CN103536969B - 具有一定粘度预防分娩损伤的润滑组合物 - Google Patents

Abstract

本发明提供具有一定粘度的润滑组合物及其制剂，用于预防自然分娩时产道损伤，如会阴撕裂。本发明提供的润滑组合物主要应用在分娩第二产程子宫口打开至胎儿娩出阶段，粘度范围0.001-200Pa·s，主要为35-150Pa·s，更具体地，60-90Pa·s效果最好。本发明提供的润滑组合物以液体形态保存和应用，为无菌制剂。本发明润滑组合物在助分娩过程中能够有效减少产妇会阴撕裂等损伤，提高了会阴完整率90%以上，效果显著。

Description

具有一定粘度预防分娩损伤的润滑组合物

技术领域

本发明涉及医药卫生领域，具体涉及具有一定粘度预防分娩损伤的润滑组合物。

背景技术

产妇分娩时时伴随着痛苦和损伤，尤其是自然分娩可能会造成产妇和婴儿一定程度的伤害。分娩损伤包括机械性损伤即产伤，还包括缺血缺氧性损害等伤害，会阴撕裂，宫颈裂伤，子宫破裂，产道血肿，泌尿系统损伤，产后大出血和失血性休克等。

临床上最普遍的分娩损伤主要是会阴撕裂，会阴撕裂给妇女带来巨大的难言之隐和诸多不便，严重影响患者身心健康和生活质量。现代产妇生活质量的提高也使得胎儿在母体中有体重增大的趋势，更加剧了分娩困难和会阴撕裂损伤的可能性。胎儿在母体娩出延迟还可能造成产妇大出血，更有甚者危及生命。

目前辅助自然分娩的临床助产手段主要是使用具有润滑作用的花生油或甘油等物质，必要时对产妇阴道进行阴道侧切以保证胎儿从产道娩出。一方面，现有辅助润滑物质花生油和甘油，润滑作用有限，防止产道损伤的作用不明显；另一方面 ，产妇分娩时需保持无菌环境，现有辅助润滑剂难以保证无菌条件，这又给产妇的生产带来了感染隐患。而侧切手术方式，则直接给产妇带来了损伤，而且具有进一步阴道撕裂和感染风险。

在现有的产科助产条件下，如果能有一种辅助措施，能够降低自然分娩对产妇的损伤，使自然分娩更顺利、更快速、更安全，又具有良好的经济效应，无疑将对提高自然分娩率、提高安全生产率产生极为有利的影响。

辅助自然分娩的物质或方法，应该具有以下特质：（1）无臭、无味，惰性、不具任何药理活性，接近分娩产道生理环境；（2）高生物粘附性，无致敏性，不含致热原，对眼睛和粘膜均无刺激性，一次性包装，无感染风险。

发明内容

临床上，自然分娩是指从规律宫缩开始，到胎盘娩出为止的全部过程，一般分为三个阶段即三个产程（唐嗣美，张居英，谭世梅。心理护理在分娩各产程中的应用。For all Health .2013年1月第7卷第1期 中旬刊），第一产程从规律的宫缩开始至子宫口开全，第二产程从子宫口完全打开至胎儿娩出，第三产程从胎儿娩出至胎盘娩出。深圳市宝安区妇幼保健院的黄小云和刘惠龙对该地区产妇分娩产程时间进行了调查研究，结果显示，第一产程平均时间为332min（5.54h）、第二产程平均时间32min，第三产程平均时间7min。

第二产程宫缩强度增加，胎儿与产道间摩擦最大，此阶段为产妇损伤的主要时期和高发时期，主要为会阴裂伤，尤其是第二产程的延长更加剧了产妇会阴损伤。临床上对初产妇第二产程超过120min和经产妇超过60min确定为第二产程延长。吴美琴和方磊等人（216例第二产程延长母婴结局临床研究。中国妇幼保健2011年第26卷P1008-1010）对该院一段时间的216例第二产程延长产妇与同期分娩产妇进行比较总结，第二产程延长使手术分娩率和产妇围生期发病率增加。与对照相比，第二产程延长患者经阴分娩产后出血量明显增加，出血量增加约50%；行剖宫产手术患者96.76%（对照30.64%），其中两例发生子宫切口横向撕裂；一例产钳助产发生宫颈裂伤，而对照组未见严重软产道损伤。

由此可见，第二产程为分娩最关键时期，应该重点防护此阶段产妇的身体损伤。

本发明提供具有一定粘度的可预防经阴分娩产道损伤的润滑组合物，为妇产科医生提供一种在自然分娩中子宫口打开至胎儿娩出阶段即第二产程，预防产道损伤的有效途径。

现有临床辅助自然分娩的物质，由于粘度较低，如花生油粘度为1.6 Pa·s，甘油粘度为1.2 Pa·s，防产道损伤作用有限，我们经过长期探索和研究，发现一类具有不同粘度的润滑组合物，能够应用在临床自然分娩过程起到防止产道损伤的作用，减少会阴撕裂和产道出血。

