EA022478B1

EA022478B1 - Когезионный однофазный биоразлагаемый гидрогель, способ его получения и применение

Info

Publication number: EA022478B1
Application number: EA201070696A
Authority: EA
Inventors: Эстелль Мари Пирон; Ги Виталли
Original assignee: Лаборатуар Виваси
Priority date: 2007-12-07
Filing date: 2008-12-08
Publication date: 2016-01-29
Also published as: BRPI0821046B1; JP2014184331A; KR20100118102A; MX2010006248A; JP5571562B2; CN101925348B; US20140142190A1; PT2572702E; JP2011505883A; PL2231108T3; CA2708023C; US9919076B2; US20210322636A1; PL2572702T3; EA201070696A1; JP5883076B2; IL206166A; AU2008333132B2; UA99161C2; WO2009071697A1

Abstract

Изобретение относится к когезионному однофазному биоразлагаемому гидрогелю, отличающемуся тем, что он состоит из гомогенной смеси х полисахаридов, одинаковых или разных, сшитых, независимо один от другого, перед их взаимопроникновением в результате тщательного перемешивания, создающего слабые межцепочечные связи между полисахаридами, с образованием однофазного гидрогеля, причем указанные сшитые полисахариды нерастворимы в воде, но смешиваются друг с другом, и х составляет от 2 до 5, х полисахаридов имеют разные степени сшивки, или х полисахаридов имеют одинаковые степени сшивки и разные молекулярные массы. Согласно варианту осуществления гидрогель согласно изобретению отличается тем, что х полисахаридов имеют одинаковую или разную степень сшивки, причем по меньшей мере один из х полисахаридов имеет степень сшивки x1 и по меньшей мере один из х полисахаридов имеет степень сшивки х2, причем x1 выше или равен х2. Изобретение относится также к способу получения гидрогеля согласно изобретению и к его применению, например, для получения композиции, дополнительно увеличивающей вязкость, или композиции, предназначенной для заполнения морщин.

Description

Изобретение относится к области сшитых биоразлагаемых гидрогелей, имеющих, например, применение в эстетической хирургии или в медицине.

В области эстетической хирургии можно назвать, например, заполнение морщин, складок и кожных дефектов, а также увеличение объемов.

В области медицинского применения можно назвать, например, периуретральные инъекции для лечения недержания мочи в результате сфинктерной недостаточности, постхирургические инъекции для устранения перитональных спаек; инъекции для замены дефектных биологических жидкостей (в частности, в суставах для замены дефектной синовиальной жидкости) и инъекции при хирургии старческой дальнозоркости путем надреза склеры с помощью лазера.

Во всех указанных областях применения используемые гидрогели должны обладать оптимальными характеристиками в отношении остаточной деформации ίη νίνο, реологии и вязкости для того, чтобы гарантировать удовлетворительные показатели инъецируемости, поскольку указанные гидрогели в зависимости от их применения вводят с помощью игл различного размера, которые должны быть по возможности малого диаметра для минимизации постинъекционных реакций.

Оптимизация этих разнообразных характеристик часто приводит к мало удовлетворительным компромиссным решениям, так как эти характеристики иногда бывают несовместимы. Так, для увеличения остаточной деформации ίη νίνο следует увеличивать степень сшивки, но увеличение степени сшивки неизбежно влечет за собой снижение инъецируемости.

Среди многочисленных предложенных решений можно назвать композиции на основе частиц, перманентых или биоразлагаемых с очень медленной скоростью, диспергированных в инъецируемом векторе, например, частицы ПММА (полиметилметакрилата) в коллагеновом геле (Аг1есо11), частицы акрилатного гидрогеля в сшитом геле гиалуроната натрия (ИегтаНуе, Иегтабеер), частицы полимолочной кислоты или полилактида (РЬА) в водном векторе (Иете Ρί11, 8си1р!га, причем РЬА рассасывается за 1-4 года в зависимости от размера частиц).

Эти имплантаты являются предметом спора в данной области в связи с побочными потенциальными эффектами, обусловленными наличием твердых частиц, особенно если частицы не сферической формы или же они имеют перманентный характер. Среди описанных в литературе осложнений можно назвать воспаления, отеки и гранулемы.

Можно также назвать биоразлагаемые имплантаты на основе сшитых или несшитых полисахаридов в основном на основе гиалуроната натрия.

Для устранения указанных недостатков в большинстве документов уровня техники, например, в заявке РК 2865737, поданной фирмой ΑΝΤΕΙ8 8А, или в заявке РК 2861734, поданной фирмой СОРЫЕАЬ 1пби51пе 8А, описанные продукты получают сшивкой смеси полимеров с получением смесей, обладающих желаемыми характеристиками остаточной деформации ίη νίνο, реологии и вязкости.

В другом техническом решении используют взаимопроникающие полимерные сетки ΙΝΡ (1п!егрепе1габп§ Роутег №1\\όγ1<) или полувзаимопроникающие полимерные сетки (кетМР^, которые позволяют оптимизировать характеристики и получить композиции с целевыми свойствами, как, например, в заявке \УО 2005/061611, поданной фирмой ΙΝΝΟΜΕΌ, в которой описаны композиции из полувзаимопроникающих сеток полисахаридов, полученных сшиванием по меньшей мере одного полисахарида в присутствии по меньшей мере одного другого полисахарида, не подвергавшегося сшиванию, или в патенте И8 6224893 фирмы ΜΙΤ (Ма88асЬи8еб8 БъШШе о£ Тесйпо1о§у), в которой описаны композиции, образованные по меньшей мере двумя полисахаридами, которые затем подвергают сшиванию, например, облучением, причем полимеры сшивают независимо один от другого таким образом, чтобы они, являясь взаимопроникающими, образовывали сетки ΙΡΝ.

Были предложены также двухфазные инъецируемые композиции. В заявке на патент РК 2733427 описаны композиции, которые включают непрерывную фазу и дисперсную фазу, состоящую из нерастворимых фрагментов гидрогеля. Непрерывная водная фаза служит носителем для инъекции фрагментов дисперсной фазы.

Однако различные названные решения не являются полностью удовлетворительными.

Так, если говорить о двухфазных гелях, то их недостатки, описанные в литературе, сводятся к наличию побочных реакций и к нерегулярному уровню инъецируемости, связанному с трудным регулированием размера частиц.

Кроме того, основные механизмы, задействованные в разрушении сшитых полисахаридных гелей, носят, главным образом, поверхностный и случайный характер, особенно это относится к двухфазным продуктам, у которых более значительная поверхность разрушения.

