CN101925348A - 可生物降解的单相粘性水凝胶 - Google Patents

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Abstract

可生物降解的单相粘性水凝胶，其特征在于其包含x种聚合物的均质共混物，所述x种聚合物可以相同或不同，在它们通过单相水凝胶形式混合以互穿之前交联，其中所述交联的聚合物不溶于水并可彼此混溶，且x为2至5。在一种实施方案中，本发明的水凝胶的特征在于x种聚合物具有相同或不同的交联度，该x种聚合物中的至少一种具有交联度x1，且该x种聚合物中的至少一种具有交联度x2，x1大于或等于x2。本发明还涉及获得本发明的水凝胶的方法，并涉及其用途，例如用于配制粘弹性补充组合物或用于配制填充皱纹的组合物。

Description

可生物降解的单相粘性水凝胶
本发明涉及具有例如美容应用或医药应用的交联的可生物降解的水凝胶领域。
在美容应用中将提及例如填充细纹、皱纹和皮肤缺陷以及增大体积。
在医药应用中将提及例如用于治疗括约肌机能不全导致的尿失禁的尿道周围注射、用于防止腹膜粘连的手术后注射，特别是用于替代不足的生物流体的注射(在关节中特别用于替代不足的滑液)和通过激光巩膜切开术的用于远视的外科手术后的注射。
在所有这些应用中，所用的水凝胶必须在体内持久性、流变性和粘度方面表现出最佳性质以确保良好的“可注射性”，这些水凝胶利用可变尺寸的针头通过注射施用，该针头的尺寸取决于用途，但必须保持尽可能细，以便使注射后的反应最小化。
这些不同性质的最优化导致常常不是非常令人满意的折衷，因为这些不同性质有时是互相矛盾的。具体而言，为了提高体内持久性，可取的是提高交联度，但是在提高交联度的同时，“可注射性”不可避免地降低。
已经提出了大量解决方案，其中可以提及基于分散在注射载体中的永存性或生物降解很慢的颗粒的组合物，例如在骨胶原凝胶中的PMMA(聚甲基丙烯酸甲酯)颗粒(Artecoll)、在交联的透明质酸钠凝胶中的丙烯酸类水凝胶颗粒(Dermalive，Dermadeep)或在含水载体中的聚乳酸或聚交酯(PLA)颗粒(New Fill，Sculptra，根据颗粒的尺寸，PLA在1至4年内被再吸收)。
由于固体颗粒(特别是如果它们并非球形且如果它们具有永存性质)导致的潜在副作用，这些植入物备受争议。在列举的并发症中可以提及炎症、水肿和肉芽肿。
还可以提及基于交联的或非交联的多糖(基本上基于透明质酸钠)的可生物降解的植入物。
为了克服这些缺点，在现有技术的大部分文献中，例如在Anteis S.A.提交的申请FR 2865737或Corneal Industrie S.A.提交的FR 2861734中，通过在聚合物混合物上进行交联获得所述产品，以获得表现出体内持久性、流变性和粘度的所需性质的混合物。
另一种解决方案是借助于互穿聚合物网络IPN或半互穿聚合物网络(半IPN)，其能够最优化这些性质，并获得表现出目标性质的组合物，例如在Innomed提交的申请WO 2005/061611中，描述了由通过在至少一种不进行交联的其它多糖的存在下交联至少一种多糖而获得的半互穿多糖网络所形成的组合物，或在MIT(Massachusetts Institute of Technology)提交的专利US 6 224 893中，描述了由随后例如通过辐射交联的至少两种多糖形成的组合物，该聚合物彼此独立地交联，但是互穿以形成IPN。
也已经提出了可注射的两相组合物。专利申请FR 2 733 427描述了包含连续相和分散相的组合物，所述分散相由不可溶的水凝胶碎片构成。含水连续相用作注射分散相碎片用的赋形剂。
但是，这些不同的解决方案不能完全令人满意。
关于两相凝胶，在文献中已经描述了副反应方面的缺点，并且由于颗粒的尺寸可能难以控制，因此它们的可注射性水平不规律。
此外，交联多糖凝胶分解中所涉及的主要机理基本上是表面和随机机理，这对于具有更大的分解表面积的两相产品来说均更为显著。
