控制。
因此,如何开发一种制备工艺简单,耗能少、耗时短,原料安全且无有害物质残留的原位可注射防粘连凝胶是本领域技术人员亟需解决的问题。
发明内容
有鉴于此,本发明的目的是针对现有技术中存在的问题,提供一种原位可注射防粘连凝胶及其制备方法。
为了实现上述目的,本发明采用如下技术方案:
一种原位可注射防粘连凝胶,所述防粘连凝胶是由以下原料组成,按质量百分比计:
其中,上述各原料的质量百分比,优选的海藻酸钠为0.5%~3.5%,最优选的范围为1%~2.5%;优选的钙盐为0.01%~2.0%,最优选的范围为0.03%~1.5%;优选的葡糖酸内酯为0.1%~2.0%,最优选的范围为0.5%~1.5%;优选的乙二胺四乙酸二钠为0.01%~1.0%,最优选的范围为0.03%~0.5%;余量为去离子水。
优选的,所述钙盐为硫酸钙、氯化钙或葡萄糖酸钙。
本发明公开了一种原位可注射防粘连凝胶,通过结合双联三通注射装置,可以实现防粘连凝胶在使用时以溶液的形式,通过注射的方式注入到目标位置,边推进边混合接触原位快速形成凝胶,不需要其他辅助措施即可快速得到均一稳定的凝胶以作用于目标位置,解决了海藻酸钠在体外形成凝胶后强度过大不利于准确注射到目标位置的问题。本发明公开制备的原位可注射防粘连凝胶所用原料安全,在整个交联制备过程中无有害物质残留,保证了产品使用过程中的安全性,同时有效防止术后粘连;且制备工艺简单,耗能少、耗时短,易于实现产业化。
此外,本发明还请求保护上述原位可注射防粘连凝胶的制备方法,具体包括如下步骤:
(1)按照上述配方分别称取海藻酸钠、葡糖酸内酯、钙盐、乙二胺四乙酸二钠和去离子水,并将去离子水按量分成去离子水I和去离子水II,备用;
(2)取去离子水I,随后在搅拌状态下加入海藻酸钠、葡糖酸内酯,并搅拌至完全溶解得均一溶液A;
(3)将钙盐、乙二胺四乙酸二钠加入至去离子水II中搅拌溶解,得溶液B;
(4)待上述溶液A、溶液B配制好后,采用双联三通注射装置盛装,并通过定制针管调节两注射针管的直径来控制溶液A、溶液B的配比,盛装后进行高压蒸汽灭菌,即可得到所述原位可注射防粘连凝胶无菌产品。
优选的,所述步骤(1)中,去离子水I的体积是去离子水II体积的1~6倍。
优选的,所述步骤(2)中的搅拌速率为100-1500r/min,搅拌时间为10-45min。
优选的,所述步骤(4)中,溶液A的体积与溶液B体积比为1.5:1~5:1。
优选的,所述步骤(4)中,高压蒸汽灭菌温度为121℃,时间为15min。
经由上述技术方案可知,与现有技术相比,本发明提供了一种原位可注射防粘连凝胶及其制备方法,具有如下优异效果:
1)本发明公开的原位可注射防粘连凝胶制备工艺简单,耗能少、耗时短,易于实现产业化。
2)整个交联制备过程中所用原料安全,无有害物质残留,保证了产品使用过程中的安全性,同时有效防止术后粘连。
3)本发明通过结合双联三通注射装置,可以实现防粘连凝胶在使用时以溶液的形式,通过注射的方式注入到目标位置,边推进边混合接触原位快速形成凝胶,不需要其他辅助措施即可快速得到均一稳定的凝胶作用于目标位置,解决了海藻酸钠在体外形成凝胶后强度过大不利于准确注射到目标位置的问题。且在使用时通过双联三通注射装置将注射器中的两溶液进行充分混合,此注射装置可通过调节注射针管的直径来控制海藻酸钠溶液和交联剂溶液的配比。
