CN116159192A - 一种可注射止血防黏连水凝胶及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于生物医用材料技术领域,具体涉及一种可注射止血防黏连水凝胶及其制备方法,将透明质酸盐溶解于缓冲液后干燥,然后浸泡于溶解有铁盐的缓冲液中反应,即得所述可注射止血防黏连水凝胶。首先,对生物高分子透明质酸盐溶液进行干燥,此步骤基于分子间氢键作用进行物理交联,形成泡沫状多孔固体;然后,再将其浸泡在生物兼容性良好的含铁盐的缓冲液中,此步骤基于透明质酸和Fe3+之间的金属‑有机配位作用,从而制备得到可注射止血防黏连水凝胶,该水凝胶兼具剪切变稀、快速自修复、粘附性和良好生物兼容性,在生物医用领域具有很好的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及生物医用材料技术领域,具体的,涉及一种可注射止血防黏连水凝胶及其制备方法。
背景技术
透明质酸,又名玻尿酸,广泛存在于生物和组织内,是由D-葡萄糖醛酸及N-乙酰葡糖胺组成的双糖单位糖胺聚糖,具有高度的粘弹性和润滑、保湿等独特的理化性质。透明质酸钠在临床上已被应用作眼科和骨科手术的黏弹剂,同时还可被用于防止术后黏连。临床应用表明透明质酸具有良好的生物兼容性,但传统的透明质酸溶液存在半衰期短,在组织中易降解和扩散,稳定性较差等缺点。由于其在组织中停留时间较短,故而在止血、防黏连、抗渗出、软组织填充等医药领域效果均不太理想。
近年来,科研人员对透明质酸进行了大量的结构修饰和改性研究,通过酯化、酰胺化和还原胺化反应等方法对透明质酸进行交联、疏水、接枝和开环等化学改性,从而获得具有一定功能性的透明质酸基凝胶(Hyaluronic Acid in Biomedical Fields: New Trendsfrom Chemistry to Biomaterial Applications, Antonia Di Mola et al., Int. J. Mol. Sci.2022, 23, 14372)。例如,专利CN102321248A利用高碘酸钠处理透明质酸,使其得到活性醛基,通过化学反应与壳聚糖上的氨基基团进行反应,得到了具有温敏性能的复合水凝胶。然而,繁琐的化学修饰不仅不利于透明质酸基凝胶的大规模工业生产,并且改性后的透明质酸以及残留其中的修饰基团或副产物可能会给人体带来潜在生理毒性,而且化学交联法可逆性较差,一般很难形成较好的可注射型。对此,专利CN1473572A公开了一种用于手术后防粘连的带药加铁离子的透明质酸凝胶,通过在酸性条件下将透明质酸与氯化铁充分交联,延长透明质酸的降解时间。该方法虽然通过铁离子与透明质酸形成物理交联,解决了透明质酸降解快以及化学交联毒性大的问题,但是其制备形成的凝胶为固体形态,在改变剪切力的情况下并无法变换为液态,仍然无法形成较好的可注射性,不利于手术操作,使用便捷度大大降低。
可注射水凝胶可以被便捷地注射至目标部位处原位成型,发挥止血、防黏连等作用,从而显著降低手术难度和感染风险,在临床应用中备受关注。因此,开发一种无需对透明质酸进行任何化学修饰,直接利用物理方法制备具有止血、防黏连等功能的透明质酸可注射水凝胶,具有十分重要的应用前景和价值。
发明内容
基于上述现有技术的缺陷,本发明提供一种兼具剪切变稀、快速自修复、粘附性和良好生物兼容性的可注射止血防黏连水凝胶及其制备方法,该方法简单且制备条件温和,易于工业生产。
本发明提供一种可注射止血防黏连水凝胶的制备方法,包括以下步骤:透明质酸盐溶解于缓冲液后干燥,然后浸泡于溶解有铁盐的缓冲液中反应,即得所述可注射止血防黏连水凝胶。
优选的,所述透明质酸盐选自透明质酸钠、透明质酸钾、透明质酸锌中的一种或多种。
优选的,所述透明质酸盐的分子量为40-150万。
优选的,透明质酸盐溶解后质量百分浓度为1.0wt%-4.0wt%。
优选的,所述干燥的方式为冷冻干燥。
优选的,所述干燥时间为5-25h。
优选的,所述铁盐选自Fe(NO3)3、Fe2(SO4)3、FeCl3中的一种或多种。
