EA031349B1 - Композиция гиалуроновой кислоты, включающая мепивакаин - Google Patents

Композиция гиалуроновой кислоты, включающая мепивакаин Download PDF

Info

Publication number
EA031349B1
EA031349B1 EA201691019A EA201691019A EA031349B1 EA 031349 B1 EA031349 B1 EA 031349B1 EA 201691019 A EA201691019 A EA 201691019A EA 201691019 A EA201691019 A EA 201691019A EA 031349 B1 EA031349 B1 EA 031349B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
mepivacaine
hyaluronic acid
mepi
composition
concentration
Prior art date
Application number
EA201691019A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201691019A1 (ru
Inventor
Бетам Жереми Бон
Ги Виталли
Original Assignee
Лаборатуар Виваси
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Лаборатуар Виваси filed Critical Лаборатуар Виваси
Publication of EA201691019A1 publication Critical patent/EA201691019A1/ru
Publication of EA031349B1 publication Critical patent/EA031349B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/54—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4458—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 2, e.g. methylphenidate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
    • A61K31/728—Hyaluronic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/02—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by special physical form
    • A61K8/04—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A61K8/4906—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with one nitrogen as the only hetero atom
    • A61K8/4926—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with one nitrogen as the only hetero atom having six membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
    • A61K8/73—Polysaccharides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
    • A61K8/73—Polysaccharides
    • A61K8/735—Mucopolysaccharides, e.g. hyaluronic acid; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/14—Macromolecular materials
    • A61L27/20—Polysaccharides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/52—Hydrogels or hydrocolloids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/08—Anti-ageing preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
    • A61K2800/80—Process related aspects concerning the preparation of the cosmetic composition or the storage or application thereof
    • A61K2800/91—Injection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/402—Anaestetics, analgesics, e.g. lidocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2400/00—Materials characterised by their function or physical properties
    • A61L2400/06—Flowable or injectable implant compositions

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Gerontology & Geriatric Medicine (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Изобретение относится к стерилизованной водной композиции для применения в качестве биоматериала, имеющей близкое к физиологическому pH, такое как 7,4, содержащей по меньшей мере одну гиалуроновую кислоту и, по меньшей мере, мепивакаин, в которой массовое соотношение между концентрацией гиалуроновой кислоты [HA] и концентрацией мепивакаина [MEPI] [HA]/[MEPI] составляет 0.1≤[HA]/[MEPI]≤50 и которая дополнительно включает по меньшей мере один антиоксидант, выбранный из полиолов. Изобретение также относится к способу получения указанной композиции и её применению.

Description

Изобретение относится к стерилизованной водной композиции для применения в качестве биоматериала, имеющей близкое к физиологическому pH, такое как 7,4, содержащей по меньшей мере одну гиалуроновую кислоту и, по меньшей мере, мепивакаин, в которой массовое соотношение между концентрацией гиалуроновой кислоты [НА] и концентрацией мепивакаина [MEPI] [НА]/[МЕР1] составляет 0.1<[НА]/[МЕР1]<50 и которая дополнительно включает по меньшей мере один антиоксидант, выбранный из полиолов. Изобретение также относится к способу получения указанной композиции и её применению.
031349 Bl
Изобретение относится к области биодеградируемых гелей и гидрогелей, используемых в качестве биоматериалов, и более конкретно, к областям медицины и эстетической медицины.
Среди медицинского применения примеры, которые следует упомянуть, включают инъекции для замещения дефицита биологических жидкостей, например, в суставах для замещения синовиальной жидкости, инъекцию после хирургического вмешательства для избежания перитонеальных спаек, периуретральные инъекции для лечения недержания и инъекции после хирургического вмешательства для коррекции пресбиопии.
Среди применения в эстетической медицине примеры, которые следует упомянуть, включают инъекции для заполнения морщин, мимических морщин и дефектов кожи или для увеличения объемов, например, губ, скул и т.д.
Во всем этом применении используемые гели и гидрогели должны иметь оптимизированные свойства в терминах устойчивости in vivo, реологии и вязкости для обеспечения хорошей инъецируемости, эти гидрогели инъецируют с использованием игл, которые должны быть настолько тонкими, насколько это возможно, для обеспечения точности движений специалиста и для минимизации послеинъекционных реакций.
Используемые гели и гидрогели основаны на полимерах, выбранных из полисахаридов, таких как гиалуроновая кислота, кератан, гепарин, целлюлоза и производные целлюлозы, альгиновая кислота, ксантан, каррагенан, хитозан, хондроитин и их биологически приемлемые соли.
Для улучшения этих гелей и/или гидрогелей и/или придания им конкретных свойств в них можно добавлять ряд конкретных добавок.
Одним из основных недостатков добавления добавок является потенциальная деградация реологических и/или вязкоупругих свойств конечных гелей или их стабильности напрямую в течение добавления, или в течение фаз стерилизации, или с течением времени, например, хранения.
В статье Michael H Gold (Clinical Interventions in Aging, 2007, 369-376) вкратце изложена история эволюции продуктов для заполнения кожи. Первые композиции, разработанные для этой цели, были на основе коллагена. Продукты Zyderm® (одобрен FDA в 1981 г.) и Zyplast® (одобрен FDA 1985 г.) были основаны на коллагене крупного рогатого скота. Впоследствии были разработаны два схожих продукта, но основанные на коллагене человека (CosmoDerm® и CosmoPlast®, одобренные FDA в 2003 г.).
В конце 1980-х гг. Balazs разработал первую композицию для заполнения кожи на основе гиалуроновой кислоты. С тех пор сделаны улучшения для повышения стабильности композиций на основе гиалуроновой кислоты.
Как изложено в указанной выше статье Gold, композиции на основе коллагена содержали лидокаин для снижения боли, ассоциированной со способом инъекции. Однако на первой стадии композиции на основе гиалуроновой кислоты не содержали какой-либо местный анестетик по причине проблем со стабильностью из-за добавок, как указано выше.
В последние годы предпринимаются попытки включения местного анестетика, в частности лидокаина, в гели на основе гиалуроновой кислоты с одновременным обеспечением конкретного уровня стабильности. Puragen™ Plus, продаваемый Mentor Corporation, согласно статье Gold, является первой композицией для заполнения на основе гиалуроновой кислоты, содержащей лидокаин. В патентной заявке WO 2005/112888 на имя Mentor Corporation, опубликованной 1 декабря 2005 г., описывают способ получения инъецируемых гидрогелей, которые могут содержать лидокаин.
Исследователи в этой области подавали множество патентных заявок, относящихся к композициям, основанным на гиалуроновой кислоте и содержащим лидокаин.
В патентной заявке WO 2005/067994 на имя Anika Therapeutics, опубликованной 28 июля 2005 г., в примере 21 описывают композиции на основе частиц геля из перекрестно-сшитой гиалуроновой кислоты, содержащие лидокаин. Лидокаин является единственным примером местного анестетика.
В патентной заявке WO 2010/015901 на имя Allergan, опубликованной 11 февраля 2010 г., описывают инъецируемые композиции для заполнения кожи на основе гиалуроновой кислоты, содержащие лидокаин. В указанном документе приведены примеры лишь композиций на основе лидокаина.
В патентной заявке WO 2010/052430 на имя Anteis, опубликованной 14 мая 2010 г., описывают композиции на основе гиалуроновой кислоты, содержащие лидокаин и один или несколько полиолов.
В патентной заявке WO 2012/104419 на имя Q-MED А.В., опубликованной 9 августа 2012 г., также описывают инъецируемые композиции для заполнения кожи на основе гиалуроновой кислоты, содержащие местный анестетик. В частности, приведены примеры композиций, содержащих лидокаин, бупивакаин (pKa=8,1) и тетракаин (pKa=8,5). Местными анестетиками, предпочтительными в изобретении, являются бупивакаин, лидокаин и ропивакаин (pKa=8,1). Таким образом, не приведена или индивидуально не указана композиция, включающая местный анестетик, pKa которого составляет менее pKa лидокаина. Большинство примеров, описанных в патентной заявке WO 2012/104419, относятся к композициям, содержащим лидокаин.
