CN102757570A - 一种透明质酸钠凝胶的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种透明质酸钠凝胶制备方法，包括：1)在碱性溶液中，加入交联剂溶解后，加入透明质酸钠原料溶解后，恒温加热制备制得成型物；2)将成型物切成块状后放入生理盐水及磷酸盐配比溶液中，时间控制在20-22小时，制得凝胶；3)将所得凝胶通过网筛颗粒分级，得透明质酸钠凝胶颗粒；4)注射用水中加入透明质酸钠原料使其溶解，制得透明质酸钠水凝胶；5)将步骤3)、4)得到的透明质酸钠混合交联，得到透明质酸钠凝胶；6)121℃下对所得凝胶进行灭菌，得到所述透明质酸钠凝胶。本方法制备的透明质酸钠凝胶，具有较高热稳定性、耐降解性及较好的生物相容性，在水中可溶胀但不溶解，具有更好流变性能，机械强度显著提高。
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种用于皮下填充的无菌生物材料透明质酸钠凝胶的制备方法，可应用于祛皱、丰唇和填充等医学美容、整容领域。
背景技术
目前，用于皮下填充的无菌生物材料透明质酸钠凝胶的制备方法已有很多，如中国发明专利CN101264348一种透明质酸钠凝胶颗粒的制备工艺；CN101502677A一种注射用交联透明质酸钠凝胶及其制备方法CN101244290A一种用于组织填充的交联透明质酸微粒凝胶及其制备方法等。
上述专利方法在制备透明质酸钠凝胶时，均采用采用单一交联方法，使得透明质酸钠凝胶产品最终的挤出压力会加大，增加使用难度，并在透析步骤中形成不均匀的受力面，交联剂的残留量在不同受力面会有所不同。
发明内容
本发明为解决上述技术问题而提供一种透明质酸钠凝胶的制备方法。
本发明选取高纯度透明质酸钠原料，初次交联经1，4丁二醇二缩水甘油醚修饰，配以生理盐水、磷酸盐缓冲溶液后，经颗粒分组制备得透明质酸钠颗粒。再加入注射用水组成的透明质酸水钠凝胶进行二次交联，在高速旋转状态下将两种不同形态的透明质酸钠混合均匀、灭菌。
本发明具体是这样实现的，一种透明质酸钠凝胶的制备方法，包括以下步骤：
1)在PH值为10-12的碱性溶液中，加入0.01％(重量)的交联剂振荡溶解后，加入10-20％(重量)的高纯度透明质酸钠原料，温度控制在28±1℃，高速旋转搅拌30分钟后，在50℃恒温下加热，制得透明质酸钠成型物；
2)将所述成型物切割成块状物，放入生理盐水及磷酸盐配比的溶液中，块状物同溶液质量比控制在1∶1000，使块状物同溶液接触面积相同，接触时间控制在20-22小时，制得质酸钠凝胶；
3)将所述凝胶通过10-120目不锈钢网筛颗粒分级，制得初次交联的透明质酸钠凝胶颗粒；
4)注射用水中加入0.05％(重量)的高纯度透明质酸钠原料，高速旋转搅拌使其溶解，制得透明质酸钠水凝胶；
5)将步骤3)、4)得到的透明质酸钠凝胶按质量比10∶1混合，高速旋转搅拌5分钟，再次交联，得到二次交联的透明质酸钠凝胶；
6)在121℃温度条件下，对所得透明质酸钠凝胶进行灭菌，使其F0值大于8，得到所述透明质酸钠凝胶。
所述高度纯化的透明质酸钠中，蛋白含量在0.1％以下。
所述交联剂为1，4丁二醇二缩水甘油醚。
步骤1)中高速旋转搅拌环境为常温25℃下、控制0.5um的粒子数小于3500个，其中搅拌速度为3800-4200转/分，所述恒温下加热时间为135-145分钟。
步骤2)中将将所述成型物切割成块状物的环境为常温25℃下、控制0.5um的粒子数小于3500个，其中所述块状物大小为1-2cm3。
所述生理盐水含0.9％(重量)的NaCl，所述磷酸盐包含磷酸氢二钠和磷酸二氢钠，所述生理盐水与磷酸氢二钠、磷酸二氢钠的质量比为200∶12.1∶1。
盛放所述生理盐水及磷酸盐配比的溶液的容器为医用316L不锈钢容器，容器中部固定同容器敞口相同大小、相同材质的不锈钢网。
步骤4)高速旋转搅拌的速度为4000转/分钟。
步骤5)中的所述高速旋转搅拌速度为3600-4000转/分钟。
本发明的优点在于：
1)在不使用机械外力破坏透明质酸结构的情况下将其搅拌溶解；
2)所使用的交联剂经三次处理：①初次交联、②生理盐水、磷酸盐溶液处理、③二次交联，其残留量控制在2ppm以下，为人体安全值；
