CN111195373A - 助产凝胶及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种助产凝胶及其制备方法，由质量比为3：7～6：4的交联凝胶颗粒和凝胶液制备而成，所述交联凝胶颗粒为粒径1～20μm的交联透明质酸钠凝胶颗粒、交联明胶凝胶颗粒或交联聚丙烯酸凝胶颗粒；所述交联透明质酸钠凝胶颗粒、交联明胶凝胶颗粒或交联聚丙烯酸凝胶颗粒分别由交联的透明质酸钠、交联的明胶或交联聚丙烯酸溶胀成块后，经研磨法制备得到。本发明的助产凝胶，可以明显降低分娩物与产道之间的摩擦力，并且稀释后仍然具有良好的润滑效果，并且制备工艺简单。

Description

助产凝胶及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药领域，特别是涉及一种助产凝胶及其制备方法。
背景技术
根据国家卫生健康委发布的《中国妇幼健康事业发展报告(2019)》，2018年中国剖宫产率为36.7％。世界卫生组织建议将剖宫产率的警戒线定在15％，我国距此目标还是存在一定的差距。
产妇分娩由分娩物(胎儿、羊膜、胎盘)、产道和分勉等三方面因素决定，妇产医学研究表明：促进分娩的力是宫缩和重力，而抑制分娩的力是子宫口和产道的阻力。婴儿的分娩分为开口期、娩出期和后产期3个阶段。初产妇和经产妇正常分娩持续时间平均为12个小时和8小时，众所周知，产妇在自然分娩过程中往往感到非常痛苦，由于产妇痛苦和恐惧情绪，使分娩过程困难重重，存在使婴儿因为难产、缺氧而造成脑部损伤风险，甚至还会造成母或婴死亡。因此，剖腹手术成为了避开这些风险的选择，但是剖腹手术也存在一定的风险，且不利于婴儿的成长和产妇分娩后的健康恢复。
产妇的分娩过程的阻力本质上为摩擦力学的关系，产妇的宫缩为一种间歇性行为，分娩过程是静摩擦力和动摩擦相互切换过程，驻留时间定义为两者之间的静止时期。摩擦力的公式f＝μN(f为分娩过程所受摩擦力，μ为摩擦系数，N为正压力)中可应用于物理学里静、动摩擦力，静、动摩擦系数μ不同，静摩擦系数往往要大。由摩擦力的力学关系，人类发明了一种助产的新思路，减少胎头产道间摩擦力就有可能使胎头娩出变得较为顺利。
兽医学中，分娩物和产道之间的摩擦力的分娩力学知识已得到实践和应用，早在公元前4世纪的古希腊时期，就有使用橄榄油润滑为马匹接生的记载，这种方式也已变为如今兽医界的“金标准”。目前，兽医助产学中的共识是：生产时使用润滑剂润滑产道，以降低摩擦力，这种润滑剂价格便宜，可以在网络购物平台上购买到。动物分娩中润滑剂用量较大。但这种兽用润滑剂由于安全性风险无法应用到人类。
动物和人的分娩不同方面是：由于羊水无显著的润滑效果，人分娩时羊水的作用时并不会起到润滑作用，甚至可能会增加产儿与产道间摩擦力。目前，阴道分娩大部分仅以头位进行，头堵塞时，在分娩过程中羊水的排出被认为是无关紧要的。分娩物的唯一润滑物质-胎脂在预产期左右存在极少，对头润滑仅有很小的作用。因此，在人的阴道分娩之前或其过程中使用羊水或羊水替代物来润滑产道不是用于减小摩擦力和使人阴道分娩容易的足够合适的方法。
中国专利公开号CN101087587A公开了一种凝胶组合物，这种组合物使人分娩容易，具有良好粘附性质和润滑作用，由卡波姆类聚丙烯酸、水溶性纤维素类增稠剂、保湿剂和水等组成。中国专利(公开号CN 102784416 A)，公开了包含壳聚糖、聚乙二醇、水溶性增稠剂和保湿剂及任选的水的分娩润滑凝胶。中国专利(CN103340824A)公开了一种分娩用玉洁新、丙三醇、羟乙基纤维素、交联聚丙烯酸、柠檬酸，加纯化水组成助产凝胶剂。但是，这些助产凝胶在实际应用过程中，由于产妇在分娩过程中往往伴随有血液、羊水等体液流出对凝胶进行稀释，稀释后的凝胶往往无法达到有效润滑效果。
