CN103100115B - 一种产道润滑组合物 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种用于自然分娩的产道润滑组合物，该组合物包含羟乙基纤维素、保湿剂和水，所述组合物中羟乙基纤维素的重量份含量为2.0～8.0％，保湿剂的重量份含量为15.0～35.0％，水的含量为组合物总重量份的余量。本发明所述产道润滑组合物，无菌，无刺激、致敏性，无胚胎毒性，生物相容性良好。本发明所述产道润滑组合物，在胎儿自然分娩中施用，能够有效缩短第一、二产程的时间，降低分娩过程中的风险与损伤。

Description

一种产道润滑组合物

技术领域

本发明涉及一种用于产道润滑的组合物，可在自然分娩中施用。

背景技术

分娩是指胎儿脱离母体，作为独自存在的个体的一段时期和过程。胎儿经产道的自然分娩是一个极其复杂的过程，这一过程通常伴随着严重的疼痛和不同程度的分娩损伤，对于初产妇来讲显得更为明显。因此，协助分娩成为医学界中十分必要，且也是最具困难和挑战性的工作。

胎儿的自然分娩涉及三个主要因素：分娩物、产道和分娩力，分娩物包括胎儿、羊膜和胎盘等，产道由骨产道和软产道两部分组成，而分娩力主要来源于宫缩和重力。目前，协助胎儿自然分娩通常从产道和分娩力这两个要素着手，如减小分娩过程中的产道阻力，增加这一过程中的分娩力，或者二者相结合共同促进分娩的顺利进行，从而降低分娩过程中带来的痛苦和分娩损伤，使分娩变得相对自然舒适，有效保护母婴。

现有技术中，通过人为增加分娩力，协助胎儿顺利分娩的常用手段有：

1)产钳助产：牵引确切，力量可靠，能够迅速结束分娩，但，由于产钳在产道中占据一定的空间，不仅会对产道造成一定的损伤(特别是软产道部分)，还可能造成胎儿的面部损伤、面神经麻痹等；

2)胎头吸引器助产：相对产钳助产对产道和胎儿面部的损伤小，但，通常存在吸引部位胎头血肿发生率高的危险，同时，吸引器因吸引力小，突然的滑落还可能造成胎儿头皮的损伤；

另外，除各种手段特有的不可避免的不足外，这些手段还存在一个共同的不足就是仅可应用于第二产程，能一定程度上解决第二产程中难产的问题，但，对第一产程出现的问题均无有效意义。

现有技术中，通过润滑产道，降低产道阻力，相对增加分娩力，进而协助胎儿顺利分娩，不仅可避免产钳、胎头吸引等手段带来的不良问题，同时，还可有效的应用于第一产程和第二产程：

1)文献“第二产程肥皂液润滑产道配合扩张阴道的效果观察”(作者张红、靳术兰等)中，将医用软肥皂于水中加热煮沸，制成粘稠米汤样无菌肥皂液应用，改善了产道干涩问题，缩短了第二产程，但所述肥皂液为临用前自行熬制，使用不便，质量上更是难以得到保证，且安全性方面也未进行充分研究；

2)专利(申请号200580044492.3)中，公开了一种用于分娩容易的新型组合物，其中包含a)聚丙烯酸、b)水溶性增稠剂、c)保湿剂、d)水，该组合物具有良好的粘附性质和润滑、润湿作用，降低了分娩阻力，缩短了分娩的第一、第二产程，同时，还声称其在生物相容性方面毫无问题。但，所述组合物要素组成复杂，制备工艺繁琐，最为严重的是，组合物中核心要素成分a)聚丙烯酸对环境中的离子十分敏感，导致生产、储存、应用过程中不得不通过严格控制电导率来保证其性能稳定，这不仅对生产提出了近乎苛刻的要求，同时也给储存、应用带来了一定的风险与不稳定因素，如：为了保证其渗透压的基本等渗特点，实施例各处方中应用了大量的与a)聚丙烯酸不相容的离子型等渗调节剂氯化钠，如此量的等渗调节剂足以对组合物中a)的流变特性产生严重影响(熊佳佳等在文献卡波姆凝胶流变学特性及其影响因素一文中进行了详细研究)，造成需大量提高要素a)以及b)的用量，而要素a)聚丙烯酸类高分子材料通常对眼、皮肤以及粘膜组织具有一定的刺激性，另外，聚丙烯酸类高分子材料，如卡波姆934P安全性评价结果为口服毒性较低(羟乙基纤维素安全性评价结果为无毒性)，这样就给应用过程中带来巨大的安全隐患。