Если говорить о продуктах, полученных в результате сшивки смеси, таких, которые описаны в патенте РК 2865737 или РК 2861734 или о продуктах ΙΡΝ или полу-ΙΡΝ, то, несмотря на их идеальную монофазную структуру или взаимное проникновение сеток, гарантирующие хорошую остаточную деформацию ш νί\Ό и мало или отсутствие побочных реакций, эти продукты не дают удовлетворительного результата, поскольку осуществление реакций сшивки, имеющих иногда селективный характер, в частности, смесей природных полимеров, имеет технические трудности в связи, например, с варьированием молекулярной массы. Такие продукты не могут гарантировать отличную воспроизводимость физических

- 1 022478 характеристик от партии к партии, что затрудняет их промышленную реализацию.

Настоящее изобретение позволяет решить эти различные проблемы.

Настоящее изобретение относится к когезионному однофазному биоразлагаемому гидрогелю, отличающемуся тем, что он состоит из гомогенной смеси х полисахаридов, одинаковых или разных, сшитых, независимо один от другого, перед их взаимопроникновением в результате тщательного перемешивания, создающего слабые межцепочечные связи между полисахаридами, с образованием однофазного гидрогеля, причем указанные сшитые полисахариды нерастворимы в воде, но смешиваются друг с другом, и х составляет от 2 до 5, х полисахаридов имеют разные степени сшивки, или х полисахаридов имеют одинаковые степени сшивки и разные молекулярные массы.

Когезионный и однофазный характер геля согласно изобретению объясняется способностью указанного геля сохранять свою стабильность и гомогенность без разделения на составные гели.

Под смесью понимают такое расположение х полимеров, при котором не образуется между ними ковалентная связь. Ввиду присутствия полярных групп и водной среды происходят взаимодействия между различными полимерами, но эти взаимодействия относятся к типу слабых связей с низкой энергией, сила которой используется, например, на создание межмолекулярных водородных мостиков, даже ионных связей.

Полученная таким образом смесь имеет свойства, сравнимые со свойствами ΙΕΝ-смеси, хотя она не является ΙΡΝ-смесью в смысле определения ее по системе ИРЛС, так как это определение исключает смеси предварительно сшитых сеток. Однако в данном случае предварительно сшитые когезионные гели тщательно смешиваются с образованием между ними слабых межцепочечных связей.

Г ели становятся неотделимыми друг от друга и образуют, таким образом, сеть сшитых переплетенных гелей, когезивность которой близка когезивности ΙΡΝ-сеток.

Такой продукт имеет преимущества ΙΕΝ-сеток, но свободен от недостатков, связанных с их применением, и позволяет, благодаря использованию разной степени сшивки для каждого составного геля (или одинаковой, если гели имеют очень отличающиеся молекулярные массы), образовывать более или менее плотные сетки перед их конечной гидратацией, а после смешивания получить продукт, реологические свойства которого можно было бы регулировать путем измерения характеристик различных составных гелей перед смешиванием.

Таким образом, реакции сшивания можно осуществлять с отдельными полимерами, избегая проблем селективности.

Следовательно, осуществление сшивания облегчено и позволяет удовлетворять конечным требованиям, используя при этом природные продукты, характеристики которых, в частности, молекулярная масса, могут варьироваться от партии к партии.

Кроме того, упрощается осуществление условий сшивания, поскольку каждый гель сшивают независимо один от другого.

Полученная таким образом смесь сочетает преимущества каждого из различных составных гелей, сводя к минимуму их недостатки, не вызывая побочных реакций, наблюдаемые при использовании композиций на основе частиц.

Отмечаются также оптимизиция и синергический эффект достигаемых свойств как в отношении инъецируемости, так и в отношении остаточной деформации.

Синергизм достигается в связи с тем, что происходит оптимизация двух параметров, которые взаимно влияют друг на друга, при этом низкая степень сшивки благоприятствуют инъецируемости, но не благоприятствует остаточной деформации, а высокая степень сшивки благоприятствует остаточной деформации и, напротив, не благоприятствует инъецируемости.

Соответствующие характеристики сеток дополняют друг друга, так гель с более высоким показателем эластичности приводит к увеличению показателя эластичности всего продукта в целом по сравнению с менее сшитым гелем. И, наоборот, при оценке инъецируемости (связанной с вязкостью продукта) констатируют, что гель с наиболее низким показателем инъецируемости дает возможность снизить показатель инъецируемости всего продукта в целом. Таким образом, оптимизируя характеристики конечной смеси с достижением синергетического эффекта вязкоэластичных параметров полученных смесей, можно адаптировать эти характеристики в зависимости от соответствующих пропорций каждого из составных гелей и от заданной патологии.

Так можно адаптировать вязкость смеси путем подбора пропорции каждого из х полимеров. В случае, когда конечная смесь является слишком текучей, то добавление высокосшитого полимера позволит достичь нужного показателя инъецируемости. Наоборот, в случае слишком вязкой конечной смеси добавление слабо сшитого полимера позволит снизить показатель инъецируемости всего продукта.

Таким образом, независимо от целевого применения, использование игл с диаметром более низким, чем у обычно используемых игл, можно уменьшить воспалительные реакции и постинъекционный травматизм.

Поскольку характеристики являются воспроизводимыми, то показатель остаточной деформации геля может быть известен и предсказан заранее, за исключением индивидуальных коэффициентов вариации, а воспроизводимость инъекционных характеристик позволяет в значительной мере овладеть про- 2 022478 цессом и устранить некоторое число побочных эффектов.

В зависимости от своего состава кинетика разрушения гидрогеля будет зависеть от числа смешиваемых гелей и от степеней сшивки. Так, кинетика разрушения является функцией нескольких параметров: степени сшивки, концентрации полимера, а также молекулярной массы полимеров, используемых в момент сшивания.

Кинетика разрушения замедляется, поскольку гомогенное смешивание гелей с различными степенями остаточной деформации позволяет увеличить общую остаточную деформацию за счет эффекта дилюции случайных разрывов геля под действием либо свободных радикалов, либо ферментов (гиалуронидазы и т.д.), находящихся в дерме или в заменяющей биологической жидкости. Конечный продукт, полученный таким образом, сохраняет более высокую остаточную деформацию при эквивалентных показателях впрыскиваемости и остается при этом полностью биоразлагаемым продуктом.

Оптимизировать остаточную деформацию можно также путем взаимопроникновения сеток, увеличивая при этом плотность узлов или химических связей при одновременном сохранении механической и химической независимости от 2 до х сшитых гелей. Таким образом, случайная атака свободных радикалов в этих гелях статистически более низкая по сравнению с традиционным однофазным гелем (всего одна сетка, более быстрое разрушение поверхностных связей, более низкая плотность химических связей). Доступ к сердцевине геля для разрушительного воздействия ферментов или ΟΌ44 также значительно затруднен. При этом использование различных молекулярных масс в каждом однофазном предварительно сшитом геле позволяет создать более или менее плотную сетчатую или ячеистую структуру и тем самым увеличить остаточную деформацию ίη νίνο.