关于在混合物上进行交联所获得的产品(如申请FR 2 865 737或FR 2 861 734中所述的那些)或IPN或半IPN，虽然它们完美的单相或网络互穿确保了良好的体内持久性和极少或没有副反应，但是它们仍不能提供令人满意的解决方案，这是因为有时在混合物上，特别是天然聚合物的混合物上进行选择性交联反应时因例如分子量的变化而存在技术性困难。这些产品不能保证批次之间物理性质的完美再现性，导致工业运作方面的困难。
本发明能够解决这些不同的缺点。
本发明涉及可生物降解的单相粘性水凝胶，其特征在于，其包含x种相同或不同的聚合物的均质混合物，所述聚合物在它们混合成单相水凝胶形式而互穿之前交联，所述交联的聚合物不溶于水并可彼此混溶，x为2至5。
本发明的凝胶的粘结性和单相性质应理解为指的是所述凝胶保持其稳定性及其统一性而不具有凝胶组分分离的可能性的性质。
术语“混合”应理解为指的是x种聚合物在它们之间没有形成共价键的情况下并置。因极性基团与含水介质的存在，在不同的聚合物之间发生相互作用；这些相互作用为低能弱键型，包括诸如分子间氢桥，实际上甚至是离子键的力。
由此获得的混合物在不属于IUPAC定义的含义内的IPN的情况下表现出可以与IPN相比的性质；这是因为该定义不包括预先交联的网络的混合物。但是在此情况下，有粘性且预先交联的凝胶紧密混合，在它们之间生成弱的链间键。
它们变得彼此不可分离，由此生成互相卷绕的交联的凝胶网络，其粘结性类似于IPN的粘结性。
此类产品表现出IPN网络的优点，但又不具有使用IPN网络的缺点，并且由于对每种凝胶组分采用不同的交联度(或相同的交联度，前提是凝胶具有非常不同的分子量)，使得能够在它们最终水合前生成或多或少致密网络，并在混合后能够获得其流变性质可以在混合前通过测量各种凝胶组分的性质来“调节”的产品。
因此，可以在单独的聚合物上进行交联反应，由此避免选择性的问题。
因此，易于实施，并能够在使用批次之间的性质(特别是分子量)可能不同的天然产品时满足最终要求。
此外，交联条件的实现是简单的，每种凝胶彼此独立地交联。
由此获得的混合物将同时具有各种凝胶组分各自的优点，同时将它们的缺点最小化，而不会带来使用基于颗粒的组合物时所观察到的副作用。
将观察到所得性质在可注射性方面与持久性方面的最优化与协同作用。
由于彼此相互作用的两个参数的最优化，获得该协同作用，低交联对可注射性有利但对持久性不利，高交联对持久性有利而相反对可注射性不利。
网络的各个性质相互补充；因此与最少交联的凝胶相比，具有最高弹性参数的凝胶将提高组合的弹性参数。另一方面，对于可注射性来说(涉及该产品的粘度)，具有最低可注射性水平的凝胶将能够降低组合的可注射性水平。利用所得混合物的弹性与粘性参数的协同作用，由此最优化最终混合物的特性，该特性可以根据每种凝胶组分各自的比例和目标病状而改变。
因此，能够通过调节x种聚合物各自的比例来改变混合物的粘度。在高度流动的最终混合物的情况下，加入高度交联的聚合物能够获得合适的可注射性水平。相反，在高度粘性的最终混合物的情况下，加入弱交联聚合物能够降低组合的可注射性程度。
因此，无论哪一种目标应用，使用比常用针头更细的针头将能够减少炎症反应和注射后创伤。
由于特性是可再现的，因此除了个体之间变化的因素之外凝胶的持久性将是已知并可预见的，并且可注射性性质的可再现性能够极大地控制作用并消除大量副作用。
水凝胶(因其构成)将表现出由混合的凝胶的数量和交联度决定的分解动力学。这是因为分解动力学取决于几个参数：交联度、聚合物的浓度和交联时所用聚合物的分子量。
分解动力学将被减缓：这是因为具有不同程度持久性的均匀混合的凝胶将能够通过“稀释”存在于真皮或被替代的生物流体中的自由基或酶(透明质酸酶等等)所导致的凝胶无规断裂的作用加强整体持久性。由此制造的成品因而在同等水平的可注射性下更为持久，同时优选保持为可生物降解的。
作为网络互穿的结果，持久性也将最优化，提高了交联或化学键的密度，同时保持2至x种交联凝胶的机械与化学独立性。因此，与简单的单相凝胶(仅仅一种网络，表面处键的弱化更快，化学键的密度更低)相比，令人满意地减少了自由基的随机攻击。对于酶导致的或经由CD44抗原的分解而言，也更难以到达凝胶核。此外，在每种预先交联的单相凝胶中使用不同的分子量能够形成具有或多或少的致密结构或网状结构的网络，由此进一步加强体内持久性。
在一种实施方案中，本发明的水凝胶的特征在于聚合物选自多糖。