如何能使产妇迅速、轻松地分娩，并使得母婴安全得到最大程度保护，是所有临床医护人员和产妇及其家属关注的焦点，因此，为了弥补现有技术的不足，目前，亟需开发一种更为安全、有效的新型产道润滑组合物，用于自然分娩过程中增加产道的润滑效果，降低产道分娩阻力，相对提高分娩力，促进胎儿分娩迅速、轻松、顺利的完成。

发明内容

本发明所要解决的技术问题

有鉴于此，本发明所要解决的技术问题在于，提供一种安全、有效的新型产道润滑组合物，用于协助胎儿自然分娩的顺利进行。

本发明所采取的技术方案

为了解决上述技术问题，本发明提供如下的技术方案：

一种产道润滑组合物，其包含羟乙基纤维素、保湿剂和水，其中：所述羟乙基纤维素的重量份含量为2.0～8.0％，所述保湿剂的重量份含量为15.0～30.0％，所述水的含量为组合物总重量份的余量。

优选地，所述组合物中羟乙基纤维素的重量份含量为4.0～6.0％，进一步优选为4.5～5.5％。

优选地，所述保湿剂选自丙二醇、丙三醇、聚乙二醇中的一种或一种以上组合物，所述保湿剂的重量份含量为20～25％。

优选地，所述组合物具有11.0～16.0Pa·s的粘度。

优选地，所述组合物还可包含用于调节或维持其pH在产道生理耐受范围内的pH调节剂，所述组合物具有4.5～6.5的pH。

优选地，所述组合物还可包含用于调节或维持其渗透压在产道生理耐受范围内的等渗调节剂，所述组合物是生理上等渗的。

优选地，所述组合物为经过灭菌的不含抑菌剂的无菌组合物。

优选地，所述组合物的重量份组成最终为：

优选地，所述组合物在实际应用中的施用形式为凝胶。

本发明的有益技术效果

本发明所提供的技术方案或者改进的技术方案具有如下的技术效果：

1)本发明所述产道润滑组合物的粘度特性不受离子型化合物，如等渗调节剂氯化钠的影响，生产、储存、应用过程中也不受外界离子的影响，稳定性良好。

2)本发明所述产道润滑组合物仅含羟乙基纤维素一种生物相容性良好的高分子化合物，惰性无吸收，无菌、无刺激、致敏性、无胚胎毒性，安全性高。

3)本发明所述产道润滑组合物具有良好的临床助产效果，能够有效缩短第一、二产程的时间，特别对于第二产程，平均可缩短30％以上。

4)本发明所述产道润滑组合物，还可有效降低因自然分娩对母婴带来的多种风险，如可降低分娩过程中带来的软产道组织损伤率。

5)本发明所述产道润滑组合物，制备工艺简单，易于工业化生产，生产、使用方便，易于涂敷均匀，无需清洗。

附图说明

附图1氯化钠对各产道润滑组合物流变学特性的影响

具体实施方式

本发明提供的一种产道润滑组合物，仅含羟乙基纤维素一种生物相容性良好的高分子化合物，作为其具有产道润滑效果的功能成分，不含其他能够起到润滑、粘附性能的材料，也就是说，本发明所述组合物，要素组成简单，实际应用过程中，安全隐患因素更少，安全性更高。

进一步，本发明人通过大量创造性的劳动，特别是经过临床施用的观察，意外发现，本发明所述仅含一种高分子化合物羟乙基纤维素的产道润滑组合物，同现有技术相比，具体相对于申请号为200580044492.3专利来讲，不仅具有更具优势的临床施用效果，如对于第二产程，本发明所述组合物平均可缩短达30％以上(32.9％)，申请号为200580044492.3专利中仅为20％左右(20.2％)，也就是说本发明所述组合物有效性更佳；而且具有更高的安全性，安全性评价研究中，局部刺激性、过敏性以及胚胎毒性的评价结果表明，本发明所述组合物安全性方面极具优势；另外，本发明因要素组成简单，制备工艺相应简单，且不含对稳定性造成潜在不确定性影响的材料，如聚丙烯酸，从而，提高了其在生产、储存、施用过程中的稳定性，进一步来讲，提高了其安全、可控性，在达到有益效果的同时，降低了不确定因素带来的安全性风险。