3)经二次交联获得更加优化的透明质酸钠填充剂；
4)两种不同的形态透明质酸钠混合后减少了最终从注射针尖挤出的阻力。
本发明所选用的搅拌方式为非机械外力，在充分保证透明质酸结构的前提下将其溶解，对最终成品的生物相容性有着很大的影响，并经二次交联后其机械强度得到加强，经两种不同形态的透明质酸钠混合后减少了在使用中的推力，方便临床使用。
本发明通过作用于透明质酸分子中的羟基，形成酯键，牢固稳定的透明质酸分子，其凝胶网络的物理性质热稳定性质更高。酯键的存在还使得交联分子的构型可以减缓透明质酸霉的渗透，从而延缓其降解速度，保持了极为优良的生物相容性。
通过本发明方法制备的透明质酸钠凝胶，与现有技术制备的透明质酸钠凝胶相比，具有较高的热稳定性、耐降解性及较好的生物相容性；其特性粘数和分子体积显著增大，形成连续分子的大分子三维孔状结构，在水中可溶胀但不溶解，而且具有更好的流变性能，机械强度显著提高。
具体实施方式
实施例1
步骤1)、在PH值为10的碱性溶液中，加入0.01％(重量)的交联剂振荡溶解后，加入10％(重量)的高纯度透明质酸钠原料，在常温25℃下、控制0.5um的粒子数小于3500个的环境中，温度控制在27℃，3800转/分高速旋转搅拌30分钟后，在50℃恒温下加热，制得透明质酸钠成型物；
步骤2)、在常温25℃下、控制0.5um的粒子数小于3500个的环境中，将所述成型物切割成1cm3的块状物，放入生理盐水及磷酸盐配比的溶液中，块状物同溶液质量比控制在1∶1000，使块状物同溶液接触面积相同，接触时间控制在20小时，制得质酸钠凝胶；
其中，所述生理盐水含0.9％(重量)的NaCl，所述磷酸盐包含磷酸氢二钠和磷酸二氢钠，所述溶液中生理盐水与磷酸氢二钠、磷酸二氢钠的质量比为200∶12.1∶1；盛放所述生理盐水及磷酸盐配比的溶液的容器为医用316L不锈钢容器，容器中部固定同容器敞口相同大小、相同材质的不锈钢网；
步骤3)、将所述凝胶通过10目不锈钢网筛颗粒分级，放入聚四氟乙烯材质的瓶子中，制得初次交联的透明质酸钠凝胶颗粒；
步骤4)、注射用水中加入0.05％(重量)的高纯度透明质酸钠原料，4000转/分高速旋转搅拌使其溶解，制得透明质酸钠水凝胶；
步骤5)、将步骤3)、4)得到的透明质酸钠凝胶混合，前后比例控制在10∶1，3600转/分的高速旋转搅拌5分钟，再次交联，得到二次交联的透明质酸钠凝胶；
步骤6)、在121℃温度条件下，对所得透明质酸钠凝胶进行灭菌，使其F0值大于8，得到所述透明质酸钠凝胶。
实施例2
步骤1)中碱性溶液PH值为11，高纯度透明质酸钠原料为15％(重量)，温度控制在28℃，4000转/分高速旋转搅拌，其它同实施例1；
步骤2)中，成型物切割成1cm3的块状物，接触时间控制在21小时，其它同实施例1；
步骤3)网筛选用50目不锈钢网筛，其它同实施例1；
步骤4)同实施例1；
步骤5)搅拌转速为3800转/分，其它同实施例1；
步骤6)同实施例1。
实施例3
步骤1)中碱性溶液PH值为12，高纯度透明质酸钠原料为20％(重量)，温度控制在29℃，4200转/分高速旋转搅拌，其它同实施例1；
步骤2)中，成型物切割成2cm3的块状物，接触时间控制在22小时，其它同实施例1；
步骤3)网筛选用80目不锈钢网筛，其它同实施例1；
步骤4)同实施例1；
步骤5)搅拌转速为3900转/分，其它同实施例1；
步骤6)同实施例1。
实施例4
步骤1)中碱性溶液PH值为11，高纯度透明质酸钠原料为18％(重量)，温度控制在28℃，4100转/分高速旋转搅拌，其它同实施例1；
步骤2)中，成型物切割成2cm3的块状物，接触时间控制在21.5小时，其它同实施例1；
步骤3)网筛选用120目不锈钢网筛，其它同实施例1；
步骤4)同实施例1；
步骤5)搅拌转速为4000转/分，其它同实施例1；
步骤6)同实施例1。
采用上述三种专利技术(CN101264348一种透明质酸钠凝胶颗粒的制备工艺；CN101502677A一种注射用交联透明质酸钠凝胶及其制备方法；CN101244290A一种用于组织填充的交联透明质酸微粒凝胶及其制备方法)制备得到透明质酸钠凝胶，分别依次记为①，②，③并在透析(溶胀)结束后对凝胶各个部位取样，分别记为上、下、左、右，跟本发明方法制备的凝胶④作交联剂残留量比较，并选取市售Restylan-Qmed做平行对比记为⑤。比较结果如下表：
