CN108395552B - 一种单相交联透明质酸钠凝胶的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开的一种单相交联透明质酸钠凝胶的制备方法,具体方法为:透明质酸钠碱处理‑1,4‑丁二醇二缩水甘油醚交联反应‑透析液透析‑初步制粒‑胶体磨粉碎制粒。本发明通过设计反应条件,控制交联剂与HA的交联程度,从而获得合适粘弹性能的凝胶,再通过后续初步破碎获得适合胶体磨二次制粒的凝胶颗粒直径,最终通过选择合适的胶体磨制粒参数获得目标直径的交联透明质酸钠凝胶,由于最终成品拥有合适的流变学性能、粒径小且分布均一,既能减少生产过程中的人为操作,降低了交叉污染的风险,又可在无需添加润滑剂的情况下满足生产灌装工序,缩短了生产周期,避免了双相交联产品难以混合均匀的情况,减少临床使用风险,提升产品质量。
Description
技术领域
本发明涉及药物制备技术领域,特别涉及一种单相交联透明质酸钠凝胶的制备方法。
背景技术
目前常规的医用交联透明质酸钠凝胶制备方法主要包括以下步骤:交联反应-溶胀-透析-过筛制粒-灌装-灭菌,由于透明质酸钠本身属于高分子物质,随着交联反应选用的交联剂种类,交联反应的条件等因素影响,最终形成的凝胶流变学性质有很大差异,一般需要添加非交联的透明质酸钠作为润滑剂,来满足后续灌装和临床使用的要求。
但由于非交联的透明质酸钠的存在,产品本身会存在双相HA混合不均一的情况,由此所产生的一系列问题如灌装困难,制剂推挤力有差异,质量控制不稳定等,会严重影响产品质量,造成不良影响。
改变透明质酸与交联剂的交联程度从而影响其流变学性能(粘弹性),和改变最终产品凝胶颗粒的大小,都是解决以上问题的有效方法,本发明即以此为出发点,开发了一种单相交联透明质酸钠凝胶的制备方法,同时以最终产品的体外酶解速率、推挤力等为主要评价指标来判断最终产品的综合性能。
该方法既能减少生产过程中的人为操作,提高生产自动化程度和生产过程稳定性,降低了交叉污染的风险,又可在无需添加润滑剂的情况下满足生产灌装工序,缩短了生产周期,避免了双相交联产品难以混合均匀的情况,减少临床使用风险,提升产品质量。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于针对现有医用交联透明质酸钠凝胶制备过程中所存在的上述技术问题,而提供一种既与现有产品质量等同,能满足临床需求,又快速,有效,稳定制备交联透明质酸钠凝胶的新技术。
本发明所要解决的技术问题可以通过以下技术方案来实现:
一种单相交联透明质酸钠凝胶制备方法,具有如下步骤:
(1)溶解
将透明质酸钠原料,用含有交联剂的氢氧化钠溶液完全溶解得到溶解完成的透明质酸钠;
(2)交联反应
将步骤(1)中溶解完成的透明质酸钠,在温度为20-60℃的水浴中保温30-180min进行交联反应得到透明质酸钠凝胶,将所得到的透明质酸钠凝胶分割成合适大小的块状凝胶;
(3)透析液配制
配制含有氯化钠,磷酸氢二钠以及磷酸二氢钠的透析液,备用;
(4)透析与溶胀
将步骤(2)的块状凝胶,用步骤(3)制备的透析液循环透析,过程中更换透析液,直至块状凝胶溶胀至所需重量;
(5)初步破碎
将步骤(4)透析完成的块状凝胶,破碎制备成颗粒直径<1cm的第一透明质酸钠凝胶颗粒;
(6)胶体磨制粒