为了使本领域的技术人员能够更加清楚地了解本发明所提供的技术方案，下面提供实现本发明技术方案的实施例。

实施例1

处方：

制备工艺：

1)按上述组成，称取处方量的葡萄糖溶于适量水中，并用1mol/L的盐酸调节pH至5.5～6.0；

2)称取处方量的羟乙基纤维素，均匀分散于处方量聚乙二醇400中，储存备用；

3)将2)溶散于1)中，补充水至足量，室温下充分溶胀，直至形成澄清透明的凝胶；

4)将3)所得凝胶置在121℃条件下，灭菌15min，经检验合格，即得成品。

实施例2

处方：

制备工艺：同实施例1。

实施例3

处方：

制备工艺：同实施例1。

实施例4

处方：

制备工艺：同实施例1。

实施例5

处方：

制备工艺：同实施例1。

实施例6

处方：

制备工艺：同实施例1。

实施例7

处方：

制备工艺：同实施例1。

实施例8

处方：

制备工艺：同实施例1。

实施例9

为了说明本发明实施例1～8各处方、工艺下所得产道润滑组合物的质量特征，下面提供本发明产道润滑组合物的质量检测结果：

表1.实施例1～8产道润滑组合物质量检测结果

	性状	pH值	粘度Pa.s	渗透压mOsm/kg
					实施例1	无色澄明凝胶	5.7	16.3	310
实施例2	无色澄明凝胶	5.7	17.5	280
					实施例3	无色澄明凝胶	5.6	15.7	295
实施例4	无色澄明凝胶	5.5	14.8	315
					实施例5	无色澄明凝胶	5.8	14.5	320
实施例6	无色澄明凝胶	5.6	15.0	276
					实施例7	无色澄明凝胶	5.9	11.0	280
实施例8	无色澄明凝胶	6.0	13.4	287

需要说明的是，本发明实施例1～8产道润滑组合物的粘度是采用上海精科NDJ-1型旋转粘度计4号转子进行测定的。

由表1结果可知，本发明实施例1～8产道润滑组合物各项质控指标均符合要求，粘度在11.0～17.5的范围内，具有足以使其粘附于产道的粘附力；pH在5.5～6.0之间，产道生理可耐受；渗透压在280～320之间，是生理上等渗的。

另外，需要说明的是，我们还对实施例1～8各处方、工艺下所得产道润滑组合物进行了为期6个月的稳定性考察，结果表明各处方、工艺所得产道润滑组合物6个月内稳定性良好，各项质控指标均无变化。

进一步，为了说明本发明所述产道润滑组合物的流变性特性不会因离子型等渗调节剂的加入而受到影响，进而能在储存和应用过程中保持更为良好的稳定性，我们还进行了氯化钠对羟乙基纤维素流变学特性的研究，并提供了如下实施例进行说明：

实施例10

按照实施例3的处方工艺，其他组分组成不变，仅氯化钠的组成以0.1％为间隔，制备一系列的含0.1％～0.9％氯化钠的产道润滑组合物凝胶，例如氯化钠为0.4％，其他组分羟乙基纤维素为4.8％，丙二醇为20.0％，水余量，制备工艺同实施例3，即得成品。

对本实施例制备所得各产道润滑组合物凝胶，分别采用实施例9中粘度的测定方法，进行粘度的测定，而后，对各产道润滑组合物凝胶的粘度分别作图，结果见附图1。

由附图1可知，本发明各产道润滑组合物凝胶的流变学特性(粘度)不受氯化钠的影响，性质稳定。

为了进一步考察、了解本发明产道润滑组合物的生物相容性和临床应用优势，我们还进行了如下试验例的试验：

试验例1阴道局部刺激性试验

本试验例试验组供试品为本发明实施例3自制所得产道润滑组合物凝胶，对照组供试品为按专利申请号200580044492.3中实施例1制备所得。

试验方法：取健康白色家兔24只，雌性，随机分成试验组、对照组完整阴道组和破损阴道组，共4组，每组6只；试验组和对照组完整阴道组于各动物的阴道口至阴道内2cm处分别均匀涂敷供试品2.0g；试验组和对照组破损阴道组动物，于给药前12小时分别用前端钝圆的圆形钢锉插入阴道2cm，进出5次，摩擦造成阴道破损，损伤程度应保持一致，之后再按完整阴道组所述方法分别给予供试品；各组每天给药一次，连续7天，未次给药后24小时，观察动物外阴皮肤是否有充血、红斑、水肿或分泌物等，处死动物，摘取阴道，用生理盐水冲洗干净后肉眼观察给药处阴道粘膜有无充血、红斑和水肿等刺激反应症状，进行刺激性评价。