在一种实施方案中，本发明的水凝胶的特征在于聚合物选自聚乳酸及其衍生物、N-乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯酸、聚丙烯酰胺和丙烯酸类聚合物以及生物学可接受的衍生物。
多糖选自透明质酸、角质素、肝素、纤维素及纤维素衍生物、褐藻酸、黄原胶、角叉菜胶、壳聚糖、软骨素及它们生物学可接受的盐。
在一种实施方案中，x种多糖中的至少一种选自透明质酸及其生物学可接受的盐。
在另一种实施方案中，本发明的水凝胶的特征在于x种多糖中的至少一种选自纤维素衍生物及其生物学可接受的盐。
在另一种实施方案中，本发明的水凝胶的特征在于x种多糖中的至少一种选自软骨素及其生物学可接受的盐。
在另一种实施方案中，本发明的水凝胶的特征在于x种多糖中的至少一种选自壳聚糖及其生物学可接受的盐和衍生物。
可用于本发明的水凝胶的多糖为本领域已知的任意类型，优选选自通过细菌发酵制造的那些。通常，可用于本发明中的多糖具有大约0.02至大约6MDa、优选大约0.04至大约4MDa且更优选大约0.05至大约3MDa的分子量MW。
特别优选透明质酸及其盐，尤其是其从生理学观点看可接受的盐，如钠、钾或钙盐，有利地为钠盐。
还有利地使用硫酸软骨素及其盐和纤维素衍生物，如羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素，以及它们的两种或更多种的混合物。
由于透明质酸钠因其在皮内注射、关节腔内注射、腹膜内注射与其它注射中的高操作反弹而表现出特别有利的性质，并且还具有优异的流变性质，因此本发明的水凝胶的凝胶组分优选基于透明质酸钠。
在一种实施方案中，x种聚合物是相同的。
在一种实施方案中，x种聚合物是不同的。
在一种实施方案中，本发明的水凝胶的特征在于x等于2。
根据一种具体实施方案，x种多糖的第一种选自透明质酸及其盐、纤维素衍生物及它们的盐和黄原胶，第二种选自硫酸软骨素及其盐、壳聚糖及其盐和衍生物、纤维素衍生物及它们的盐和褐藻酸。在另一种具体实施方案中，x种聚合物的第一种选自透明质酸及其盐、纤维素衍生物及它们的盐和黄原胶，第二种选自聚乳酸及其衍生物和丙烯酸类衍生物。
根据一种实施方案，x种聚合物的第一种选自透明质酸钠，第二种选自硫酸软骨素及其盐、壳聚糖及其盐和衍生物、纤维素衍生物及它们的盐和褐藻酸。
在本发明的水凝胶中，根据所用多糖的性质、它们各自的交联度以及目标最终性质，高度交联多糖与弱交联多糖的重量比可以在非常宽的比例内变化。
通常，成品中高度交联的多糖凝胶的重量比为大约0.1至99.9％，优选5至50％的具有交联度x1的凝胶1，和50至95％的具有交联度x2的凝胶2，或甚至更优选10至40％的具有交联度x1的凝胶1和60至90％的具有交联度x2的凝胶2。
本发明还涉及制备本发明的可生物降解的水凝胶的方法；该方法包括开发确定随应用改变的目标流变性能的技术规格的阶段。
为了确定持久性的程度，以由交联度导致的弹性为目标，为了确定可注射性，设定在高剪切速率下的粘度(也与交联度有关)；这些参数取决于原材料，特别是它们的分子量。
已经设定了凝胶组分的交联度和各自的比例，制备本发明的可生物降解的单相粘性水凝胶的方法的特征在于：至少包括以下阶段：
-交联第一聚合物至交联度x1，
-交联第二聚合物至交联度x2，
-通过紧密混合这两种聚合物以互穿，
-水合
-通过水合后的最终混合以最终互穿。
例如通过浸没在缓冲的等渗压溶液中或加入缓冲的等渗压溶液进行水合。
根据一种实施方案，该方法另外包括在混合x种交联的聚合物前交联x种聚合物的x个阶段。
通常通过简单混合交联凝胶的混合物与水溶液，有利地为缓冲的生理水溶液，在含水介质中进行水合，以获得可以根据所用多糖的性质、它们各自的交联度以及预期用途在非常宽的比例范围内改变的最终浓度。可以使用的缓冲溶液可以是例如pH为大约6.8至大约7.5的渗透的生理溶液。
全部多糖的最终浓度通常为大约5至大约100毫克/克水凝胶，优选大约5至大约50毫克/克水凝胶，例如大约20毫克/克水凝胶。
因此，本发明的方法能够获得可以注射并具有长期持久性的可生物降解的单相粘性水凝胶。