Полисахариды выбирают из группы, состоящей из гиалуроновой кислоты, кератана, гепарина, целлюлозы и производных целлюлозы, альгиновой кислоты, ксантана, каррагенана, хитозана, хондроитина и их биологически приемлемых солей.

В соответствии с вариантом осуществления по меньшей мере один из х полисахаридов выбирают из группы, состоящей из гиалуроновой кислоты и ее биологически приемлемых солей.

В соответствии с другим вариантом осуществления гидрогель согласно изобретению характеризуется тем, что по меньшей мере один из х полисахаридов выбирают из группы, состоящей из производных целлюлозы и их биологически приемлемых солей.

В соответствии с другим вариантом осуществления гидрогель согласно изобретению характеризуется тем, что по меньшей мере один из х полисахаридов выбирают из группы, состоящей из хондроитина и его биологически приемлемых солей.

В соответствии с другим вариантом осуществления гидрогель согласно изобретению характеризуется тем, что по меньшей мере один из х полисахаридов выбирают из группы, состоящей из хитозана и его биологически приемлемых солей и производных.

Полисахариды, которые могут быть использованы в гидрогеле согласно изобретению, являются полисахаридами любого известного типа в данной области, предпочтительно их выбирают из полисахаридов, полученных бактерийной ферментацией. Обычно полисахариды, используемые в настоящем изобретении, имеют молекулярную массу МЛ в диапазоне от около 0,02 до около 6 МДа, предпочтительно от около 0,05 до около 3 МДа.

Особенно предпочитают гиалуроновую кислоту и ее соли, в частности ее физиологически приемлемые соли, такие как соли натрия, калия, кальция, примущественно соль натрия.

Очень хорошо использовать также хондроитинсульфат и его соли и производные целлюлозы, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза или карбоксиметилцеллюлоза, и смеси двух или нескольких указанных соединений.

Поскольку гиалуронат натрия очень хорошо проявляет свои свойства и с большой эффективностью при внутридермальной, внутрисуставной, внутриперитональной или других инъекциях, а также обладает прекрасными реологическими свойствами, то составные гели, входящие в гидрогель согласно изобретению, предпочтительно получены на основе гиалуроната натрия.

В соответствии с вариантом осуществления х полисахаридов являются одинаковыми.

В соответствии с вариантом осуществления х полисахаридов являются разными.

В соответствии с вариантом осуществления гидрогель согласно изобретению отличается тем, что х равно 2.

В соответствии с конкретным вариантом осуществления изобретения первый из х полисахаридов выбирают из группы, состоящей из гиалуроновой кислоты и ее солей, производных целлюлозы и их солей и ксантана, а второй полисахарид выбирают из группы, состоящей из хондроитинсульфата и его солей, хитозана и его солей и производных, производных целлюлозы и их солей и альгиновых кислот. Согласно другому конкретному варианту осуществления первый из х полимеров выбирают из группы, состоящей из гиалуроновой кислоты и ее солей, производных целлюлозы и их солей и ксантана, а второй полимер выбирают из группы, состоящей из полимолочных кислот и их производных и акриловых производных.

Согласно варианту осуществления первый из х полимеров выбирают из гиалуроната натрия, а второй выбирают из группы, состоящей из хондроитинсульфата и его солей, хитозана и его солей и произ- 3 022478 водных, производных целлюлозы и их солей и альгиновых кислот.

В гидрогеле согласно изобретению массовое соотношение между высокосшитым полисахаридом и слабосшитым полисахаридом может меняться в очень широких пределах в зависимости от природы используемых полисахаридов, их соответствующих степеней сшивки, а также от желаемых целевых свойств.

Обычно массовая доля геля из высокосшитого полисахарида в конечном продукте составляет от 0,1 до 99,9%, предпочтительно от 5 до 50% геля 1, имеющего степень сшивки х1, и от 50 до 95% геля 2, имеющего степень сшивки х2, или еще более предпочтительно, от 10 до 40% геля 1, имеющего степень сшивки х1, и от 60 до 90% геля 2, имеющего степень сшивки х2.

Изобретение относится также к способу получения биоразлагаемого гидрогеля согласно изобретению, этот способ включает стадию, на которой составляется спецификация, где указываются желаемые реологические свойства в зависимости от вида применения.

Для определения степени остаточной деформации исходят из определенной эластичности, которая задается степенью сшивки, а для определения инъецируемости задается вязкость с высоким коэффициентом сдвига, также связанным со степенью сшивки, причем эти параметры зависят от исходных продуктов, в частности от их молекулярной массы.

Установив степени сшивки, а также относительные пропорции составных гелей, способ получения когезионного однофазного биоразлагаемого гидрогеля согласно изобретению отличается тем, что он включает по меньшей мере стадии сшивания первого полимера со степенью сшивки х1, сшивания второго полимера со степенью сшивки х2, взаимопроникновения путем тщательного смешивания двух полимеров, гидратации, конечного взаимопроникновения путем конечного смешивания после стадии гидратации.

Гидратацию осуществляют, например, путем погружения в забуференный изотонический раствор или путем его добавления.

В соответствии с вариантом осуществления способ включает дополнительно х стадий сшивания х полимеров перед смешиванием х сшитых полимеров.

Гидратацию обычно осуществляют в водной среде путем обычного смешивания смеси сшитых гелей с водным раствором, преимущественно, с забуференным физиологическим раствором, до получения конечной концентрации полисахаридов, изменяющейся в очень широких интервалах, в зависимости от природы используемых полисахаридов, их соответствующих степеней сшивок, а также от рассматриваемого применения. Используемым забуференным раствором может быть, например, осмолярный физиологический раствор с рН в интервале от 6,8 и 7,5.

Эта конечная концентрация полисахаридов в целом обычно находится в интервале от около 5 до около 100 мг/г, предпочтительно от около 5 до около 50 мг/г, например около 20 мг/г гидрогеля.

Способ согласно изобретению позволяет, таким образом, получить когезионный однофазный биоразлагаемый гидрогель для инъекций с длительно сохраняющейся остаточной деформацией.

В описанном выше способе получения две стадии сшивания реализуются в среде, рН которой является одинаковым или разным. Каждая из этих стадий может осуществляться в кислой или щелочной среде, предпочтительно в щелочной среде, например при рН от 8 до 14, предпочтительн, от 8 до 13.

