CN107412885B - 一种助产用凝胶及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了助产凝胶的一种新的制备方法。本发明参考仿生学设计，由拉丝粘液、凝胶骨架和凝胶微球3部分构成。拉丝粘液参照生物体润滑液，以玻璃酸钠为主成分，加入卡波姆以提高亲肤力，加入羟乙基纤维素调节粘度。整个配方与人体内的润滑液相似，具有相同的粘度，相同的拉丝性和亲肤能力。网状骨架凝胶为体系提供了很强的可压缩性和成膜性。当胎儿进入产道，产生约30kPa的压力，挤压凝胶形成0.24μm厚的流动弹性粘膜。体系中加入了50‑100nm海藻酸钠凝胶微球，将凝胶由原本的层间滑动摩擦，转变为滚动摩擦，不仅减少了滑动摩擦，还能够有效的降低静摩擦力，从而减少驻留时间，降低了产妇宫缩时的损伤和疼痛，缩短了分娩时间。

Description

一种助产用凝胶及其制备方法

本发明专利申请为分案申请，原申请的申请号为201410013147.4，申请日为2014年01月13日，名称为“一种助产用凝胶的制备方法”。

技术领域

本发明涉及一种助产用凝胶及其制备方法，属于生化医药领域。

背景技术

婴儿的阴道分娩是一个复杂的过程，妇产医学研究证明，分娩由分娩物(胎儿、羊膜、胎盘)、产道(由骨部分和软组织管道组成)和分娩力等三方面因素决定，妇产医学研究表明，促进分娩的力是宫缩和重力，而抑制分娩的力是子宫口和产道的张力。

人婴儿的分娩分为3个阶段：开口期、娩出期和后产期。初产妇的正常分娩持续时间平均为12个小时，而经产妇的正常分娩持续时间平均为8个小时。与初产妇相比，经产妇的平均分娩持续时间较短的原因是产道的张力减小，因为经产妇的软组织管道(内部的软组织导管(子宫段——子宫颈管——软组织附属管(阴道和外阴)))经过先前的阴道分娩而变薄。因此，有关人分娩力学的主要学说是：产道的张力(开放产道、伸展产道和使产道变薄所需的力)被认为是重要的阻碍分娩的力。

产妇在自然分娩过程中的痛苦是不可改变的客观事实，由于产妇在分娩时的痛苦和恐惧，往往使分娩过程充满诸多风险，不仅会对产妇身体造成巨大伤害，也会使婴儿因为难产、缺氧而造成脑部损伤，甚至还会造成母或婴死亡，因此，很多产妇在分娩时选择剖腹手术，但由于剖腹手术存在一定的风险，不但不利于产妇分娩后的恢复，而且也不利于婴儿的成长。

世界卫生组织(WHO)多次撰文呼吁鼓励自然分娩，降低非适应证剖宫产，建议将剖宫产率的警戒线控制在15％以下，2010年WHO最新统计公布2007-2008年亚洲九国分娩方式的抽样调查报告，指出中国剖宫产率已达到46.2％，个别医院甚至达到68％，其中无医学指征剖宫产比例达11％，成为世界上剖宫产率最高的国家之一，世界卫生组织建议将剖宫产率的警戒线定在15％，我国距此目标相距甚远。

减轻产妇在自然分娩中的痛苦，不仅是关爱，更利于降低无指征的剖宫产，更有利于防止分娩时的危险事件发生，例如产妇身体过度伤害、婴儿伤害，甚至危及母婴生命。

在兽医学中，分娩物和产道之间的摩擦力的分娩力学意义已经知道了数十年。施用润滑剂至产道以减小摩擦力是兽医助产学中的标准方法[2]，并且用于该目的的润滑剂可商购获得。在动物分娩中，可使用相对大的润滑剂量。由此可以使用液体的含水制剂，其在有用动物中用作起润滑作用的羊水或尿囊液的替代物。