优选的,含铁盐的溶液的物质的量浓度为50-300 mmol/L。
优选的,所述浸泡的温度为10-50℃,浸泡的时间为10-40 h。
优选的,所述缓冲液的pH值为5.0-8.0。
优选的,所述缓冲液选自磷酸盐缓冲溶液、柠檬酸盐缓冲溶液、硼酸盐缓冲溶液中的一种或多种。
本发明进一步提供一种由上述制备方法制备得到的可注射止血防黏连水凝胶。
本发明的有益效果为:
1、本发明通过“预先干燥-浸泡配位”的方式实现可注射止血防黏连水凝胶的制备。首先,对生物高分子透明质酸盐溶液进行干燥,此步骤基于分子间氢键作用进行物理交联,形成泡沫状多孔固体;然后,再将其浸泡在生物兼容性良好的含铁盐的溶液中,此步骤基于透明质酸和Fe3+之间的金属-有机配位作用制备得到可注射止血防黏连水凝胶。
2、本发明提供的注射止血防黏连水凝胶的制备工艺简单,条件温和,且无有害物质产生,易于进行大批量工业生产。
3、本发明提供的注射止血防黏连水凝胶以生物兼容性良好的透明质酸盐、铁盐和水性缓冲液为原料。其中透明质酸盐为凝胶主体;铁盐能使血液迅速发生聚沉,生成的沉淀会堵塞伤口,可作为止血剂和金属配位交联剂;水性缓冲液为溶剂。该水凝胶兼具剪切变稀、快速自修复、粘附性、止血作用和良好生物兼容性,通过将其注射并粘附在出血伤口,尤其是内脏器官的伤口,既能利用铁盐的快速止血效果进行伤口处的止血,又可形成物理阻隔防止伤口与其他组织或器官的黏连。因此,本发明中的可注射止血防黏连水凝胶在生物医用领域具有很好的应用前景。
附图说明
图1为实施例1步骤(1)制备得到的透明质酸钾白色泡沫状多孔固体的外观图;
图2为实施例1制备得到的可注射止血防黏连水凝胶的外观图;
图3为实施例1制备得到的可注射止血防黏连水凝胶的流变学频率扫描测试结果;
图4为实施例2制备得到的可注射止血防黏连水凝胶的剪切后恢复测试结果;
图5为实施例2制备得到的可注射止血防黏连水凝胶的可注射性能实验照片;
图6为实施例3制备得到的可注射止血防黏连水凝胶的细胞毒性测试结果;
图7为实施例3制备得到的可注射止血防黏连水凝胶对SD大鼠肝损伤的止血防黏连效果图;
图8为对比例1制备得到的凝胶体系的倒置外观图;
图9为对比例2制备得到的凝胶体系的流变学测振幅扫描试结果。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例,对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述,显然,所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例,而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例,本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例,都涉及本发明保护的范围。
本发明对于冷冻干燥的温度和压强不做特殊限定,一般的冷冻干燥条件均可实现。优选的,温度低于0℃,压强低于610Pa。以下实施例中使用的冷冻干燥温度为-60℃,压强为100 Pa。
实施例1
本实施例提供一种可注射止血防黏连水凝胶的制备方法,包括以下步骤:
(1)将分子量在80-100万的透明质酸钾加入到pH5.0的柠檬酸盐缓冲液中,配制浓度为1.0wt%的透明质酸钾溶液,搅拌促进其完全溶解为透明液体,于-60℃,100 Pa对其进行冷冻干燥15 h后,得到白色泡沫状的透明质酸钾多孔固体,如图1;
(2)将硝酸铁加入到pH5.0的磷酸盐缓冲液中,配制物质的量浓度为300 mmol/L的硝酸铁溶液;
(3)将步骤(1)的泡沫状透明质酸钾多孔固体浸泡于步骤(2)的硝酸铁溶液中,在50℃下静置反应10 h,即得所述可注射止血防黏连水凝胶。
其中,透明质酸钾购置于上海源叶生物科技有限公司,货号为Y56867-1g;柠檬酸盐缓冲液购置于上海阿拉丁生化科技股份有限公司,货号C301550-250ml。
本实施例还提供一种上述制备方法制备得到的可注射止血防黏连水凝胶,其原料包括透明质酸钾、水性缓冲液和硝酸铁,产品如图2所示。