将步骤(5)的第一透明质酸钠凝胶颗粒,用胶体磨粉碎制粒,根据需求设置胶体磨转速以及粉碎次数,得到所需粒径的第二透明质酸钠凝胶颗粒;
(7)灌装
将步骤(6)制备得到的第二透明质酸钠凝胶颗粒,灌装至预灌封注射器内,纯蒸汽湿热灭菌。
在本发明的一个优选实施中,所述步骤(1)中,透明质酸钠原料为发酵法或提取法制备。
在本发明的一个优选实施中,所述步骤(1)中,所述含有交联剂的氢氧化钠溶液中的交联剂为1,4-丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)、二乙烯基砜(DVS)、聚乙二醇、京尼平、碳化二亚胺中的一种或任意两种以上的混合。
在本发明的一个优选实施中,所述步骤(2)中,所述块状凝胶的形状为为类正方形,边长尺寸范围为0.5-3cm。
在本发明的一个优选实施中,所述步骤(3)中,所述透析液为氯化钠,磷酸氢二钠以及磷酸二氢钠组成的生理平衡液。
在本发明的一个优选实施中,所述步骤(4)中,所述透析液所用的量为块状凝胶重量的10-50倍。
在本发明的一个优选实施中,所述步骤(4)中,透析过程中根据透析结果更换透析液的次数为2-6次。
在本发明的一个优选实施中,所述步骤(4)中,透析终点的控制为溶胀后的块状凝胶为溶胀前的块状凝胶重量的20-80倍。
在本发明的一个优选实施中,所述步骤(6)中,胶体磨的转速为11000rpm/min~32000rpm/min。
在本发明的一个优选实施中,所述步骤(6)中,第二透明质酸钠凝胶颗粒的直径范围为5μm-40μm。
在本发明的一个优选实施中,所述步骤(6)中,胶体磨制粒粉碎次数为1-4次。
在本发明的一个优选实施中,所述步骤(7)中,灌装后产品纯蒸汽湿热灭菌参数为121℃,时间为8~20min。
本发明能减少生产过程中的人为操作,提高生产自动化程度和生产过程稳定性,降低了交叉污染的风险,又可在无需添加润滑剂的情况下满足生产灌装工序,缩短了生产周期,避免了双相交联产品难以混合均匀的情况,减少临床使用风险,提升产品质量。
具体实施方式:
下面结合实施例对本发明进一步说明,可以帮助本领域的技术人员更全面的理解本发明。但不以任何方式限制本发明,凡依照本发明的内容所做的任何本领域的等同替换均属于本发明的保护范围之内。
说明
1:以下实施例所选透明质酸钠原料为发酵法生产,为同一批次。
2:以下实施例所采用的交联剂为1,4-丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)
3:实施例不局限于发酵法制备的原料,也将以提取法制备的原料为例说明本发明的有效性和通用性。
实施例1
配制0.32mol/L的氢氧化钠溶液100ml,加入750μL的BDDE,混匀备用,常温条件下取8.0g的透明质酸钠原料,与上述溶液混匀,搅拌溶解,直至肉眼无可见白色未溶解HA为止。调节水浴温度至40℃,将溶解完的HA水浴保温3h后取出,将交联完的HA凝胶分割成尺寸为1-2cm的正方形块状,备用。配制生理平衡液(含氯化钠,磷酸二氢钠,磷酸氢二钠,注射用水),将块状凝胶加入,低速搅拌溶胀,分别间隔1h,6h和16h更换缓冲液,每次10L,直至缓冲液PH至中性和凝胶重量为400g左右,达到透析终点,停止透析。取出透析完的凝胶,用筛网过筛两遍初步粉碎,制得颗粒尺寸≯1cm的凝胶。开启胶体磨设备和冷却水循环,保证运行过程温度不超过40℃,设置参数,转速为12000rpm/min,将尺寸≯1cm的凝胶粉碎制粒,连续2次,收集最终所得样品,用蠕动泵灌装至2.25ml预灌封注射器内,每支2ml,纯蒸汽湿热灭菌,灭菌条件为121℃,8min,样品编号A。