动物的分娩和人的分娩之间的一个基本不同是：在人足月分娩时羊水的作用与润滑产道无显著相关性，并且相反可能会增加所导致的摩擦力。羊水(作为含水物质)在人中本身没有显著的润滑效果。目前，在人中，阴道分娩大部分仅以头位进行，其中由于头的堵塞，在分娩过程中羊水的排出认为是无关紧要的。胎脂(分娩物的唯一润滑物质)大部分在预产期左右不再存在，总之对头仅有很小的作用。因此，在人的阴道分娩之前或其过程中使用羊水或羊水替代物来润滑产道不是用于减小摩擦力和使人阴道分娩容易的足够合适的方法。

产妇的分娩本质上就是摩擦力的问题。由于宫缩为间歇性行为，因此整个分娩过程实际上是静摩擦——动摩擦——静摩擦之间不断相互转化的过程，我们把之间的静止时期称为：驻留时间(dwell time)。根据物理学中摩擦力的公式f＝μN(f为分娩过程所受摩擦力，μ为摩擦系数，N为分娩过程所受的正压力)。物理学里静、动摩擦力的公式相同，不同之处在于摩擦系数μ，一般来讲静摩擦系数大于动摩擦系数。因此动静摩擦的不断转换，也会让产妇产生痛感不断加深的感觉。

美国专利3,814,797公开了含水的润滑组合物，其基于(A)偏磷酸钾，(B)藻酸、羧甲基纤维素、羧甲基淀粉及其盐，和(C)弱酸的钠盐，例如碳酸钠或磷酸钠；

美国专利3,971,848公开了用于粘膜的润滑剂组合物，其含有岩藻多糖和藻酸盐的混合物，该组合物可以任选地与羧甲基纤维素、聚丙烯酸钠、多磷酸钠钾、聚环氧乙烷等混合，并用于使分娩容易；

美国专利4,267,168公开了一种液体杀生物组合物，其可用作清洗剂、表面消毒剂或阴道润滑剂。该组合物包含月桂基二乙醇酰胺、丙二醇、甘油、聚果胶酸钠和银离子；

JP46,024,256公开了一种润滑剂组合物，其基本上由聚丙烯酸盐组成，并可在兽医学中用作促进性子宫液；

JP45,000,153和JP4,500,012公开了一种在兽医学中用于促进分娩的润滑剂组合物，其包含藻酸的盐或酯和阿拉伯胶；

JP46,034,991公开了一种包含在液体中的聚环氧乙烷粉末的润滑剂组合物，所述液体由浓度为>80％的有机溶剂、羟丙基纤维素、硫酸钠和去污剂组成。在兽医学中，该组合物可在稀释后进行使用以有助于胎儿的取出；

PCT/EP03/0054公开了生理学上毫无问题的有机物质用于制备不含有偏磷酸的碱金属盐的组合物的用途，所述组合物在妇女的阴道分娩中用作润滑剂。提及了合适的生理学上毫无问题的有机物质的许多实例。该发明的目标是，通过在人中使用润滑剂来减小分娩医学中所认识到的、重要的、阻碍分娩的力，即在分娩物和产道之间的摩擦力；

国际公布W02006/050951(中国专利公开号CN101087587A)公开了一种使人分娩容易的具有良好粘附性质和润滑作用的凝胶组合物，含有卡波姆类聚丙烯酸、水溶性纤维素类增稠剂、保湿剂和水等；

中国专利公开号CN102228720A公开了一种分娩用润滑剂，由水、氯化钠、丙二醇、甘油、纤维素羟乙基醚和黄原胶组成。

但是，不足的是，一方面，由于产妇在分娩过程中会有羊水、血液等生理体液从产道中流出，往往会减弱润滑剂组合物的润滑效果，产妇的软组织管道对于水溶性的润滑剂虽然便于清洁，但对于天然的具有润滑性能的成分的亲和更好，不会使生理体液减弱其润滑效果，因此，上述技术方案所提供的组合物的润滑效果欠佳；并且另一方面，现实的情况是，因为产妇和胎儿在分娩过程中的免疫水平很低，产道会出血且往往会进行会阴切口术，分娩过程中极有可能增加局部和全身感染的机会，因此，使助产润滑剂既具有高效的润滑效果、又安全又有抗菌性能，是十分重要的，但是抗生素类化学物质在助产润滑剂使用，往往对婴儿不利，甚至是很危险的。