В патентной заявке WO 2013/186493 описывают композиции гиалуроновой кислоты, включающие октасульфат сахарозы. Не приведен пример состава, содержащего местный анестетик, и во всех приме
- 1 031349 рах проиллюстрированы композиции, подвергаемые конечной стерилизации посредством автоклавирования.
В патентной заявке FR 2979539 на имя Теохапе описывают составы, содержащие местный анестетик и другие активные средства; в этом случае также описаны только композиции, содержащие лидокаин.
Патентная заявка CN 102805882 относится к композициям гиалуроновой кислоты, к которой непосредственно перед использованием добавляют местные анестетики, но не описывают примеры.
В патентной заявке WO 2013/186493 описывают композиции гиалуроновой кислоты, включающие производное витамина С. Не приведены примеры состава, содержащего местный анестетик.
В патентной заявке KR 20140025117 описывают композиции на основе гиалуроновой кислоты, содержащие анестетики, и описывают лишь композиции, содержащие лидокаин.
В литературе упомянуты другие местные анестетики, но их примеры редки, и в настоящее время на рынке присутствуют исключительно продукты, содержащие лидокаин.
В патентной заявке ЕР 2581079 на имя Biopolymer GmbH & Co. KG описывают композиции на основе гиалуроновой кислоты и прилокаина, имеющие быстрый профиль высвобождения прилокаина.
Фактически, одним из улучшений, которые осталось достичь, является достижение наиболее быстрого возможного действия местных анестетиков.
Несмотря на весь существующий уровень техники, относящийся к композициям гиалуроновой кислоты, содержащим местный анестетик, почти все примеры из существующего уровня техники относятся к лидокаину, и в уровне техники нет примеров, относящихся к мепивакаину.
Среди потенциальных кандидатов существуют местные анестетики быстродействующего аминоамидного типа, эта группа состоит из лидокаина, этидокаина, мепивакаина, прилокаина и артикаина.
Задержка действия этих местных анестетиков зависит от их pKa, составляющей от 7,7 до 8,0. При физиологическом рН местным анестетиком, имеющим наименьшую задержку действия, является тот, pKa которого наиболее близка к 7,4, т.к. его жирорастворимой, неионизированной основной формой будет та, которая будет проникать через эпиневрий и мембрану нейрона, затем позволяя молекуле быстрее стать доступной для блокирования натриевых каналов. Среди возможных кандидатов из быстродействующего аминоамидного типа мепивакаин является местным анестетиком, имеющим наименьшую pKa в группе, т.к. его pKa составляет 7,7; таким образом, в теории мепивакаин обладает наименьшей задержкой действия в группе.
Однако одним из рисков включения молекул этого типа является их склонность к осаждению. Фактически, основная форма является жирорастворимой, и, таким образом, при их включении в водный гель, как правило, составляемый при рН, близком к физиологическому рН, т.е. 7,4, анестетик будет иметь высокую склонность к осаждению.
Осаждение местных анестетиков довольно трудно предвидеть. Как правило, pKa считают хорошим индикатором осаждения: чем ниже pKa, тем больше риск осаждения (при прочих равных условиях). Таким образом, мепивакаин, с учетом его pKa 7,7, является наихудшим кандидатом из группы местных анестетиков из быстродействующей аминоамидной группы с точки зрения pKa. По этой причине не вызывает сомнений, почему мепивакаин никогда не имел примеров на современном уровне техники. Фактически, даже в заявках, в которых исследовали возможности включения местных анестетиков, альтернативных лидокаину, например патентной заявке WO 2012/104419 на имя Q-MED А.В., мепивакаин упомянут, но приведены примеры лишь местных анестетиков, альтернативных лидокаину, имеющих более высокую pKa: бупивакаина (pKa 8,1), тетракаина (pKa 8,5). Наконец, прилокаин, представленный в патентной заявке ЕР 2581079 на имя Biopolymer GmbH & Co. KG, имеет pKa 7,9.
Фактически, крайне важно, чтобы в гелях, инъецируемых с помощью тонких игл в целях коррекции морщин, не происходило осаждение. Применение в эстетической медицине требует того, чтобы ничто не препятствовало инъекции во избежание плохого нанесения и, таким образом, дефектного заполнения. Кроме того, осадок будет вызывать те же эффекты, что и инородное тело, и, таким образом, будет приводить к риску воспаления. Кроме того, образование осадка будет снижать количество местного анестетика в растворе и, таким образом, будет снижать его биодоступность и, таким образом, его эффективность.
Несомненно, вследствие указанных выше недостатков, хотя он и указан среди местных анестетиков, которые можно включать в композиции на основе гиалуроновой кислоты, в частности, в патентных заявках WO 2010/015901 и WO 2012/104419, не описаны примеры геля на основе гиалуроновои кислоты, содержащего мепивакаин.
В литературе представлена статья Cho et al., Pak. J. Pharm. Sci., 2001 Jan; 24(1): 87-93, в которой описывают исследования высвобождения мепивакаина из гелей гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМС). Эти композиции составляют в гелевой форме для прямого нанесения на кожу и трансдермального введения. В указанной статье описывают, что повышение концентрации мепивакаина и повышение температуры повышают скорость высвобождения мепивакаина.
К настоящему времени не описан состав гиалуроновой кислоты, содержащий мепивакаин, несомненно, по причине потенциальных затруднений в составлении при физиологическом рН.
Неожиданно, автор настоящего изобретения показал, что включение мепивакаина в гели на основе
- 2 031349 гиалуроновой кислоты делает возможным, во-первых, получение композиций при рН, близком к физиологическому рН, без осаждения и несмотря на неблагоприятную pKa мепивакаина, и, во-вторых, что эти стерилизованные композиции имеют менее нарушенные реологические свойства при их стерилизации, чем композиции, содержащие другой местный анестетик из той же группы.
Кроме того, это сниженное нарушение эластического компонента G' при стерилизации наблюдали независимо от других возможных эксципиентов или дополнительных соединений, общепринято используемых в составлении гелей для заполнения.
Также неожиданно, что добавление мепивакаина делает возможным получение композиций в присутствие полиолов, систематически имеющих улучшенные реологические свойства по сравнению с композициями, не содержащими ни полиол, ни анестетик.
Таким образом, изобретение относится к стерилизованной водной композиции при рН, близком к физиологическому рН, содержащей по меньшей мере одну гиалуроновую кислоту и, по меньшей мере, мепивакаин, где соотношение масс между концентрацией гиалуроновой кислоты [НА] и концентрацией мепивакаина [MEPI] [НА]/[MEPI] составляет 0,1 или более; [НА]/[MEPI]>0,1.
Термин гиалуроновая кислота означает перекрестно-сшитую или неперекрестно-сшитую гиалуроновую кислоту в отдельности или в виде смеси, необязательно, химически модифицированную посредством замещения в отдельности или в виде смеси, необязательно, в форме ее соли в отдельности или ки50, ки40, кив виде смеси.
Термин мепивакаин означает мепивакаин или его соль в отдельности или в виде смеси.
В одном из вариантов осуществления соотношение масс между концентрацией гиалуроновой слоты [НА] и концентрацией мепивакаина [MEPI] [НА]/[MEPI] составляет от 0,1 до
В одном из вариантов осуществления соотношение масс между концентрацией гиалуроновой слоты [НА] и концентрацией мепивакаина [MEPI] [НА]/[MEPI] составляет от 0,5 до
0,5<[НА]/[MEPI]<40.
В одном из вариантов осуществления соотношение масс между концентрацией гиалуроновой слоты [НА] и концентрацией мепивакаина [MEPI] [НА]/[MEPI] составляет от 1 до 30, 1<[НА]/[MEPI]<30.
В одном из вариантов осуществления соотношение масс между концентрацией гиалуроновой кислоты [НА] и концентрацией мепивакаина [MEPI] [НА]/[MEPI] составляет от 2 до 20, 2<[НА]/[MEPI]<20.
В одном из вариантов осуществления соотношение масс между концентрацией гиалуроновой кислоты [НА] и концентрацией мепивакаина [MEPI] [НА]/[MEPI] составляет от 7/3 до 26/3, 7/3<[НА]/[MEPI]<26/3.
В одном из вариантов осуществления соотношение масс между концентрацией гиалуроновой кислоты [НА] и концентрацией мепивакаина [MEPI] [НА]/[MEPI] составляет от 2 до 20/3, 2<[НА]/[МЕР1]<20/3.
