CN110204746A - 一种交联透明质酸钠凝胶的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种交联透明质酸钠凝胶的制备方法,包括透明质酸的碱性水溶液制备:配制浓度为10‑30%g/ml的透明质酸钠碱液,交联反应:交联反应所采用的交联剂为二乙烯基砜或1,4‑丁二醇二缩水甘油醚,交联反应在透明质酸的碱性水溶液中进行,交联反应的反应温度为20‑40℃,交联反应的时间为4~8h等步骤,本发明的方法具有原料易得,反应条件温和,交联效率高,工艺和后处理简单,易操作的优点。通过交联反应,得到交联透明质酸钠具有三维网络结构,具有较好的机械性能及力学性能,可作为较好的药物载体及组织工程支架材料。
Description
技术领域
本发明属高分子材料技术领域,具体涉及一种交联透明质酸钠凝胶的制备方法。
背景技术
透明质酸(Hyaluronic acid,HA),又名玻尿酸,是粘多糖中最具代表性的一种,广泛分布于人体各部位,以其独特的分子结构和理化性质在机体内显示出多种重要的生理功能,如润滑关节、调节血管壁的通透性,调节蛋白质,水电解质扩散及运转,促进伤口愈合。透明质酸最早是从牛眼玻璃体中首次分离出的,它广泛存在于人体结缔组织的细胞外基质中,由D-葡萄糖醛酸与N-乙酰葡糖胺通过β1-3键及β1-4键交替组成双糖单位,再由双糖单位重复组成的线性多糖。透明质酸没有种属和组织特异性,具有良好的组织相容性,机体很少对其产生免疫反应。透明质酸具有高度亲水性,这种理化性质使透明质酸即使在很低的浓度下,依然保持凝胶状,透明质酸吸水后体积增大,向周围产生膨胀压力使其可以支撑周围组织。然而天然透明质酸在组织中的半衰期仅为1~2天,会被透明质酸酶或氧自由基在肝脏中分解为CO2和H2O。
为了延长透明质酸在体内的停留时间,通常通过改性或交联的方法提高其机械强度和降低其降解速率,目前,常用交联剂为二乙烯基砜,1,4-丁二醇二缩水甘油醚,只能通过交联程度调节其降解时间,因此,在临床上尤其是作为降解可控的组织工程支架材料,实现起来较困难。
交联透明质酸钠是交联透明质酸钠上糖环活性基团与交联剂在一定条件下反应,交联形成的凝胶大分子,也称为交联玻璃酸钠凝胶,是交联HA衍生物的一种。交联反应是大分子包含空间多位点的复杂反应。交联透明质酸钠的理化性质与交联度的大小密切相关。目前制备出的交联透明质酸颗粒粒径分布均匀,具有较高的水溶胀比,但颗粒大多分布在纳米级,适合用于改善皮肤组织吸收能力,不适用于介入栓塞治疗;且在水相中初步交联反应时交联剂未能均匀的分散于透明质酸分子间,存在整体交联程度不均一的问题。综上,目前交联透明质酸钠凝胶仍然缺乏更有效的交联手段以实现作为组织工程支架材料的目的。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种交联透明质酸钠凝胶的制备方法,为此,本发明采用了以下技术方案:
本发明公开了一种交联透明质酸钠凝胶的制备方法,它包括以下制备步骤:
1)、透明质酸的碱性水溶液制备:配制浓度为10-30%g/ml的透明质酸钠碱液;
2)、交联反应:交联反应所采用的交联剂为二乙烯基砜或1,4-丁二醇二缩水甘油醚,交联反应在透明质酸的碱性水溶液中进行,交联反应的反应温度为20-40℃,交联反应的时间为4~8h;
3)、冷冻干燥:交联反应结束后,透析,冷冻干燥,得到交联透明质酸钠凝胶干胶,透析磷酸盐缓冲液优选磷酸盐浓度为0.1-0.2M,pH为7.0-7.4;
4)、二次反应:将上述干燥后的凝胶干胶放入到一定量的配好的质量分数为1-5%的过硫酸铵或者过硫酸钾水溶液中,充分浸泡溶胀后,升温到50-70℃并维持反应2-6h;
5)、凝胶制备:反应结束后,以大量含水乙醇浸泡洗涤,最后以pH=7.4的磷酸盐缓冲溶液浸泡溶胀,即得一种交联透明质酸钠凝胶。
作为进一步地改进,本发明所述的透明质酸与交联剂的质量比为5-20:1。
作为进一步地改进,本发明所述的冷冻干燥程序包括第一阶段预冻,在-65~-45℃保持2~6h,第二阶段升华,在-30~-25℃保持4~8h,-10~0℃保持3~8h,第三阶段解析干燥包括在5~25℃保持3~8h。