中国专利(CN104771790B)公开了本发明公开了助产凝胶的一种由拉丝粘液、凝胶骨架和凝胶微球3部分构成。其中拉丝粘液参照生物体润滑液，以玻璃酸钠为主成分，其中体系中加入了50～100nm海藻酸钠凝胶微球，将凝胶有原本的层间滑动摩擦，转变为滚动摩擦。但是，其要达到滚动摩擦的效果，对于微球的制备工艺要求十分严格，要保证制备得到的海藻酸钙微球表面规则、圆整、致密。并且，其制备工艺需要涉及纳米粉碎机、超声波喷雾机、反应釜等复杂的仪器和干冰、真空条件等苛刻的制备条件，生产成本高，不适用于大批量工业生产。
发明内容
基于此，本发明的目的是提供一种助产凝胶，可以明显降低分娩物与产道之间的摩擦力，并且稀释后仍然具有良好的润滑效果，并且制备工艺简单。
具体技术方案如下：
一种助产凝胶，由质量比为3：7～6：4的交联凝胶颗粒和凝胶液制备而成，所述交联凝胶颗粒为粒径1～20μm的交联透明质酸钠凝胶颗粒、交联明胶凝胶颗粒或交联聚丙烯酸凝胶颗粒；所述交联透明质酸钠凝胶颗粒、交联明胶凝胶颗粒或交联聚丙烯酸凝胶颗粒分别由交联的透明质酸钠、交联的明胶或交联聚丙烯酸溶胀成块，经研磨法制备得到。
在其中一些实施例中，所述交联凝胶颗粒为交联透明质酸钠凝胶颗粒。
在其中一些实施例中，所述交联凝胶颗粒和凝胶液的质量比为4：7～6：5。
在其中一些实施例中，以在凝胶液中的质量百分比计，所述凝胶液由包括水和以下添加量的原料制备而成：醇10～25wt％、高分子材料1～3wt％、聚羧乙烯0.3～0.8wt％和氯化钠0.4～0.9wt％。
在其中一些实施例中，以在凝胶液中的质量百分比计，所述凝胶液由包括水和以下添加量的原料制备而成：醇12～22wt％、高分子材料1.5～2.5wt％、聚丙烯酸0.4～0.7wt％和氯化钠0.4～0.5wt％。
在其中一些实施例中，所述交联凝胶颗粒的平均粒径为5～15μm；进一步地，所述交联凝胶颗粒的平均粒径为8～12μm。
在其中一些实施例中，所述高分子材料为羟乙基纤维素250M、羟丙基甲基纤维素和透明质酸钠中的至少一种。
在其中一些实施例中，所述醇为甘油或丙二醇。
在其中一些实施例中，所述聚羧乙烯为聚羧乙烯974和聚羧乙烯980中至少一种，优选为聚羧乙烯980。
在其中一些实施例中，所述凝胶液的pH为5.5～7.8，优选pH为6～7.5。
在其中一些实施例中，所述交联透明质酸钠凝胶颗粒由包括以下的原料制备而成：透明质酸钠、氢氧化钠、第一交联剂、氯化钠、稀盐酸溶液和水，所述水优选为注射用水。
在其中一些实施例中，所述交联明胶凝胶颗粒由包括以下的原料制备而成：明胶、第二交联剂、氯化钠、PBS缓冲溶液和水，所述水优选为注射用水。
在其中一些实施例中，所述交联聚丙烯酸凝胶颗粒由包括以下的原料制备而成：交联聚丙烯酸、氯化钠、氢氧化钠和水。
在其中一些实施例中，所述交联的透明质酸钠在交联透明质酸钠凝胶颗粒中的浓度为1～3wt％，进一步地，所述交联的透明质酸钠在交联透明质酸钠凝胶颗粒中的浓度为1.5～2.5wt％；交联反应时所述原料透明质酸钠与第一交联剂的质量比为：4～10：0.02～0.2。
在其中一些实施例中，所述交联的明胶在交联明胶凝胶颗粒中的浓度为10～20wt％，交联反应时所述原料明胶与第二交联剂的质量比为15～30：0.1～1。