В одном из вариантов осуществления соотношение масс между концентрацией гиалуроновой кислоты [НА] и концентрацией мепивакаина [MEPI] [НА]/[MEPI] составляет от 2 до 10/3, 2<[НА]/[MEPI]<10/3.
В одном из вариантов осуществления соотношение масс между концентрацией гиалуроновой слоты [НА] и концентрацией мепивакаина [MEPI] [НА]/[MEPI] составляет 20.
В одном из вариантов осуществления соотношение масс между концентрацией гиалуроновой слоты [НА] и концентрацией мепивакаина [MEPI] [НА]/[MEPI] составляет 26/3.
В одном из вариантов осуществления соотношение масс между концентрацией гиалуроновой слоты [НА] и концентрацией мепивакаина [MEPI] [НА]/[MEPI] составляет 20/3.
В одном из вариантов осуществления соотношение масс между концентрацией гиалуроновой слоты [НА] и концентрацией мепивакаина [MEPI] [НА]/[MEPI] составляет 10/3.
В одном из вариантов осуществления соотношение масс между концентрацией гиалуроновой слоты [НА] и концентрацией мепивакаина [MEPI] [НА]/[MEPI] составляет 7/3.
В одном из вариантов осуществления соотношение масс между концентрацией гиалуроновой слоты [НА] и концентрацией мепивакаина [MEPI] [НА]/[MEPI] составляет 2.
В одном из вариантов осуществления концентрация мепивакаина [MEPI] составляет от 0,01 мг/г общей массы указанной композиции.
В одном из вариантов осуществления концентрация мепивакаина [MEPI] составляет от 0,05 мг/г общей массы указанной композиции.
В одном из вариантов осуществления концентрация мг/г общей массы указанной композиции.
В одном из вариантов осуществления концентрация мг/г общей массы указанной композиции.
В одном из вариантов осуществления концентрация мг/г общей массы указанной композиции.
В одном из вариантов осуществления концентрация мепивакаина [MEPI] составляет от 1 до 15 мг/г мепивакаина мепивакаина мепивакаина кикикикикикидо до [MEPI] [MEPI] [MEPI] составляет составляет составляет от от от
0,1
0,2
0,5 до до до
- 3 031349 мепивакаина мепивакаина мепивакаина [MEPI] [MEPI] [MEPI] составляет составляет составляет от от от до до до мг/г мг/г мг/г мепивакаина мепивакаина мепивакаина мепивакаина мепивакаина [MEPI] [MEPI] [MEPI] [MEPI] [MEPI] составляет составляет составляет составляет составляет мг/г общей мг/г общей мг/г общей мг/г общей мг/г общей общей массы указанной композиции.
В одном из вариантов осуществления концентрация мепивакаина [MEPI] составляет от 1 до 10 мг/г общей массы указанной композиции.
В одном из вариантов осуществления концентрация общей массы указанной композиции.
В одном из вариантов осуществления концентрация общей массы указанной композиции.
В одном из вариантов осуществления концентрация общей массы указанной композиции.
В одном из вариантов осуществления концентрация мепивакаина [MEPI] составляет от 6 до 10 мг/г общей массы указанной композиции.
В одном из вариантов осуществления концентрация массы указанной композиции.
В одном из вариантов осуществления концентрация массы указанной композиции.
В одном из вариантов осуществления концентрация массы указанной композиции.
В одном из вариантов осуществления концентрация массы указанной композиции.
В одном из вариантов осуществления концентрация массы указанной композиции.
В одном из вариантов осуществления концентрация мепивакаина [MEPI] составляет 10 мг/г общей массы указанной композиции.
В одном из вариантов осуществления мепивакаин выбран из группы, содержащей мепивакаин или его фармацевтически приемлемую соль.
В одном из вариантов осуществления мепивакаин выбран из группы, состоящей из рацемического гидрохлорида мепивакаина, рацемического мепивакаина, гидрохлорида (И)-мепивакаина, гидрохлорида (Б)-мепивакаина, (И)-мепивакаина и (Б)-мепивакаина или его фармацевтически приемлемой соли.
В одном из вариантов осуществления мепивакаин является рацемическим гидрохлоридом мепивакаина.
В одном из вариантов осуществления мепивакаин является гидрохлоридом (И)-мепивакаина.
В одном из вариантов осуществления мепивакаин является гидрохлоридом (Б)-мепивакаина.
В одном из вариантов осуществления мепивакаин является рацемическим мепивакаином.
В одном из вариантов осуществления мепивакаин является (И)-мепивакаином.
В одном из вариантов осуществления мепивакаин является (Б)-мепивакаином.
В одном из вариантов осуществления концентрация гиалуроновой кислоты [НА] составляет от 2 до 50 мг/г общей массы указанной композиции.
В одном из вариантов осуществления концентрация гиалуроновой кислоты [НА] составляет от 4 до 40 мг/г общей массы указанной композиции.
В одном из вариантов осуществления концентрация гиалуроновой кислоты [НА] составляет от 5 до 30 мг/г общей массы указанной композиции.
В одном из вариантов осуществления концентрация гиалуроновой кислоты [НА] составляет от 10 до 30 мг/г общей массы указанной композиции.
В одном из вариантов осуществления концентрация гиалуроновой кислоты [НА] составляет 20 мг/г общей массы указанной композиции.
В одном из вариантов осуществления стерилизованная водная композиция по изобретению отличается тем, что общее содержание гиалуроновой кислоты составляет от 0,2 до 5 мас.% относительно общей массы указанной композиции.
В одном из вариантов осуществления стерилизованная водная композиция по изобретению отличается тем, что общее содержание гиалуроновой кислоты составляет 1 мас.% или более относительно общей массы указанной композиции.
В одном из вариантов осуществления стерилизованная водная композиция по изобретению содержит по меньшей мере одну неперекрестно-сшитую гиалуроновую кислоту или ее соль в отдельности или в виде смеси.
В одном из вариантов осуществления стерилизованная водная композиция по изобретению содержит по меньшей мере одну перекрестно-сшитую гиалуроновую кислоту или ее соль в отдельности или в виде смеси.
В одном из вариантов осуществления стерилизованная водная композиция по изобретению содержит по меньшей мере одну двунаправленно-перекрестно-сшитую гиалуроновую кислоту или ее соль в отдельности или в виде смеси.
В одном из вариантов осуществления стерилизованная водная композиция по изобретению содержит по меньшей мере одну перекрестно-сшитую или неперекрестно-сшитую гиалуроновую кислоту, хи
- 4 031349 мически модифицированную посредством замещения, или ее соль в отдельности или в виде смеси.
В одном из вариантов осуществления гиалуроновая кислота является двойной перекрестно-сшитой, как описано в патентной заявке WO 2000/046253 на имя Fermentech Medical Limited.
В одном из вариантов осуществления стерилизованная водная композиция по изобретению содержит смесь перекрестно-сшитых и неперекрестно-сшитых гиалуроновых кислот или их соли.
В одном из вариантов осуществления стерилизованная водная композиция по изобретению содержит смесь перекрестно-сшитых гиалуроновых кислот или их соли.
В одном из вариантов осуществления смесь перекрестно-сшитых гиалуроновых кислот или их соли является однофазной смесью, такой как описано в патентной заявке WO 2009/071697 на имя автора настоящего изобретения.
В одном из вариантов осуществления смесь перекрестно-сшитых гиалуроновых кислот или их соли является смесью, получаемой посредством смешивания нескольких гиалуроновых кислот или их соли с разными молекулярными массами перед их перекрестной сшивкой, как описано в патентной заявке WO 2004/092222 на имя Corneal Industrie.
В одном из вариантов осуществления стерилизованная водная композиция по изобретению содержит по меньшей мере одну гиалуроновую кислоту или ее соль, замещенную группой, обеспечивающей липофильные или гидратирующие свойства, например, замещенные гиалуроновые кислоты, как описано в патентной заявке FR 2983483 на имя автора настоящего изобретения.
В одном из вариантов осуществления гиалуроновая кислота находится в форме натриевой соли или калиевой соли.
Термин Mw или молекулярная масса означает средневзвешенную молекулярную массу полимеров, измеряемую в дальтонах.