实施例2
配制0.32mol/L的氢氧化钠溶液100ml,加入750μL的BDDE,混匀备用,常温条件下取8.0g的透明质酸钠原料,与上述溶液混匀,搅拌溶解,直至肉眼无可见白色未溶解HA为止。调节水浴温度至60℃,将溶解完的HA水浴保温1h后取出,将交联完的HA凝胶分割成尺寸为1-2cm的正方形块状,备用。配制生理平衡液(含氯化钠,磷酸二氢钠,磷酸氢二钠,注射用水),将块状凝胶加入,低速搅拌溶胀,分别间隔1h,6h和24h更换缓冲液,每次10L,直至缓冲液PH至中性和凝胶重量为400g左右,达到透析终点,停止透析。取出透析完的凝胶,用筛网过筛两遍初步粉碎,制得颗粒尺寸≯1cm的凝胶。开启胶体磨设备和冷却水循环,保证运行过程温度不超过40℃,设置参数,转速为12000rpm/min,将尺寸≯1cm的凝胶粉碎制粒,连续2次,收集最终所得样品,用蠕动泵灌装至2.25ml预灌封注射器内,每支2ml,纯蒸汽湿热灭菌,灭菌条件为121℃,8min,样品编号B。
实施例3
配制0.32mol/L的氢氧化钠溶液100ml,加入750μL的BDDE,混匀备用,常温条件下取8.0g的透明质酸钠原料,与上述溶液混匀,搅拌溶解,直至肉眼无可见白色未溶解HA为止。调节水浴温度至60℃,将溶解完的HA水浴保温0.5h后取出,将交联完的HA凝胶分割成尺寸为1-2cm的正方形块状,备用。配制生理平衡液(含氯化钠,磷酸二氢钠,磷酸氢二钠,注射用水),将块状凝胶加入,低速搅拌溶胀,分别间隔1h,6h和24h更换缓冲液,每次10L,直至缓冲液PH至中性和凝胶重量为400g左右,达到透析终点,停止透析。取出透析完的凝胶,用筛网过筛两遍初步粉碎,制得颗粒尺寸≯1cm的凝胶。开启胶体磨设备和冷却水循环,保证运行过程温度不超过40℃,设置参数,转速为26000rpm/min,将尺寸≯1cm的凝胶粉碎制粒,连续2次,收集最终所得样品,用蠕动泵灌装至2.25ml预灌封注射器内,每支2ml,纯蒸汽湿热灭菌,灭菌条件为121℃,8min,样品编号C。
实施例4
配制0.32mol/L的氢氧化钠溶液100ml,加入500μL的BDDE,混匀备用,常温条件下取8.0g的透明质酸钠原料,与上述溶液混匀,搅拌溶解,直至肉眼无可见白色未溶解HA为止。调节水浴温度至40℃,将溶解完的HA水浴保温3h后取出,将交联完的HA凝胶分割成尺寸为1-2cm的正方形块状,备用。配制生理平衡液(含氯化钠,磷酸二氢钠,磷酸氢二钠,注射用水),将块状凝胶加入,低速搅拌溶胀,分别间隔1h,6h和12h更换缓冲液,每次10L,直至缓冲液PH至中性和凝胶重量为560g左右,达到透析终点,停止透析。取出透析完的凝胶,用筛网过筛两遍初步粉碎,制得颗粒尺寸≯1cm的凝胶。开启胶体磨设备和冷却水循环,保证运行过程温度不超过40℃,设置参数,转速为12000rpm/min,将尺寸≯1cm的凝胶粉碎制粒,连续2次,收集最终所得样品,用蠕动泵灌装至2.25ml预灌封注射器内,每支2ml,纯蒸汽湿热灭菌,灭菌条件为121℃,8min,样品编号D。
实施例5