在其中一些实施例中，所述交联聚丙烯酸在交联聚丙烯酸凝胶颗粒中的浓度为0.8～2wt％。
在其中一些实施例中，所述第一交联剂为1,4-丁二醇二缩水甘油醚或二乙烯基砜，所述第二交联剂为碳化二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺的混合物或者京尼平。
在其中一些实施例中，交联反应时所述原料透明质酸钠与1,4-丁二醇二缩水甘油醚的质量比为4～10：0.05～0.15；所述原料透明质酸钠与二乙烯基砜的质量比为4～10：0.02～0.2。
在其中一些实施例中，交联反应时所述原料明胶与碳化二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺的混合物的质量比为5～30：0.1～0.5。所述原料明胶与京尼平的混合物的质量比为5～30：0.2～1。
在其中一些实施例中，所述透明质酸钠的平均分子量为1×106Da～2×106Da。
在其中一些实施例中，所述明胶的平均分子量为1×105～2×105Da。
在其中一些实施例中，所述交联聚丙烯酸为卡波姆974或卡波姆980。
在其中一些实施例中，上述助产凝胶的制备方法包括以下步骤：
(1)交联凝胶颗粒的制备：将透明质酸钠进行交联，将所得交联的透明质酸钠进行中和溶胀，再将所得凝胶块用研磨法进行研磨，得到交联透明质酸钠凝胶颗粒；和/或，将明胶进行交联，将所得交联的明胶进行溶胀，再将所得凝胶块用研磨法进行研磨，得到交联明胶凝胶颗粒；和/或，将交联聚丙烯酸进行中和、溶胀，再将所得凝胶块用研磨法进行研磨，得到交联聚丙烯酸凝胶颗粒；
(2)凝胶液的制备(将所述醇、高分子材料、聚羧乙烯、氯化钠和水混合，制备凝胶液)；
(3)将步骤(1)所得交联凝胶颗粒和步骤(2)所得凝胶液混合。
在其中一些实施例中，所述交联透明质酸钠凝胶颗粒的制备包括：将透明质酸钠与0.0001～1wt％氢氧化钠水溶液混合，得到4～10wt％透明质酸钠的碱性溶液，再加入1,4-丁二醇二缩水甘油醚，其终浓度为0.05～0.15wt％，或加入二乙烯基砜，其终浓度为0.02～0.2wt％，真空除气泡后，20～50℃下反应4～48小时交联成块；加入氯化钠-稀盐酸溶液，中和溶胀成交联的透明质酸钠浓度为1～3wt％的交联凝胶块，(透析除去交联剂后)再进行研磨。
在其中一些实施例中，所述明胶凝胶颗粒的制备包括：将明胶用水配制成15～30wt％明胶水溶液，加入碳化二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺的混合物，其终浓度为0.1～0.5wt％，或加入京尼平，其终浓度为0.2～1wt％，再4～10℃交联2～24h；加入氯化钠-PBS缓冲溶液，溶胀成交联的明胶浓度为10～20wt％的交联凝胶块，研磨。
在其中一些实施例中，将交联聚丙烯酸加入氯化钠-氢氧化钠溶液，中和溶胀为交联聚丙烯酸浓度为0.8～2wt％的交联凝胶块，研磨。
在其中一些实施例中，所述氯化钠-稀盐酸溶液中氯化钠的含量为0.15～0.75wt％(生理等渗)，所述氯化钠-稀盐酸溶液的pH为1.0～5.0。
在其中一些实施例中，所述氯化钠-PBS溶液中氯化钠的含量为0.15～0.75wt％，所述氯化钠-PBS缓冲溶液的pH为7.1～7.3，所述PBS缓冲液的浓度为0.001mol/L。