从上述表中可以看出，在凝胶透析(溶胀)过程当中凝胶的下部，由于为加入隔离网装置从而使其接触面积不同，造成基础面BDDE残留量超过正常指标，而本发明加装后BDDE残留量均比较均匀，各个接触面都控制在标准项下。
Claims (9)
1.一种透明质酸钠凝胶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)在PH值为10-12的碱性溶液中，加入0.01％(重量)的交联剂振荡溶解后，加入10-20％(重量)的高纯度透明质酸钠原料，温度控制在28±1℃，高速旋转搅拌30分钟后，在50℃恒温下加热，制得透明质酸钠成型物；
2)将所述成型物切割成块状物，放入生理盐水及磷酸盐配比的溶液中，块状物同溶液质量比例控制在1∶1000，使块状物同溶液接触面积相同，接触时间控制在20-22小时，制得质酸钠凝胶；
3)将所述凝胶通过10-120目不锈钢网筛颗粒分级，制得初次交联的透明质酸钠凝胶颗粒；
4)注射用水中加入0.05％(重量)的高纯度透明质酸钠原料，高速旋转搅拌使其溶解，制得透明质酸钠水凝胶；
5)将步骤3)、4)得到的透明质酸钠凝胶按质量比10∶1混合，高速旋转搅拌5分钟，再次交联，得到二次交联的透明质酸钠凝胶；
6)在121℃温度条件下，对所得透明质酸钠凝胶进行灭菌，使其F0值大于8，得到所述透明质酸钠凝胶。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述高度纯化的透明质酸钠中，蛋白含量在0.1％以下。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述交联剂为1，4丁二醇二缩水甘油醚。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)中高速旋转搅拌环境为常温25℃下、控制0.5um的粒子数小于3500个，其中搅拌速度为3800-4200转/分，所述恒温下加热时间为135-145分钟。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2)中将将所述成型物切割成块状物的环境为常温25℃下、控制0.5um的粒子数小于3500个，其中所述块状物大小为1-2cm3。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述生理盐水含0.9％(重量)的NaCl，所述磷酸盐包含磷酸氢二钠和磷酸二氢钠，所述生理盐水与磷酸氢二钠和磷酸二氢钠的质量比为200∶12.1∶1。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，盛放所述生理盐水及磷酸盐配比的溶液的容器为医用316L不锈钢容器，容器中部固定同容器敞口相同大小、相同材质的不锈钢网。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤4)高速旋转搅拌的速度为4000转/分钟。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤5)中的所述高速旋转搅拌速度为3600-4000转/分钟。
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Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103923328A (zh) * | 2014-04-16 | 2014-07-16 | 常州药物研究所有限公司 | 高质量交联透明质酸钠凝胶及其制备方法 |
| CN104004208A (zh) * | 2014-04-16 | 2014-08-27 | 常州药物研究所有限公司 | 交联透明质酸钠生物膜及其制备方法 |
| CN105504313A (zh) * | 2016-01-22 | 2016-04-20 | 杭州协合医疗用品有限公司 | 一种透明质酸复合凝胶的制备方法及其应用 |