配制0.32mol/L的氢氧化钠溶液100ml,加入500μL的BDDE,混匀备用,常温条件下取8.0g的透明质酸钠原料,与上述溶液混匀,搅拌溶解,直至肉眼无可见白色未溶解HA为止。调节水浴温度至60℃,将溶解完的HA水浴保温1h后取出,将交联完的HA凝胶分割成尺寸为1-2cm的正方形块状,备用。配制生理平衡液(含氯化钠,磷酸二氢钠,磷酸氢二钠,注射用水),将块状凝胶加入,低速搅拌溶胀,分别间隔1h,6h和18h更换缓冲液,每次10L,直至缓冲液PH至中性和凝胶重量为560g左右,达到透析终点,停止透析。取出透析完的凝胶,用筛网过筛两遍初步粉碎,制得颗粒尺寸≯1cm的凝胶。开启胶体磨设备和冷却水循环,保证运行过程温度不超过40℃,设置参数,转速为12000rpm/min,将尺寸≯1cm的凝胶粉碎制粒,连续2次,收集最终所得样品,用蠕动泵灌装至2.25ml预灌封注射器内,每支2ml,纯蒸汽湿热灭菌,灭菌条件为121℃,8min,样品编号E。
实施例6
配制0.32mol/L的氢氧化钠溶液100ml,加入500μL的BDDE,混匀备用,常温条件下取8.0g的透明质酸钠原料,与上述溶液混匀,搅拌溶解,直至肉眼无可见白色未溶解HA为止。调节水浴温度至60℃,将溶解完的HA水浴保温1h后取出,将交联完的HA凝胶分割成尺寸为1-2cm的正方形块状,备用。配制生理平衡液(含氯化钠,磷酸二氢钠,磷酸氢二钠,注射用水),将块状凝胶加入,低速搅拌溶胀,分别间隔1h,6h和18h更换缓冲液,每次10L,直至缓冲液PH至中性和凝胶重量为560g左右,达到透析终点,停止透析。取出透析完的凝胶,用筛网过筛两遍初步粉碎,制得颗粒尺寸≯1cm的凝胶。开启胶体磨设备和冷却水循环,保证运行过程温度不超过40℃,设置参数,转速为24000rpm/min,将尺寸≯1cm的凝胶粉碎制粒,连续2次,收集最终所得样品,用蠕动泵灌装至2.25ml预灌封注射器内,每支2ml,纯蒸汽湿热灭菌,灭菌条件为121℃,8min,样品编号F。
对照例6
配制0.32mol/L的氢氧化钠溶液100ml,加入750μL的BDDE,混匀备用,常温条件下取8.0g的透明质酸钠原料,与上述溶液混匀,搅拌溶解,直至肉眼无可见白色未溶解HA为止。调节水浴温度至40℃,将溶解完的HA水浴保温3h后取出,将交联完的HA凝胶分割成尺寸为1-2cm的正方形块状,备用。配制生理平衡液(含氯化钠,磷酸二氢钠,磷酸氢二钠,注射用水),将块状凝胶加入,低速搅拌溶胀,分别间隔1h,6h和12h更换缓冲液,每次10L,直至缓冲液PH至中性和凝胶重量为400g左右,达到透析终点,停止透析。取出透析完的凝胶,用100目筛网过筛3遍,收集最终所得样品,用蠕动泵灌装至2.25ml预灌封注射器内,每支2ml,纯蒸汽湿热灭菌,灭菌条件为121℃,8min,样品编号G。
将以上实施例所得成品送检,考察指标为推挤力,粒径分布,体外酶解率,以及粘弹性,具体结果见附表:
附表1
附表2:
由上表可得出结论,透明质酸钠交联过程中交联剂的比例,交联反应温度,透析终点(最终成品浓度)以及粒径大小,均对最终成品的指标有很大影响,直接影响临床使用效果,其中推挤力(N)、粘弹性和体外酶解率(%)尤为重要,与对照例(G)相比,在粘弹性模量指标无太明显差距的情况下,推挤力以及粒径分布范围有明显优势。综合各个指标评估,实施例C工艺为优选项,本发明对最终产品质量有很大提升,能减少生产过程中的人为操作步骤,提高生产自动化程度和生产过程稳定性,降低了交叉污染的风险,又可在无需添加润滑剂的情况下满足生产灌装工序,缩短了生产周期,避免了双相交联产品难以混合均匀的情况,减少临床使用风险,提升产品质量。