Реакции сшивания, осуществляемые в способе согласно изобретению, являются реакциями, хорошо известными специалисту. Специалист легко сможет подобрать любой полисахарид и/или сшивающий агент и установить оптимальные условия сшивания в зависимости от выбранного полисахарида и выбранного сшивающего агента: степень сшивки, температуру, рН. Следует, однако, уточнить, что стадии сшивания осуществляют при постоянном значении рН либо кислой, либо щелочной среды, как указано выше.

Сшивающие агенты, используемые на стадиях сшивания, как правило, являются би- или полифункциональными сшивающими агентами различных типов и могут выбираться, например, из ИУ8 (дивинилсульфон) в щелочной среде (см. патент И8 4582865), би-или полифункциональных эпоксисоединений (см. патент И8 4716154), карбодиимидов, формальдегида (см. СВ 2151244).

В частности предпочтительно использовать агенты типа би- или полиэпоксидов, осуществляя реакции в щелочной среде для образования простых эфирных связей с -ОН-группами полисахарида, или в кислой среде, в которой образуются сложноэфирные связи. В заявке на патент νθ 2000/4 6253 использованы последовательно эти два условия рН для оптимизации условий сшивания полисахарида. Однако предпочитают проводить реакции сшивания в условиях щелочного рН, потому что в водной среде сложноэфирные связи, образуемые в кислой среде, обычно более неустойчивы, чем связи простого эфира, образуемые в щелочной среде.

В качестве сшивающего агента можно использовать эпоксид или его производные, в частности, 1,4бутандиолдиглицидиловый простой эфир (ΒΌΌΕ), диэпоксиоктан или 1,2-бис-(2,3-эпоксипропил)-2,3этилен. Особенно предпочтительно использовать 1,4-бутандиолдиглицидиловый простой эфир (ΒΌΌΕ) на каждой стадии сшивания.

- 4 022478

Следует помнить, что каждая из стадий сшивания может быть осуществлена с одним или несколькими сшивающими агентами, которые могут быть одинаковыми или разными на той или другой стадии, но при условиях рН, указанных выше.

После каждой стадии сшивания полисахариды преимущественно могут быть очищены в соответствии с классическими приемами очистки (например, промывка непрерывным потоком воды, диализные ванны и другие), для удаления остаточного непрореагировавшего сшивающего агента.

Кроме того, после стадий сшивания преимущественно может следовать стадия нейтрализации (т.е. до рН около 7), например, добавлением соответствующего количества 1н. соляной кислоты.

В гидрогеле согласно изобретению х полимеров имеют разные степени сшивки, но по меньшей мере один из х полимеров имеет степень сшивки х1 и по меньшей мере один из х полимеров имеет степень сшивки х2, причем х1 выше х2.

Согласно варианту осуществления в гидрогеле согласно изобретению х полимеров имеют одинаковые степени сшивки. Разумеется, что полимеры могут иметь разные молекулярные массы.

Согласно варианту осуществления степени сшивки х1 и х2 имеют значения от 0,02 до 0,4, предпочтительно от 0,08 до 0,2.

После завершения сшивки предпочтительно нейтрализовать полученный гель согласно известным стандартным в данной области способам, например добавлением кислоты, если сшивка велась в щелочной среде, и добавлением основания, если сшивка велась в кислой среде.

Смесь, полученная по окончании способа, может быть необязательно направлена на стадию дополнительной гидратации для получения геля в форме инъецируемого гидрогеля, адаптируемого для желаемых применений.

Изобретение относится к применению гидрогеля согласно изобретению для получения композиции, дополнительно повышающей вязкость.

Изобретение относится к применению гидрогеля согласно изобретению для получения композиции, предназначенной для заполнения морщин.

Более конкретно, указанные виды применения являются широко распространенными областями применения вязкоэластичных инъецируемых полисахаридов, они же потенциально могут использоваться при патологиях или при следующих видах лечения:

эстетические инъекции: заполнение морщин, устранение дефектов кожи или увеличение объема (щеки, подбородки, губы);

лечение артроза, инъекции в сустав для замены или дополнения дефектной синовиальной жидкости;

периуретральная инъекция для лечения недержания мочи из-за сфинктерной недостаточности; постхирургическая инъекция для устранения, в частности, перитональных спаек; инъекция при хирургии старческой дальнозоркости путем надреза склеры с помощью лазера; инъекция в полость стекловидного тела.

Более конкретно, в эстетической хирургии в зависимости от своих вязкоэластичных свойств и величины остаточной деформации гидрогель согласно изобретению может быть использован:

для заполнения мелких, средних или глубоких морщин путем инъекции иглами малого диаметра (например, калибра 27 Саиде);

в качестве наполнителя, создающего объем, инъецируемого с помощью игл более высокого диаметра, например, калибра 22-26 Саиде, и более длинных (например, 30-40 мм); в этом случае когезионный характер гелей обеспечивает их сохранение по месту инъекции.

Гидрогель согласно изобретению находит также важное применение в костно-суставной или зубной хирургии для заполнения, например, пародонтальных карманов.

Эти примеры применения не ограничены таковыми, так как для гидрогеля согласно изобретению предусмотрено более широкое применение:

для заполнения объемов;

для создания пространств внутри некоторых тканей, чтобы способствовать оптимальному функционированию этих тканей;

для замещения дефектных физиологически жидкостей.

Гидрогель согласно изобретению может также найти особенно интересное применение в качестве матрицы для высаливания одного (или нескольких) действующего(щих) начала(чал), предварительно диспергированного(ных) внутри матрицы. Под действующим началом понимают прежде всего любой физиологически активный продукт: медикаментозное действующее начало, антиоксидант (сорбит, маннит ....), антисептик, противовоспалительный агент, местные анестезирующие агенты (индокан ...) и т.д.

С практической точки зрения гидрогель согласно изобретению предпочтительно после очистки и гидратации его до гидрогеля упаковывать, например, в шприцы, и стерилизовать любым известным способом (например, автоклавированием) для выпуска в продажу и/или для непосредственного использования.

Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к набору, включающему гидрогель согласно изобретению, упакованный в стерильный шприц.

- 5 022478

Характеристики гелей согласно изобретению представлены в следующих примерах.

Примеры

Степень сшивки:

значения степеней сшивки х в примерах, описанных ниже, обозначены как х = число молей сшивающего агента, введенное в реакционную среду/общее число дисахаридных звеньев, введенное в реакционную среду.

Пример 1.

Сшивка. Гель 1.

Стадия а). Гидратация волокон из гиалуроната натрия с образованием несшитого геля.

Волокна из гиалуроната натрия, пригодного для инъецирования (1 г; молекулярная масса: около 2,7 МДа), взвешивают в сосуде. Прибавляют 1%-ый водный раствор гидроксида натрия в воде (7,4 г) и гомогенизируют смесь в течение около 1 ч с помощью шпателя при комнатной температуре и давлении 900 мм Нд.

