CN110229357A - 一种新的交联透明质酸凝胶的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种新的交联透明质酸凝胶的制备方法,包括将透明质酸溶于质量百分比1%的碱性水溶液中,交联反应所采用的交联剂为N,N‑双(丙烯酰)胱胺或二硫代苏糖醇,交联反应在透明质酸的碱性水溶液中进行,交联反应的反应温度为30‑50℃,交联反应的时间为6~24h等步骤,本发明提供的交联透明质酸凝胶的制备方法,以含有二硫键的小分子为交联剂,与透明质酸进行交联反应得到,该方法具有原料易得,反应条件温和,交联效率高,工艺和后处理简单,易操作的优点,通过交联反应,得到交联透明质酸具有三维网络结构,具有较好的机械性能及力学性能,可作为较好的药物载体及组织工程支架材料。
Description
技术领域
本发明属高分子材料技术领域,具体涉及一种新的交联透明质酸凝胶的制备方法。
背景技术
透明质酸(Hyaluronic acid,HA),又名玻尿酸,是粘多糖中最具代表性的一种,广泛分布于人体各部位,以其独特的分子结构和理化性质在机体内显示出多种重要的生理功能,如润滑关节、调节血管壁的通透性,调节蛋白质,水电解质扩散及运转,促进伤口愈合。此外,透明质酸具有特殊的锁水功能,是目前发现的自然界保湿性最好的物质,被称为理想的天然保湿因子。
但是天然的HA存在水溶性强、在组织中易扩散和被酶降解、体内存留时间短等缺点,而经修饰和交联后得到的HA衍生物则可弥补这些缺陷。一些交联HA产品已被成功应用于预防术后粘连、治疗骨关节炎、软组织填充、组织工程和药物控释。
为了延长透明质酸在体内的停留时间,通常通过改性或交联的方法提高其机械强度和降低其降解速率,目前,常用交联剂为二乙烯基砜,1,4-丁二醇二缩水甘油醚,只能通过交联程度调节其降解时间,因此,在临床上尤其是作为降解可控的组织工程支架材料,实现起来较困难。
交联透明质酸钠是交联透明质酸钠上糖环活性基团与交联剂在一定条件下反应,交联形成的凝胶大分子,也称为交联玻璃酸钠凝胶,是交联HA衍生物的一种。交联反应是大分子包含空间多位点的复杂反应。交联透明质酸钠的理化性质与交联度的大小密切相关。
目前交联透明质酸凝胶仍然缺乏更有效的交联手段以实现作为组织工程支架材料的目的。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种新的交联透明质酸凝胶的制备方法,为此,本发明采用了以下技术方案。
本发明公开了一种新的交联透明质酸凝胶的制备方法,它包括以下制备步骤:
1)透明质酸的碱性水溶液制备:将透明质酸溶于质量百分比1%的碱性水溶液中;
2)交联反应:交联反应所采用的交联剂为N,N-双(丙烯酰)胱胺或二硫代苏糖醇,交联反应在透明质酸的碱性水溶液中进行,交联反应的反应温度为30-50℃,交联反应的时间为6~24h;
3)冷冻干燥:交联反应结束后,透析,冷冻干燥,得到交联透明质酸凝胶干胶,透析磷酸盐缓冲液优选磷酸盐浓度为0.1-0.2M,pH为7.0-7.4;
4)干胶反应:将上述干燥后的凝胶干胶放入到一定量的无水四氢呋喃中,静置一段时间使凝胶充分溶胀,然后按一定比例加入一定量的六次甲基二异氰酸酯,超声、搅拌均匀后,将反应混合物在50℃反应12-24h。
5)凝胶制备:反应结束后,将上述产物从反应体系中取出,用无水四氢呋喃浸泡洗涤,再以大量含水乙醇浸泡洗涤,最后以pH=7.4的磷酸盐缓冲溶液浸泡溶胀,即得一种新的交联透明质酸凝胶。
作为进一步地改进,本发明所述的透明质酸与交联剂的质量比为1-30:1。
作为进一步地改进,本发明所述的步骤2)中的冷冻干燥程序包括第一阶段预冻,在-65~-45℃保持2~6h,第二阶段升华,在-30~-25℃保持4~8h,-10~0℃保持3~8h,第三阶段解析干燥包括在5~25℃保持3~8h。
作为进一步地改进,本发明所述的透明质酸与六次甲基二异氰酸酯的质量比为10-100:1。
一种新的交联透明质酸凝胶的制备方法制备而成的交联透明质酸凝胶用于组织工程支架。
本发明的有益效果在于:
现有技术中,为了获得交联透明质酸凝胶,多是采用溶液稀配,完成体系均质后浓缩制备凝胶,再静置反应,最后切割破碎,所得产品凝胶强度差,均质性反而不理想,局部团聚,交联不均匀,颗粒不规则,所得产品流变性差。