评价方法：阴道局部刺激性反应评分标准和评价标准如表2、3

表2.阴道局部刺激性反应评分标准

表3.阴道局部刺激性评价标准

分值	评价
		0	无刺激性
1～3	最小刺激性
		4～6	轻度刺激性
7～9	中度刺激性
		10～12	明显刺激性

评价结果：阴道局部刺激性评价结果如表4

表4.阴道局部刺激性评价结果

由表4结果可知，本发明实施例3所得产道润滑组合物凝胶完整阴道组(0.17)和破损阴道组(0.50)局部刺激性评价结果均为无刺激性，而对照组无论对完整阴道组(1.17)还是破损阴道组(1.67)来讲，刺激性反应评分均值在1～3之间，都表现出一定的刺激性。

试验例2 阴道局部过敏性试验

本试验例试验组供试品为本发明实施例3自制所得产道润滑组合物凝胶，对照组供试品为按专利申请号200580044492.3中实施例1制备所得。

试验方法：取豚鼠40只，雌性，体重250～300g，在实验室喂养3天适应环境后，随机分为试验组和对照组，每组20只，在第0、7和14天分别于豚鼠阴道1.5cm处涂敷1.0g相应组别的药物各一次进行诱导，致敏后1、24小时观察各组全身和阴部过敏反应情况；第28天，按上述方法再次对各组动物进行诱导，然后于24、48h观察豚鼠全身过敏反应情况，随后处死动物，纵面切开阴道，用生理盐水冲洗后，观察阴道粘膜过敏反应，按表5标准进行评分，计算平均过敏反应分值和致敏率(过敏动物数/全部动物数×100％)，按表6评价致敏程度。

评价方法：阴道局部过敏性反应评分标准和评价标准如表5、6

表5.阴道局部过敏性反应评分标准

反应强度-充血	分值	反应强度-水肿	分值
				无充血	0	无水肿	0
轻度充血	1	轻度水肿	1
				中度充血	2	中度水肿	2
重度充血	3	重度水肿	3
				水肿并充血	4

表6.阴道局部过敏性反应评价标准

致敏率(％)	分级	过敏强度
			0～8	I	弱致敏
9～28	II	轻度致敏
			29～64	III	中度致敏
65～80	IV	强致敏
			81～100	V	极强致敏

评价结果：阴道局部过敏性评价结果如表7

表7.阴道局部过敏性评价结果

由表7结果可知，在试验期内，试验组动物阴道无充血、水肿等症状，致敏率为0％，表明，本发明产道润滑组合物对豚鼠阴道无致敏性，也未见哮喘、站立不稳或休克等严重的全身性过敏反应；而对照组，在试验期内，受试动物有一定比例的过敏反应，粘膜过敏反应平均分值为0.25，致敏率为15％，过敏反应强度为轻度致敏。

试验例3胚胎毒性试验

本试验例试验组供试品为本发明实施例3自制所得产道润滑组合物凝胶，对照组供试品为按专利申请号200580044492.3中实施例2制备所得。

试验及评价方法：参照曾怀才、陈锋等在文献氯化三丁基锡对体外培养小鼠胚胎毒性研究一文中的方法，进行胚胎毒性试验及其结果的评价。

需要说明的是，本试验例试验组和对照组培养液的终浓度以高分子聚合物计是等量的，浓度为0.50mg/mL、1.00mg/mL、3.00mg/mL，每个浓度下试验组和对照组均使用15个胚胎。

试验结果：小鼠胚胎毒性试验结果如表8。

表8.小鼠胚胎毒性试验结果

由表8结果可知，本发明产道润滑组合物各浓度下小鼠胚胎均发育正常，表现为无胚胎毒性；而对照组在低浓度0.50mg/mL下均发育正常，在1.00mg/mL下有10％的胚胎表现为发育迟缓，在3.00mg/mL下有10％的胚胎表现为发育迟缓，更为严重的是另有5.0％的胚胎表现出致畸性；因此，相对对照组来讲，本发明产道润滑组合物对小鼠胚胎呈现出更高的安全性。

通过上述试验例1、试验例2和试验例3的研究，我们认为，不含聚丙烯酸的本发明产道润滑组合物具有更好的生物相容性，无局部刺激、过敏、胚胎毒性的不良反应。

另外，需要指出的是，本发明人按照试验例1、试验例2和试验例3中对实施例3所得产道润滑组合物所述的安全性评价方法，对实施例1、2、4、5、6、7、8所得产道润滑组合物同样进行了全面的安全性评价研究，结果表明，各实施例所得产道润滑组合物局部刺激性、过敏性、胚胎毒性与实施例3相当，甚至优于实施例3，均表现出良好的安全性。