Стадия Ь). Сшивка.

Сшивающий агент ΒΌΌΕ (65 мг) прибавляют к несшитому гелю из гуалуроната натрия (ΝαΗΑ), полученному на предыдущей стадии и всю смесь гомогенизируют шпателем в течение 30 мин при комнатной температуре. Полученный продукт помещают на водяную баню с температурой 50°С и выдерживают в течение 2 ч 20 мин до достижения степени сшивки х1 около 0,14.

Стадия с). Нейтрализация и очистка.

Конечный сшитый гель нейтрализуют путем добавления 1н. НС1 и помещают в ванну с фосфатным буфером для стабилизации рН и проведения гидратации или набухания до концентрации НА (гиалуроновой кислоты) 30 мг/г. Таким образом, получают классическим путем гидрогель на основе сшитого ΝαНА: 01 с концентрацией НА около 30 мг/г.

Часть геля оставляют с этой концентрацией, другую часть разбавляют фосфатным буфером для получения конечной концентрации НА 20 мг/г, затем этот гель гомогенизируют и наполняют им шприцы, стерилизованные автоклавированием: получают стерилизованные шприцы с гелем 01 с концентрацией НА 20 мг/г.

Сшивка. Гель 2.

Волокна из гиалуроната натрия, пригодного для инъецирования (1 г; молекулярная масса: около 1,5 МДа), взвешивают и предварительно высушивают в сосуде. Прибавляют 1%-ый водный раствор гидроксида натрия в воде (6,3 г) и гомогенизируют смесь в течение около 1 ч с помощью шпателя при комнатной температуре и давлении 900 мм Нд.

Стадия Ь). Сшивка.

Сшивающий агент ΒΌΌΕ (43 мг) прибавляют к несшитому гелю из гуалуроната натрия (№-)НА). полученному на предыдущей стадии, и всю массу гомогенизируют шпателем в течение 30 мин при комнатной температуре и при атмосферном давлении. Полученный продукт помещают на водяную баню с температурой 50°С и выдерживают в течение 2 ч 20 мин до достижения степени сшивки х2 около 0,09.

Стадия с). Нейтрализация и очистка.

Конечный сшитый гель нейтрализуют путем добавления 1н. НС1 и помещают в ванну с фосфатным буфером для стабилизации рН и проведения гидратации или набухания до концентрации НА 30 мг/г. Так получают классическим путем гидрогель на основе сшитого №-)НА: 02 с концентрацией НА около 30 мг/г.

Пример 2. Смешивание/взаимопроникновение Геля 1 и Геля 2 в соотношении 10% 01-90% 02.

Смешивание/взаимопроникновение гелей 01 и 02 в соотношении 10%-90%.

Взвешивают 18 г геля 02 с концентрацией 30 мг/г и к нему добавляют 2 г геля 01, полученного в конце предыдущей стадии с) (01 с концентрацией 30 мг/г). Прибавляют 10 г фосфатного буфера и оба геля подвергают медленному механическому перемешиванию в течение 1 часа при давлении выше 1 бара.

Полученная смесь представляет собой гомогенный гель с концентрацией НА 20 мг/г, состоящий из 2 взаимопроникающих сеток, затем этот гель упаковывают в шприцы и автоклавируют.

Пример 3. Смешивание/взаимопроникновение Гелей 1 и 2 в соотношении 50%-50%.

Взвешивают гели, полученные в конце стадии с) каждого описанного выше примера: сшитый гель 1 со степенью сшивки х1 около 0,14 и сшитый гель 02 со степенью сшивки х2 около 0,09, оба с концентрацией НА около 30 мг/г: 10 г 01+10 г 02.

Добавляют также 10 г фосфатного буфера и оба геля подвергают медленному механическому перемешиванию в течение 1 ч при давлении выше 1 бара.

Полученная таким образом смесь представляет собой гомогенный гель с концентрацией НА 20 мг/г, состоящий из 2 взаимопроникающих сеток, и этот гель затем упаковывают в шприцы и автоклавируют.

Пример 4. Характеристика гелей, полученных в примерах 1 и 2.

Гель 01 со степенью сшивки х1, смесь 10% 01 и 90% 02 со степенью сшивки х2,

- 6 022478 смесь 50% 01 и 50% 02.

Все эти 3 конечных продукта имеют конечную концентрацию НА 20 мг/г.

Характеристика силы выдавливания или инъецируемость.

Этот опыт осуществляли с упакованными в шприцы и стерилизованными гелями с иглами калибра 2701/2 на стенде для испытания на растяжение при скорости выдавливания 13 мм/мин. Результаты силы выдавливания геля для каждого примера 1, 2 и 3 приведены в нижеследующей таблице.

Исследуемый гель	Инъецируемость (Ν)
Гель 1	37
10% Гель 1 + 90% Гель 2	21
50% Гель 1 + 50% Гель 2	31

Можно отметить, что показатели инъецируемости взаимопроникающих сеток сшитых гелей более низкие по сравнению с показателем инъецируемости одного геля 01.

Тест на разрушение

Указанные гели могут быть охарактеризованы также с помощью теста на разрушение ίη νίίτο при нагревании. Этот тест позволяет модулировать остаточную деформацию ίη νίνο после внутридермальной инъекции гелей. Этот тест разработан на основе описания теста на остаточную деформацию в патенте РК 2861734. Гели помещают в печь при температуре 93°С на 14, 24 и 48 ч и оценивают эластичность в конце каждого указанного периода времени. Тенденционные кривые с результатами теста на разрушение этих различных гелей позволили определить время 1/2 жизни этих гелей (время, необходимое для получения 0'=0'0/2 в часах, где 0'0=эластичность в 10 исследуемого геля). Полученное время 1/2 жизни приведено также в таблице, представленной ниже.

Исследуемый гель	Время 1/2 жизни (часы)
Гель 1	19
10% Гель 1 + 90% Гель 2	22, 5
50% Гель 1 + 50% Гель 2	20, 5

Отмечают, что происходит более сильное разрушение только одного геля 1 по сравнению с двумя взаимопроникающими сетками предварительно сшитых гелей.

Таким образом, при низком показателе инъецируемости и, следовательно, при более умелом владении данным хирургическим приемом время полужизни взаимопроникающих сеток гелей, полученных согласно изобретению, более продолжительное, гарантирующее более длительное время сохранения остаточной деформации ίη νίνο.

Пример 5.

Для проверки когезионных свойств и однофазной природы гидрогелей согласно изобретению были проведены испытания с ручным центрифугированием, проведенным 3 раза по 5 мин со смесями 10/90 и 50/50 с концентрацией ΝαΗΑ 20 мг/г, полученными в предыдущих примерах.