在上述制备方法中，在pH值相同或不同的介质中进行两个交联阶段。这些阶段各自可以在酸性或碱性介质中进行，优选在碱性介质中，例如在8至14、优选8至13的pH值下进行。
本发明的方法中所采用的交联反应是本领域技术人员公知的反应。对于每种多糖和/或交联剂，本领域技术人员可以根据所述多糖和所述交联剂开发和最优化交联条件：交联度、温度、pH。但是，规定在恒定pH，酸性pH或如上所述的碱性pH下实施交联阶段。
交联阶段中所涉及的交联剂通常是各种类型的双官能或多官能交联剂，例如可以选自碱性介质中的DVS(二乙烯基砜)(参见US 4 582 865)、双官能或多官能环氧化合物(参见US 4 716 154)、碳二亚胺或甲醛(参见GB 2 151 244)。
特别优选二环氧化物或多环氧化物类型的试剂，当在碱性介质中发生反应时与多糖的-OH官能团生成醚键，或在酸性介质中，生成酯类型的键。专利申请WO 2000/46253依次使用了这两种pH条件以最优化多糖的交联。但是，优选在碱性pH条件下进行交联反应，因为在含水介质中，由酸性介质产生的酯键通常比由碱性介质产生的醚键更不稳定。
可以使用环氧化物或其衍生物，特别是1，4-丁二醇二缩水甘油基醚(BDDE)、二环氧辛烷或1，2-双(2，3-环氧丙基)-2，3-乙烯作为交联剂。对于每个交联阶段非常特别优选的是使用1，4-丁二醇二缩水甘油基醚(BDDE)。
应当理解，每个交联阶段可以采用一种或多种交联剂进行，在上述pH条件下，多种交联剂在一个或另一个阶段中可以是相同或不同的。
在每个交联阶段后，可以根据传统的提纯技术(例如用连续水流洗涤、透析浴等)有利地提纯多糖以除去未反应的残余交联剂。
此外，在交联阶段后有利地可以为中和阶段(即中和至pH值为大约7)，例如通过加入适当量的1N的盐酸中和。
在本发明的水凝胶中，x种聚合物具有不同的交联度，该x种聚合物中的至少一种具有交联度x1，该x种聚合物中的至少一种具有交联度x2，并且x1大于x2。
在一种实施方案中，在本发明的水凝胶中，x种聚合物表现出相同的交联度，应理解该聚合物可以具有不同的分子量。
在一种实施方案中，x1和x2为0.02至0.4，优选为0.08至0.2。
在结束交联时，可以有利的是按照本领域已知的标准方法，例如当在碱性介质中进行交联时通过加入酸，和当在酸性介质中进行交联时通过加入碱，中和所获得的凝胶。
在该方法结束时获得的混合物可以任选地进行附加的水合阶段，以获得适于预期应用的可注射水凝胶形式的凝胶。
本发明涉及本发明的水凝胶在配制粘弹性补充组合物中的用途。
本发明涉及本发明的水凝胶在配制用于填充皱纹的组合物中的用途。
目标用途更特别是在所用的可注射多糖粘弹性产品的情况下通常观察到的应用，或者其可以潜在地用于以下病症或治疗中：
-化妆品注射：用于填充皱纹、皮肤缺陷或体积缺陷(颧骨、下巴、唇)；
-治疗骨关节炎，注入关节以替代或补充缺乏的滑液；
-在治疗括约肌机能不全导致的尿失禁中的尿道周围注射；
-特别用于防止腹膜粘连的手术后注射；
-通过激光巩膜切开的远视外科手术之后的注射；
-向玻璃体腔中的注射。
更特别地，在整容手术中，根据其粘弹性质和持久性质，本发明的水凝胶可以：
-用于填充微细、中度或深度皱纹，并可以用细针头注射(例如27号)；
-利用通过直径更大(例如22至26号)和长度更长(例如30至40毫米)的针头的注射，用作增容产品(volumizing product)；在这种情况下，其粘结性质将使其能够确保保持在注射位置。
本发明的水凝胶还在关节外科中具有重要应用，和在口腔外科具有例如用于填充牙周袋的重要用途。
这些实例绝非限制性的，本发明的水凝胶可以更广泛地用于：
-填充体积：
-在某些组织中产生空隙，由此发挥它们的最佳机能；
-代替不足的生理流体。
本发明的水凝胶还可以完全有利地用作用于释放预先分散在其中的一种(或多种)活性成分的基质。术语“活性成分”应理解为指的是具有药理学活性的任何产品：医药活性成分，抗氧化剂活性成分(山梨糖醇、甘露醇等等)、防腐剂活性成分、消炎剂活性成分、局部麻醉剂活性成分(利多卡因等等)等等。
在实践中，本发明的水凝胶，优选在提纯和水合以获得水凝胶后，可以包装在例如注射器中，并根据本身已知的任何手段消毒(例如通过高压灭菌)以便销售和/或直接使用。
