CN101264348A - 一种透明质酸钠凝胶颗粒的制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种透明质酸钠凝胶颗粒的制备方法,包括1)交联反应制备交联透明质酸钠凝胶,2)透析处理透明质酸凝胶,和3)凝胶颗粒分级几个步骤。通过本发明的制备方法制备的透明质酸钠凝胶颗粒,比现有技术中的同类凝胶颗粒具有更好的交联效果,更适用于医学美容领域。
Description
技术领域
本发明涉及一种医用凝胶颗粒的制备方法,尤其涉及一种用于医学美容的透明质酸钠颗粒的制备方法。
背景技术
透明质酸钠是一种天然直链多糖,是由(1-4)-β-D葡萄糖醛酸和(1-3)-2-乙酰氨基-β-D葡萄糖结合而成的双糖结构单元所组成。广泛分布于哺乳动物的结缔组织、鸡冠和链球菌的夹膜等地方,由于不具有种属及脏器特异性,由透明质酸钠通过交联制得的透明质酸凝胶颗粒作为填充物移植或注入机体都显示良好的机体生物相容性,起到抗皱丰乳充垫等作用,且对人体无副作用,广泛应用于医学美容行业。
其中,制备透明质酸凝胶颗粒的工艺中,在明确反应物和交联剂的前提下,影响交联的主要因素包括交联剂和透明质酸使用量的比例,二者间接触反应的均匀程度,以及反应体系中温度、pH值等。
充分反应得到的凝胶,通过透析工艺来控制交联反应中剩余交联剂的量及最终凝胶的pH值。这对于凝胶颗粒在生物医学美容方面的应用安全,有着直接的影响。
现有技术中,公开号为CN1774450A的中国专利申请公开了1,4-丁二醇二环氧甘油醚作交联剂制备透明质酸钠凝胶的方法,但是交联反应却控制在45℃以上。这样高的反应温度下得到的凝胶,虽然经证明经透明质酸酶的处理,降解特性有很大改善,但这同时也因为其颗粒太硬限制了凝胶颗粒在美容上的应用。公开号为CN 1970094A的中国专利申请公开了用丁二醇双缩水甘油醚作交联剂制备透明质酸-几丁聚糖生物膜的方法,在其方法中是对透明质酸、羧甲基壳聚糖、聚乙烯醇三者的混合物进行交联,制备生物膜应用于青光眼滤过手术中,不适合在医学美容上应用。
公开号为CN 1590444A的中国专利申请虽然公开了用1,4-丁二醇二缩水甘油醚作交联剂制备透明质酸钠凝胶的方法,但因为当时没有纯度较高的透明质酸原料,需要进行脱蛋白前处理,这使制备方法变的复杂。而且本发明在CN1590444A的基础上对透明质酸凝胶的透析工艺提出了改进方案,使获得的凝胶能够更加安全有效地应用于医学美容。
发明内容
本发明的目的在于:提供一种新的透明质酸钠凝胶颗粒,更适用于医学美容领域;
本发明的目的还在于:提供一种透明质酸钠凝胶颗粒的制备方法,比现有技术更加简便易行,成本更低。
本发明的上述目的是通过以下技术方案实现的:
提供一种透明质酸钠凝胶颗粒的制备方法,包括以下步骤:
1)交联反应制备交联透明质酸钠凝胶
以高纯度的无菌低蛋白含量的透明质酸钠为原料,加入透明质酸钠质量1%~10%的交联剂搅拌均匀,在15℃~35℃的反应温度下进行交联反应24小时;
2)透析处理透明质酸凝胶
用磷酸盐和生理盐水配制透析液,并用0.1mol/L~1mol/L浓度的无机酸或无机碱调节透析液pH值至6.8~7.2,然后用该透析液对步骤1)制得的凝胶进行透析处理,透析液用量为1g透明质酸加入500~5000ml的透析液,透析温度保持在20℃~30℃范围,透析时间为15~60小时,最终使凝胶的pH值保持在6.5~8.5;
透析时间由透明质酸凝胶的吸水倍率来决定。试验表明,当使用的交联剂的量为透明质酸量的2%~10%时,水凝胶的吸水倍率控制在150~50为宜,可以通过重量法确定吸水倍率来定时间。
3)凝胶颗粒分级
通过机械外力使步骤2)得到的凝胶通过10~100目的网筛,对凝胶进行颗粒分级,根据所需要的凝胶颗粒的规格,而采用不同目数的网筛,得到所述的透明质酸钠凝胶颗粒。通过过筛制备的不同大小的凝胶颗粒可以分别植入皮肤表面、表皮层和真皮层。制备获得的凝胶颗粒可以通过质子相关光谱法和高倍显微镜分别测定其粒径。分级过程中,用力应保持均衡,因为不规则、剧烈的机械力变化可能对筛孔结构装置产生影响,从而影响凝胶颗粒粒径的均匀性。