综合上述分析可知,本发明的原位可注射防粘连凝胶制备工艺简单,耗能少、耗时短,原料安全且无有害物质残留,同时结合双联三通注射装置可快速得到均一稳定的防粘连凝胶。因此,本发明公开的原位可注射防粘连凝胶极具市场应用与推广价值。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案,下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍,显而易见地,下面描述中的附图仅仅是本发明的实施例,对于本领域普通技术人员来讲,在不付出创造性劳动的前提下,还可以根据提供的附图获得其他的附图。
图1为溶血试验结果图;其中,(a)-(e)分别对应生理盐水、实施例1浸提、0.1mg/mL实施例1、1.0mg/mL实施例1、纯化水。
图2为凝胶性状结果图;其中,(a)-(h)分别对应实施例1-对比例4制得的凝胶性状结果图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例对本发明公开的技术方案进行清楚、完整地描述,显然,所描述的实施例仅是本发明一部分实施例,而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例,本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例,都属于本发明保护的范围。
本发明实施例公开了一种原料安全且无有害物质残留的原位可注射防粘连凝胶。
为更好地理解本发明,下面通过以下具体实施例对本发明作进一步具体的阐述,但不可理解为对本发明的限定,对于本领域的技术人员根据上述发明内容所作的一些非本质的改进与调整,也视为落在本发明的保护范围内。
实施例1:
一种原位可注射防粘连凝胶的制备方法,具体包括如下步骤:
1)称取97.0g水,随后在700rpm搅拌状态下加入2.0g海藻酸钠、1.0g葡糖酸内酯,搅拌30min至其完全溶解得均一溶液A。
2)称取0.04g硫酸钙、0.03g乙二胺四乙酸二钠,加入20.0g水中搅拌溶解,得溶液B。
3)上述溶液A、溶液B配制好后,采用双联三通注射装置盛装,两支针管中分别盛装溶液A2mL、溶液B1mL,盛装后进行121℃、15min高压蒸汽灭菌,得到原位可注射防粘连凝胶无菌产品。
实施例2:
一种原位可注射防粘连凝胶的制备方法,具体包括如下步骤:
1)称取97.0g水,随后在700rpm搅拌状态下加入2.0g海藻酸钠、1.0g葡糖酸内酯,搅拌30min至其完全溶解得均一溶液A。
2)称取0.02g硫酸钙、0.015g乙二胺四乙酸二钠,加入20.0g水中搅拌溶解,得溶液B。
(8)3)上述溶液A、溶液B配制好后,采用双联三通注射装置盛装,两支针管中分别盛装溶液A3mL、溶液B2mL,盛装后进行121℃、15min高压蒸汽灭菌,得到原位可注射防粘连凝胶无菌产品。
实施例3
一种原位可注射防粘连凝胶的制备方法,具体包括如下步骤:
1)称取97.3g水,随后在600rpm搅拌状态下加入1.8g海藻酸钠、0.9g葡糖酸内酯,搅拌25min至其完全溶解得均一溶液A。
2)称取0.02g氯化钙、0.015g乙二胺四乙酸二钠,加入20.0g水中搅拌溶解,得溶液B。
3)上述溶液A、溶液B配制好后,采用双联三通注射装置盛装,两支针管中分别盛装溶液A3mL、溶液B2mL,盛装后进行121℃、15min高压蒸汽灭菌,得到原位可注射防粘连凝胶无菌产品。
实施例4
一种原位可注射防粘连凝胶的制备方法,具体包括如下步骤:
1)称取97.7g水,随后在500rpm搅拌状态下加入1.5g海藻酸钠、0.8g葡糖酸内酯,搅拌20min至其完全溶解得均一溶液A。
2)称取0.08g葡萄糖酸钙、0.06g乙二胺四乙酸二钠,加入20.0g水中搅拌溶解,得溶液B。