根据另一方面，本发明涉及包含包装在消毒的注射器中的本发明的水凝胶的套装。
在下面的实施例中示出本发明的凝胶的特性。
实施例
交联度：
以下实施例中的交联度x定义为：
x＝加入到反应介质中的交联剂的摩尔数/加入到反应介质中的二糖单元的总数。
实施例1：
交联凝胶1
阶段a)：非交联凝胶形式的透明质酸钠纤维的水合
在容器中称出可注射等级的透明质酸钠纤维(1克；分子量：大约2.7MDa)。加入1％的氢氧化钠水溶液(7.4克)，并在环境温度及900毫米汞柱下用刮铲均质化合并的混合物大约1小时。
阶段b)：交联
向前述阶段中获得的非交联的透明质酸钠(NaHA)凝胶中加入BDDE(65毫克)，在环境温度下用刮铲均质化合并的混合物大约30分钟。合并的混合物随后放置到50℃下的水浴上2小时20分钟以获得大约0.14的交联度x1。
阶段c)：中和，提纯
随后通过加入1N的HCl以中和交联的最终凝胶，并放置在磷酸盐缓冲液浴中以稳定pH并使其能够水合或溶胀至30毫克/克的HA。由此获得通过常用路线交联的NaHa水凝胶：HA浓度为大约30毫克/克G1。
该凝胶的一部分在此浓度下储存，另一部分加入磷酸盐缓冲液稀释以获得最终20毫克/克的HA。该凝胶随后在装入通过高温灭菌消毒的注射器中之前均质化：消毒的注射器包含在20毫克/克下的凝胶G1。
交联凝胶2
阶段a)：非交联凝胶形式的透明质酸钠纤维的水合
在容器中称出可注射等级的透明质酸钠纤维(1克；分子量：大约1.5MDa)并预先干燥。加入1％的氢氧化钠水溶液(6.3克)，并在环境温度及900毫米汞柱下用刮铲均质化合并的混合物大约1小时。
阶段b)：交联
向前述阶段中获得的非交联的透明质酸钠(NaHA)凝胶中加入BDDE(43毫克)，在环境温度及大气压力下用刮铲均质化合并的混合物大约30分钟。合并的混合物随后放置到50℃下的水浴上2小时20分钟以获得大约0.09的交联度x2。
阶段c)：中和，提纯
随后通过加入1N的HCl以中和交联的最终凝胶，并放置在磷酸盐缓冲液浴中以稳定pH并使其能够水合或溶胀至30毫克/克的HA。由此获得通过常用路线交联的NaHa水凝胶：HA浓度为大约30毫克/克G2。
实施例2：
凝胶1和凝胶2以10％G1-90％G2的比例混合/互穿
凝胶G1和G2以10％/90％混合/互穿
称出18克在30毫克/克下的凝胶G2，并向其中加入2克前述阶段c)结束时获得的凝胶G1(在30毫克/克下的G1)。加入10克磷酸盐缓冲液，并在高压下将这2种凝胶放置在缓慢的机械搅拌下达1小时。
由此获得的混合物是包含20毫克/克的HA的均质凝胶，并由两种互穿的网络构成；随后将该凝胶包装在注射器中并高压灭菌。
实施例3：
凝胶1和凝胶2以50％-50％的比例混合/互穿
称出在上面每个实施例的阶段c)结束时获得的凝胶：交联至大约0.14的x1的凝胶1和交联至大约0.09的x2的G2：10克G1+10克G2，两种凝胶均具有大约30毫克/克的HA的浓度。
也加入10克磷酸盐缓冲液，并在高压下将这2种凝胶放置在缓慢的机械搅拌下达1小时。
由此获得的混合物是包含20毫克/克的HA的均质凝胶，并由两种互穿的网络构成；随后将该凝胶包装在注射器中并高压灭菌。
实施例4：
表征实施例1和2的凝胶：
·交联至x1的凝胶G1，
·10％的G1与90％的交联至x2的G2的混合物，
·50％的G1与50％的G2的混合物，
这3种最终产品是在20毫克/克的HA的最终浓度下的所有3种。挤出力或“可注射性”的表征：
在压缩速率为13毫米/分钟的拉伸压缩测试机上用27G1/2针头对包装到注射器中且消毒的凝胶进行该测试。下表中给出了实施例1、2和3各自的挤出力结果：
  受试凝胶   可注射性(N)
  凝胶1   37
  10％凝胶1+90％凝胶2   21
  50％凝胶1+50％凝胶2   31
明显观察到与单独的凝胶G1相比，交联凝胶的互穿网络的可注射性更低。
分解测试
这些不同的凝胶还通过体外温度分解测试来表征。该测试能够模拟随后的皮内注射凝胶的体内持久性。该测试是在专利FR 2 861 734中所述持久性测试的具体描述的基础上开发的。将凝胶均在93℃下的炉中放置14小时、24小时和48小时，每次之后表征弹性。对这些不同的凝胶，分解结果中的趋势曲线能够评估这些不同的凝胶的半衰期(以小时为单位，G’＝G’0/2所需的时间，G’0＝t0时所表征的凝胶的弹性)。下表中也给出了获得的半衰期。