В одном из вариантов осуществления композиция по изобретению отличается тем, что молекулярная масса Mw по меньшей мере одной гиалуроновой кислоты находится в диапазоне от 0,01 до 5 МДа.
В одном из вариантов осуществления композиция по изобретению отличается тем, что молекулярная масса Mw по меньшей мере одной гиалуроновой кислоты находится в диапазоне от 0,1 до 3,5 МДа.
В одном из вариантов осуществления композиция по изобретению отличается тем, что молекулярная масса Mw по меньшей мере одной гиалуроновой кислоты находится в диапазоне от 1 до 3 МДа.
В одном из вариантов осуществления композиция по изобретению отличается тем, что молекулярная масса Mw по меньшей мере одной гиалуроновой кислоты составляет 1 МДа.
В одном из вариантов осуществления композиция по изобретению отличается тем, что молекулярная масса Mw по меньшей мере одной гиалуроновой кислоты составляет 3 МДа.
В настоящем изобретении степень перекрестной сшивки X определяют как равную отношению (Количество молей сшивающего средства, включенного в реакционную среду) х = ---------------------------------------------------------(Количество молей дисахаридной единицы, включенной в реакционную среду)
В одном из вариантов осуществления перекрестно-сшитая гиалуроновая кислота имеет степень перекрестной сшивки X от 0,001 до 0,5.
В одном из вариантов осуществления перекрестно-сшитая гиалуроновая кислота имеет степень перекрестной сшивки X от 0,01 до 0,4.
В одном из вариантов осуществления перекрестно-сшитая гиалуроновая кислота имеет степень перекрестной сшивки X от 0,1 до 0,3.
В одном из вариантов осуществления перекрестно-сшитая гиалуроновая кислота имеет степень перекрестной сшивки X 0,06.
В одном из вариантов осуществления перекрестно-сшитая гиалуроновая кислота имеет степень перекрестной сшивки X 0, 07.
В одном из вариантов осуществления перекрестно-сшитая гиалуроновая кислота имеет степень перекрестной сшивки X 0,12.
В одном из вариантов осуществления стерилизованная водная композиция по изобретению дополнительно содержит другой полисахарид.
В одном из вариантов осуществления этот другой полисахарид выбран из группы, состоящей из целлюлозы и ее производных и/или альгиновой кислоты или ее соли.
Водная композиция является стерилизованной, т.е. после ее получения ее подвергают этапу стерилизации, указанный этап стерилизации осуществляют с использованием высокой температуры, влажного тепла, γ-излучения или пучка ускоренных электронов (пучка электронов).
В одном из вариантов осуществления этап стерилизации осуществляют посредством автоклавирования паром.
В одном из вариантов осуществления стерилизацию посредством автоклавирования паром осуществляют при температуре от 121 до 134°C в течение времени, адаптированного для этой температуры.
Например, стерилизацию посредством автоклавирования паром осуществляют при температуре от 127 до 130°C в течение периода времени от 1 до 20 мин.
В одном из вариантов осуществления этап стерилизации осуществляют посредством облучения γ- 5 031349 излучением.
В одном из вариантов осуществления стерилизованная водная композиция по изобретению дополнительно содержит по меньшей мере один антиоксидант.
Таким образом, изобретение также относится к стерилизованной водной композиции, содержащей по меньшей мере одну гиалуроновую кислоту, по меньшей мере, мепивакаин и по меньшей мере один антиоксидант, где соотношение масс между концентрацией гиалуроновой кислоты [НА] и концентрацией мепивакаина [MEPI] [НА]/[MEPI] составляет более 0,1; 0,1<[НА]/[MEPI].
В одном из вариантов осуществления стерилизованная водная композиция по изобретению отличается тем, что по меньшей мере один антиоксидант выбран из полиолов.
В одном из вариантов осуществления стерилизованная водная композиция по изобретению отличается тем, что полиолы выбраны из группы, состоящей из глицерина, сорбита, пропиленгликоля, ксилита, маннита, эритрита, мальтита и лактитола в отдельности или в виде смеси.
В одном из вариантов осуществления стерилизованная водная композиция по изобретению отличается тем, что полиолы выбраны из группы, состоящей из маннита, сорбита, мальтита и глицерина в отдельности или в виде смеси.
В одном из вариантов осуществления стерилизованная водная композиция по изобретению отличается тем, что полиолы выбраны из группы, состоящей из маннита и сорбита в отдельности или в виде смеси.
В одном из вариантов осуществления стерилизованная водная композиция по изобретению отличается тем, что полиол является маннитом.
В одном из вариантов осуществления стерилизованная водная композиция по изобретению отличается тем, что полиол является сорбитом.
В одном из вариантов осуществления стерилизованная водная композиция по изобретению отличается тем, что полиол является мальтитом.
В одном из вариантов осуществления стерилизованная водная композиция по изобретению отличается тем, что полиол является глицерином.
В одном из вариантов осуществления стерилизованная водная композиция по изобретению отличается тем, что антиоксидант является смесью маннита и сорбита.
В основном, маннит и, аналогично, сорбит в отдельности или в виде смеси делают возможной хорошую устойчивость к деградации при стерилизации паром;
имеют высокую антиоксидантную активность;
легко растворяются в композициях гиалуроновой кислоты.
В одном из вариантов осуществления стерилизованная водная композиция по изобретению отличается тем, что содержание полиола составляет от 10 до 40 мг/г общей массы указанной композиции.
В одном из вариантов осуществления стерилизованная водная композиция по изобретению отличается тем, что содержание полиола составляет от 15 до 30 мг/г общей массы указанной композиции.
В одном из вариантов осуществления стерилизованная водная композиция по изобретению отличается тем, что содержание полиола составляет от 15 до 25 мг/г общей массы указанной композиции.
В одном из вариантов осуществления стерилизованная водная композиция по изобретению отличается тем, что содержание полиола составляет от 20 до 40 мг/г общей массы указанной композиции.
В одном из вариантов осуществления стерилизованная водная композиция по изобретению отличается тем, что содержание полиола составляет от 20 до 30 мг/г общей массы указанной композиции.
В одном из вариантов осуществления стерилизованная водная композиция по изобретению отличается тем, что содержание полиола составляет от 25 до 35 мг/г общей массы указанной композиции.
В одном из вариантов осуществления стерилизованная водная композиция по изобретению отличается тем, что содержание полиола составляет 35 мг/г общей массы указанной композиции.
В одном из вариантов осуществления стерилизованная водная композиция по изобретению отличается тем, что полиол является маннитом, и его содержание составляет от 10 до 40 мг/г общей массы указанной композиции.
В одном из вариантов осуществления стерилизованная водная композиция по изобретению отличается тем, что полиол является маннитом, и его содержание составляет от 15 до 30 мг/г общей массы указанной композиции.
В одном из вариантов осуществления стерилизованная водная композиция по изобретению отличается тем, что полиол является маннитом, и его содержание составляет от 15 до 25 мг/г общей массы указанной композиции.
В одном из вариантов осуществления стерилизованная водная композиция по изобретению отличается тем, что полиол является маннитом, и его содержание составляет от 20 до 40 мг/г общей массы указанной композиции.
В одном из вариантов осуществления стерилизованная водная композиция по изобретению отличается тем, что полиол является маннитом, и его содержание составляет от 25 до 35 мг/г общей массы указанной композиции.
В одном из вариантов осуществления стерилизованная водная композиция по изобретению отлича
- 6 031349 ется тем, что полиол является маннитом, и его содержание составляет 35 мг/г общей массы указанной композиции.
В одном из вариантов осуществления стерилизованная водная композиция по изобретению отличается тем, что полиол является сорбитом, и его содержание составляет от 10 до 40 мг/г общей массы указанной композиции.
В одном из вариантов осуществления стерилизованная водная композиция по изобретению отличается тем, что полиол является сорбитом, и его содержание составляет от 15 до 30 мг/г общей массы указанной композиции.
В одном из вариантов осуществления стерилизованная водная композиция по изобретению отличается тем, что полиол является сорбитом, и его содержание составляет от 15 до 25 мг/г общей массы указанной композиции.
В одном из вариантов осуществления стерилизованная водная композиция по изобретению отличается тем, что полиол является сорбитом, и его содержание составляет от 20 до 40 мг/г общей массы указанной композиции.