本发明提供的交联透明质酸凝胶的制备方法,以含有二硫键的小分子为交联剂,与透明质酸进行交联反应得到,该方法具有原料易得,反应条件温和,交联效率高,工艺和后处理简单,易操作的优点,通过交联反应,得到交联透明质酸具有三维网络结构,具有较好的机械性能及力学性能,可作为较好的药物载体及组织工程支架材料。本发明方法制备的交联透明质酸凝胶材料,其交联网络中含有在还原条件下易断裂的二硫键,可在体外调节其降解速率,与传统的其它交联剂相比,制备的交联透明质酸凝胶只能在透明质酸酶存在下降解,但透明质酸酶价格昂贵,因此本方法得到的交联透明质酸凝胶在还原性小分子存在下,即可控制降解速率。
更为重要的是,本发明在以含有二硫键的小分子为交联剂,与透明质酸进行交联反应得到透明质酸凝胶后,进一步采用六次甲基二异氰酸酯进行深度交联,将剩下的难以实现交联的交联反应位点通过六次甲基二异氰酸酯进行充分彻底的交联,这种交联方式大大提高了产品交联度,同时大大提高了产品凝胶的机械强度,从而使得产品可以作为组织工程支架材料使用。为了实现充分交联,本发明采用的是有机溶胀体系下的反应体系,这样避免了水凝胶中大量水分子对该反应的影响,从而大大提高了交联度。
本体系不加入任何其他催化剂,保证了产品的生物相容性。
具体实施方式
以下给出本发明的实施例,进一步对本发明进行详细说明,但本发明并不限于此。
实施例1
(1)透明质酸的碱性水溶液制备:将透明质酸10.00g(分子量为90-110万)溶于质量百分比1%的NaOH水溶液100ml中。
(2)交联反应。交联反应所采用的交联剂为N,N-双(丙烯酰)胱胺,用量为10.00g。交联反应在透明质酸的碱性水溶液中进行。交联反应的反应温度为30℃。交联反应的时间为24h。
(3)冷冻干燥。交联反应结束后,透析,冷冻干燥,得到交联透明质酸凝胶干胶。透析磷酸盐缓冲液中磷酸盐浓度为0.1M,pH为7.0。冷冻干燥程序包括第一阶段预冻,在-65~-45℃保持2h,第二阶段升华,在-30~-25℃保持4h,-10~0℃保持3h,第三阶段解析干燥包括,在5~25℃保持3h。
(4)干胶反应。将上述干燥后的凝胶干胶放入到100ml的无水四氢呋喃中,静置一段时间使凝胶充分溶胀,然后加入1.00g的六次甲基二异氰酸酯,超声、搅拌均匀后,将反应混合物在50℃反应12h。
(5)凝胶制备。反应结束后,将上述产物从反应体系中取出,用无水四氢呋喃浸泡洗涤。再以大量含水乙醇浸泡洗涤。最后以pH=7.4的磷酸盐缓冲溶液浸泡溶胀,即得一种新的交联透明质酸凝胶。
本实施例所制备的一种新的交联透明质酸凝胶,经测试,最大抗拉强度达到17.6MPa,可以用于组织工程支架材料。
实施例2
(1)透明质酸的碱性水溶液制备:将透明质酸10.00g(分子量为170-190万)溶于质量百分比1%的NaOH水溶液100ml中。
(2)交联反应。交联反应所采用的交联剂为二硫代苏糖醇,用量为0.33g。交联反应在透明质酸的碱性水溶液中进行。交联反应的反应温度为50℃。交联反应的时间为6h。
(3)冷冻干燥。交联反应结束后,透析,冷冻干燥,得到交联透明质酸凝胶干胶。透析磷酸盐缓冲液中磷酸盐浓度为0.2M,pH为7.4。冷冻干燥程序包括第一阶段预冻,在-65~-45℃保持6h,第二阶段升华,在-30~-25℃保持8h,-10~0℃保持8h,第三阶段解析干燥包括,在5~25℃保持8h。
(4)干胶反应。将上述干燥后的凝胶干胶放入到100ml的无水四氢呋喃中,静置一段时间使凝胶充分溶胀,然后加入0.10g的六次甲基二异氰酸酯,超声、搅拌均匀后,将反应混合物在50℃反应24h。
(5)凝胶制备。反应结束后,将上述产物从反应体系中取出,用无水四氢呋喃浸泡洗涤。再以大量含水乙醇浸泡洗涤。最后以pH=7.4的磷酸盐缓冲溶液浸泡溶胀,即得一种新的交联透明质酸凝胶。
本实施例所制备的一种新的交联透明质酸凝胶,经测试,最大抗拉强度达到9.1MPa,可以用于组织工程支架材料。
实施例3
(1)透明质酸的碱性水溶液制备:将透明质酸10.00g(分子量为170-190万)溶于质量百分比1%的NaOH水溶液100ml中。
(2)交联反应。交联反应所采用的交联剂为N,N-双(丙烯酰)胱胺,用量为1.00g。交联反应在透明质酸的碱性水溶液中进行。交联反应的反应温度为40℃。交联反应的时间为18h。
(3)冷冻干燥。交联反应结束后,透析,冷冻干燥,得到交联透明质酸凝胶干胶。透析磷酸盐缓冲液中磷酸盐浓度为0.15M,pH为7.2。冷冻干燥程序包括第一阶段预冻,在-65~-45℃保持5h,第二阶段升华,在-30~-25℃保持7h,-10~0℃保持7h,第三阶段解析干燥包括,在5~25℃保持7h。
