CN102952275A - 一种双相技术运用的透明质酸凝胶及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种固液双相技术运用的透明质酸凝胶制剂制备方法,碱性溶液条件下,加入交联剂与透明质酸交联,并通过等渗磷酸盐缓冲溶液溶胀透析形成块状透明质酸钠凝胶,机械挤压形成透明质酸钠凝胶颗粒,与浓度和分子量要求的透明质酸钠水溶解混合达到双相平衡后,得到透明质酸钠凝胶双相混悬凝胶液。本方法制备的透明质酸钠凝胶制剂,具有无菌无热原,有较高热稳定性、耐降解性及较好的生物相容性,具有更好流变性能,颗粒均匀机械强度显著提高;该透明质酸钠凝胶制剂适合组织填充,关节润滑或外科防粘连作用。
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术领域,具体涉及一种用于组织填充、关节润滑或外科防粘连作用的无菌生物材料双相混合技术运用的透明质酸钠凝胶及其制备方法。
背景技术
透明质酸(Haluronic acid、Hyaluronan、HA)又名玻璃酸,是一种直链高分子多糖,即由(1-β-4)-D-葡萄糖醛酸(1-β-3)-N-乙酰基-D-氨基葡萄糖的双糖单位重复连接组成的链状聚合物。透明质酸是一种多功能基质,广泛分布于人体各部位。其凝胶制剂广泛应用于眼科粘弹性保护剂、骨科功能改善剂、外科防粘连保护剂、组织填充剂(如整形外科)等领域,在临床已应用十多年,其安全性既有效性得到了医学各界普遍认可。
同时由于没有经过修饰的透明质酸,很容易受到机体组织中特异型酶酶降解,良好的水溶性在组织中容易被扩散,在体内的保留时间大约在3~15天左右,很大程度上限制了其在某些领域的应用。如其作为皮肤充填剂使用,在注射部位将会很快的在一周内降解;或用用于关节功能改善作用效果持续时间太短需连续注射;或用于外科防粘连保护作用,降解时间太快,防粘连效果持续时间太短。
化学修饰的交联技术的透明质酸,交联剂能将透明质酸聚合链相互连接在一起形成一个聚合的网状结构,产生的透明质酸凝胶形成了一个独立单元从而强化了对酶和自由基破坏的理化阻隔作用。交联透明质酸钠凝胶其性状水晶般清透,粘性、弹性和韧性与动物组织接近,是一种无毒、无免疫性和无皮肤刺激性的可生物降解材料,将其应用于防粘连、骨关节功能改善、组织填充及药物缓释剂等领域。
目前,用于化学修饰的交联技术透明质酸钠凝胶及其制备方法已有很多,其制备交联透明质酸凝胶制备方法上在产品外观和交联剂残留等存在各种问题,制备出来的凝胶,不具备理想的三维网状结构及立体阻隔,从而在应用上表现不出来性质的均一性和稳定性,也没有先进的安全的产品生产工艺。
发明内容
本发明的目的是提供一种更稳定、安全性更好医用交联透明质酸凝胶产品及其制备方法,以改善以往常规制备方法不足,采用该制备方法便于规模化生产符合上市要求的制剂产品。
本发明的方法步骤如下:
1)在浓度0.5~3g/ml的碱性溶液中,分别加入0.001~0.05g/ml的交联剂和0.05g/ml以上的高纯度透明质酸钠原料,常温搅拌至溶解均匀,在37~65℃恒温下加热,制得透明质酸钠凝胶;
所说的交联剂为戊二醛、二乙烯砜、1,4-丁二醇二缩水甘油醚、1,2,7,8一二环氧辛烷及碳二亚胺中的一种以上;优先毒性较小的1,4-丁二醇二缩水甘油醚。
2)将成型物切成块状(1~3cm3)后放入生理等渗磷酸盐缓冲溶液中进行溶胀透析,透析溶胀时温度控制在2~30℃,溶胀透析在16小时以上,制得交联质酸钠含水凝胶,交联质酸钠含水凝胶外观要求无气泡、无不透明不溶解微粒富集物,晶莹透明;
所述生理等渗磷酸盐缓冲溶液,所述用注射用水溶解的氯化钠、磷酸氢二钠和磷酸二氢钠等渗溶液,渗透压控制270~330mOsmol/L,其PH=6.5~7.5。
3)将上述凝胶通过10~120目挤压筒颗粒分级,压力保持在7~8kg/cm2,制备出固体颗粒交联透明质酸钠,颗粒度控制在100um~2000um;
4)生理等渗磷酸盐缓冲溶液中加入高纯度透明质酸钠原料,振荡溶解均匀,制得透明质酸钠水相溶液;
水相溶液高度纯化的透明质酸钠粘均分子量30~80万道尔顿,透明质酸钠水相溶液浓度15~30mg/ml,渗透压控制270~330mOsmol/L,其PH=6.5~7.5。
5)将步骤3)得到固体颗粒交联透明质酸钠与步骤4)得到的透明质酸钠凝胶水相溶液按照胶液比10∶1混合,采用三维多功能混合机或二维振荡混合机混合达到双相平衡,得到透明质酸钠凝胶双相混悬凝胶液;
混合机参数控制在150~200转/分钟,温度控制30~60℃,混合时间控制在20~48小时。
6)将该透明质酸钠凝胶采用真空灌装至预灌封注射器中,其中真空度为 -0.05~-0.1Mpa下进行灌装;
7)121℃,F0=12条件下对所得预灌封注射装凝胶进行灭菌,包装得到所述透明质酸钠凝胶。