步骤1)所述的高纯度的无菌低蛋白含量的透明质酸钠优选透明质酸钠含量为95.0%~105.0%,蛋白质含量≤0.1%的透明质酸钠,可购自山东福瑞达生物化工有限公司。
步骤1)所述的交联剂为醚类化合物,优选1,4-丁二醇二缩水甘油醚或二缩水甘油醚。
交联反应的前期需要通过搅拌使反应物和交联剂充分混匀。搅拌速度在某些情况下会对凝胶的交联度产生影响,因而应充分考虑如何采取合适的转速。同时应考虑所选择的搅拌子或搅拌浆的形状,因为这些都会影响反应物和交联剂充分接触,从而对最终凝胶交联度的均一性产生影响。因此,本发明步骤1)所述交联反应中的搅拌为恒速搅拌2小时;搅拌的速度为100~150转/分;搅拌子最好选择圆形或扁圆形。
透析的均匀程度在整个凝胶的制备工艺中至关重要。因此在本发明步骤2)中还可以对凝胶进行预处理,优选将凝胶切成1~3厘米见方的小块,以保证凝胶和透析液充分地接触,充分透析的凝胶才能够达到使用的安全性。
步骤2)所述配制透析液的磷酸盐优选Na2HPO4或NaH2PO4。
步骤2)所述透析过程可以是静态透析,也可以是动态透析,还可以在整个过程中采用不同方式。
步骤2)所述的无机酸优选盐酸;所述的无机碱优选氢氧化钠或氢氧化钾。
步骤3)所述的网筛材料可以是金属材料、高分子材料、金属和高分子材料的复合物或符合国家标准的药筛。
与现有技术相比,本发明的制备方法具有以下有益效果:
1.本发明通过使用高纯度的无菌低蛋白含量的透明质酸作为原料,省却了脱蛋白处理过程,使工艺变得非常简单。同时在原有交联体系的基础上,加强了凝胶透析工艺的控制,更加保证了凝胶颗粒应用于人体的安全性。还增加了通过使用外力使制备得到的凝胶通过不同目数网筛的方式进行颗粒分级,对凝胶颗粒的规格进行控制,以便应用于美容行业。
2.本发明交联反应体系中采用透析过程,透析液的制备接近人体生理物质,这不仅有效控制了交联反应中剩余交联剂的量,同时控制了凝胶的最终pH值,这大大增加了凝胶颗粒应用于人体的安全性。同时通过控制凝胶的吸水倍率,可以获得交联效果好的凝胶。
3.本发明使透明质酸在15℃~35℃的温和条件下反应,既有效防止了透明质酸的断链、降解,同时又不会因为硬度过大影响其在美容行业的应用。
具体实施方式
下面以实施例的方式详细说明本发明的技术方案,其中所用的透明质酸原料均为透明质酸钠含量为95.0%~105.0%,蛋白质含量≤0.1%的透明质酸钠,购自山东福瑞达生物化工有限公司。
实施例1.交联透明质酸钠凝胶的制备一
将20克透明质酸溶于200毫升1%的透明质酸钠溶液中,保持反应体系温度35℃,搅拌使均匀,加入交联剂1,4-丁二醇二缩水甘油醚,用量为透明质酸钠的重量5%,继续搅拌2小时,获得无色透明凝胶。
实施例2.交联透明质酸钠凝胶的制备二
将20克透明质酸溶于160毫升2%的透明质酸钠溶液中,保持反应体系温度30℃,搅拌使均匀,加入交联剂二缩水甘油醚,用量为透明质酸钠重量的8%,继续搅拌2小时,获得无色透明水凝胶。
实施例3.透析液的制备
透析液配方一:按每10L生理盐水中加入Na2HPO48.55g,NaH2PO41.20g,经0.45μm精密过滤后,使用0.1mol/L盐酸调节pH值调至7.0。
透析液配方二:按每10L生理盐水中加入NaOH 2.1g,NaH2PO43.3g,使溶液pH达到7.2,经0.45μm精密过滤后备用。
透析液配方三:按每10L生理盐水中加入Na2HPO48.3g,NaH2PO422.5g,使溶液pH达到6.8,经0.45μm精密过滤后备用。
实施例4.交联透明质酸凝胶的透析