由于产妇的羊水主要有生理盐水和极少量粘蛋白构成，其粘度、亲肤性远远不够，在整个分娩过程中也无法有效降低摩擦力，并且很快会被产道吸收。因此可以认为自然分娩过程的摩擦力符合“固体摩擦”模型。再加入助产凝胶以后同时存在3种模型：由于粘性成分和凝胶骨架存在在压力下形成润滑膜，将固体摩擦转变为液体摩擦(或流体摩擦)；由于凝胶微球的存在，会在接触面填充一或多层球体，将固体摩擦转变成滚动摩擦或转动摩擦。因此从理论即可得出凝胶的加入不但能够有效降低摩擦力，减少动静摩擦间转换的驻留时间，还可以减小或排除受伤软组织附属管变薄、盆骨底损害、阴道撕裂、会阴损伤、直肠损伤、子宫破裂、失血的风险，并限制或预防长期损害，例如：尿失禁、大便失禁、性功能障碍和心理障碍。通过本发明的凝胶还能有助于人工胎盘的剥离。

固体摩擦

两个固体面互相摩擦，固体表面原子、分子之间相互的吸引力(化学键重组的能量需求，胶力)和它们之间的表面粗糙所造成的互相之间卡住的阻力。假如两个固体面的材料选择不当或它们之间相互施加的压力非常大的话，那么固体摩擦就会造成磨损。在不使用润滑剂或润滑剂失效的情况下会造成固体摩擦。

流体摩擦

流体之间产生摩擦层内的流体相对于彼此移动。这种内部的流动阻力被描述为粘度。在日常生活方面的粘度是“厚度”。因此，水是“瘦”，具有较低的粘度，而蜂蜜是“厚”，具有较高的粘度。粘度较低的流体，其便于运动越大。所有真实流体都(超流体除外)有一定的抗压性，因此，是粘性的，但没有抗剪切应力的流体被称为一个理想的流体或无粘性的流体。

滚动摩擦

假如一个物体在一个平面上滚动的话，那么它会受到滚动摩擦。假如滚动的物体与平面之间的摩擦力等于施加于该物体上的其它所有合力矩的话，那么它的运动是一个纯的滚动运动[1]，其中没有滑动的部分。

由于纯的滚动运动物体与接触面相对静止，这一点在力的方向上没有位移，所以滚动摩擦力不做功。

转动摩擦

一个球沿其垂直于一个平面的轴转动时所产生的摩擦力被称为转动摩擦，它与转动运动的力矩T(τ)有关：

发明内容

本发明公开了助产凝胶的一种全新的制备方法。本发明参考仿生学设计，由拉丝粘液、凝胶骨架和凝胶微球3部分构成，具体配方、工艺如下所述。

配方：

粘性、拉丝性物质：透明质酸等其他粘多糖类物质；

骨架纤维：羟丙基纤维素类；

水溶性增稠剂，亲肤、阴道用：卡波姆；

稀释剂：NaCl、KCl等单电荷离子溶液；

pH稳定剂：醋酸缓冲盐；

pH调节剂：NaOH、KOH，乳酸、醋酸；

保湿剂：丙二醇、丙三醇；

制备工艺：

1)拉丝粘液制备：在反应釜1中加入5L10％的NaCl溶液。缓慢撒入300g透明质酸，在100rpm下搅拌10min，开启真空，边搅拌边加入纯化水20L，5min后转速提高至200rpm持续搅拌15min，除泡。在室温下存储，备用(搅拌保持在50rpm不停止)