  受试凝胶   半衰期(小时)
  凝胶1   19
  10％凝胶1+90％凝胶2   22.5
  50％凝胶1+50％凝胶2   20.5
与两种预先交联的凝胶的互穿网络相比，对于单独的凝胶1观察到更大的分解。
因此，对于更低的可注射性和由此更好地控制外科行为而言，按照本发明获得的凝胶的互穿网络的半衰期更长，确保了更长时间的体内持久性。
实施例5：
为了确认本发明的水凝胶的粘结性与单相性质，对前述实施例中获得的含有20毫克/克的NaHA的10/90和50/50混合物进行人工离心测试3次，每次5分钟。
比较起来，如现有技术中所述，按照专利EP 0466300的程序用分散在50％非交联NaHA粘性产品中的50％的交联NaHA颗粒制备“两相”类型的产品，该两相已经预先在磷酸盐缓冲液中水合，包含20毫克/克的NaHA。
前述实施例中获得的本发明的产品在沉降时没有显示任何分离；该产品如果在离心操作后排出仍具有均质外观。
另一方面，“两相”类型产品在离心后在注射器底部显示出分离的颗粒。如果该产品从注射器中排出，粘性产品首先出来，接下来是颗粒，所述颗粒彼此不具有粘结性，团聚在注射器底部，这使得注射特别困难。
实施例6
按照实施例2中描述的方法，通过加入磷酸盐缓冲液调节NaHA浓度，以下列比例混合/互穿实施例1的凝胶G1和G2，以便最终获得浓度为25.5毫克/克的凝胶和凝胶混合物：
类IPN凝胶1：70％交联度为x1的凝胶1+30％交联度为x2的凝胶2
类IPN凝胶2：50％交联度为x1的凝胶1+50％交联度为x2的凝胶2
类IPN凝胶3：30％交联度为x1的凝胶1+70％交联度为x2的凝胶2
随后将这些凝胶包装到注射器中并通过高压灭菌消毒。
表征这些类IPN凝胶与交联至x1并使其NaHA浓度为25.5毫克/克的凝胶1的挤出力和弹性，：
在Mecmesin拉伸/压缩测试机上在50毫米/分钟的压缩速率下用23G11/4针头表征挤出力；结果在下表中给出。
在25℃下在振动的TA Instruments AR2000Ex流变仪上表征弹性，在1Hz的频率下记录弹性值；结果在下表中给出。
Figure BPA00001186586300151
关于3种互穿的凝胶，观察到挤出力相当接近，但是都小于凝胶1，而弹性提高。因此，采用这种互穿交联凝胶的技术能够获得具有可变流变性的成品：弹性提高(由此增容效果更好且预期持久性更大)，因而可注射性水平更低。
实施例7：
合成凝胶3：按照实施例1，凝胶1的方案/操作条件合成凝胶：
阶段a)：非交联凝胶形式的透明质酸钠纤维的水合
该阶段与合成实施例1的凝胶1的阶段a)相同。
阶段b)：交联凝胶
该阶段与合成实施例1的凝胶1的阶段b)相同，采用81毫克BDDE。获得交联度x3为大约0.17的凝胶3。
阶段c)：中和，提纯
该阶段与合成实施例1的凝胶1的阶段c)相同，从而获得HA浓度为大约30毫克/克的凝胶G3。
该凝胶的一部分在此浓度下储存，另一部分加入磷酸盐缓冲液稀释以最终获得24毫克/克的HA；该凝胶随后在装入通过高温灭菌消毒的注射器中之前均质化：消毒的注射器包含在24毫克/克下的凝胶G3。
凝胶1/凝胶3以比例80/20互穿：
称出16克在30毫克/克下的凝胶G1，并向其中加入4克前述阶段c)结束时获得的在30毫克/克下的凝胶G3。加入5克磷酸盐缓冲液，并将这2种凝胶放置在缓慢的机械搅拌下达1小时。
由此获得的混合物是包含24毫克/克的HA的均质凝胶，并由两种互穿的网络构成；随后将该凝胶包装在注射器中并高压灭菌。
上述凝胶与互穿凝胶的表征：
·具有交联度x3的在24毫克/克下的凝胶3，
·具有交联度x1并预先调节至24毫克/克，包装到注射器中并消毒的凝胶1，
·和在24毫克/克下的80％凝胶1+20％凝胶3的互穿凝胶混合物。
这些凝胶通过挤出力来表征。用27G1/2针头在Mecmesim拉伸/压缩测试机上用13毫米/分钟的压缩速率进行测试。下表中给出了这些凝胶各自的挤出力的结果。