3)上述溶液A、溶液B配制好后,采用双联三通注射装置盛装,两支针管中分别盛装溶液A3mL、溶液B1mL,盛装后进行121℃、15min高压蒸汽灭菌,得到原位可注射防粘连凝胶无菌产品。
本发明内容不仅限于上述各实施例的内容,其中一个或几个实施例的组合同样也可以实现本发明目的。
为了进一步验证本发明的优异效果,发明人还进行了如下实验:
(一)原位可注射防粘连凝胶的细胞毒性试验
取实施例1~4制备的原位可注射防粘连凝胶无菌产品,将溶液A、溶液B同时推出混合,快速得到均一稳定的凝胶,按照0.1g/mL的比例加入含血清细胞培养液稀释,混合均匀得到试验液。
取试验液按照GB/T14233.2中规定的MTT方法进行试验,按照规定评级。测定的细胞相对增殖率(RGR)及细胞毒性实验结果见表1。
表1细胞毒性实验结果
注:上述试验组1-4对应实施例1~4制备的原位可注射防粘连凝胶无菌产品。
上述结果显示,基于MTT方法,本发明的原位可注射防粘连凝胶对L929的细胞增殖率可达到88%以上,细胞毒性反应分级为1级,表明其对细胞无毒性。
(二)原位可注射防粘连凝胶的皮内反应试验
取实施例1~4制备的原位可注射防粘连凝胶无菌产品,按照0.1g/mL的比例加入浸提介质(浸提介质:生理盐水和植物油)浸提,于(37±1)℃条件下,60rpm震荡浸提(72±2)h制备试验液。
取试验液按照GB/T16886.10中规定的试验方法进行皮内反应实验,按照规定评分。分别观察注射后每一观察期各注射部位,无红斑和水肿出现,即所有位点原发记分均为0,原发性刺激指数(PII)=0,均没有表现出刺激性症状,根据原发性刺激指数反应类型评价表格,原位可注射防粘连凝胶对皮肤的刺激类型为极轻微。
以及,为突显本专利技术相较现有技术的非显而易见性,发明人还进行了如下对比试验;
(三)原位可注射防粘连凝胶的溶血试验
取实施例1样品,按GB/T16886.4-2003中规定的方法进行溶血试验。结果如图1所示,可见无论是实施例1的浸提液还是其0.1mg/mL或1.0mg/mL的原液均无溶血现象,说明其具有良好的生物相容性。
对比例1
1)称取98.2g水,随后在600rpm搅拌状态下加入1.8g海藻酸钠,搅拌25min至其完全溶解得均一溶液A。
2)称取0.02g氯化钙、0.015g乙二胺四乙酸二钠,加入20.0g水中搅拌溶解,得溶液B。
3)上述溶液A、溶液B配制好后,采用双联三通注射装置盛装,两支针管中分别盛装溶液A3mL、溶液B2mL,盛装后进行121℃、15min高压蒸汽灭菌,得到凝胶无菌产品。
对比例2
1)称取97.3g水,随后在600rpm搅拌状态下加入1.8g海藻酸钠、0.9g葡糖酸内酯,搅拌25min至其完全溶解得均一溶液A。
2)称取0.02g氯化钙,加入20.0g水中搅拌溶解,得溶液B。
3)上述溶液A、溶液B配制好后,采用双联三通注射装置盛装,两支针管中分别盛装溶液A3mL、溶液B2mL,盛装后进行121℃、15min高压蒸汽灭菌,得到凝胶无菌产品。
对比例3
1)称取97.0g水,随后在700rpm搅拌状态下加入2.0g海藻酸钠、1.0g葡糖酸内酯,搅拌30min至其完全溶解得均一溶液A。
2)称取0.02g硫酸钙、0.015g乙二胺四乙酸二钠,加入20.0g水中搅拌溶解,得溶液B。
3)上述溶液A、溶液B配制好后,采用双联三通注射装置盛装,两支针管中分别盛装溶液A2mL、溶液B2mL,盛装后进行121℃、15min高压蒸汽灭菌,得到凝胶无菌产品。
对比例4