所述氯化钠-氢氧化钠溶液中氯化钠的浓度为0.35～0.65wt％(生理等渗)；氢氧化钠的浓度为0.0001～0.001wt％。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明的发明人在研究过程中发现，经研磨法制备得到的表面光滑、非球面的交联凝胶颗粒用于制备助产凝胶具有显著的润滑效果。并且本发明的发明人通过大量的试验研究发现，交联透明质酸钠凝胶颗粒、交联明胶凝胶颗粒或交联聚丙烯酸凝胶颗粒，这三种交联凝胶颗粒具有良好的粘弹性、润滑性和表面光滑性，其均匀分布在凝胶液中，可以使得分娩物与产道之间原本的层间滑动摩擦变为摩擦力小的光滑粘弹性颗粒表面与分娩物间的摩擦(并非滚动摩擦)，显著降低了分娩物与产道之间的摩擦力。此外，由于助产凝胶中凝胶颗粒数量较多(1g助产凝胶液约有106个光滑凝胶颗粒)，稀释后仍有较多光滑凝胶颗粒起润滑作用。因此，该助产凝胶即使稀释后润滑效果仍然很好，并且无毒性、阴道刺激性和致敏性。尤其地，在上述三种交联凝胶颗粒中，交联透明质酸钠凝胶颗粒制备得到的助产凝胶润滑效果最为优异，可以显著降低分娩物与产道之间的摩擦力，稀释后润滑效果也更好。
本发明所述交联凝胶颗粒的平均粒径为1～20μm，此粒径范围不易被血管吸收，并且具有合适的比表面积使得在同等凝胶厚度下具有更多的颗粒分布，可以进一步提高润滑效果。
本发明的助产凝胶的制备工艺简单，设备要求低，成本低，可操作性强，可实现产业化生产。
附图说明
图1为实施例1的交联透明质酸钠凝胶颗粒的粒径分布；
图2为实施例2的交联明胶凝胶颗粒的粒径分布；
图3为实施例3的交联聚丙烯酸凝胶颗粒的粒径分布。
具体实施方式
本发明下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。实施例中所用到的各种常用化学试剂，均为市售产品。
除非另有定义，本发明所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不用于限制本发明。
本发明的术语“包括”和“具有”以及它们任何变形，意图在于覆盖不排他的包含。例如包含了一系列步骤的过程、方法、装置、产品或设备没有限定于已列出的步骤或模块，而是可选地还包括没有列出的步骤，或可选地还包括对于这些过程、方法、产品或设备固有的其它步骤。
在本发明中提及的“多个”是指两个或两个以上。“和/或”，描述关联对象的关联关系，表示可以存在三种关系，例如，A和/或B，可以表示：单独存在A，同时存在A和B，单独存在B这三种情况。字符“/”一般表示前后关联对象是一种“或”的关系。
本实施方式提供一种助产凝胶，由质量比为3：7～6：4的交联凝胶颗粒和凝胶液制备而成，所述交联凝胶颗粒为粒径1～20μm的交联透明质酸钠凝胶颗粒、交联明胶凝胶颗粒或交联聚丙烯酸凝胶颗粒；所述交联透明质酸钠凝胶颗粒、交联明胶凝胶颗粒或交联聚丙烯酸凝胶颗粒分别由交联的透明质酸钠、交联的明胶或交联聚丙烯酸溶胀成块后，经研磨法制备得到。
本发明的发明人在研究过程中发现，经研磨法制备得到的表面光滑、非球面的交联凝胶颗粒用于制备助产凝胶具有显著的润滑效果。并且本发明的发明人通过大量的试验研究发现，交联透明质酸钠凝胶颗粒、交联明胶凝胶颗粒或交联聚丙烯酸凝胶颗粒，这三种交联凝胶颗粒具有良好的粘弹性、润滑性和表面光滑性，其均匀分布在凝胶液中，可以使得分娩物与产道之间原本的层间滑动摩擦变为摩擦力小的光滑粘弹性颗粒表面与分娩物间的摩擦。并且该助产凝胶不易被体液稀释，即使稀释后润滑效果仍然很好。尤其地，在上述三种交联凝胶颗粒中，优选交联透明质酸钠凝胶颗粒制备得到的助产凝胶润滑效果最为优异，可以显著降低分娩物与产道之间的摩擦力，稀释后润滑效果也更好。