还通过实施例4中描述的体外温度分解测试表征这些凝胶。下表中也给出了获得的半衰期。
Figure BPA00001186586300161
因此，对于互穿凝胶和对于交联至最高交联度x3的凝胶3观察到相当的持久性，而该互穿凝胶的可注射性水平更低。
实施例8：
按照实施例1和2合成3种单相交联凝胶：
凝胶4：
阶段a)：与用于合成实施例1的凝胶1的阶段a)相同，使用1克分子量为大约2.7MDa的HA和6.8克1％的氢氧化钠水溶液。均质化条件与实施例1中相同。
阶段b)：交联：与合成实施例1的凝胶1的阶段b)相同，使用62毫克的BDDE。合并的产品在水浴上升温至50℃持续3小时以获得大约0.13的交联度x4。
阶段c)：中和，提纯：与合成实施例1的凝胶1的阶段c)相同，以获得在30毫克/克下的凝胶4。该凝胶的一部分在此浓度下储存，另一部分加入磷酸盐缓冲液稀释以最终获得24毫克/克的HA；该凝胶随后在装入通过高温灭菌消毒的注射器中之前均质化：消毒的注射器包含在24毫克/克下的凝胶G4。
凝胶5：
阶段a)：与合成凝胶4的阶段a)相同。
阶段b)：交联：与合成凝胶4的阶段b)相同，使用80毫克的BDDE。合并的产品在水浴上升温至50℃持续3小时以获得大约0.17的交联度x5。
阶段c)：中和，提纯：与合成凝胶4的阶段c)相同，以获得在30毫克/克下的凝胶5。该凝胶的一部分在此浓度下储存，另一部分加入磷酸盐缓冲液稀释以最终获得24毫克/克的HA；该凝胶随后在装入通过高温灭菌消毒的注射器中之前均质化：消毒的注射器包含在24毫克/克下的凝胶G5。
凝胶6：
阶段a)：与合成实施例1的凝胶2的阶段a)相同，使用1克分子量为大约1.3MDa的透明质酸钠和5.7克1％的氢氧化钠水溶液。
阶段b)：交联
与实施例1的阶段c)相同，使用41毫克的BDDE。合并的产品在水浴上升温至50℃持续3小时，以获得大约0.09的交联度x6。
阶段c)：中和，提纯
与合成前述凝胶5的阶段c)相同，以获得在30毫克/克下的凝胶6。该凝胶的一部分在此浓度下储存，另一部分加入磷酸盐缓冲液稀释以最终获得24毫克/克的HA；该凝胶随后在装入通过高温灭菌消毒的注射器中之前均质化：消毒的注射器包含在24毫克/克下的凝胶G6。
凝胶4、5和6的互穿(各自比例：25％、5％和70％)
称出5克在30毫克/克下的凝胶G4，称出1克在30毫克/克下的凝胶G5，随后称出14克在30毫克/克下的凝胶G6。加入5克磷酸盐缓冲液，并将这3种凝胶放置在缓慢的机械搅拌下达1小时。由此获得包含24毫克/克的透明质酸钠且由3种互穿的单相交联凝胶构成的最终的单相凝胶G7。
3种传统凝胶和互穿混合物的弹性与挤出力的表征：
按照前述实施例中描述的方法。
Figure BPA00001186586300181
由3种交联凝胶(G4、G5和G6)互穿构成的凝胶G7在比具有接近但略高的可注射性水平的凝胶G6高大约20％的弹性值下具有最低的挤出力。
其弹性比凝胶4的弹性低仅仅10％，其可注射性水平大超过40％。
清楚地认识到了这些互穿凝胶的优点。
实施例9：
交联的HA与交联的CMC(羧甲基纤维素)凝胶的互穿
交联的CMC凝胶：凝胶G8
阶段a)：非交联凝胶形式的NaCMC的水合
在容器中称出1克具有特性粘度的羧甲基纤维素钠(由Sigma提供)。加入1％的氢氧化钠水溶液(7.3克)，在环境温度及900毫米汞柱下用刮铲均质化合并的混合物大约90分钟。
阶段b)：交联
向前述阶段中获得的非交联的CMC凝胶中加入BDDE(37毫克)，在环境温度下用刮铲均质化合并的混合物大约30分钟。随后将合并的混合物放置在50℃下的水浴上3小时以获得大约0.19的交联度x8。
阶段c)：中和，提纯
交联的最终凝胶随后通过加入1N的HCl中和并放置在磷酸盐缓冲液浴中以稳定pH并使其能够水合或溶胀至45毫克/克的CMC。由此获得通过常用路线交联的NaCMC水凝胶：CMC浓度为大约45毫克/克G8。
HA凝胶G1与CMC凝胶G8的互穿
浓度为30毫克/克的交联至0.14水平的HA凝胶G1以不同的比例加入到交联的NaCMC凝胶G8中，加入磷酸盐缓冲液以便将最终浓度调节至26毫克/克的HA和37毫克/克的CMC，在高压下将这2种凝胶与该磷酸盐缓冲液一起放置在缓慢的机械搅拌下达1小时。由此获得三种如下所述的互穿凝胶：