临床试验例4

本试验例第1组供试品为本发明实施例3自制所得产道润滑组合物凝胶，第2组供试品为按专利申请号200580044492.3中实施例1制备所得。

临床资料：选择120例足月初产单胎头位的自然分娩临产产妇，进行产前检查，诊断无头盆不称，产程中无宫缩乏力，阴道干涩；随机分成3组，每组40例，第1组：平均年龄(25.3±1.2)岁，平均孕周为(38.7±1.4)周；第2组：平均年龄(26.1±1.5)岁，平均孕周为(39.0±1.2)周；第3组：平均年龄(25.8±1.3)岁，平均孕周为(39.2±1.5)周；以上资料3组比较无显著差异。

方法：第1组、第2组产妇均在宫缩间歇期给予等量的供试品共计30g，使供试品均匀并完全覆盖产道，第3组未施用任何供试品，除此之外，其它按照常规的自然分娩方式对产妇进行护理与指导，分娩过程中，医护人员应准确记录第一、二产程的时间，以及产妇软产道损伤的情况，并在统计后计算各组平均值，另外，因临床情况，不能完成自然分娩，需借助其它手段，如产钳助产、剖宫产等进行分娩的，不计入统计范围内。

结果：3组产妇自然分娩结果如表8

表8.三组产妇自然分娩结果

组别	例数	自然分娩例数	第一产程h	第二产程min	软产道损伤率％
						第1组	40	38	10.8	77.6	5.3(2/38)
第2组	40	35	11.5	92.3	8.6(3/35)
						第3组	40	32	12.7	115.7	15.6(5/32)

由表8可知：三组产妇最终完成自然分娩的例数分别是，第1组38例，占总例数的95.0％；第2组35例，占总例数的87.5％；第3组32例，占总例数的80.0％；在第一产程，相对于未施用任何供试品的第3组，第1组平均缩短1.9h(12.7-10.8)，第二组平均缩短1.2h(12.7-11.5)；在第二产程，相对于未施用任何供试品的第3组，第1组平均缩短36.1min(115.7-77.6)，缩短达32.9％(38.1/115.7)，第二组平均缩短23.4min(115.7-92.3)，缩短了20.2％(23.4/115.7)；三组最终完成自然分娩的产妇，软产道损伤率，第一组仅为5.3％，第2组为8.6％，第三组达15.6％，

需要说明的是，本发明人在此仅以实施例3所得产道润滑组合物为例，对临床试验结果进行了详尽阐述，但，在临床试验例4外，本发明人同样还对其他各实施例所得产道润滑组合物，即实施例1、2、4、5、6、7、8所得产道润滑组合物，按照临床试验例4中所述的方法进行了充分研究，结果均表明，所述组合物具有明显的临床应用优势，有效性良好。

根据临床试验例4，并结合试验例1、试验例2、试验例3及本发明人所提及或进行的研究结果，综合来讲，本发明可提供一种安全、有效的新型产道润滑组合物。

另外，需要指出的是，以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种产道润滑组合物，其包含羟乙基纤维素、保湿剂和水，其中：

所述羟乙基纤维素的重量份含量为2.0～8.0％；

所述保湿剂的重量份含量为15.0～30.0％，所述保湿剂为丙二醇、丙三醇、聚乙二醇中的一种以上组合物；

所述水的含量为组合物总重量份的余量；

并且所述组合物具有11.0～16.0Pa.s的粘度。

2.根据权利要求1所述产道润滑组合物，其特征在于，所述组合物中羟乙基纤维素的重量份含量优选为4.5～5.5％。

3.根据权利要求1所述产道润滑组合物，其特征在于，所述保湿剂的重量份含量优选为20～25％。

4.根据权利要求1所述产道润滑组合物，其特征在于，所述组合物还可包含用于调节或维持其pH在产道生理耐受范围内的pH调节剂，所述组合物具有4.5～6.5的pH。

5.根据权利要求1所述产道润滑组合物，其特征在于，所述组合物还可包含用于调节或维持期渗透压在产道生理耐受范围内的等渗调节剂，所述组合物是生理上等渗的。

6.根据权利要求1所述产道润滑组合物，其特征在于，所述组合物为经过灭菌的不含抑菌剂的无菌组合物。

7.根据权利要求1～6任一项所述产道润滑组合物，其特征在于，所述组合物的重量份组成最终优选为：

8.根据权利要求7所述产道润滑组合物，其特征在于，所述组合物可在自然分娩中施用。

9.根据权利要求8所述产道润滑组合物，其特征在于，所述组合物在实际应用中的施用形式为凝胶。

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