2)水性增稠剂的制备：直接向反应釜1中缓慢撒入200g卡波姆，在75rpm下搅拌10min，随后开启真空持续搅拌15min，除泡。将转速提高至150rpm，加入10％NaOH调节pH至5.5-5.6，持续搅拌存储备用。

3)凝胶骨架制备：向反应釜2中加入20kg丙二醇，在75rpm下缓慢撒入4.5kg羟乙基纤维素，并将其配成悬浮液，开启真空除泡。

将50L水加入悬浊液，缓慢升高转速至150rpm，搅拌50min存储备用。

4)凝胶微球制备：将150g海藻酸加入至5L水中，得到浓度为3％的液体。

将25kg干冰加入纳米粉碎机粉碎后，使用超声波喷雾器以75ml/min的速度喷入直径在10μm以内的液滴，与干冰混合搅拌粉碎，直至得到粒径约50nm的冰粒

喷完后在真空状态下，提高温度至-20～-10℃，让干冰直接升华，抽走，得到直径在50nm的冰晶。

在反应釜3中配制4％浓度的CaCl₂溶液，保持温度在35℃，保持150rpm下搅拌。

向反应釜3中，直接喷入纳米冰晶，在CaCl₂溶液迅速钙化得到直径在50-100nm的凝胶微球的悬浊液，保持在100rpm的搅拌待用。

5)凝胶微球剂的制备

将得到的凝胶微球直接加入反应釜1中的粘液，在100rpm下搅拌形成微球悬浊液。开启真空除泡。

将微球悬浊液加入反应釜2中，在75rpm下搅拌30min，并开启真空除泡。

停止搅拌在25℃下将混合液存储过夜。羟乙基纤维素在溶液中交联缔合形成网状结构，将微球的悬浊液锁在凝胶中，稳定不发生沉降、聚集。

附图说明

图1为粒径分布图，横坐标为粒径(呈指数分布)，纵坐标为光强。

图2为8000倍电子显微镜照片

图3为20000倍电子显微镜照片

图4为摩擦力曲线图，横坐标为移动距离，纵坐标为摩擦力

图5为摩擦力曲线图静摩擦力局部放大图，横坐标为移动距离，纵坐标为摩擦力

具体实施方法

实施例1

配方1

丙二醇：200g/L

羟乙基纤维素：45g/L

卡波姆940：2g/L

透明质酸：3g/L(分子量约50w)

纯化水：补足1L

NaOH：10％(质量浓度)调节pH至5.5-5.6

醋酸缓冲盐：1.6％的醋酸缓冲液(4.8ml0.2mol/L的醋酸加45.2ml0.2mol/L的醋酸钠)，pH约5.6

制备工艺：

粘液制备：

A拉丝粘液制备：在反应釜1中加入5L10％的NaCl溶液。缓慢撒入300g透明质酸，在100rpm下搅拌10min，开启真空，边搅拌边加入纯化水20L，5min后转速提高至200rpm持续搅拌15min，除泡。在室温下存储，备用(搅拌保持在50rpm不停止)