本发明中,所述高度纯化的透明质酸钠中,蛋白含量在0.1%以下,内毒素控制0.05EU/mg以下,其注射用水溶解液在1000lx,无任何肉眼可见异物,优先考虑生物发酵法生产透明质酸钠。
本发明中,所述为预灌封注射器装注射用透明质酸钠凝胶制剂,基本上能满足批量生产要求,符合国家医药行业标准要求,优先选定其浓度20~24mg/ml,颗粒度控制在100um~2000um,适合组织填充,关节润滑或外科防粘连作用。
与以往交联技术相比较,本发明的优点在于:
1)严格控制参加交联高纯度透明质酸钠原料蛋白质、内毒素等杂质,及其粘均分子量和反应浓度,并通过控制溶胀透析时间,保障凝胶颗粒外观及无不透明不溶解微粒富集物,提高制剂外观及透光率质量要求;
2)严格控制液相水凝胶高纯度透明质酸钠原料的浓度及分子量,使颗粒交联颗粒与透明质酸液相凝胶双相三维或二维混合均匀,让交联透明质酸三维网状空间结构充实非交联透明质酸水相凝胶,特性粘数和分子体积显著增大,形成连续分子的大分子三维孔状结构,保持双相平衡增强制剂稳定性,改善制剂颗粒弹性,具有更好的流变性能,机械强度显著提高。
3)本制备方法采用真空全自动灌装技术,有效防止成品的可见异物、微生物等杂质侵入式污染,提高产品安全性;
4)本制备方法制剂采用最终灭菌方法,有效保障产品安全性。
具体实施方式
以下给出本发明的实施例,进一步对本发明进行详细说明,但本发明并不限于此。
实施例1含水交联透明质酸钠颗粒制备
步骤1)、交联反应在1%左右的碱性溶液中,加入交联剂配制浓度0.01g/ml左右,加入高纯度透明质酸钠原料(平均分子量150万道尔顿)配制浓度为0.15g/ml左右,常温搅拌至溶解均匀,在45℃恒温下加热,制得透明质酸钠凝胶;
步骤2)、将成型物切成块状(1.2cm3)后放入生理等渗磷酸盐缓冲溶液中进行溶胀透析,透析溶胀时温度控制在26℃,溶胀透析在16小时以上,制得交联质酸钠含水凝胶,交联质酸钠含水凝胶外观要求无气泡、无不透明不溶解微粒富集物,晶莹透明;
所述生理等渗磷酸盐缓冲溶液,所述用注射用水溶解的氯化钠、磷酸氢二钠和磷酸二氢钠等渗溶液,渗透压控制270~330mOsmol/L,其PH=6.5~7.5。
步骤3)将上述凝胶通过100目挤压筒颗粒分级,压力保持在7kg/cm2,制备出固体颗粒交联透明质酸钠;
实施例2透明质酸钠水相溶液制备
步骤1)生理等渗磷酸盐缓冲溶液中加入高纯度透明质酸钠原料(平均分子量50万道尔顿左右),透明质酸钠水相溶液浓度15mg/ml左右,振荡溶解均匀,制得透明质酸钠水相溶液;
步骤2)通过8um过滤器材过滤,得透明质酸钠水相溶液,保障其渗透压控制270~330mOsmol/L,其PH=6.5~7.5。
实施例3双相技术运用透明质酸凝胶制备
步骤1)将得到固体颗粒交联透明质酸钠与透明质酸钠凝胶水相溶液按照胶液比10∶1混合,采用二维振荡混合机混合达到双相平衡,得到透明质酸钠凝胶双相混悬凝胶液;
混合机参数控制在180转/分钟左右,温度控制40℃左右,混合时间控制在48小时左右。
步骤2)将该透明质酸钠凝胶采用真空灌装至预灌封注射器中,其中真空度为-0.08Mpa下进行灌装;
步骤3)121℃,F0=12条件下对所得预灌封注射装凝胶进行灭菌,包装得到所述透明质酸钠凝胶。
依据上述步骤分别制备透明质酸凝胶批量500ml、1000ml和3000ml,其中将批量500ml为方案A,批量1000ml为方案B,批量3000ml为方案C。比较其颗粒度,透光率,弹性模量,含量等。
方案A、B、C的颗粒度,采用激光散射仪进行检测
表1:批量500ml为方案A样品颗粒度比较
不同阶段样品 | 均值数值(mm) | 颗粒分布度 |
含水交联颗粒 | 294.7 | 156.3 |
灭菌前样品 | 213.3 | 165.9 |
1个月制剂样品 | 234.5 | 167.6 |
3个月制剂样品 | 227.2 | 117.4 |
说明:样品是机械挤压而成颗粒,范围200~500um,采用激光散射仪进行检测时,数据波动属于正常范围。
结果表明,本发明的运用双相技术的透明质酸凝胶的颗粒大小及其分布稳定性很好,无溶胀。
表2:不同批量试验样品颗粒度比较
不同方案样品 | 均值数值(mm) | 颗粒分布度 |
A | 234.5 | 167.6 |
B | 213.3 | 165.9 |
C | 255.8 | 126.8 |
说明:样品是机械挤压而成颗粒,范围200~500um,采用激光散射仪进行检测时,数据波动属于正常范围。
结果表明,本发明不同批量透明质酸凝胶的批间颗粒大小及其分布稳定性很好。
图1:方案B试验样品透明质酸凝胶动态弹性表示存储弹性模量(G’),损耗弹性模量(G”),相角δ以及复数粘度η*。
请看说明书附图图1.