(4)干胶反应。将上述干燥后的凝胶干胶放入到100ml的无水四氢呋喃中,静置一段时间使凝胶充分溶胀,然后加入0.50g的六次甲基二异氰酸酯,超声、搅拌均匀后,将反应混合物在50℃反应18h。
(5)凝胶制备。反应结束后,将上述产物从反应体系中取出,用无水四氢呋喃浸泡洗涤。再以大量含水乙醇浸泡洗涤。最后以pH=7.4的磷酸盐缓冲溶液浸泡溶胀,即得一种新的交联透明质酸凝胶。
本实施例所制备的一种新的交联透明质酸凝胶,经测试,最大抗拉强度达到19.4MPa,可以用于组织工程支架材料。
实施例4
(1)透明质酸的碱性水溶液制备:将透明质酸10.00g(分子量为90-110万)溶于质量百分比1%的NaOH水溶液100ml中。
(2)交联反应。交联反应所采用的交联剂为二硫代苏糖醇,用量为5.00g。交联反应在透明质酸的碱性水溶液中进行。交联反应的反应温度为40℃。交联反应的时间为12h。
(3)冷冻干燥。交联反应结束后,透析,冷冻干燥,得到交联透明质酸凝胶干胶。透析磷酸盐缓冲液中磷酸盐浓度为0.15M,pH为7.4。冷冻干燥程序包括第一阶段预冻,在-65~-45℃保持6h,第二阶段升华,在-30~-25℃保持8h,-10~0℃保持8h,第三阶段解析干燥包括,在5~25℃保持8h。
(4)干胶反应。将上述干燥后的凝胶干胶放入到100ml的无水四氢呋喃中,静置一段时间使凝胶充分溶胀,然后加入0.50g的六次甲基二异氰酸酯,超声、搅拌均匀后,将反应混合物在50℃反应18h。
(5)凝胶制备。反应结束后,将上述产物从反应体系中取出,用无水四氢呋喃浸泡洗涤。再以大量含水乙醇浸泡洗涤。最后以pH=7.4的磷酸盐缓冲溶液浸泡溶胀,即得一种新的交联透明质酸凝胶。
本实施例所制备的一种新的交联透明质酸凝胶,经测试,最大抗拉强度达到15.8MPa,可以用于组织工程支架材料。
最后,还需要注意的是,以上列举的仅是本发明的具体实施例子。显然,本发明不限于以上实施例子,还可以有许多变形。本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容直接导出或联想到的所有变形,均应认为是本发明的保护范围。
Claims (5)
1.一种新的交联透明质酸凝胶的制备方法,其特征在于,制备步骤如下:
1)透明质酸的碱性水溶液制备:将透明质酸溶于质量百分比1%的碱性水溶液中;
2)交联反应:交联反应所采用的交联剂为N,N-双(丙烯酰)胱胺或二硫代苏糖醇,交联反应在透明质酸的碱性水溶液中进行,交联反应的反应温度为30-50℃,交联反应的时间为6~24h;
3)冷冻干燥:交联反应结束后,透析,冷冻干燥,得到交联透明质酸凝胶干胶,透析磷酸盐缓冲液优选磷酸盐浓度为0.1-0.2M,pH为7.0-7.4;
4)干胶反应:将上述干燥后的凝胶干胶放入到一定量的无水四氢呋喃中,静置一段时间使凝胶充分溶胀,然后按一定比例加入一定量的六次甲基二异氰酸酯,超声、搅拌均匀后,将反应混合物在50℃反应12-24h。
5)凝胶制备:反应结束后,将上述产物从反应体系中取出,用无水四氢呋喃浸泡洗涤,再以大量含水乙醇浸泡洗涤,最后以pH=7.4的磷酸盐缓冲溶液浸泡溶胀,即得一种新的交联透明质酸凝胶。
2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,透明质酸与交联剂的质量比为1-30:1。
3.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述的步骤2)中的冷冻干燥程序包括第一阶段预冻,在-65~-45℃保持2~6h,第二阶段升华,在-30~-25℃保持4~8h,-10~0℃保持3~8h,第三阶段解析干燥包括在5~25℃保持3~8h。
4.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,透明质酸与六次甲基二异氰酸酯的质量比为10-100:1。
5.一种如权利要求1或2或3或4所述的新的交联透明质酸凝胶的制备方法制备而成的交联透明质酸凝胶用于组织工程支架。
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GR01 | Patent grant | ||
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