В одном из вариантов осуществления стерилизованная водная композиция по изобретению отличается тем, что полиол является сорбитом, и его содержание составляет от 25 до 35 мг/г общей массы указанной композиции.
В одном из вариантов осуществления стерилизованная водная композиция по изобретению отличается тем, что полиол является сорбитом, и его содержание составляет 35 мг/г общей массы указанной композиции.
В одном из вариантов осуществления стерилизованная водная композиция по изобретению отличается тем, что полиол является мальтитом, и его содержание составляет от 10 до 40 мг/г общей массы указанной композиции.
В одном из вариантов осуществления стерилизованная водная композиция по изобретению отличается тем, что полиол является мальтитом, и его содержание составляет от 15 до 30 мг/г общей массы указанной композиции.
В одном из вариантов осуществления стерилизованная водная композиция по изобретению отличается тем, что полиол является мальтитом, и его содержание составляет от 15 до 25 мг/г общей массы указанной композиции.
В одном из вариантов осуществления стерилизованная водная композиция по изобретению отличается тем, что полиол является мальтитом, и его содержание составляет от 20 до 40 мг/г общей массы указанной композиции.
В одном из вариантов осуществления стерилизованная водная композиция по изобретению отличается тем, что полиол является мальтитом, и его содержание составляет от 25 до 35 мг/г общей массы указанной композиции.
В одном из вариантов осуществления стерилизованная водная композиция по изобретению отличается тем, что полиол является мальтитом, и его содержание составляет 35 мг/г общей массы указанной композиции.
В одном из вариантов осуществления стерилизованная водная композиция по изобретению отличается тем, что полиол является глицерином, и его содержание составляет от 10 до 40 мг/г общей массы указанной композиции.
В одном из вариантов осуществления стерилизованная водная композиция по изобретению отличается тем, что полиол является глицерином, и его содержание составляет от 15 до 30 мг/г общей массы указанной композиции.
В одном из вариантов осуществления стерилизованная водная композиция по изобретению отличается тем, что полиол является глицерином, и его содержание составляет от 15 до 25 мг/г общей массы указанной композиции.
В одном из вариантов осуществления стерилизованная водная композиция по изобретению отличается тем, что полиол является глицерином, и его содержание составляет от 2 0 до 4 0 мг/г общей массы указанной композиции.
В одном из вариантов осуществления стерилизованная водная композиция по изобретению отличается тем, что полиол является глицерином, и его содержание составляет от 25 до 35 мг/г общей массы указанной композиции.
В одном из вариантов осуществления стерилизованная водная композиция по изобретению отличается тем, что полиол является мальтитом.
В одном из вариантов осуществления стерилизованная водная композиция по изобретению отличается тем, что полиол является глицерином, и его содержание составляет 35 мг/г общей массы указанной композиции.
В одном из вариантов осуществления стерилизованная водная композиция по изобретению отличается тем, что мепивакаин свободно высвобождается in vivo.
В одном из вариантов осуществления стерилизованная водная композиция по изобретению отличается тем, что указанная композиция дополнительно содержит по меньшей мере одно дополнительное
- 7 031349 соединение.
В одном из вариантов осуществления стерилизованная водная композиция по изобретению отличается тем, что содержание дополнительного соединения составляет от 0,1 до 100 мг/г общей массы указанной композиции.
В одном из вариантов осуществления стерилизованная водная композиция по изобретению отличается тем, что содержание дополнительного соединения составляет от 1 до 50 мг/г общей массы указанной композиции.
В одном из вариантов осуществления стерилизованная водная композиция по изобретению отличается тем, что дополнительное соединение является диметилсульфоном, далее обозначаемым в настоящем описании как DMS.
В одном из вариантов осуществления стерилизованная водная композиция по изобретению отличается тем, что дополнительное соединение является водорастворимой солью октасульфата сахарозы, далее обозначаемой в настоящем описании как SOS.
В одном из вариантов осуществления стерилизованная водная композиция по изобретению отличается тем, что дополнительное соединение является производным витамина С.
В одном из вариантов осуществления производное витамина С является аскорбилфосфатной солью магния, далее обозначаемой в настоящем описании как MAP.
В одном из вариантов осуществления стерилизованная водная композиция по изобретению отличается тем, что дополнительное соединение принадлежит к семейству катехоламинов.
В одном из вариантов осуществления стерилизованная водная композиция по изобретению отличается тем, что дополнительное соединение, принадлежащее к семейству катехоламинов, является эпинефрином.
В одном из вариантов осуществления стерилизованная водная композиция по изобретению отличается тем, что содержание дополнительного соединения составляет от 0,01 до 10 мас.% относительно общей массы указанной композиции.
В одном из вариантов осуществления стерилизованная водная композиция по изобретению отличается тем, что содержание дополнительного соединения составляет от 0,1 до 5 мас.% относительно общей массы указанной композиции.
В одном из вариантов осуществления общее содержание дополнительных соединений составляет от 0,01 до 40 мг/г общей массы указанной композиции.
В одном из вариантов осуществления общее содержание дополнительных соединений составляет от 0,1 до 10 мг/г общей массы указанной композиции.
В одном из вариантов осуществления общее содержание дополнительных соединений составляет от 0,1 до 1 мг/г общей массы указанной композиции.
В одном из вариантов осуществления дополнительное соединение является диметилсульфоном, и его содержание составляет от 1 до 10 мг/г общей массы указанной композиции.
В одном из вариантов осуществления дополнительное соединение является водорастворимой солью октасульфата сахарозы, и его содержание составляет от 1 до 10 мг/г общей массы указанной композиции.
В одном из вариантов осуществления дополнительное соединение является аскорбилфосфатной солью магния, и его содержание составляет от 0,3 до 10 мг/г общей массы указанной композиции.
Изобретение также относится к способу производства стерилизованной водной композиции по изобретению.
В одном из вариантов осуществления способ по изобретению отличается тем, что он включает, по меньшей мере, этап гидратации в буферном растворе при рН, близком к физиологическому рН, по меньшей мере одной гиалуроновой кислоты или ее соли в отдельности или в виде смеси для получения гидрогеля, этап включения мепивакаина в виде водного раствора в гидрогеле, полученном на предшествующем этапе, этап гомогенизации и этап стерилизации.
В одном из вариантов осуществления гиалуроновая кислота находится в форме волокон.
В одном из вариантов осуществления гиалуроновая кислота находится в форме хлопьев.
В одном из вариантов осуществления буферный раствор является водным фосфатным буферным раствором.
В одном из вариантов осуществления рН раствора мепивакаина доводят до значения от 6,5 до 7 перед его включением в гель и/или гидрогель.
В одном из вариантов осуществления раствор мепивакаина включают в гель способом, описываемым в патентной заявке Франции 13/52971 на имя автора настоящего изобретения.
В одном из вариантов осуществления рН геля и/или гидрогеля доводят до значения от 7,7 до 8 перед включением раствора мепивакаина, рН которого не скорректирован.
В одном из вариантов осуществления раствор мепивакаина включают в гель способом, описываемым в патентной заявке WO 2010/015901 на имя Allergan.
- 8 031349
В одном из вариантов осуществления способ по изобретению отличается тем, что этап гидратации осуществляют при комнатной температуре.
В одном из вариантов осуществления способ по изобретению отличается тем, что этап гомогенизации осуществляют при комнатной температуре.
В одном из вариантов осуществления способ по изобретению отличается тем, что он дополнительно включает по меньшей мере один этап упаковки гомогенизированной смеси в шприцы.
В одном из вариантов осуществления способ по изобретению отличается тем, что он дополнительно включает по меньшей мере один этап упаковки гомогенизированной смеси во флаконы с однократными дозами.
В одном из вариантов осуществления способ отличается тем, что он включает по меньшей мере один этап стерилизации.
В одном из вариантов осуществления указанный этап стерилизации осуществляют после этапа упаковки.
В одном из вариантов осуществления указанный этап стерилизации осуществляют с использованием высокой температуры, влажного тепла, γ-излучения или пучка ускоренных электронов (пучка электронов).
В одном из вариантов осуществления этап стерилизации осуществляют после упаковки посредством автоклавирования паром.
В одном из вариантов осуществления этап стерилизации осуществляют после упаковки посредством облучения γ-излучением или пучком ускоренных электронов (пучком электронов).