本发明所述交联凝胶颗粒的平均粒径为1～20μm，此粒径范围不易被血管吸收，并且具有合适的比表面积使得在同等凝胶厚度下具有更多的颗粒分布，可以进一步提高润滑效果。
此外，本发明中的交联凝胶颗粒在常规的凝胶液中就可以达到较好的润滑效果。在此基础上，本发明进一步发现，控制凝胶液的原料为：醇10～25wt％、高分子材料1～3wt％(羟乙基纤维素250M、羟丙基甲基纤维素或透明质酸钠)、聚羧乙烯(聚羧乙烯974或980)0.3～0.8wt％、氯化钠0.4～0.9wt％和水，可以使得交联凝胶颗粒与凝胶液复配后具有更好的抗稀释和润滑性能。
进一步地，本发明对于三种交联凝胶颗粒的制备配方也进行了研究，发现交联透明质酸钠凝胶颗粒由透明质酸钠(平均分子量为1×106Da～2×106Da)、第一交联剂(1,4-丁二醇二缩水甘油醚或二乙烯基砜)、氢氧化钠、氯化钠、稀盐酸溶液和水制备，并控制交联的透明质酸钠在交联透明质酸钠凝胶颗粒中的浓度为1～3wt％，所述透明质酸钠、第一交联剂的质量比为：4～10：0.02～0.2；以及，交联明胶凝胶颗粒由明胶(平均分子量为1×105～2×105Da)、第二交联剂(为碳化二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺的混合物或者京尼平)、氯化钠、PBS缓冲溶液和水制备，并控制交联的明胶在交联明胶凝胶颗粒中的浓度为10～20wt％，所述明胶、第二交联剂质量比为15～30：0.1～1；以及，交联聚丙烯酸凝胶颗粒由交联聚丙烯酸和氯化钠、氢氧化钠和水制备，并交联聚丙烯酸在交联聚丙烯酸凝胶颗粒中的浓度为0.8～2wt％，本发明分别采用上述的制备配方，制备得到的交联明胶颗粒具有更好的粘弹性和润滑性。
本实施方式还提供一种上述助产凝胶的制备方法包括以下步骤：
(1)交联凝胶颗粒的制备：将透明质酸钠进行交联、中和、溶胀，再将所得凝胶块研磨，得到所述交联透明质酸钠凝胶颗粒；和/或将明胶进行交联、溶胀，再将所得凝胶块研磨，得到所述交联明胶凝胶颗粒；和/或将交联聚丙烯酸中和、溶胀，再将所得凝胶块研磨，得到所述交联聚丙烯酸凝胶颗粒；
(2)凝胶液的制备：将所述醇、高分子材料、聚羧乙烯、氯化钠和水混合，制备凝胶液；
(3)将步骤(1)所得交联凝胶颗粒和步骤(2)所得凝胶液混合。
本发明方法进一步对交联凝胶颗粒的制备工艺进行了研究，提供了一种工艺简单、不需要涉及复杂精密的仪器和苛刻的制备条件，生产成本低，适用于大批量工业生产的交联凝胶颗粒制备工艺：交联透明质酸钠凝胶颗粒的制备包括：将透明质酸钠与0.0001～1wt％氢氧化钠水溶液混合，得到4～10wt％透明质酸钠的碱水溶液；再加入1,4-丁二醇二缩水甘油醚，其终浓度为0.05～0.15wt％，或加入二乙烯基砜，其终浓度为0.02～0.2wt％，真空除气泡后，20～50℃下反应4～12小时交联成块；加入氯化钠-稀盐酸溶液，中和溶胀成交联的透明质酸钠浓度为1～3wt％的交联凝胶块，研磨。明胶凝胶颗粒的制备包括：将明胶用水配制成15～30wt％明胶水溶液，加入碳化二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺的混合物，其终浓度为0.1～0.5wt％，或加入京尼平，其终浓度为0.2～1wt％，再4～10℃交联4～16h；加入氯化钠-PBS缓冲溶液，溶胀成交联的明胶浓度为10～20wt％的交联凝胶块，研磨。交联聚丙烯酸凝胶颗粒的制备包括：将交联聚丙烯酸加入氯化钠-氢氧化钠溶液，中和、溶胀为交联聚丙烯酸浓度为0.8～2wt％的交联凝胶块，研磨。