| CN108774329A (zh) * | 2018-06-13 | 2018-11-09 | 浙江景嘉医疗科技有限公司 | 一种医用交联透明质酸钠凝胶的制备方法 |
| WO2019033596A1 (zh) * | 2017-08-16 | 2019-02-21 | 杭州协合医疗用品有限公司 | 制备单相修饰透明质酸钠凝胶的方法 |
| CN110204746A (zh) * | 2019-06-28 | 2019-09-06 | 浙江科技学院 | 一种交联透明质酸钠凝胶的制备方法 |
| CN114641319A (zh) * | 2019-10-18 | 2022-06-17 | 生物医学美学有限责任公司 | 皮肤填充剂组合物 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101153061A (zh) * | 2006-09-29 | 2008-04-02 | 北京普麦迪克生物技术研究所 | 一种透明质酸及其二次交联形成凝胶的方法 |
| CN101538377A (zh) * | 2008-03-20 | 2009-09-23 | 上海昊海生物科技有限公司 | 一种交联透明质酸凝胶及其制备方法 |
-
2011
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Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101153061A (zh) * | 2006-09-29 | 2008-04-02 | 北京普麦迪克生物技术研究所 | 一种透明质酸及其二次交联形成凝胶的方法 |
| CN101538377A (zh) * | 2008-03-20 | 2009-09-23 | 上海昊海生物科技有限公司 | 一种交联透明质酸凝胶及其制备方法 |
Cited By (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103923328A (zh) * | 2014-04-16 | 2014-07-16 | 常州药物研究所有限公司 | 高质量交联透明质酸钠凝胶及其制备方法 |
| CN104004208A (zh) * | 2014-04-16 | 2014-08-27 | 常州药物研究所有限公司 | 交联透明质酸钠生物膜及其制备方法 |
| CN103923328B (zh) * | 2014-04-16 | 2016-01-20 | 常州药物研究所有限公司 | 高质量交联透明质酸钠凝胶及其制备方法 |
| CN105504313A (zh) * | 2016-01-22 | 2016-04-20 | 杭州协合医疗用品有限公司 | 一种透明质酸复合凝胶的制备方法及其应用 |
| CN105504313B (zh) * | 2016-01-22 | 2018-06-19 | 杭州协合医疗用品有限公司 | 一种透明质酸复合凝胶的制备方法及其应用 |
| WO2019033596A1 (zh) * | 2017-08-16 | 2019-02-21 | 杭州协合医疗用品有限公司 | 制备单相修饰透明质酸钠凝胶的方法 |
| CN108774329A (zh) * | 2018-06-13 | 2018-11-09 | 浙江景嘉医疗科技有限公司 | 一种医用交联透明质酸钠凝胶的制备方法 |
| CN110204746A (zh) * | 2019-06-28 | 2019-09-06 | 浙江科技学院 | 一种交联透明质酸钠凝胶的制备方法 |
| CN110204746B (zh) * | 2019-06-28 | 2022-03-08 | 浙江科技学院 | 一种交联透明质酸钠凝胶的制备方法 |
| CN114641319A (zh) * | 2019-10-18 | 2022-06-17 | 生物医学美学有限责任公司 | 皮肤填充剂组合物 |
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