本发明提供的润滑组合物，由具有一定的粘度或润滑作用的物质组成。本发明提供的润滑组合物构成的粘度范围为0.001-200 Pa·s，主要为35-150 Pa·s，更具体地，60-90Pa·s效果最好。

测量组合物粘度的方法使用粘度计，中国药典记载粘度计主要有毛细管式粘度计和旋转式粘度计，不同类型的粘度计测定结果不同，本发明组合物粘度测定使用转子型旋转式粘度计（上海平轩科学仪器有限公司生产的NDJ-8S旋转粘度计）进行测量，选用4号转子，转速为3rpm，测定温度为25℃。测定粘度具体方法：

用10ml一次性注射器吸取供试品10ml，针头一端密封，垂直固定于25℃的环境中，将NDJ-8S旋转黏度计配套的4号转子安装于旋转粘度计上，调节旋转粘度计于水平，垂直浸入已装供试品的10ml注射器中，转子的刻度线与供试品的液面持平，静置10分钟后，开启转子，调节转速为3rpm，开始测定。

本发明科研人员利用离体动物的阴道粘膜，模拟人类生产胎儿经阴分娩，对0.001-200 Pa·s之间粘度的润滑剂进行阶梯式比较试验，以润滑剂流动性、吸附力和粘膜撕裂程度为考察指标，我们发现，35-150Pa·s范围润滑剂对粘膜保护相对较好，而60-90Pa·s粘度的润滑剂辅助模拟分娩，粘膜损伤率大大降低，预防损伤效果显著。

本发明润滑组合物，具有粘度的物质可以是天然高分子类化合物，海藻酸盐，明胶，果胶，黄原胶等，也可以是合成高分子如壳聚糖，纤维素类及其衍生物，聚丙烯酸，聚乙烯比咯烷酮等。

本发明所述纤维素类包括羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素及其衍生物、聚合物。聚丙烯酸主要为卡波姆类。

本发明提供的润滑组合物可以是以上物质中的一种或几种，还可以加入保湿剂，乙醇，丙二醇，丙三醇，聚乙二醇，甘油等，优选为丙二醇；乳化剂甘油脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯、山梨醇酐脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯和卵磷脂等。

进一步，本发明提供的润滑组合物还包括pH调节剂，为了适应人体产道环境，本发明润滑组合物保持pH5-8范围，无刺激性。

本发明提供的润滑组合物，可制备成一定剂型的制剂，如溶液剂，凝胶剂，混悬剂，乳剂，胶体剂等，以液体形态保存和应用。

本发明提供的润滑组合物优选为制备成凝胶剂、溶液剂和乳剂，最优选为凝胶剂。

由于产妇分娩过程为无菌环境，因此本发明提供润滑组合物制剂为无菌制剂，优选不加入防腐剂。

进一步，本发明提供的润滑组合物，优选为经过灭菌处理，灭菌方式可选用蒸汽灭菌、高温高压灭菌、干热灭菌、射线灭菌或化学物质灭菌，可以是高温高压灭菌121℃条件下20-30min， 100～300万伦琴钴60-γ射线灭菌或环氧乙烷灭菌，温度30-60℃，湿度30-80%，压力-80~80kpa。

本发明润滑组合物应用在胎儿娩出之前及娩出之时，一次或者多次施用于子宫口和/或产道内，减小产道摩擦力，避免、减小破裂和损伤。

本发明润滑组合物也可用作妇科及产科临床中医疗器械等进入人体时的辅助润滑；外科的器械如直肠体温计、直肠指检润滑。

进一步，本发明提供润滑组合物制备方法，包括如下步骤：

1）室温下，将具有粘度物质过筛，分别加水溶解或润湿溶胀，再进行混合；

2）加入调节剂，调节pH，粘度，渗透压至适宜值；

3）加入保湿剂，搅拌至透明状态，密闭静置过夜；

4）灌封；

5）灭菌，室温保存。

本发明润滑组合物制成的制剂，以铝或/和医用聚氯乙烯为包装材质，制剂封装在一次性注射剂中，规格20ml/单位剂量，注射器可配合软管使用，注射软管用于将制剂注入产道。

具体实施方式

实施例1

组分	处方量（g）
		羟乙基纤维素250M(g)	32
氯化钠(g)	4.95
		1,2-丙二醇(g)	150
纯化水(g)	813.05
		共制成	1000g

制备：取水700ml，搅拌，缓慢加入羟乙基纤维素32.0g，搅拌溶胀3h；取水113ml，加入氯化钠4.95g，溶解，加入至上述溶液，搅拌30min；取丙二醇150g，加入至上述溶液，搅拌1h，静置过夜；将制好的制剂封装入一次性注射剂中，20ml/单位计量，于121℃灭菌15min，冷却。