Для сравнения использовали продукт двухфазного типа, описанный в уровне техники, полученный согласно способу патента ЕР0466300, из 50% сшитых частиц ΝαΗΑ, диспергированных в 50% вязкого несшитого ΝαΗΑ, причем 2 фазы были предварительно гидратированы в фосфатном буфере, до концентрации ΝαΗΑ 20 мг/г.

Продукты согласно изобретению, полученные в предыдущих примерах, не проявляли никакого явления декантации, но отмечалось, что продукт, если он получен после упомянутых центрифугирований, всегда имел гомогенный внешний вид.

И наоборот, продукт двухфазного типа после центрифугирования показывал декантированные частицы на дне шприца. Если выдавливали продукт из шприца, то вязкий продукт выходил первым, а за ним частицы, которые не были когезионно соединены друг с другом, они агломерировались на дне шприца и очень сильно затрудняли инъецирование.

Пример 6.

Смешивание/взаимопроникновение гелей 01 и 02 примера 1 для получения конечных гелей и смесей гелей с концентрацией 25,5 мг/г согласно способу, описанному в примере 2, с установлением соответствующих концентраций ΝαΗΑ путем добавления фосфатного буфера, в следующих соотношениях:

Гель ΙΡΝ-ике 1: 70% геля 1 со степенью сшивки х1+30% геля 2 со степенью сшивки х2.

Гель ΙΡΝ-ике 2: 50% геля 1 со степенью сшивки х1+50% геля 2 со степенью сшивки х2.

Гель ΙΡΝ-ике 3: 30% геля 1 со степенью сшивки х1+70% геля 2 со степенью сшивки х2.

Затем эти гели упаковывают в шприцы и стерилизуют их путем автоклавирования.

Характеристика силы выдавливания и эластичности гелей ΙΡΝ-ике и геля 1 со степенью сшивки х1 с установлением концентрации ΝαΗΑ, равной 25,5 м/г:

силу выдавливания определяли на стенде для испытания на растяжение с помощью прибора фирмы Месте®! при скорости выдавливания 50 мм/мин с использованием игл калибра 2301 1/4, результаты

- 7 022478 испытаний сведены в таблицу, представленную ниже.

Эластичность определялась на реометре фирмы ТА ПгЛгитспН ЛК 2000 Ех в осцилляционном режиме при 25°С, при этом показания эластичности снимали на частоте 1 Гц; результаты сведены в таблицу, представленную ниже.

	Гель 1 25,5 мг/г	Гели с в эаимопроника- сдай структурой 1 25,5 иг/г	Гели с взаимопроника- ющей структурой 2 25,5 мг/г	Гели с взаимопроникающей структурой 3 25,5 мг/г
Сила выдавливания игла 23С 1¼ Скорость 50 мм/мин	63	61	61	57
Эластичность С' (Па) при 1 Гц	200	225	244	265

Для 3 гелей с взаимопроникающей структурой отмечается следующее: показатели силы выдавливания довольно близки, но они все ниже этого же показателя для геля 1, при этом наблюдается рост эластичности. Таким образом, использование технологии взаимопроникновения сшитых гелей позволяет получить конечные продукты с варьируемой реологией: увеличение эластичности (следовательно, улучшенный эффект создания объема и более высокая остаточная деформация) при более низких показателях инъецируемости.

Пример 7.

Получение геля 3: гель получают согласно процедуре и рабочим условиям получения геля 1 в примере 1:

Эта стадия идентична стадии а) получения геля 1 в примере 1.

Стадия Ь). Сшивка геля.

Эта стадия идентична стадии Ь) получения геля 1 в примере 1, но используют 81 мг ΒΌΌΕ. Получают гель 3 со степенью сшивки х3 около 0,17.

Стадия с). Нейтрализация и очистка.

Эта стадия идентична стадии с) получения геля 1 в примере 1, получают гель 3 с концентрацией НА около 30 мг/г.

Одну часть геля сохраняют с указанной концентрацией, а другую часть разбавляют добавлением фосфатного буфера для получения в конце синтеза концентрации НА 24 мг/г, затем этот гель гомогенизируют и после этого заполняют шприцы, которые стерилизуют автоклавированием: получают стерильные шприцы с гелем 03 с концентрацией 24 мг/г.

Взаимопроникновение гель С2/гель 03 в соотношении 80/20.

Взвешивают 16 г геля 01 с концентрацией 30 мг/г и к нему добавляют 4 г геля 03 с концентрацией 30 мг/г, полученного в конце вышеописанной стадии с). Прибавляют 5 г фосфатного буфера и оба геля подвергают медленному механическому перемешиванию в течение 1 ч.

Полученная таким образом смесь является гомогенным гелем с концентрацией НА 24 мг/г, состоящим из 2 взаимопроникающих сеток, затем этот гель помещают в шприцы и автоклавируют.

Характеристика гелей и гелей с взаимопроникающей структурой, описанных выше: гель 3 со степенью сшивки х3, концентрация 24 мг/г, гель 1 со степенью сшивки х1, предварительно доведенный до концентрации 2 4 мг/г, упакованный в шприцы и стерилизованный, и смесь гелей с взаимопроникающей структурой в соотношении 80% геля 01+20% геля 03 с концентрацией 24 мг/г.

Эти гели характеризуются силой выдавливания. Испытания осуществляли с использованием игл 2701/2 на стенде для испытания на растяжение с помощью прибора фирмы Мсстсмш при скорости выдавливания 13 мм/мин. Результаты измерения силы выдавливания каждого указанного геля приведены в таблице, представленной ниже.

Эти гели характеризуются также тестом на разрушение ίη νίίτο при нагревании, описанным в примере 4. Полученные значения времени '/₂ жизни также приведены в таблице, представленной ниже.

- 8 022478

	Сила выдавливания (Н) Игла 2761/2 - 13 мм/мин	Время Ч жизни (часы)
Гель 1 - х1 “ 24 мг/г	27	17
Гель 3 - хЗ - 24 мг/г	30	21
80% Гель 1/20% Гель 3 - 24 мг/г	23	20, 5

Таким образом, наблюдается эквивалентная остаточная деформация гелей с взаимопроникающей структурой и геля 3 с наиболее высокой степенью сшивки х3, и все это происходит при низком показателе инъецируемости указанных гелей с взаимопроникающей структурой.

Пример 8. Получение 3 сшитых однофазных гелей согласно примерам 1 и 2.

Гель 4.