本发明还公开了交联透明质酸钠凝胶的制备方法制备而成的交联透明质酸钠凝胶用于组织工程支架的应用。
本发明的有益效果在于:
现有技术中,为了获得交联透明质酸钠凝胶,多是采用溶液稀配,完成体系均质后浓缩制备凝胶,再静置反应,最后切割破碎。所得产品凝胶强度差,均质性反而不理想,局部团聚,交联不均匀,颗粒不规则,所得产品流变性差。
本发明提供的一种交联透明质酸钠凝胶的制备方法,该方法具有原料易得,反应条件温和,交联效率高,工艺和后处理简单,易操作的优点。通过交联反应,得到交联透明质酸钠具有三维网络结构,具有较好的机械性能及力学性能,可作为较好的药物载体及组织工程支架材料。
更为重要的是,本发明在透明质酸进行初步交联反应得到透明质酸钠凝胶后,进一步采用过硫酸铵或者过硫酸钾水性引发剂进行深度交联,将剩下的难以实现交联的交联反应位点通过过硫酸铵或者过硫酸钾的引发从而进行充分彻底的交联,这种交联方式大大提高了产品交联度,同时大大提高了产品凝胶的机械强度,从而使得产品可以作为组织工程支架材料使用。通过考察,我们发现是过硫酸铵或者过硫酸钾的引发促进了高分子体系间的脱水交联反应。通过在过硫酸铵或者过硫酸钾的水溶液中充分溶胀和后续的交联,使得最终产品的交联均匀彻底,提高了产品应用性能。
具体实施方式
以下给出本发明的实施例,进一步对本发明进行详细说明,但本发明并不限于此。
实施例1
(1)透明质酸的碱性水溶液制备:将透明质酸10.00g(分子量为90-110万)配制浓度为10%g/ml的透明质酸钠碱液。
(2)交联反应。交联反应所采用的交联剂为二乙烯基砜,用量为2.00g。交联反应在透明质酸的碱性水溶液中进行。交联反应的反应温度为20℃。交联反应的时间为4h。
(3)冷冻干燥。交联反应结束后,透析,冷冻干燥,得到交联透明质酸钠凝胶干胶。透析磷酸盐缓冲液中磷酸盐浓度为0.1M,pH为7.0。冷冻干燥程序包括第一阶段预冻,在-65~-45℃保持2h,第二阶段升华,在-30~-25℃保持4h,-10~0℃保持3h,第三阶段解析干燥包括,在5~25℃保持3h。
(4)二次反应。将上述干燥后的凝胶干胶放入到200ml配好的质量分数为1%的过硫酸铵水溶液中,充分浸泡溶胀后,升温到50℃并维持反应2h。
(5)凝胶制备。反应结束后,以大量含水乙醇浸泡洗涤。最后以pH=7.4的磷酸盐缓冲溶液浸泡溶胀,即得一种交联透明质酸钠凝胶。
本实施例所制备的一种交联透明质酸钠凝胶,经测试,最大抗拉强度达到0.5MPa,可用于组织工程支架,具有较高的机械强度。
实施例2
(1)透明质酸的碱性水溶液制备:将透明质酸10.00g(分子量为90-110万)配制浓度为30%g/ml的透明质酸钠碱液。
(2)交联反应。交联反应所采用的交联剂为1,4-丁二醇二缩水甘油醚,用量为0.50g。交联反应在透明质酸的碱性水溶液中进行。交联反应的反应温度为40℃。交联反应的时间为8h。
(3)冷冻干燥。交联反应结束后,透析,冷冻干燥,得到交联透明质酸钠凝胶干胶。透析磷酸盐缓冲液中磷酸盐浓度为0.2M,pH为7.4。冷冻干燥程序包括第一阶段预冻,在-65~-45℃保持6h,第二阶段升华,在-30~-25℃保持8h,-10~0℃保持8h,第三阶段解析干燥包括,在5~25℃保持8h。
(4)二次反应。将上述干燥后的凝胶干胶放入到100ml配好的质量分数为5%的过硫酸钾水溶液中,充分浸泡溶胀后,升温到70℃并维持反应6h。
(5)凝胶制备。反应结束后,以大量含水乙醇浸泡洗涤。最后以pH=7.4的磷酸盐缓冲溶液浸泡溶胀,即得一种交联透明质酸钠凝胶。
本实施例所制备的一种交联透明质酸钠凝胶,经测试,最大抗拉强度达到0.8MPa,可用于组织工程支架,具有较高的机械强度。
实施例3
(1)透明质酸的碱性水溶液制备:将透明质酸10.00g(分子量为170-190万)配制浓度为20%g/ml的透明质酸钠碱液。
(2)交联反应。交联反应所采用的交联剂为二乙烯基砜,用量为1.00g。交联反应在透明质酸的碱性水溶液中进行。交联反应的反应温度为30℃。交联反应的时间为6h。