凝胶9：30％G1+70％G8
凝胶10：50％G1+50％G8
凝胶11：70％G1+30％G8
随后将这三种互穿凝胶包装在注射器中，并通过流变性(弹性模量G’)和在13毫米/分钟的速率下使用27G1/2针头的可注射性来表征。还将凝胶G1和G8调节至对于G1为26毫克/克且对于G8为37毫克/克的浓度，以便将它们与这3种互穿凝胶比较。
下表中合并了表征结果。
Figure BPA00001186586300201
对于这5种互穿或非互穿的凝胶观察到近乎恒定的弹性模量，但是对于互穿的凝胶具有比每种独立的交联凝胶更低水平的可注射性，对于50/50混合物(凝胶10)具有高协同效应。

Claims (24)

1.一种可生物降解的单相粘性水凝胶，其特征在于：
-其包含x种相同或不同的聚合物的均质混合物，所述聚合物在它们混合成单相水凝胶形式而互穿之前交联，所述交联的聚合物不溶于水并可彼此混溶，和
-x为2至5。
2.权利要求1的水凝胶，其特征在于x种聚合物具有不同的交联度，所述x种聚合物中的至少一种具有交联度x1，并且所述x种聚合物中的至少一种具有交联度x2，x1大于或等于x2。
3.权利要求1的水凝胶，其特征在于所述x种聚合物具有相同的交联度。
4.权利要求1至3中任一项的水凝胶，其特征在于所述聚合物选自多糖.
5.权利要求1至4中任一项的水凝胶，其特征在于所述多糖选自透明质酸、角质素、肝素、纤维素及纤维素衍生物、褐藻酸、黄原胶、角叉菜胶、壳聚糖和软骨素及它们生物学可接受的盐。
6.权利要求1至5中任一项的水凝胶，其特征在于x种多糖选自透明质酸及其生物学可接受的盐。
7.权利要求1至5中任一项的水凝胶，其特征在于x种多糖中的至少一种选自纤维素衍生物及它们生物学可接受的盐。
8.权利要求1至5中任一项的水凝胶，其特征在于x种多糖中的至少一种选自软骨素及其生物学可接受的盐。
9.权利要求1至5中任一项的水凝胶，其特征在于x种多糖中的至少一种选自壳聚糖及其生物学可接受的盐。
10.前述权利要求中任一项的水凝胶，其特征在于x等于2。
11.权利要求10的水凝胶，其特征在于所述x种聚合物的第一种是透明质酸，第二种选自硫酸软骨素及其盐、壳聚糖及其盐和衍生物、纤维素衍生物及它们的盐和褐藻酸。
12.权利要求10的水凝胶，其特征在于x种多糖的第一种选自透明质酸及其盐、纤维素衍生物及它们的盐和黄原胶，第二种选自硫酸软骨素及其盐、壳聚糖及其盐和衍生物、纤维素衍生物及它们的盐和褐藻酸。
13.前述权利要求中任一项的水凝胶，其特征在于其可以包含一种或多种选自抗氧化剂、防腐剂、消炎剂和局部麻醉剂的活性成分。
14.权利要求13的水凝胶，其特征在于所述抗氧化剂选自甘露醇和/或山梨糖醇。
15.权利要求13的水凝胶，其特征在于所述局部麻醉剂是利多卡因。
16.一种制备前述权利要求中任一项的可生物降解的单相粘性水凝胶的方法，其特征在于至少包括以下阶段：
-交联第一聚合物至交联度x1，
-交联第二聚合物至交联度x2，
-通过紧密混合这两种聚合物以互穿，
-水合，
-通过水合后最终混合以最终互穿。
17.权利要求16的方法，其特征在于其另外包括在混合x种交联的聚合物前交联x种聚合物的x个阶段。
18.权利要求16或17的方法，其特征在于通过多官能交联剂的作用进行交联，所述多官能交联剂选自二官能或多官能环氧化合物、二乙烯基砜、碳二亚胺和甲醛。
19.权利要求16至18中任一项的方法，其特征在于在交联阶段中所用的交联剂相同或不同。
20.权利要求16至19中任一项的方法，其特征在于所述交联度x1大于或等于所述交联度x2。
21.权利要求16至20中任一项的方法，其特征在于交联度为0.02至0.4，优选0.08至0.2。
22.权利要求1至15中任一项的水凝胶在配制粘弹性补充组合物中的用途。
23.权利要求1至15中任一项的水凝胶在配制用于填充皱纹的组合物中的用途。
24.一种包含包装在消毒注射器中的权利要求1至14中任一项的水凝胶的套装。
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