所制备润滑组合物制剂外观无色透明，无刺激异味，成凝胶状。测量pH值为6.45，粘度值（3转/分钟）90Pa.s。

实施例2

组分	处方量（g）
		卡波姆	13
氯化钠	4.95
		氢氧化钠	4
丙二醇	150
		水	828.05
共制成	1000g

制备：取水700ml，搅拌，缓慢加入卡波姆13g，搅拌溶胀3h；取水128ml，加入氯化钠4.95g，氢氧化钠4g，溶解，加入至上述溶液。搅拌30min；取丙二醇150g，加入至上述溶液。搅拌1h。静置过夜。将制好的制剂封装入一次性注射剂中，20ml/单位计量，于121℃灭菌15min，冷却。

所制备润滑组合物制剂外观无色透明，无刺激异味，成凝胶状。测量pH值为6.37，粘度值（3转/分钟）82Pa.s。

实施例3

组分	处方量（g）
		果胶	80
氯化钠	4.95
		氢氧化钠	9.6
丙二醇	150
		水	755.45
共制成	1000

制备：取水756ml，加入氯化钠4.95g，氢氧化钠9.6g，搅拌，溶解；缓慢加入果胶80g，搅拌溶胀3h；取丙二醇150g，加入至上述溶液，搅拌1h，静置过夜；将制好的制剂封装入一次性注射剂中，20ml/单位计量，环氧乙烷灭菌。

所制备润滑组合物制剂测量pH值为5.47，粘度值（3转/分钟）95Pa.s。

实施例4

辅料	处方量（g）
		明胶	20
氯化钠	4.95
		丙二醇	150
水	825.05
		共制成	1000

制备：取烧杯加水363ml，加入明胶10g，80℃水浴，搅拌，溶解；取水50ml，加入氯化钠2.475g，溶解；加入至上述溶液，加入丙二醇75g，搅拌1h，静置过夜；将制好的制剂封装入一次性注射剂中，20ml/单位计量，于121℃灭菌15min，冷却。

所制备所得制剂为透明冻状，测得pH值为6.42，粘度值（3转/分钟）65Pa.s。

实施例5

组分	处方量（g）
		海藻酸钠	20
氯化钠	4.95
		1,2-丙二醇	150
纯化水	825.05
		共制成	1000

制备：取烧杯加水363ml，加入海藻酸钠10g搅拌，溶解；取水50ml，加入氯化钠2.475g，溶解；加氯化钠溶液50ml，加入丙二醇75g，加入至上述溶液，搅拌1h，静置过夜；将制好的制剂，封装入一次性注射剂中，20ml/单位计量，于121℃灭菌15min，冷却。

所制备的润滑组合物制剂测得pH值为6.78，粘度值（3转/分钟）60Pa.s。

实施例6生物学评价

根据《中国药典》（2010版），对本发明各实施例制备的预防损伤润滑组合物制剂进行无菌检查。

取待检制剂，各10g，加pH7.0 无菌氯化钠-蛋白胨缓冲液至100ml，混匀，作为1∶10 的供试液，溶液先用薄膜过滤器过滤，取出滤膜分别装入装有硫葡萄糖培养基和装有酪蛋白汁培养基的试管中，在37℃温度下培养10天，检查细菌生长情况。

试验结果：无菌试验，10天内管内未见菌落生长，产品符合无菌要求。

实施例7 润滑组合物制剂安全性检查

取本发明自制的润滑组合物制剂，按照GB/T16886.10-2005中标准进行皮内反应试验、眼刺激试验、口腔刺激试验、阴道刺激试验，结果均显示无刺激性反应；按照GB/T 16886.5-2005规定的方法进行细胞毒性试验，其结果符合规定，表明本发明自制润滑组合物制剂具有良好的安全性。

实施例8 有效性粘度筛选

本发明科研人员利用猪的阴道粘膜组织，模拟人类生产胎儿经阴娩出时的压力、摩擦力和接触表面，采用具有相似重量1.0-3.0kg的胎儿模型进行模拟顺产试验，我们发现，不同粘度的润滑剂对模拟分娩的防损伤效果不同。我们对0.001-200 Pa·s之间粘度的润滑剂进行阶梯式比较试验，分别为0.001-35Pa·s，35-60Pa·s，60-90Pa·s，90-150Pa·s，150-200Pa·s，以润滑剂流动性、吸附力和粘膜撕裂程度为考察指标，结果如下：