B水性增稠剂的制备：直接向反应釜1中缓慢撒入200g卡波姆，在75rpm下搅拌10min，随后开启真空持续搅拌15min，除泡。

将转速提高至150rpm，加入10％NaOH调节pH至5.5-5.6，持续搅拌存储备用

凝胶骨架制备：

C骨架制备：向反应釜2中加入20kg丙二醇，在75rpm下缓慢撒入4.5kg羟乙基纤维素，并将其配成悬浮液，开启真空除泡。

将50L水加入悬浊液，缓慢升高转速至150rpm，搅拌50min存储备用。

凝胶微球制备：

D凝胶微球制备：将150g海藻酸加入至5L水中，得到浓度为3％的液体。

将25kg干冰加入纳米粉碎机粉碎后，使用超声波喷雾器以75ml/min的速度喷入直径在10μm以内的液滴，与干冰混合搅拌粉碎，直至得到粒径约50nm的冰粒

喷完后在真空状态下，提高温度至-20～-10℃，让干冰直接升华，抽走，得到直径在50nm的冰晶。

在反应釜3中配制4％浓度的CaCl₂溶液，保持温度在35℃，保持150rpm下搅拌。

向反应釜3中，直接喷入纳米冰晶，在CaCl₂溶液迅速钙化得到直径在50-100nm的凝胶微球的悬浊液，保持在100rpm的搅拌待用。

凝胶微球剂的制备：

将得到的凝胶微球直接加入反应釜1中的粘液，在100rpm下搅拌形成微球悬浊液。开启真空除泡

将微球悬浊液加入反应釜2中，在75rpm下搅拌30min，并开启真空除泡。

停止搅拌在25℃下将混合液存储过夜。羟乙基纤维素在溶液中交联缔合形成网状结构，将微球的悬浊液锁在凝胶中，稳定不发生沉降、聚集。

实施例2

配方2

丙二醇：200g/L

羟乙基纤维素：45g/L

卡波姆980：2g/L

透明质酸：3g/L(分子量约15w)

纯化水：补足1L

NaOH：10％(质量浓度)调节pH至5.5-5.6

醋酸缓冲盐：1.6％的醋酸缓冲液(4.8ml0.2mol/L的醋酸加45.2ml0.2mol/L的醋酸钠)，pH约5.6

制备工艺参见实施例1。

实验例1微球粒径测定

使用Malvern ZS90，软件：Zetasizer Software7.02，测定条件：稀释溶剂：水，Materal RI：1.59，溶剂折射率：1.330，循环次数：3次，粘度(cP)：0.8872，材料吸收值：0.010，温度(℃)：25.0，循环持续时间(s)：80，采样率(kcaps)：149.2，测量位置(mm)：4.65，池：玻璃比色皿，衰减器：6。测定结果见表1及测定结果曲线见图1；图1中横坐标为粒径(呈指数分布)，纵坐标为光强。

表1海藻酸钙微球粒径分布

		直径(d.nm)	％光强	标准偏差(d.nm)
					平均粒径：63.78	峰1：	65.99	100.0	13.83
粒径分布：0.002	峰2：	0.000	0.0	0.000
					截距：0.965	峰3：	0.000	0.0	0.000
结果评价：好

从表1结果可见，所制得的海藻酸钙微球平均粒径为65.99nm，在50～100nm范围内，粒径分布PDI：0.002，分布范围非常窄，属于窄分分。说明该工艺成熟，可以很好的获得50～100nm的海藻酸钙微球，且分布均一。

使用电子显微镜拍摄图片，图2为8000倍，图3为20000倍。

从电子显微镜照片图2和图3可以看出，海藻酸钙微球球形规则，圆整，表面致密。从20000X的放大图可以估测出(以比例尺估算)粒径约在60-70nm，与激光粒度仪的测定结果吻合。

实验例2润滑性实验测定

本文采用英国Lloyd的FT1高精度摩擦系数仪来模拟、评价凝胶的润滑效果。通过文献检索我们了解到一些关键性参数。

表2产道模拟的关键性参数

产程持续时间	13h	宫缩频率	120s/次
				宫缩持续时间	70～90s/次	驻留时间
产道温度	37℃	骨产道倾斜度	60°
				中骨盆横径	10cm	中骨盆前后径	11.5cm
软产道长度	7～10cm	产道压力	30kPa
				新生儿皮肤含水量	74.5％	软产道皮肤含水量	69.4％
胎儿体长	50cm	移动速度

实际测量过程中采用25℃，相对湿度为25-35％的环境。使用新鲜猪产道皮肤蒙在板层上表面，使用小猪皮肤蒙在滑块的下表面，使皮肤含水量控制在70％，在滑块上增加砝码，产生30kPa的正压力，以3-8cm/h的速度移动滑块，绘制出如下曲线见图4。