Стадия а): идентична стадии а) получения геля 1 в примере 1, но с использованием 1 г НА с молекулярной массой около 2,7 МДа и 6,8 г 1% раствора гидроксида натрия в воде. Условия гомогенизации остаются такими же, как в примере 1.

Стадия Ь): сшивка: идентична стадии Ь) получения геля 1 в примере 1, но используют 62 мг ΒΌΌΕ. Смесь нагревают на водяной бане при 50°С в течение 3 часов до достижения степени сшивки х4 около 0,13.

Стадия с): нейтрализация и очистка: идентична стадии с) получения геля 1 в примере 1, и получают гель 4 с концентрацией 30 мг/г. Часть геля оставляют с этой же концентрацией, а другую часть разбавляют путем добавления фосфатного буфера для получения на конечной стадии концентрации НА 24 мг/г, полученный гель гомогенизируют и затем наполняют им шприц, который стерилизуют автоклавированием: получают стерильные шприцы с гелем С4 с концентрацией 24 мг/г.

Гель 5.

Стадия а): идентична стадии а) получения геля 4.

Стадия Ь): сшивка: идентична стадии Ь) получения геля 4, но используют 80 мг ΒΌΌΕ. Смесь нагревают на водяной бане при 50°С в течение 3 ч до достижения степени сшивки х5 около 0,17.

Стадия с): нейтрализация и очистка: идентична стадии с) получения геля 4, и получают гель 5 с концентрацией 30 мг/г. Одну часть геля сохраняют с этой же концентрацией, а другую часть разбавляют путем добавления фосфатного буфера с получением на конечной стадии концентрации НА, равной 24 мг/г, полученный гель гомогенизируют и затем наполняют им шприцы, которые стерилизуют автоклавированием: получают стерильные шприцы с гелем 05 с концентрацией 24 мг/г.

Гель 6.

Стадия а): идентична стадии а) получения геля 2 в примере 1, но используют 1 г гиалуроната натрия с молекулярной массой около 1,3 МДа и 5,7 г 1% раствора гидроксида натрия в воде.

Стадия Ь): сшивка.

Идентична стадии Ь) примера 1, но используют 41 мг ΒΌΌΕ. Смесь нагревают на водяной бане при 50°С в течение 3 ч до достижения степени сшивки х6 около 0,09.

Стадия с): нейтрализация и очистка.

Идентична стадии с) получения геля 5 предыдущего примера, и получают гель 6 с концентрацией 30 мг/г. Одну часть геля сохраняют при этой же концентрации, а другую часть разбавляют путем добавления фосфатного буфера до получения на конечной стадии концентрации НА 24 мг/г, полученный гель гомогенизируют и затем наполняют им шприцы, которые стерилизуют автоклавированием: получают стерильные шприцы с гелем 06 с концентрацией 24 мг/г.

Взаимопроникновение гелей 4, 5 и 6 (относительные соотношения: 25%, 5%, 70%).

Взвешивают 5 г геля 04 с концентрацией 30 мг/г, 1 г геля 05 с концентрацией 30 мг/г, затем 14 г геля 06 с концентрацией 30 мг/г. Добавляют 5 г фосфатного буфера и 3 геля подвергают медленному механическому перемешиванию в течение 1 ч. Таким образом, получают однофазный конечный гель 07 с концентрацией гиалуроната натрия 24 мг/г, состоящий из 3 сшитых однофазных гелей с взаимопроникающими структурами.

Характеристика эластичности и силы выдавливания 3 классических гелей и смеси с взаимопроникающей структурой:

Работают согласно способам, описанным в предыдущих примерах.

- 9 022478

	Галь 4 24 мг/г	Гель 5 24 мг/г	Гель 6 24 мг/г	Гель 7 (взаимопроникновение гелей 4, 5 и 6) 24 мг/г
Сила выдавливания (Ν) Игла 23С 14 Скорость 13 мм/мин	31	38	18	16
Эластичность: С' (Па) при 1 Гц	245	41.5	186	224

Гель 7, являющийся продуктом взаимопроникновения 3 сшитых гелей (04, 05 и Об), имеет самую низкую величину силы выдавливания, и это наблюдается при значении эластичности, превышающем приблизительно на 20% эластичность геля Об с показателем инъецируемости близким, но слегка более высоким.

Эластичность этого геля ниже лишь на 10% эластичности геля 4, у которого показатель инъецируемости выше более чем на 40%.

Это означает, что гели с взаимопроникающей структурой представляют интерес.

Пример 9. Взаимопроникновение сшитых гелей на основе НА и на основе СМС (карбоксиметилцеллюлозы).

Сшитый гель на основе СМС: гель 08.

Стадия а): гидратация СМС Να с образованием несшитого геля.

Взвешивают в сосуде 1 г карбоксиметилцеллюлозы натрия с характеристической вязкостью (поставляемая фирмой 810МА). Прибавляют 1%-ый раствор гидроксида натрия в воде (7,3 г) и всю смесь гомогенизируют в течение 90 мин с помощью шпателя при комнатной температуре и давлении 900 мм

Нд.

Стадия Ь): сшивка.

Прибавляют ΒΌΌΕ (37 мг) к несшитому гелю на основе СМС, полученному на предыдущей стадии, причем всю смесь гомогенизируют шпателем в течение 30 мин при комнатной температуре. Полученную смесь выдерживают на водяной бане при 50°С в течение 3 ч до достижения степени сшивки х8 около 0,

19.

Стадия с): нейтрализация и очистка.

Конечный сшитый гель затем нейтрализуют добавлением 1н. НС1 и помещают в ванну с фосфатным буфером для стабилизации рН и проведения его гидратирования или набухания до концентрации НА 45 мг/г. Таким образом, получают сшитый гидрогель на основе СМС Να с использованием классического метода: 08 с концентрацией СМС около 4 5 мг/г.

Взаимопроникновение геля 01 на основе НА и геля 08 на основе СМС.

Гель 01 на основе НА со степенью сшивки 0,14 и с концентрацией 30 мг/г прибавляют в разных соотношениях к сшитому гелю 08 на основе СМС Να, затем добавляют фосфатный буфер для доведения конечной концентрации НА до 2б мг/г и конечной концентрации СМС до 37 мг/г, затем 2 геля подвергают медленному механическому перемешиванию с фосфатным буфером в течение 1 ч при давлении выше 1 бара. Получают таким образом 3 геля с взаимопроникающей структурой, описанные ниже:

Гель 9: 30% 01+70% 08.

Гель 10: 50% 01+50% 08.

Гель 11: 70% 01+30% 08.

Эти 3 геля с взаимопроникающей структурой помещают в шприцы и измеряют реологические характеристики (модуль эластичности 0') и показатель инъецируемости при скорости 13 мм/мин с использованием иглы 2701/2. Гели 01 и 08 также доводят до концентраций: 2б мг/г для геля 01 и 37 мг/г для геля 08 и сравнивают их с 3 гелями с взаимопроникающими структурами.