В одном из вариантов осуществления способ по изобретению отличается тем, что стерилизацию посредством автоклавирования паром осуществляют после упаковки при температуре от 121 до 134°C в течение периода времени, адаптированного к температуре.
Например, стерилизацию посредством автоклавирования паром осуществляют при температуре от 127 до 130°C в течение периода времени от 1 до 20 мин.
В одном из вариантов осуществления способ по изобретению отличается тем, что он дополнительно включает по меньшей мере один этап перекрестной сшивки.
В одном из вариантов осуществления способ по изобретению отличается тем, что этап перекрестной сшивки осуществляют между этапом гидратации и этапом включения мепивакаина.
В одном из вариантов осуществления способ по изобретению отличается тем, что этап перекрестной сшивки осуществляют с использованием по меньшей мере одного сшивающего средства.
В одном из вариантов осуществления способ по изобретению отличается тем, что сшивающее средство является бифункциональным или полифункциональным.
В одном из вариантов осуществления способ по изобретению отличается тем, что бифункциональное или полифункциональное сшивающее средство выбрано из группы, состоящей из диглицидилового простого эфира этиленгликоля, диглицидилового простого эфира бутандиола (BDDE), полиглицидилового простого эфира полиглицерина, диглицидилового простого эфира полиэтиленгликоля, диглицидилового простого эфира полипропиленгликоля, бис- или полиэпокси-, такого как 1,2,3,4-диэпоксибутан или 1,2,7,8-диэпоксиоктан, диалкилсульфона, дивинилсульфона, формальдегида, эпихлоргидрина или глутаральдегида и карбодиимидов, например 1-этил-3-[3-диметиламинопропил]карбодиимида гидрохлорида (EDC).
В одном из вариантов осуществления способ по изобретению отличается тем, что бифункциональное сшивающее средство является диглицидиловым простым эфиром бутандиола (BDDE) или 1,2,7,8диэпоксиоктаном.
В одном из вариантов осуществления способ производства по изобретению отличается тем, что этап перекрестной сшивки осуществляют способами, известными специалистам в этой области.
В одном из вариантов осуществления способ по изобретению отличается тем, что после этапа перекрестной сшивки он включает по меньшей мере один этап очистки и промывки, осуществляемый способами, известными специалистам в этой области.
В одном из вариантов осуществления способ по изобретению отличается тем, что он дополнительно включает по меньшей мере один этап включения по меньшей мере одного антиоксиданта.
В одном из вариантов осуществления по меньшей мере один антиоксидант выбирают из полиолов.
В одном из вариантов осуществления полиолы выбраны из группы, состоящей из глицерина, сорбита, пропиленгликоля, ксилита, маннита, эритрита, мальтита и лактитола в отдельности или в виде смеси.
В одном из вариантов осуществления способ по изобретению отличается тем, что он дополнительно включает по меньшей мере один этап смешивания раствора по меньшей мере одного дополнительного соединения с гидрогелем, полученным на этапе гидратации.
В одном из вариантов осуществления способ по изобретению отличается тем, что этап смешивания раствора по меньшей мере одного дополнительного соединения с гидрогелем, полученным на этапе гидратации, осуществляют перед этапом гомогенизации.
В одном из вариантов осуществления способ по изобретению отличается тем, что этап смешивания
- 9 031349 раствора по меньшей мере одного дополнительного соединения с гидрогелем, полученным на этапе гидратации, осуществляют при температуре, адаптированной к способу производства. В одном из вариантов осуществления его осуществляют при комнатной температуре.
Изобретение также относится к способу получения стерилизованной водной композиции гиалуроновой кислоты, содержащей местный анестетик, указанной композиции, имеющей реологические свойства после тепловой стерилизации, превосходящие реологические свойства композиции, содержащей лидокаин, отличающейся тем, что лидокаин заменяют эквивалентным количеством мепивакаина при том же рН.
Термин эквивалентное количество означает эквивалентное количество по массе, в молях или эквивалентную биодоступность при рН, близком к физиологическому рН.
В указанном способе получаемую композицию определяют как композицию по изобретению.
Изобретение также относится к применению мепивакаина вместо лидокаина в эквивалентном количестве для получения композиции гиалуроновой кислоты, содержащей местный анестетик, реологические свойства которой после тепловой стерилизации превосходят реологические свойства той же композиции гиалуроновой кислоты, содержащей лидокаин.
В указанном применении получаемую композицию определяют как композицию по изобретению.
Термин эквивалентное количество означает эквивалентное количество по массе, в молях или эквивалентную биодоступность.
Термин гиалуроновая кислота означает перекрестно-сшитую или неперекрестно-сшитую гиалуроновую кислоту в отдельности или в виде смеси, необязательно, химически модифицированную посредством замещения в отдельности или в виде смеси, необязательно, в форме ее соли в отдельности или в виде смеси.
Термин местный анестетик означает местный анестетик или его соль в отдельности или в виде смеси.
Термин мепивакаин означает мепивакаин или его соль в отдельности или в виде смеси.
Термин лидокаин означает лидокаин или его соль в отдельности или в виде смеси.
Термин реологические свойства означает модуль сдвига (G') и/или вязкость (η).
Термин превосходящие реологические свойства означает, что значения модуля сдвига и/или вязкости являются более высокими.
Термин вместо означает составление гелей, в которых мепивакаин включают вместо лидокаина.
Изобретение также относится к применению мепивакаина для улучшения устойчивости к деградации реологических свойств инъецируемой стерилизованной водной композиции гиалуроновой кислоты при тепловой стерилизации.
Изобретение также относится к применению мепивакаина для улучшения устойчивости к деградации реологических свойств водной композиции гиалуроновой кислоты, содержащей местный анестетик при тепловой стерилизации.
Изобретение также относится к применению мепивакаина в водной композиции гиалуроновой кислоты, указанной композиции, имеющей деградацию реологических свойств при тепловой стерилизации ниже таковой той же композиции гиалуроновой кислоты, содержащей другой местный анестетик.
Изобретение также относится к способу улучшения устойчивости к деградации реологических свойств инъецируемой водной композиции гиалуроновой кислоты при тепловой стерилизации, отличающейся тем, что указанная композиция содержит мепивакаин.
Изобретение также относится к способу улучшения устойчивости к деградации реологических свойств инъецируемой водной композиции гиалуроновой кислоты, содержащей местный анестетик, при тепловой стерилизации, отличающейся тем, что указанная композиция содержит мепивакаин.
Изобретение также относится к способу улучшения устойчивости к деградации реологических свойств при тепловой стерилизации инъецируемой водной композиции гиалуроновой кислоты, содержащей местный анестетик, посредством замены лидокаина эквивалентным количеством мепивакаина.
В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что мепивакаин используют в эквивалентном количестве.
В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что стерилизацию осуществляют посредством автоклавирования паром.
В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что другой местный анестетик выбран из группы, состоящей из лидокаина и прилокаина.
В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что другой местный анестетик является лидокаином.
В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что композиция дополнительно содержит один или несколько полиолов.
В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что один или несколько полиолов выбраны из группы, состоящей из глицерина, сорбита, пропиленгликоля, ксилита, маннита, эритрита, мальтита и лактитола в отдельности или в виде смеси.
В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что один или не
- 10 031349 сколько полиолов выбраны из группы, состоящей из маннита, сорбита, мальтита и глицерина в отдельности или в виде смеси.
В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что один или несколько полиолов выбраны из группы, состоящей из маннита и сорбита в отдельности или в виде смеси.
В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что по меньшей мере один полиол является маннитом.
В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что полиол является маннитом.
В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что по меньшей мере один полиол является сорбитом.
В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что полиол является сорбитом.
В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что по меньшей мере один полиол является мальтитом.
В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что полиол является мальтитом.
В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что по меньшей мере один полиол является глицерином.
В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что полиол являетчто что что что что что полиолы полиолы полиолы полиолы полиолы полиолы имеимеимеимеимеимеся глицерином.
В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, ют содержание от 10 до 40 мг/г общей массы указанной композиции.
В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, ют содержание от 15 до 30 мг/г общей массы указанной композиции.
В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, ют содержание от 15 и 25 мг/г общей массы указанной композиции.
В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, ют содержание от 20 до 40 мг/г общей массы указанной композиции.