以下结合具体实施例对本发明进行进一步说明。
实施例1
本实施例提供一种助产凝胶，制备过程如下：
(1)交联透明质酸钠凝胶颗粒的制备：采用平均分子量为1.5×106Da的药用级透明质酸钠(HA)，用0.02wt％的氢氧化钠水溶液配成10wt％溶液，加入终浓度为0.08wt％的丁二醇二缩水甘油醚，真空除气泡后，50℃下反应12小时后，交联成块，加生理等渗的氯化钠-稀盐酸溶液(pH＝3.2)，中和溶胀成交联的HA浓度约为2wt％的交联凝胶块，再将交联凝胶块在等渗的氯化钠-PBS溶液中透析48h，充分除掉交联剂后(2ppm以下)，用胶体磨设备研磨成粒径为1～20μm的交联凝胶颗粒。
(2)凝胶液的制备：按在凝胶液中的质量百分数计算，将丙二醇15wt％、羟乙基纤维素2wt％、聚羧乙烯974 0.5wt％、氯化钠0.48wt％，用注射用水混合后，加三乙醇胺溶液调节pH至5.5～7.8，真空除去凝胶液中的气泡。
(3)混合、灌装、灭菌：将步骤(1)的交联透明质酸钠凝胶颗粒加入步骤(2)的凝胶液中，两者质量比为3：7，充分混合后即得含交联凝胶颗粒半成品，灌装于注射器内，密封后高压蒸汽灭菌，灭菌温度121℃，灭菌30分钟即得。
实施例2
本实施例提供一种助产凝胶，制备过程如下：
(1)交联明胶凝胶颗粒的制备：采用平均分子量为1×105Da药用明胶，注射用水配成30wt％的明胶溶液，加入终浓度为0.5wt％的碳化二亚胺(EDC)和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS，EDS与NHS质量比为1:3)，4～10℃低温交联16h，加入生理等渗的氯化钠-PBS缓冲溶液(0.001mol/L，pH7.2)，溶胀成交联的明胶浓度约为20wt％的交联凝胶块，凝胶块水洗后，使用胶体磨设备研磨成粒径为1～20μm光滑的交联凝胶颗粒。
(2)凝胶液的制备：按在凝胶液中的质量百分数计算，将甘油15wt％、透明质酸钠2wt％、聚羧乙烯980 0.6wt％、氯化钠0.50wt％，用注射用水混合后，加氢氧化钠水溶液调节pH至5.5～7.8，真空除去凝胶液中的气泡。
(3)混合、灌装、灭菌：将步骤(1)的交联明胶凝胶颗粒加入步骤(2)的凝胶液中，两者质量比为5：5，充分混合后即得含交联凝胶颗粒半成品，灌装于注射器内，密封后10-25kGyγ射线辐照灭菌即得。
实施例3
本实施例提供一种助产凝胶，制备过程如下：
(1)交联聚丙烯酸凝胶颗粒的制备：卡波姆980(交联聚丙烯酸)加入生理等渗的氯化钠-氢氧化钠溶液(氢氧化钠的浓度0.0001～0.001wt％)，溶胀为pH为5～7的交联聚丙烯酸凝胶块，交联聚丙烯酸在交联凝胶块中的浓度约为1.5wt％，胶体磨设备研磨成粒径为1～20μm光滑的交联凝胶颗粒。
(2)凝胶液的制备：按在凝胶液中的质量百分数计算，将丙二醇18wt％、羟丙基甲基纤维素2wt％、聚羧乙烯974 0.4wt％、氯化钠0.49wt％，用注射用水混合后，加氢氧化钠溶液调pH至5.5～7.8，真空除去凝胶液中的气泡。
(3)混合、灌装、灭菌：将步骤(1)的交联明胶凝胶颗粒加入步骤(2)的凝胶液中，两者质量比为6：4，充分混合后即得含交联凝胶颗粒半成品，灌装于注射器内，密封后高压蒸汽灭菌，灭菌温度121℃，灭菌15分钟即得。
对比例1
本对比例与实施例1的区别在于，未添加交联透明质酸钠凝胶颗粒，只包含凝胶液。