表1 自然分娩离体模拟动力学试验结果（粘度单位：Pa·s）

注：粘膜撕裂程度，0级代表无损伤，1-3级按粘膜撕裂程度依次加重；粘附性以去除难易程度来考察。

从以上实验结果可以看出，超过150 Pa·s粘度时，润滑组合物吸附力极强，流动性较差，有一定的粘膜撕裂损伤，而粘度在35 Pa·s以下由于流动性较大而润滑性不足，对阴道的保护和防损伤作用并不明显，出现了二级粘膜撕裂损伤。35-150Pa·s范围润滑剂对粘膜保护相对较好，尤其是60-90Pa·s粘度的润滑剂辅助模拟分娩，粘膜无损伤，效果显著。

实施例9 防损伤作用临床评价

瑞士HCB公司的Dianatal®助产凝胶（中国专利CN 101087587A），应用于分娩的第一产程和第二产程，从规律的宫缩开始，在产妇产道，子宫口和羊膜内施用。临床研究显示，（HCB foundation，Dianatal^® Obstetric Gel Scientific Expert Report，July 2009.）（Andreas F. Schaub1, Mario Litschgi2, Irene Hoesli3,et al. Obstetric gel shortens second stage of labor and prevents perineal trauma in nulliparous women: a randomized controlled trial on labor facilitation, J. Perinat. Med. 36 (2008) 129–135.）Dianatal^®助产凝胶可使会阴完整比率升高15%，会阴损伤率由30%降低至6%，降幅为24%。

由于第一产程和第二产程动力学差异，产道摩擦力差别很大，两者对于润滑组合物的粘度要求也大相径庭。

本发明提供的润滑组合物集中应用于第二产程，针对此阶段运动力学和压力特点，采用最适合粘度润滑组合物，一次或多次地施用于产道上，针对性强，作用集中。

我们在3个临床基地选取了2010年以来的240名经阴分娩产妇，分为四组，其中一组采用传统方式花生油作为辅助生产物质，作为对照，另外三组分别为实施例1、实施例2、实施例3制备的润滑组合物制剂，每一组60名患者，在分娩过程中根据临床需要施用本发明润滑组合物。

主要疗效指标为会阴裂伤程度（不包括人工辅助手术造成的伤口）。会阴裂伤程度分为三级：Ⅰ级系指会阴皮肤及阴道入口粘膜撕裂，未达肌层，一般出血不多；Ⅱ级系指裂伤已达会阴肌层，累及阴道后壁粘膜，甚至阴道后壁两侧沟延伸向上撕裂。裂伤多不规则，使原解剖结构不易辨认，出血较多；Ⅲ级系肛门外括约肌已断裂，甚至阴道直肠隔及部分直肠前壁有裂伤，出血量不一定多。

次要疗效指标：a.会阴完整率，b.会阴侧切情况。

表2 施用不同润滑组合物在自然分娩过程中会阴损伤情况临床对比结果/单位：人

从以上结果可以看出，本发明三组润滑组合物制剂在会阴损伤方面的保护效果明显，无需侧切阴道，从患者会阴损伤程度来看，由60人降低至4人以下，会阴损伤降低率和会阴完整率为90%以上，最优组达到98.3%，且无二级以上裂伤出现。

本发明润滑组合物在助分娩过程中能够有效减少产妇会阴撕裂等损伤，预防经阴分娩会阴损伤效果显著，大大提高了会阴完整率。并降低疼痛，减少出血等并发症状，为产妇患者的生命质量提供了保证。

Claims (7)

1.一种具有一定粘度的物质在制备用于减少经阴分娩子宫口打开至胎儿娩出阶段会阴撕裂的润滑组合物中的应用，其中所述润滑组合物的粘度值为35-150 Pa·s，其粘度检测采用转子型旋转粘度计，型号NDJ-8S，转速为3rpm，测定温度为25℃，具体如下：用10ml一次性注射器吸取供试品10ml，针头一端密封，垂直固定于25℃的环境中，将NDJ-8S旋转黏度计配套的4号转子安装于旋转粘度计上，调节旋转粘度计于水平，垂直浸入已装供试品的10ml注射器中，转子的刻度线与供试品的液面持平，静置10分钟后，开启转子，调节转速为3rpm，开始测定。

2.权利要求1的应用，所述润滑组合物的粘度值为60-90 Pa·s。

3.权利要求1或2所述的应用，所述润滑组合物是无菌的。

4.权利要求1或2所述的应用，所述润滑组合物是经过蒸汽灭菌、高温高压灭菌、干热灭菌、钴60-γ射线灭菌或环氧乙烷灭菌中的一种或几种方式灭菌。

5.权利要求1或2所述的应用，所述润滑组合物的剂型选自凝胶，溶液剂，溶胶剂，乳剂，混悬剂。

6.权利要求1或2所述的应用，所述润滑组合物是以液态形式保存和应用。

7.权利要求1或2所述的应用，所述润滑组合物是以铝或/和医用聚氯乙烯为包装材质。