分别将实施例1和2中完成交联反应的透明质酸酸凝胶,以1g凝胶比1000ml透析液和1g凝胶比5000ml透析液的比例,放入实施例3制备的第一和第二种透析液中,在25℃下分别透析60小时和24小时,中间更换一次透析液。用气相色谱法或高效液相色谱法检测凝胶中的交联剂1,4-丁二醇二缩水甘油醚或二缩水甘油醚,符合控制要求。
实施例5.交联透明质酸凝胶的颗粒分级
选择具有合适孔径的网筛,将实施例4制备得到的凝胶分别放在金属网筛和高分子网筛上,并使凝胶分布均匀。使用外力,使凝胶通过网筛,收集过筛后的凝胶颗粒。经高倍显微镜检测,其粒径符合预定要求。
不同目数的网筛制备的颗粒粒径如下表
筛孔目数 | 颗粒大小(mm) |
10目 | 1.2~2.2 |
40目 | 0.3~0.6 |
60目 | 0.16~0.3 |
100目 | 0.09~0.16 |
16目 | 0.6~1.2 |
实施例6.交联温度对凝胶吸水时间的影响
不同温度交联后,透析过程中凝胶吸水所需的时间
透明质酸重量(g) | 交联剂占透明质酸重量之百分比 | 吸水倍率 | 交联温度 | 所需时间(h) |
2 | 5% | 100 | 25 | 20 |
2 | 5% | 100 | 35 | 30 |
2 | 5% | 50 | 45 | 85 |
2 | 5% | 50 | 55 | ----- |
由上表可以看出,在较高温度下交联得到的凝胶达到吸水倍率所用时间很长,温度再高的话就很难达到所需的吸水倍率,这样得到的凝胶颗粒硬度很大,不适合应用于美容行业。
Claims (10)
1.一种透明质酸钠凝胶颗粒的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
1)交联反应制备交联透明质酸钠凝胶
以高纯度的无菌低蛋白含量的透明质酸钠为原料,加入透明质酸钠质量1%~10%的交联剂搅拌均匀,在15℃~35℃的反应温度下进行交联反应24小时;
2)透析处理透明质酸凝胶
用磷酸盐和生理盐水配制透析液,并用0.1mol/L~1mol/L浓度的无机酸或无机碱调节透析液pH值至6.8~7.2,然后用该透析液对步骤1)制得的凝胶进行透析处理,透析液用量为1g透明质酸加入500~5000ml的透析液,透析温度保持在20℃~30℃范围,透析时间为15~60小时,最终使凝胶的pH值保持在6.5~8.5;
3)凝胶颗粒分级
通过机械外力使步骤2)得到的凝胶通过10~100目的网筛,对凝胶进行颗粒分级,得到所述的透明质酸钠凝胶颗粒。
2.权利要求1所述的透明质酸钠凝胶颗粒的制备方法,其特征在于:步骤1)所述的高纯度的无菌低蛋白含量的透明质酸钠中,透明质酸钠含量为95.0%~105.0%;蛋白质含量≤0.1%。
3.权利要求1所述的透明质酸钠凝胶颗粒的制备方法,其特征在于:步骤1)所述的交联剂为醚类化合物。
4.权利要求3所述的透明质酸钠凝胶颗粒的制备方法,其特征在于:所述的醚类化合物1,4-丁二醇二缩水甘油醚或二缩水甘油醚。
5.权利要求1所述的透明质酸钠凝胶颗粒,其特征在于:步骤1)所述交联反应中的搅拌为恒速搅拌2小时;搅拌的速度为100~150转/分。
6.权利要求5所述的透明质酸钠凝胶颗粒的制备方法,其特征在于:步骤2)所述配制透析液的磷酸盐为Na2HPO4或NaH2PO4。
7.权利要求1所述的透明质酸钠凝胶颗粒的制备方法,其特征在于:步骤2)所述的透析前,将待透析的凝胶切成1~3厘米见方的小块。
8.权利要求1所述的透明质酸钠凝胶颗粒的制备方法,其特征在于:步骤2)所述透析过程为静态透析、动态透析或两者的结合。
9.权利要求1所述的透明质酸钠凝胶颗粒的制备方法,其特征在于:步骤2)所述的无机酸为盐酸;所述的无机碱为氢氧化钠或氢氧化钾。
10.权利要求1所述的透明质酸钠凝胶颗粒的制备方法,其特征在于:步骤3)所述的网筛材料为金属、高分子材料、金属和高分子材料的复合物或符合国家标准的药筛。
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