В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, ют содержание от 25 до 35 мг/г общей массы указанной композиции.
В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, ют содержание 35 мг/г общей массы указанной композиции.
В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что полиол является маннитом, и его содержание составляет от 10 до 40 мг/г общей массы указанной композиции.
В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что полиол является маннитом, и его содержание составляет от 15 до 30 мг/г общей массы указанной композиции.
В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что полиол является маннитом, и его содержание составляет от 15 до 25 мг/г общей массы указанной композиции.
В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что полиол является маннитом, и его содержание составляет от 20 до 40 мг/г общей массы указанной композиции.
В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что полиол является маннитом, и его содержание составляет от 25 до 35 мг/г общей массы указанной композиции.
В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что полиол является маннитом, и его содержание составляет 35 мг/г общей массы указанной композиции.
В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что полиол является сорбитом, и его содержание составляет от 10 до 40 мг/г общей массы указанной композиции.
В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что полиол является сорбитом, и его содержание составляет от 15 до 30 мг/г общей массы указанной композиции.
В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что полиол является сорбитом, и его содержание составляет от 15 до 25 мг/г общей массы указанной композиции.
В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что полиол является сорбитом, и его содержание составляет от 20 до 40 мг/г общей массы указанной композиции.
В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что полиол является сорбитом, и его содержание составляет от 25 до 35 мг/г общей массы указанной композиции.
В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что полиол является сорбитом, и его содержание составляет 35 мг/г общей массы указанной композиции.
В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что полиол является мальтитом, и его содержание составляет от 10 до 40 мг/г общей массы указанной композиции.
В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что полиол является мальтитом, и его содержание составляет от 15 до 30 мг/г общей массы указанной композиции.
В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что полиол является мальтитом, и его содержание составляет от 10 до 25 мг/г общей массы указанной композиции.
- 11 031349
В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что полиол является мальтитом, и его содержание составляет от 20 до 40 мг/г общей массы указанной композиции.
В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что полиол является мальтитом, и его содержание составляет от 25 до 35 мг/г общей массы указанной композиции.
В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что полиол является мальтитом, и его содержание составляет 35 мг/г общей массы указанной композиции.
В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что полиол является глицерином, и его содержание составляет от 10 до 40 мг/г общей массы указанной композиции.
В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что полиол является глицерином, и его содержание составляет от 15 до 30 мг/г общей массы указанной композиции.
В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что полиол является глицерином, и его содержание составляет от 10 до 25 мг/г общей массы указанной композиции.
В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что полиол является глицерином, и его содержание составляет от 20 до 40 мг/г общей массы указанной композиции.
В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что полиол является глицерином, и его содержание составляет от 25 до 35 мг/г общей массы указанной композиции.
В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что полиол является глицерином, и его содержание составляет 35 мг/г общей массы указанной композиции.
В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что этап стерилизации осуществляют посредством автоклавирования паром при температуре от 121 до 134°C в течение периода времени, адаптированного к температуре.
Например, стерилизацию посредством автоклавирования паром осуществляют при температуре от 127 до 130°C в течение периода времени от 1 до 20 мин.
В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что композиция дополнительно содержит антиоксидант.
В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что соотношение масс между концентрацией гиалуроновой кислоты [НА] и концентрацией мепивакаина [MEPI] [НА]/[MEPI] составляет 0,1 или более; [НА]/[MEPI]>0,1.
В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что соотношение масс между концентрацией гиалуроновой кислоты [НА] и концентрацией мепивакаина [MEPI] ^^p^EPI] составляет от 0,1 до 50, 0,1<[НА]/[MEPI]<50.
В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что соотношение масс между концентрацией гиалуроновой кислоты [НА] и концентрацией мепивакаина [MEPI] [НА]/[MEPI] составляет от 0,5 до 40, 0,5<[НА]/[MEPI]<40.
В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что соотношение масс между концентрацией гиалуроновой кислоты [НА] и концентрацией мепивакаина [MEPI] [НА]/[MEPI] составляет от 1 до 30, 1<[НА]/[MEPI]<30.
В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что соотношение масс между концентрацией гиалуроновой кислоты [НА] и концентрацией мепивакаина [MEPI] [НА]/[MEPI] составляет от 2 до 20, 2<[НА]/[MEPI]<20.
В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что соотношение масс между концентрацией гиалуроновой кислоты [НА] и концентрацией мепивакаина [MEPI] ^^p^EPI] составляет от 7/3 до 26/3, 7/3<[НА]/[MEPI]<26/3.
В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что соотношение масс между концентрацией гиалуроновой кислоты [НА] и концентрацией мепивакаина [MEPI] ^^p^EPI] составляет от 2 до 20/3, 2<[НА]/[MEPI]<20/3.
В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что соотношение масс между концентрацией гиалуроновой кислоты [НА] и концентрацией мепивакаина [MEPI] ^^p^EPI] составляет от 2 до 10/3, 2<[НА]/[MEPI]<10/3.
В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что соотношение масс между концентрацией гиалуроновой кислоты [НА] и концентрацией мепивакаина [MEPI] [НА]/[MEPI] составляет 20.
В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что соотношение масс между концентрацией гиалуроновой кислоты [НА] и концентрацией мепивакаина [MEPI] [НА]/[MEPI] составляет 26/3.
В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что соотношение масс между концентрацией гиалуроновой кислоты [НА] и концентрацией мепивакаина [MEPI] [НА]/[MEPI] составляет 20/3.
В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что соотношение масс между концентрацией гиалуроновой кислоты [НА] и концентрацией мепивакаина [MEPI] [НА]/[MEPI] составляет 10/3.
- 12 031349 тем, что соотношение мепивакаина [MEPI] тем, что соотношение мепивакаина [MEPI]
В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются масс между концентрацией гиалуроновой кислоты [НА] и концентрацией [НА]/[MEPI] составляет 7/3.
В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются масс между концентрацией гиалуроновой кислоты [НА] и концентрацией [НА]/[MEPI] составляет 2.
В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что мепивакаина [MEPI] составляет от 0,01 до 50 мг/г общей массы указанной композиции.
В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что мепивакаина [MEPI] составляет от 0,01 до 50 мг/г общей массы указанной композиции.
В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что мепивакаина [MEPI] составляет от 0,05 до 45 мг/г общей массы указанной композиции.
В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, мепивакаина [MEPI] составляет от 0,1 до 40 мг/г общей массы указанной композиции.
В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, мепивакаина [MEPI] составляет от 0,2 до 30 мг/г общей массы указанной композиции.
В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, мепивакаина [MEPI] составляет от 0,5 до 20 мг/г общей массы указанной композиции.
В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, мепивакаина [MEPI] составляет от 1 до 15 мг/г общей массы указанной композиции.
В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, мепивакаина [MEPI] составляет от 1 до 10 мг/г общей массы указанной композиции.
В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, мепивакаина [MEPI] составляет от 1 до 6 мг/г общей массы указанной композиции.
В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, мепивакаина [MEPI] составляет от 1 до 5 мг/г общей массы указанной композиции.
В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, мепивакаина [MEPI] составляет от 2 од 5 мг/г общей массы указанной композиции.
В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, мепивакаина [MEPI] составляет от 6 до 10 мг/г общей массы указанной композиции.
В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, мепивакаина [MEPI] составляет 1 мг/г общей массы указанной композиции.
В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, мепивакаина [MEPI] составляет 3 мг/г общей массы указанной композиции.
В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, мепивакаина [MEPI] составляет 4 мг/г общей массы указанной композиции.
В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, мепивакаина [MEPI] составляет 5 мг/г общей массы указанной композиции.
В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, мепивакаина [MEPI] составляет 6 мг/г общей массы указанной композиции.
В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, мепивакаина [MEPI] составляет 10 мг/г общей массы указанной композиции.
В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что мепивакаин выбран из группы, содержащей мепивакаин или его фармацевтически приемлемую соль.
В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что мепивакаин выбран из группы, состоящей из рацемического гидрохлорида мепивакаина, рацемического мепивакаина, гидрохлорида (И)-мепивакаина, гидрохлорида (Б)-мепивакаина, (И)-мепивакаина и (Б)-мепивакаина или его фармацевтически приемлемой соли.
В одном из вариантов осуществления применение является рацемическим гидрохлоридом мепивакаина.