效果试验
一、助产凝胶的评价指标、要求和检验方法
根据参考文献[1](李晓春,王莉芳,郑旭,et al.阴道黏膜修复敷料的生物学评价[J].中国医药科学,2018,8(16):256-259)的记载，对实施例的助产凝胶的pH、渗透压、黏度、细胞毒性、阴道刺激、致敏等指标进行检测，结果如表1所示；实施例1～3所得凝胶颗粒的粒径分布如图1～3所示。
表1助产凝胶的评价指标、要求、检验结果和检验方法
Figure BDA0002425382070000111
由表1的结果可知，本发明的助产凝胶粒径均为1～20μm，无毒性、阴道刺激性和致敏性，各项质量指标均合格。
二、助产凝胶的润滑性能测试方法
测试方法：选用小猪皮和成年猪产道皮，测定本发明制备的助产凝胶相对于甘油摩擦力大小的比值，以此来检测本发明助产凝胶的润滑性能。取长小猪皮固定于水平试验台，表皮层朝外，另取200克重的砝码置于长、宽、高都是3厘米的方盒中，方盒的底部粘贴有成年猪产道皮，上皮层朝外，取5g本发明实施例及对比例制备的产品、分别稀释2倍的产品、生理盐水，分别涂抹于固定于试验台的小猪皮和方盒的底部的成年猪产道皮上，涂抹均匀，将方盒放置在固定于试验台的小猪皮上，用弹簧秤以匀速的拉力拉动方盒，测得生理盐水的拉力大小为F0(N)，本发明实施例及对比例的产品的拉力大小为F1(N)，稀释2倍的产品的拉力大小为F2(N)。润滑系数F1/F0、F2/F0的结果如表2所示：
表2助产凝胶的润滑系数
F<sub>1</sub>/F<sub>0</sub> F<sub>2</sub>/F<sub>0</sub>
实施例1 0.32 0.36
实施例2 0.41 0.47
实施例3 0.46 0.48
对比例1 0.69 0.86
如表2所示，实施例1～3的润滑系数F1/F0、F2/F0均小于0.5，说明本发明的助产凝胶相比于甘油具有显著更好的润滑效果，尤其是实施例1中，采用交联透明质酸钠凝胶颗粒与凝胶液制备得到的助产凝胶，可以显著降低分娩物与产道之间的摩擦力，其润滑效果最好。
并且，表2实施例中的F1/F0、F2/F0的数值无显著差异，说明本发明的助产凝胶经2倍稀释后仍然具有良好的润滑性，可以克服因羊水对凝胶的稀释造成润滑效果减弱的缺陷。
对比例1中，只采用凝胶液，其润滑效果明显低于实施例1～3，并且经过稀释后，其润滑效果显著降低。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (10)

1.一种助产凝胶，其特征在于，由质量比为3：7～6：4的交联凝胶颗粒和凝胶液制备而成，所述交联凝胶颗粒为粒径1～20μm的交联透明质酸钠凝胶颗粒、交联明胶凝胶颗粒或交联聚丙烯酸凝胶颗粒；所述交联透明质酸钠凝胶颗粒、交联明胶凝胶颗粒或交联聚丙烯酸凝胶颗粒分别由交联的透明质酸钠、交联的明胶或交联聚丙烯酸溶胀成块，经研磨法制备得到。
2.根据权利要求1所述的助产凝胶，其特征在于，所述交联凝胶颗粒为交联透明质酸钠凝胶颗粒。
3.根据权利要求1所述的助产凝胶，其特征在于，以在凝胶液中的质量百分比计，所述凝胶液由包括水和以下添加量的原料制备而成：醇10～25wt％、高分子材料1～3wt％、聚羧乙烯0.3～0.8wt％和氯化钠0.4～0.9wt％。
4.根据权利要求3所述的助产凝胶，其特征在于，所述高分子材料为羟乙基纤维素250M、羟丙基甲基纤维素和透明质酸钠中的至少一种；和/或，所述聚羧乙烯为聚羧乙烯974或聚羧乙烯980；和/或，所述凝胶液的pH为5.5～7.8。