1)称取97.7g水,随后在500rpm搅拌状态下加入1.5g海藻酸钠、0.8g葡糖酸内酯,搅拌20min至其完全溶解得均一溶液A。
2)称取0.08g葡萄糖酸钙、0.06g乙二胺四乙酸二钠,加入20.0g水中搅拌溶解,得溶液B。
3)上述溶液A、溶液B配制好后,采用双联三通注射装置盛装,两支针管中分别盛装溶液A2mL、溶液B2mL,盛装后进行121℃、15min高压蒸汽灭菌,得到凝胶无菌产品。
对上述实施例1-4和对比例1-4制得的凝胶进行观察,结果如表2、图2所示。
表2凝胶性状结果表
凝胶组别 | 凝胶性状 |
实施例1 | 均一透明凝胶 |
实施例2 | 均一透明凝胶 |
实施例3 | 均一透明凝胶 |
实施例4 | 均一透明凝胶 |
对比例1 | 凝胶不均一有絮状 |
对比例2 | 凝胶不均一有絮状 |
对比例3 | 凝胶不均一有结块 |
对比例4 | 凝胶不均一有结块 |
由表2、图2可知,实施例可快速原位形成均一透明凝胶,而对比例在不添加葡糖酸内酯、不添加乙二胺四乙酸二钠、双联三通注射装置的两针管中溶液等体积情况下所制备的凝胶不均一有结块或絮状沉淀产生。综上可知,本发明结合海藻酸钠、钙盐、葡糖酸内酯、乙二胺四乙酸二钠、双联三通注射装置(可调节注射针管的直径来控制溶液配比)快速制备得到性状均一透明的原位可注射防粘连凝胶。
对所公开的实施例的上述说明,使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的,本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下,在其它实施例中实现。因此,本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例,而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。
Claims (9)
4.根据权利要求1~3任一所述的一种原位可注射防粘连凝胶,其特征在于,所述钙盐为硫酸钙、氯化钙或葡萄糖酸钙。
5.一种如权利要求1所述原位可注射防粘连凝胶的制备方法,其特征在于,所述方法具体包括如下步骤:
(1)按照如权利要求1所述配方分别称取海藻酸钠、葡糖酸内酯、钙盐、乙二胺四乙酸二钠和去离子水,并将去离子水按量分成去离子水I和去离子水II,备用;
(2)取去离子水I,随后在搅拌状态下加入海藻酸钠、葡糖酸内酯,并搅拌至完全溶解得均一溶液A;
(3)将钙盐、乙二胺四乙酸二钠加入至去离子水II中搅拌溶解,得溶液B;
(4)待上述溶液A、溶液B配制好后,采用双联三通注射装置盛装,并通过定制针管调节两注射针管的直径来控制溶液A、溶液B的配比,盛装后进行高压蒸汽灭菌,即可得到所述原位可注射防粘连凝胶无菌产品。
6.根据权利要求5所述的一种原位可注射防粘连凝胶的制备方法,其特征在于,所述步骤(1)中,去离子水I的体积是去离子水II体积的1~6倍。
7.根据权利要求5所述的一种原位可注射防粘连凝胶的制备方法,其特征在于,所述步骤(2)中的搅拌速率为100-1500r/min,搅拌时间为10-45min。
8.根据权利要求5所述的一种原位可注射防粘连凝胶的制备方法,其特征在于,所述步骤(4)中,溶液A的体积与溶液B的体积比为1.5:1~5:1。
9.根据权利要求5所述的一种原位可注射防粘连凝胶的制备方法,其特征在于,所述步骤(4)中,高压蒸汽灭菌温度为121℃,时间为15min。
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