(3)冷冻干燥。交联反应结束后,透析,冷冻干燥,得到交联透明质酸钠凝胶干胶。透析磷酸盐缓冲液中磷酸盐浓度为0.15M,pH为7.2。冷冻干燥程序包括第一阶段预冻,在-65~-45℃保持5h,第二阶段升华,在-30~-25℃保持7h,-10~0℃保持7h,第三阶段解析干燥包括,在5~25℃保持7h。
(4)二次反应。将上述干燥后的凝胶干胶放入到150ml配好的质量分数为3%的过硫酸铵水溶液中,充分浸泡溶胀后,升温到60℃并维持反应4h。
(5)凝胶制备。反应结束后,以大量含水乙醇浸泡洗涤。最后以pH=7.4的磷酸盐缓冲溶液浸泡溶胀,即得一种交联透明质酸钠凝胶。
本实施例所制备的一种交联透明质酸钠凝胶,经测试,最大抗拉强度达到2.95MPa,可用于组织工程支架,具有较高的机械强度。
实施例4
(1)透明质酸的碱性水溶液制备:将透明质酸10.00g(分子量为170-190万)配制浓度为15%g/ml的透明质酸钠碱液。
(2)交联反应。交联反应所采用的交联剂为1,4-丁二醇二缩水甘油醚,用量为1.00g。交联反应在透明质酸的碱性水溶液中进行。交联反应的反应温度为30℃。交联反应的时间为7h。
(3)冷冻干燥。交联反应结束后,透析,冷冻干燥,得到交联透明质酸钠凝胶干胶。透析磷酸盐缓冲液中磷酸盐浓度为0.2M,pH为7.4。冷冻干燥程序包括第一阶段预冻,在-65~-45℃保持6h,第二阶段升华,在-30~-25℃保持8h,-10~0℃保持8h,第三阶段解析干燥包括,在5~25℃保持8h。
(4)二次反应。将上述干燥后的凝胶干胶放入到200ml配好的质量分数为3.5%的过硫酸钾水溶液中,充分浸泡溶胀后,升温到55℃并维持反应5h。
(5)凝胶制备。反应结束后,以大量含水乙醇浸泡洗涤。最后以pH=7.4的磷酸盐缓冲溶液浸泡溶胀,即得一种交联透明质酸钠凝胶。
本实施例所制备的一种交联透明质酸钠凝胶,经测试,最大抗拉强度达到3.20MPa,可用于组织工程支架,具有较高的机械强度。
最后,还需要注意的是,以上列举的仅是本发明的具体实施例子。显然,本发明不限于以上实施例子,还可以有许多变形。本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容直接导出或联想到的所有变形,均应认为是本发明的保护范围。
Claims (4)
1.一种交联透明质酸钠凝胶的制备方法,其特征在于,制备步骤如下:
1)、透明质酸的碱性水溶液制备:配制浓度为10-30%g/ml的透明质酸钠碱液;
2)、交联反应:交联反应所采用的交联剂为二乙烯基砜或1,4-丁二醇二缩水甘油醚,交联反应在透明质酸的碱性水溶液中进行,交联反应的反应温度为20-40℃,交联反应的时间为4~8h;
3)、冷冻干燥:交联反应结束后,透析,冷冻干燥,得到交联透明质酸钠凝胶干胶,透析磷酸盐缓冲液优选磷酸盐浓度为0.1-0.2M,pH为7.0-7.4;
4)、二次反应:将上述干燥后的凝胶干胶放入到一定量的配好的质量分数为1-5%的过硫酸铵或者过硫酸钾水溶液中,充分浸泡溶胀后,升温到50-70℃并维持反应2-6h;
5)、凝胶制备:反应结束后,以大量含水乙醇浸泡洗涤,最后以pH=7.4的磷酸盐缓冲溶液浸泡溶胀,即得一种交联透明质酸钠凝胶。
2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,透明质酸与交联剂的质量比为5-20:1。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法,其特征在于,冷冻干燥程序包括第一阶段预冻,在-65~-45℃保持2~6h,第二阶段升华,在-30~-25℃保持4~8h,-10~0℃保持3~8h,第三阶段解析干燥包括在5~25℃保持3~8h。
4.一种如权利要求1或2所述的交联透明质酸钠凝胶的制备方法制备而成的交联透明质酸钠凝胶用于组织工程支架。
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