5.根据权利要求1～4任一项所述的助产凝胶，其特征在于，所述交联透明质酸钠凝胶颗粒由包括以下的原料制备而成：透明质酸钠、氢氧化钠、第一交联剂、氯化钠、稀盐酸溶液和水；
和/或，所述交联明胶凝胶颗粒由包括以下的原料制备而成：明胶、第二交联剂、氯化钠、PBS缓冲溶液和水；
和/或，所述交联聚丙烯酸凝胶颗粒由包括以下的原料制备而成：交联聚丙烯酸、氯化钠、氢氧化钠和水。
6.根据权利要求5所述的助产凝胶，其特征在于，所述交联的透明质酸钠在交联透明质酸钠凝胶颗粒中的浓度为1～3wt％；
所述交联的明胶在交联明胶凝胶颗粒中的浓度为10～20wt％；
所述交联聚丙烯酸在交联聚丙烯酸凝胶颗粒中的浓度为0.8～2wt％；
所述交联透明质酸钠凝胶颗粒、交联明胶凝胶颗粒或交联聚丙烯酸凝胶颗粒的渗透压为(270～350)mOsmol/L。
7.根据权利要求5所述的助产凝胶，其特征在于，所述第一交联剂为1,4-丁二醇二缩水甘油醚或二乙烯基砜，所述第二交联剂为碳化二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺的混合物或者京尼平。
8.根据权利要求5所述的助产凝胶，其特征在于，所述透明质酸钠的平均分子量为1×106Da～2×106Da；和/或，所述明胶的平均分子量为1×105～2×105Da。
9.权利要求1～8任一项所述的助产凝胶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)交联凝胶颗粒的制备：将透明质酸钠进行交联，将所得交联的透明质酸钠进行中和溶胀，再将所得凝胶块用研磨法进行研磨，得到交联透明质酸钠凝胶颗粒；和/或，将明胶进行交联，将所得交联的明胶进行溶胀，再将所得凝胶块用研磨法进行研磨，得到交联明胶凝胶颗粒；和/或，将交联聚丙烯酸进行中和、溶胀，再将所得凝胶块用研磨法进行研磨，得到交联聚丙烯酸凝胶颗粒；
(2)凝胶液的制备；
(3)将步骤(1)所得交联凝胶颗粒和步骤(2)所得凝胶液混合。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述交联透明质酸钠凝胶颗粒的制备包括：将透明质酸钠与0.0001～1wt％氢氧化钠水溶液混合，得到4～10wt％透明质酸钠的碱性溶液，再加入1,4-丁二醇二缩水甘油醚，其终浓度为0.05～0.15wt％，或加入二乙烯基砜，其终浓度为0.02～0.2wt％，真空除气泡后，20～50℃下反应4～48小时交联成块；加入氯化钠-稀盐酸溶液，中和溶胀成交联的透明质酸钠浓度为1～3wt％的交联凝胶块再进行研磨；
和/或，所述明胶凝胶颗粒的制备包括：将明胶用水配制成15～30wt％明胶水溶液，加入碳化二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺的混合物，其终浓度为0.1～0.5wt％，或加入京尼平，其终浓度为0.2～1wt％，再4～10℃交联2～24h；加入氯化钠-PBS缓冲溶液，溶胀成交联的明胶浓度为10～20wt％的交联凝胶块，研磨；
和/或，所述交联聚丙烯酸凝胶颗粒的制备包括：将交联聚丙烯酸加入氯化钠-氢氧化钠溶液，中和溶胀为交联聚丙烯酸浓度为0.8～2wt％的交联凝胶块，研磨；
和/或，所述凝胶液的制备包括：将所述醇、高分子材料、聚羧乙烯、氯化钠和水混合，制备凝胶液。
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