Результаты измерения характеристик сведены в таблицу, представленную ниже.

	О1 (сшитый основе НА, 26 мг/г)	ев (сшитый на основе СМС, 37 мг/г)	6$ Гель с взаимо- проникающей структурой 3061+7068	СЮ Гель с взаимо- проникающей структурой 50%С1+50%С8	611 Гель с взаимо- проникающей структурой 70*61+30168
Модуль эластичности С' при 1 Гц (Па)	235	265	240	243	264
Инъецируемость Игла 27С 14 (Ν>	33	18	18	12	16

- 10 022478

Наблюдается квазипостоянный модуль эластичности у 5 гелей как с взаимопроникающей структурой, так и не имеющих взаимопроникающую структуру, но при этом показатели инъецируемости у гелей с взаимопроникающей структурой более низкие, чем у каждого независимо сшитого геля, при этом отмечается значительный синергизм инъекционных характеристик у смесей 50/50 (гель 10).

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Когезионный однофазный биоразлагаемый гидрогель, отличающийся тем, что он состоит из гомогенной смеси х полисахаридов, одинаковых или разных, сшитых, независимо один от другого, перед их взаимопроникновением в результате тщательного перемешивания, создающего слабые межцепочечные связи между полисахаридами, с образованием однофазного гидрогеля, причем указанные сшитые полисахариды нерастворимы в воде, но смешиваются друг с другом, и х составляет от 2 до 5, х полисахаридов имеют разные степени сшивки, или х полисахаридов имеют одинаковые степени сшивки и разные молекулярные массы.
2. Гидрогель по п.1, отличающийся тем, что х полисахаридов имеют разные степени сшивки, причем по меньшей мере один из х полисахаридов имеет степень сшивки \1 и по меньшей мере один из х полисахаридов имеет степень сшивки х2, причем \1 выше, чем х2.
3. Гидрогель по п.1, отличающийся тем, что х полисахаридов имеют одинаковые степени сшивки и разные молекулярные массы.
4. Гидрогель по п.1, отличающийся тем, что полисахариды выбраны из группы, состоящей из гиалуроновой кислоты, кератана, гепарина, целлюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы, альгиновой кислоты, ксантана, каррагенана, хитозана и хондроитина и их биологически приемлемых солей.
5. Гидрогель по одному из пп.1 и 4, отличающийся тем, что х полисахаридов выбраны из группы, состоящей из гиалуроновой кислоты и ее биологически приемлемых солей.
6. Гидрогель по одному из пп.1 и 5, отличающийся тем, что по меньшей мере один из х полисахаридов выбран из группы, состоящей из целлюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы или карбоксиметилцеллюлозы и их биологически приемлемых солей.
7. Гидрогель по одному из пп.1 и 5, отличающийся тем, что по меньшей мере один из х полисахаридов выбран из группы, состоящей из хондроитина и его биологически приемлемых солей.
8. Гидрогель по одному из пп.1 и 5, отличающийся тем, что по меньшей мере один из х полисахаридов выбран из группы, состоящей из хитозана и его биологически приемлемых солей.
9. Гидрогель по одному из пп.1-8, отличающийся тем, что х равен 2.
10. Гидрогель по п.9, отличающийся тем, что первый из х полисахаридов является гиалуроновой кислотой, а второй выбран из группы, состоящей из хондроитинсульфата и его солей, хитозана и его солей, целлюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы или карбоксиметилцеллюлозы и их солей и альгиновых кислот.
11. Гидрогель по п.9, отличающийся тем, что первый из х полисахаридов выбран из группы, состоящей из гиалуроновой кислоты и ее солей, целлюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы или карбоксиметилцеллюлозы и их солей и ксантана, а второй выбран из группы, состоящей из хондроитинсульфата и его солей, хитозана и его солей, целлюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы или карбоксиметилцеллюлозы и их солей и альгиновых кислот.
12. Гидрогель по одному из пп.1-11, отличающийся тем, что он дополнительно включает по меньшей мере одно действующее активное вещество, выбранное из антиоксидантов, антисептических агентов, противовоспалительных агентов и местных анестетиков, индивидуально или в комбинации.
13. Гидрогель по п.12, отличающийся тем, что антиоксиданты выбраны из маннита и сорбита, индивидуально или в комбинации.
14. Гидрогель по п.12, отличающийся тем, что местным анестетиком является лидокаин.
15. Способ получения когезионного однофазного биоразлагаемого гидрогеля, состоящего из гомогенной смеси х полисахаридов, причем х составляет от 2 до 5, по одному из пп.1-14, отличающийся тем, что он включает по меньшей мере стадии:

сшивания первого полисахарида, независимо от другого, с получением сшитого полисахарида со степенью сшивки к1, сшивания второго полисахарида, независимо от другого, с получением сшитого полисахарида со степенью сшивки х2, взаимопроникновения в результате тщательного перемешивания двух сшитых полисахаридов, создающего слабые межцепочечные связи между полисахаридами, гидратации, конечного взаимопроникновения путем конечного смешивания после стадии гидратации.
16. Способ по п.15, отличающийся тем, что он включает дополнительно х стадий сшивки х полисахаридов, независимо один от другого, перед смешиванием х сшитых полисахаридов.

- 11 022478
17. Способ по п.16, отличающийся тем, что х полисахаридов имеют разные степени сшивки, или х полисахаридов имеют одинаковые степени сшивки и разные молекулярные массы.
18. Способ по одному из пп.15, 16, отличающийся тем, что стадии сшивки осуществляют путем обработки полифункциональным сшивающим агентом, выбранным из группы би- или полифункциональных эпоксисоединений, дивинилсульфона, карбодиимидов или формальдегида.
19. Способ по одному из пп.15-18, отличающийся тем, что сшивающие агенты, используемые на стадиях сшивки, являются одинаковыми или разными.
20. Способ по одному из пп.15-19, отличающийся тем, что степень сшивки \1 выше или равна степени сшивки х2.
21. Способ по одному из пп.15-20, отличающийся тем, что степень сшивки составляет от 0,02 до 0,4.
22. Способ по одному из пп.15-20, отличающийся тем, что степень сшивки составляет от 0,08 до

0,2.
23. Применение гидрогеля по одному из пп.1-14 для получения композиции, дополнительно увеличивающей вязкость.
24. Применение гидрогеля по одному из пп.1-14 для получения композиции, предназначенной для заполнения морщин.
25. Набор, включающий гидрогель согласно одному из пп.1-13, упакованный в стерильный шприц.