使用安东帕MCR 302旋转流变仪对该可注射止血防黏连水凝胶的流变学性能进行表征,测试温度设置为25℃,结果如图3所示,本实施例可注射水凝胶在0.01%-100%的剪切应变和0.1-25.1Hz的剪切频率下,其储能模量始终大于损耗模量,这表明其通过“物理交联-金属配位交联”形成了固态水凝胶。
实施例2
本实施例提供一种可注射止血防黏连水凝胶的制备方法,包括以下步骤:
(1)将分子量在40-80万的透明质酸锌加入到pH8.0的硼酸盐缓冲液中,配制浓度为4.0wt%的透明质酸锌溶液,搅拌促进其完全溶解为透明液体,于-60℃,100 Pa对其进行冷冻干燥5 h后,得到白色泡沫状的透明质酸锌多孔固体;
(2)将硫酸铁加入到pH8.0的磷酸盐缓冲液中,配制物质的量浓度为50 mmol/L的硫酸铁溶液;
(3)将步骤(1)的泡沫状透明质酸锌多孔固体浸泡于步骤(2)的硫酸铁溶液中,在10℃下静置反应40 h,即得所述可注射止血防黏连水凝胶。
其中,透明质酸锌购置于武汉克米克生物医药技术有限公司,货号为PC20230115;硼酸盐缓冲液购置于上海阿拉丁生化科技股份有限公司,货号为B407179-500mL。
本实施例进一步提供一种上述制备方法制备得到的可注射止血防黏连水凝胶,其原料包括透明质酸锌、水性缓冲液和硫酸铁。
使用安东帕MCR 302旋转流变仪对该可注射止血防黏连水凝胶的流变学性能进行表征,测试温度设置为25℃,结果如图4所示,当施加在水凝胶上的剪切应变从100%降低到1%后,水凝胶的储能模量和损耗模量在10 s内快速实现反转,即从快速从高剪切下的流体转变为低剪切下的凝胶体,这说明该可注射止血防黏连水凝胶具有快速的剪切自修复功能,这是制备可注射水凝胶的重要条件。
进一步地,通过将上述水凝胶装入注射器中进行注射测试,实验结果见图5,水凝胶可以轻易被注射器注射至目标容器中,并重新快速原位成固态的凝胶。
实施例3
本实施例提供一种可注射止血防黏连水凝胶的制备方法,包括以下步骤:
(1)将分子量在100-150万的透明质酸钠加入到pH7.4的磷酸盐缓冲液中,配制浓度为3.0wt%的透明质酸钠溶液,搅拌促进其完全溶解为透明液体,对其进行冷冻干燥(-60℃,100 Pa)25 h后,得到白色泡沫状的透明质酸钠多孔固体;
(2)将氯化铁加入到pH 7.4的磷酸盐缓冲液中,配制物质的量浓度为150 mmol/L的氯化铁溶液;
(3)步骤(1)的将泡沫状透明质酸钠多孔固体浸入到步骤(2)的氯化铁溶液中,在25℃下静置反应24 h,即得所述可注射止血防黏连水凝胶。
其中,透明质酸钠购置于上海源叶生物科技有限公司,货号S12034-25g;磷酸盐缓冲液购置于上海源叶生物科技有限公司,货号为R26022-500mL。
本实施例进一步提供一种上述制备方法制备得到的可注射止血防黏连水凝胶,其原料包括透明质酸钠、水性缓冲液和氯化铁。
参照《GB/T 16886.5-2017医疗器械生物学评价 第5部分:体外细胞毒性试验》中有关规定对本实施例的可注射止血防黏连水凝胶的细胞毒性进行测试,结果见图6。结果表明本发明的可注射止血防黏连水凝胶基本没有细胞毒性,具有很好的生物兼容性,有利于进行体内应用。
考察本实施例的可注射止血防黏连水凝胶对SD大鼠肝损伤的止血防黏连效果
选取5只体重约为250 g的SD大鼠,麻醉后通过外科手术将其腹部切口,并将肝脏暴露在腹腔中(下垫有直径为7 cm的白色定性滤纸),利用直径为5 mm的环形刀在大鼠肝脏上制造直径5 mm的环形伤口,将本实施例可注射水凝胶注射至大鼠肝脏伤口处时,伤口流血情况得到有效抑制(白色定性滤纸上无明显的血迹沾染),再将大鼠腹部皮肤缝合后继续喂养三周,5只大鼠肝脏损伤处与其他器官或组织均没有任何黏连。结果见图7所示,可以看出肝脏损伤处与其他器官或组织没有任何黏连,这说明可注射止血防黏连水凝胶具有良好的止血和防黏连功能,具有很好的应用前景。
对比例1
本对比例提供一种水凝胶体系,其与实施例3相比区别仅在于配制透明质酸钠溶液后不进行预先干燥,直接与硝酸铁溶液混合。具体制备方法,包括以下步骤:
(1)将分子量在100-150万的透明质酸钠加入到pH 7.4的磷酸盐缓冲液中,配制浓度为3.0wt%的透明质酸钠溶液,搅拌促进其完全溶解为透明液体,不进行预先干燥;
(2)将硝酸铁加入到透明质酸钠溶液中,使其物质的量浓度为150 mmol/L,在25℃下静置反应24 h,即得上述水凝胶体系。
其中,透明质酸钠购置于上海源叶生物科技有限公司,货号S12034-25g;磷酸盐缓冲液购置于上海源叶生物科技有限公司,货号为R26022-500mL。
图8为本对比例所制备的水凝胶体系的照片,由于未对透明质酸钠溶液进行预干燥,所得凝胶体内部不均一,且在倒置后整体仍为流动液体,这说明预干燥是制备可注射止血防黏连水凝胶的关键步骤。
对比例2
本对比例提供一种水凝胶体系,其与实施例3相比区别仅在于采用铜盐代替铁盐,具体制备方法包括以下步骤:
(1)将分子量在100-150万的透明质酸钠加入到pH7.4的磷酸盐缓冲液中,配制浓度为3.0wt%的透明质酸钠溶液,搅拌促进其完全溶解为透明液体,对其进行冷冻干燥后,得到白色泡沫状的透明质酸钠多孔固体;
(2)将硝酸铜加入到pH7.4的磷酸盐缓冲液中,配制物质的量浓度为150 mmol/L的硝酸铜溶液;
(3)将步骤(1)的泡沫状透明质酸钠多孔固体浸入到步骤(2)的硝酸铜溶液中,在25℃下静置反应24 h。
其中,透明质酸钠购置于上海源叶生物科技有限公司,货号S12034-25g;磷酸盐缓冲液购置于上海源叶生物科技有限公司,货号为R26022-500mL。
使用安东帕MCR 302旋转流变仪对该体系的流变学性能进行表征,测试温度设置为25℃,结果如图9所示,本对比例所制备的体系在0.01%-100%的剪切应变下,其储能模量始终小于损耗模量,这说明该体系仍为液体,即Cu2+的引入无法构筑可注射止血防黏连水凝胶。
以上仅为本发明的较佳实施例而已,并不用以限制本发明,凡在本发明的精神和原则之内,所作的任何修改、等同替换、改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种可注射止血防黏连水凝胶的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:透明质酸盐溶解于缓冲液后干燥,然后浸泡于溶解有铁盐的缓冲液中反应,即得所述可注射止血防黏连水凝胶。
2.根据权利要求1所述的可注射止血防黏连水凝胶的制备方法,其特征在于,所述透明质酸盐选自透明质酸钠、透明质酸钾、透明质酸锌中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的可注射止血防黏连水凝胶的制备方法,其特征在于,所述透明质酸盐的分子量为40-150万。
4.根据权利要求1所述的可注射止血防黏连水凝胶的制备方法,其特征在于,所述干燥的方式为冷冻干燥。
5.根据权利要求1所述的可注射止血防黏连水凝胶的制备方法,其特征在于,所述铁盐选自Fe(NO3)3、Fe2(SO4)3、FeCl3中的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的可注射止血防黏连水凝胶的制备方法,其特征在于,透明质酸盐溶解后质量百分浓度为1.0wt%-4.0wt%;
和/或,溶解有铁盐的缓冲液的物质的量浓度为50-300 mmol/L。
7. 根据权利要求1所述的可注射止血防黏连水凝胶的制备方法,其特征在于,所述浸泡的温度为10-50℃,浸泡的时间为10-40 h。
8.根据权利要求1所述的可注射止血防黏连水凝胶的制备方法,其特征在于,缓冲液的pH值为5.0-8.0。
9.根据权利要求1所述的可注射止血防黏连水凝胶的制备方法,其特征在于,所述缓冲液选自磷酸盐缓冲溶液、柠檬酸盐缓冲溶液、硼酸盐缓冲溶液中的一种或多种。
10.一种权利要求1-9任一项所述制备方法制备得到的可注射止血防黏连水凝胶。
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