虚线为羊水对照组(以11ml生理盐水代替羊水)，实线为凝胶组，涂抹4ml凝胶。中间区间表示动摩擦力区间。从图4中明显可以看出凝胶的使用减少了动摩擦力。

实际测量过程中还发现在30kPa的压力下凝胶在两层皮肤间形成厚度约0.24μm的润滑层(采用Filmetrics公司的F3-CS-UV相干光仪器测定)。并且随着压力的增加羊水对照组压力每增加10kPa，滑动摩擦力增加1.5N，滑动摩擦系数为0.15。凝胶样品组压力每增加10kPa，滑动摩擦力增加0.5N，滑动摩擦系数为0.05。摩擦系数降低明显，见图5。

从图5可以看出，羊水对照组存在明显的静、动摩擦力转化过程，在图上表现为摩擦力快速的升高后回落至滑动摩擦力。而凝胶样品组则没有明显的动静摩擦的转化过程。

实验例3动物实验

1、阴道局部刺激性试验

本试验例试验组供试品为本发明实施例1、2自制所得产道润滑组合物凝胶，对照组供试品HappyChildBirth公司的

凝胶。

试验方法：取健康小白鼠48只，雌性，随机分成试验组、对照组完整阴道组和破损阴道组，共6组，每组8只；试验组和对照组完整阴道组于各动物的阴道口至阴道内分别均匀涂敷供试品1.0g；试验组和对照组破损阴道组动物，于给药前12小时分别用前端钝圆的圆形钢锉插入阴道，进出5次，摩擦造成阴道破损，损伤程度应保持一致，之后再按完整阴道组所述方法分别给予供试品；各组每天给药一次，连续7天，未次给药后24小时，观察动物外阴皮肤是否有充血、红斑、水肿或分泌物等，处死动物，摘取阴道，用生理盐

水冲洗干净后肉眼观察给药处阴道粘膜有无充血、红斑和水肿等刺激反应症状，进行刺激评价方法：阴道局部刺激性反应评分标准和评价标准如表3、4。

表3阴道局部刺激性反应评分标准

表4阴道局部刺激性评价标准

分值	评价
		0	无刺激性
1～3	微刺激性
		4～6	轻度刺激性
7～9	中度刺激性
		10～12	明显刺激性

表5阴道局部刺激性评价结果

从表5可知，本发明实施例1、2所描述的凝胶在完整阴道组和破损阴道组评价结果均为无刺激性，对照组在完整阴道组和破损阴道组评价结果均为微刺激性。

2、阴道局部过敏性试验

本试验例试验组供试品为本发明实施例1、2自制所得产道润滑组合物凝胶，对照组供试品HappyChildBirth公司的

凝胶。

试验方法：取豚鼠120只，雌性，体重250～300g，在实验室喂养3天适应环境后，

随机分为试验组和对照组，每组40只，在第0、7和14天分别于豚鼠阴道1.5cm处涂敷1.0g相应组别的药物各一次进行诱导，致敏后1、24小时观察各组全身和阴部过敏反应情况；第28天，按上述方法再次对各组动物进行诱导，然后于24、48h观察豚鼠全身过敏反应情况，随后处死动物，纵面切开阴道，用生理盐水冲洗后，观察阴道粘膜过敏反应，按表5标准进行评分，计算平均过敏反应分值和致敏率(过敏动物数/全部动物×100％)，按表6评价致敏程度。

评价方法：阴道局部过敏性反应评分标准和评价标准如表6、7，评价结果见表8。

表6阴道局部过敏性反应评分标准

反应强度–充血	分值	反应强度-水肿	分值
				无充血	0	无水肿	0
轻度充血	1	轻度水肿	1

中度充血	2	中度水肿	2
				重度充血	3	重度水肿	3
水肿并充血	4

表7阴道局部过敏性反应评价标准

致敏率(％)	分级	过敏程度
			0～8	Ⅰ	微致敏
9～28	Ⅱ	轻度致敏
			29～64	Ⅲ	中度致敏
65～80	Ⅳ	强致敏
			81～100	Ⅴ	极强致敏