结果表明:本发明制备透明质酸凝胶的粘度性和稳定性,还有组织填充的透明质酸凝胶具有高度粘弹性和假塑性。
图2:方案C试验样品透明质酸凝胶的灭菌前后动态弹性表示存储弹性模量(G’),损耗弹性模量(G”),相角δ以及复数粘度η*。
请看说明书附图图2.
结果表明:本发明制备透明质酸凝胶高温灭菌前后的粘度性和流变性变化不明显。
附图说明:图1是本发明的透明质酸钠凝胶动态弹性图。
图2是透明质酸钠凝胶的灭菌前后动态弹性图。
表3:以及瑞典Q-MED公司市售Restylan产品企业标准YZB/SWE1450-2008对不同方案试验样品检测结果汇总
结果表明,本发明双相技术运用的透明质酸凝胶制备方法生产出来试验样品关键质量指标到达瑞典Q-MED公司市售Restylan产品要求。
Claims (9)
1.一种双相技术运用透明质酸凝胶的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
1)在浓度0.5%~3%(w/v)的碱性溶液中,分别加入0.001~0.05g/ml的交联剂和0.05g/ml以上的高纯度透明质酸钠原料,常温搅拌至溶解均匀,在45~65℃恒温下加热,制得透明质酸钠凝胶;
所说的交联剂为戊二醛、二乙烯砜、1,4-丁二醇二缩水甘油醚、1,2,7,8一二环氧辛烷及碳二亚胺中的一种以上;
2)将成型物切成块状后放入生理等渗磷酸盐缓冲溶液中进行溶胀透析,透析溶胀时温度控制在2~30℃,溶胀透析在16小时以上,制得交联质酸钠含水凝胶,交联质酸钠含水凝胶外观无气泡、无不透明不溶解微粒富集物,晶莹透明;
3)将上述凝胶通过10~120目挤压筒颗粒分级,压力保持在7~8kg/cm2,制备出固体颗粒交联透明质酸钠;
4)生理等渗磷酸盐缓冲溶液中加入高纯度透明质酸钠原料,振荡溶解均匀,制得透明质酸钠水相溶液;
5)将步骤3)得到固体颗粒交联透明质酸钠与步骤4)得到的透明质酸钠凝胶水相溶液按照胶液比10∶1混合,采用三维多功能混合机或二维振荡混合机混合达到双相平衡,得到透明质酸钠凝胶双相混悬凝胶液;
6)将该透明质酸钠凝胶采用真空灌装至预灌封注射器中,其中真空度为-0.05~-0.1Mpa下进行灌装;
7)121℃,F0=12条件下对所得预灌封注射装凝胶进行灭菌,包装得到所述透明质酸钠凝胶。
2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述高度纯化的透明质酸钠中,蛋白含量在0.1%以下,内毒素控制0.05EU/mg以下,其注射用水溶解液在1000lx,无任何肉眼可见异物,优先考虑生物发酵法生产透明质酸钠;
其中要求参与交联反应高度纯化的透明质酸钠粘均分子量50~200万道尔顿;作为水相溶液高度纯化的透明质酸钠粘均分子量30~80万道尔顿。
3.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤1)所述优先选择交联剂为1,4丁二醇二缩水甘油醚,交联剂浓度0.001~0.05g/ml。
4.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤1)中碱性物质溶液可以是 NaOH水溶液、KOH溶液,优先选择NaOH水溶液,浓度0.5~3g/ml。
5.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤2)中将将所述成型物切割成块状物大小为0.5-2cm3。
6.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述生理等渗磷酸盐缓冲溶液,所述用注射用水溶解的氯化钠、磷酸氢二钠和磷酸二氢钠等渗溶液,渗透压控制270~330mOsmol/L,其PH=6.5~7.5。
7.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤5)透明质酸钠水相溶液浓度15~30mg/ml,渗透压控制270~330mOsmol/L,其PH=6.5~7.5。
8.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤6)混合机参数控制在150~200转/分钟,温度控制30~60℃,混合时间控制在20~48小时。
9.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述为预灌封注射器装注射用透明质酸钠凝胶制剂,优先选定其浓度20~24mg/ml,颗粒度控制在100um~2000um,适合组织填充,关节润滑或外科防粘连作用。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20130306 |