Claims (11)
1.一种单相交联透明质酸钠凝胶制备方法,其特征在于,具有如下步骤:
(1)溶解
将透明质酸钠原料,用含有交联剂的氢氧化钠溶液完全溶解得到溶解完成的透明质酸钠;
(2)交联反应
将步骤(1)中溶解完成的透明质酸钠,在温度为20-60℃的水浴中保温30-180min进行交联反应得到透明质酸钠凝胶,将所得到的透明质酸钠凝胶分割成合适大小的块状凝胶;
(3)透析液配制
配制含有氯化钠,磷酸氢二钠以及磷酸二氢钠的透析液,备用;
(4)透析与溶胀
将步骤(2)的块状凝胶,用步骤(3)制备的透析液循环透析,过程中更换透析液,直至块状凝胶溶胀至所需重量;
(5)初步破碎
将步骤(4)透析完成的块状凝胶,破碎制备成颗粒直径<1cm的第一透明质酸钠凝胶颗粒;
(6)胶体磨制粒
将步骤(5)的第一透明质酸钠凝胶颗粒,用胶体磨粉碎制粒,根据需求设置胶体磨转速以及粉碎次数,得到所需粒径的第二透明质酸钠凝胶颗粒;
(7)灌装
将步骤(6)制备得到的第二透明质酸钠凝胶颗粒,灌装至预灌封注射器内,纯蒸汽湿热灭菌;所述步骤(2)中,所述块状凝胶的形状为为类正方形,边长尺寸范围为0.5-3cm。
2.如权利要求1所述的一种单相交联透明质酸钠凝胶制备方法,其特征在于,所述步骤(1)中,透明质酸钠原料为发酵法或提取法制备。
3.如权利要求1所述的一种单相交联透明质酸钠凝胶制备方法,其特征在于,所述步骤(1)中,所述含有交联剂的氢氧化钠溶液中的交联剂为1,4-丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)、二乙烯基砜(DVS)、聚乙二醇、京尼平、碳化二亚胺中的一种或任意两种以上的混合。
4.如权利要求1所述的一种单相交联透明质酸钠凝胶制备方法,其特征在于,所述步骤(3)中,所述透析液为氯化钠,磷酸氢二钠以及磷酸二氢钠组成的生理平衡液。
5.如权利要求1所述的一种单相交联透明质酸钠凝胶制备方法,其特征在于,所述步骤(4)中,所述透析液所用的量为块状凝胶重量的10-50倍。
6.如权利要求1所述的一种单相交联透明质酸钠凝胶制备方法,其特征在于,所述步骤(4)中,透析过程中根据透析结果更换透析液的次数为2-6次。
7.如权利要求1所述的一种单相交联透明质酸钠凝胶制备方法,其特征在于,所述步骤(4)中,透析终点的控制为溶胀后的块状凝胶为溶胀前的块状凝胶重量的20-80倍。
8.如权利要求1所述的一种单相交联透明质酸钠凝胶制备方法,其特征在于,所述步骤(6)中,胶体磨的转速为11000rpm/min~32000rpm/min。
9.如权利要求1所述的一种单相交联透明质酸钠凝胶制备方法,其特征在于,所述步骤(6)中,第二透明质酸钠凝胶颗粒的直径范围为5μm-40μm。
10.如权利要求1所述的一种单相交联透明质酸钠凝胶制备方法,其特征在于,所述步骤(6)中,胶体磨制粒粉碎次数为1-4次。
11.如权利要求1所述的一种单相交联透明质酸钠凝胶制备方法,其特征在于,所述步骤(7)中,灌装后产品纯蒸汽湿热灭菌参数为121℃,时间为8~20min。
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