表8阴道局部过敏性评价结果

3、胚胎毒性试验

本试验例试验组供试品为本发明实施例1、2自制所得产道润滑组合物凝胶，对照组供试品HappyChildBirth公司的

凝胶。

试验及评价方法：参照曾怀才、陈锋等在文献氯化三丁基锡对体外培养小鼠胚胎毒性研究一文中的方法，进行胚胎毒性试验及其结果的评价。

需要说明的是，本试验例试验组和对照组培养液的终浓度以高分子聚合物计是等量的，浓度为0.50mg/mL、1.00mg/mL、3.00mg/mL，每个浓度下试验组和对照组均使用15个胚胎。

试验结果：小鼠胚胎毒性试验结果如表9。

表9小鼠胚胎毒性试验结果

由表9结果可知，本发明凝胶在各浓度下小鼠胚胎发育情况与供试品HappyChildBirth公司的

凝胶在胚胎独立方面的数据非常接近，在统计上略高于供试品。

通过上述三组动物试验表明，本发明所述凝胶具有略高于进口市售品的安全性。

Claims (1)

1.一种助产凝胶，其特征在于包含如下配比的成分：

丙二醇：200g/L、羟乙基纤维素：45g/L、卡波姆980：2g/L、分子量为15w的透明质酸：3g/L、纯化水：补足1L、NaOH：质量浓度为10％，调节pH至5.5～5.6、醋酸缓冲盐：由4.8ml0.2mol/L的醋酸加45.2ml 0.2mol/L的醋酸钠配制的1.6％醋酸缓冲液，pH5.6；

所述助产凝胶的制备工艺如下：

粘液的制备：

A拉丝粘液制备：在反应釜1中加入5L 10％的NaCl溶液，缓慢撒入300g透明质酸，在100rpm下搅拌10min，开启真空，边搅拌边加入纯化水20L，5min后转速提高至200rpm持续搅拌15min，除泡；在室温下存储，备用，搅拌保持在50rpm不停止；

B水性增稠剂的制备：直接向反应釜1中缓慢撒入200g卡波姆，在75rpm下搅拌10min，随后开启真空持续搅拌15min，除泡；将转速提高至150rpm，加入10％NaOH调节pH至5.5～5.6，持续搅拌存储备用；

凝胶骨架的制备：

C骨架的制备：向反应釜2中加入20kg丙二醇，在75rpm下缓慢撒入4.5kg羟乙基纤维素，并将其配成悬浮液，开启真空除泡；将50L水加入悬浊液，缓慢升高转速至150rpm，搅拌50min存储备用；

凝胶微球制备：

D凝胶微球制备：将150g海藻酸加入至5L水中，得到浓度为3％的液体；将25kg干冰加入纳米粉碎机粉碎后，使用超声波喷雾器以75ml/min的速度喷入直径在10μm以内的液滴，与干冰混合搅拌粉碎，直至得到粒径约50nm的冰粒；喷完后在真空状态下，提高温度至-20～-10℃，让干冰直接升华，抽走，得到直径在50nm的冰晶；在反应釜3中配制4％浓度的CaCl₂溶液，保持温度在35℃，保持150rpm下搅拌；向反应釜3中，直接喷入纳米冰晶，在CaCl₂溶液迅速钙化得到直径在50～100nm的凝胶微球的悬浊液，保持在100rpm的搅拌待用；

凝胶微球剂的制备：

将得到的凝胶微球直接加入反应釜1中的粘液，在100rpm下搅拌形成微球悬浊液；开启真空除泡；将微球悬浊液加入反应釜2中，在75rpm下搅拌30min，并开启真空除泡；停止搅拌在25℃下将混合液存储过夜；羟乙基纤维素在溶液中交联缔合形成网状结构，将微球的悬浊液锁在凝胶中，稳定不发生沉降、聚集。

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