В одном из вариантов осуществления применение является гидрохлоридом (И)-мепивакаина.
В одном из вариантов осуществления применение является гидрохлоридом (8)-мепивакаина.
В одном из вариантов осуществления применение является рацемическим мепивакаином.
В одном из вариантов осуществления применение является (И)-мепивакаином.
В одном из вариантов осуществления применение является (8)-мепивакаином.
В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что концентрация гиалуроновой кислоты [НА] составляет от 2 до 50 мг/г общей массы указанной композиции.
концентрация концентрация концентрация что что что что что что что что что что что что что что что концентрация концентрация концентрация концентрация концентрация концентрация концентрация концентрация концентрация концентрация концентрация концентрация концентрация концентрация концентрация или или или или или или способы способы способы способы способы способы отличаются отличаются отличаются отличаются отличаются отличаются тем, тем, тем, тем, тем, тем, что что что что что что мепивакаин мепивакаин мепивакаин мепивакаин мепивакаин мепивакаин
- 13 031349
В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что концентрация гиалуроновой кислоты [НА] составляет от 4 до 40 мг/г общей массы указанной композиции.
В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что концентрация гиалуроновой кислоты [НА] составляет от 5 до 30 мг/г общей массы указанной композиции.
В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что концентрация гиалуроновой кислоты [НА] составляет от 10 до 30 мг/г общей массы указанной композиции.
В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что концентрация гиалуроновой кислоты [НА] составляет 20 мг/г общей массы указанной композиции.
В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что общее содержание гиалуроновой кислоты составляет от 0,2 до 5 мас.% относительно общей массы указанной композиции.
В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что общее содержание гиалуроновой кислоты составляет 1 мас.% или более относительно общей массы указанной композиции.
В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что стерилизованная водная композиция содержит по меньшей мере одну неперекрестно-сшитую гиалуроновую кислоту или ее соль в отдельности или в виде смеси.
В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что стерилизованная водная композиция содержит по меньшей мере одну перекрестно-сшитую гиалуроновую кислоту или ее соль в отдельности или в виде смеси.
В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что стерилизованная водная композиция содержит по меньшей мере одну двунаправленно-перекрестно-сшитую гиалуроновую кислоту или ее соль в отдельности или в виде смеси.
В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что стерилизованная водная композиция содержит по меньшей мере одну гиалуроновую кислоту, химически модифицированную посредством замещения и перекрестно-сшитую или ее соль в отдельности или в виде смеси.
В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что гиалуроновая кислота является двойной перекрестно-сшитой, как описано в патентной заявке WO 2000/046253 на имя Fermentech Medical Limited.
В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что стерилизованная водная композиция содержит смесь перекрестно-сшитых гиалуроновых кислот или их соли.
В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что смесь перекрестно-сшитых гиалуроновых кислот или их соли является однофазной смесью, такой как описано в патентной заявке WO 2009/071697 на имя автора настоящего изобретения.
В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что смесь перекрестно-сшитых гиалуроновых кислот или их соли является смесью, получаемой смешиванием нескольких гиалуроновых кислот или их соли с разными молекулярными массами перед их перекрестной сшивкой, как описано в патентной заявке WO 2004/092222 на имя Corneal Industrie.
В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что стерилизованная водная композиция содержит по меньшей мере одну гиалуроновую кислоту или ее соль, замещенную группой, обеспечивающей липофильные или гидратирующие свойства, например замещенные гиалуроновые кислоты, как описано в патентной заявке FR 2983483 на имя автора настоящего изобретения.
В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что гиалуроновая кислота находится в форме натриевой соли или калиевой соли.
В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что молекулярная масса Mw по меньшей мере одной гиалуроновой кислоты находится в диапазоне от 0,01 до 5 МДа.
В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что молекулярная масса Mw по меньшей мере одной гиалуроновой кислоты находится в диапазоне от 0,1 до 3,5 МДа.
В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что молекулярная масса Mw по меньшей мере одной гиалуроновой кислоты находится в диапазоне от 1 до 3 МДа.
В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что молекулярная масса Mw по меньшей мере одной гиалуроновой кислоты составляет 1 МДа.
В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что молекулярная масса Mw по меньшей мере одной гиалуроновой кислоты составляет 3 МДа.
В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что перекрестносшитая гиалуроновая кислота имеет степень перекрестной сшивки X от 0,001 до 0,5.
В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что перекрестносшитая гиалуроновая кислота имеет степень перекрестной сшивки X от 0,01 до 0,4.
В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что перекрестносшитая гиалуроновая кислота имеет степень перекрестной сшивки X от 0,1 до 0,3.
В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что перекрестносшитая гиалуроновая кислота имеет степень перекрестной сшивки X 0,08.
- 14 031349
В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что перекрестносшитая гиалуроновая кислота имеет степень перекрестной сшивки X 0,06.
В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что перекрестносшитая гиалуроновая кислота имеет степень перекрестной сшивки X 0,12.
В одном из вариантов осуществления стерилизованная водная композиция по изобретению дополнительно содержит другой полисахарид.
В одном из вариантов осуществления этот другой полисахарид выбран из группы, состоящей из целлюлозы и ее производных и/или альгиновой кислоты или ее соли.
В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что стерилизованная водная композиция дополнительно содержит другой полисахарид.
В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что стерилизованная водная композиция по изобретению дополнительно содержит другой полисахарид, выбранный из группы, состоящей из целлюлозы и ее производных и/или альгиновой кислоты или ее соли.
В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что стерилизованная водная композиция дополнительно содержит по меньшей мере одно дополнительное соединение.
В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что содержание дополнительного соединения в композиции составляет от 0,1 до 100 мг/г общей массы указанной композиции.
В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что содержание дополнительного соединения в композиции составляет от 1 до 50 мг/г общей массы указанной композиции.
В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что дополнительное соединение является диметилсульфоном, далее обозначаемым в настоящем описании как DMS.
В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что дополнительное соединение является водорастворимой солью октасульфата сахарозы, далее обозначаемой в настоящем описании как SOS.
В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что дополнительное соединение является производным витамина С.
В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что производное витамина С является аскорбилфосфатной солью магния, далее обозначаемой в настоящем описании как MAP.
В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что дополнительное соединение относится к семейству катехоламинов.
В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что дополнительное соединение, относящееся к семейству катехоламинов, является эпинефрином.
В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что содержание дополнительного соединения составляет от 0,01 до 10 мас.% относительно общей массы указанной композиции.
В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что содержание дополнительного соединения составляет от 0,1 до 5 мас.% относительно общей массы указанной композиции.
В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что общее содержание дополнительных соединений составляет от 0,01 до 40 мг/г общей массы указанной композиции.
В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что общее содержание дополнительных соединений составляет от 0,1 до 10 мг/г общей массы указанной композиции.
В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что общее содержание дополнительных соединений составляет от 0,1 до 1 мг/г общей массы указанной композиции.
В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что дополнительное соединение является диметилсульфоном, и его содержание составляет от 1 до 10 мг/г общей массы указанной композиции.
В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что дополнительное соединение является водорастворимой солью октасульфата сахарозы, и его содержание составляет от 1 до 10 мг/г общей массы указанной композиции.
В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что дополнительное соединение является аскорбилфосфатной солью магния, и его содержание составляет от 0,3 до 10 мг/г общей массы указанной композиции.
Изобретение также относится к применению стерилизованной водной композиции для составления композиции для заполнения морщин, коррекции дефектов кожи или увеличения объема (скул, подбородка, губ).
Изобретение также относится к стерилизованной водной композиции по изобретению для ее применения для заполнения морщин и/или коррекции дефектов кожи.
Изобретение также относится к применению стерилизованной водной композиции для составления
- 15 031349 композиции, которую можно инъецировать в сустав в качестве замены или дополнения недостающей синовиальной жидкости.
Изобретение также относится к стерилизованной водной композиции по изобретению для ее применения в качестве замены или дополнения недостающей синовиальной жидкости.
Изобретение также относится к применению стерилизованной водной композиции по изобретению для составления композиции для заполнения морщин.
Изобретение также относится к применению стерилизованной водной композиции по изобретению для составления композиции, улучшающей скольжение суставных поверхностей.
Изобретение также относится к стерилизованной водной композиции по изобретению для ее применения в качестве лекарственного средства.
Более конкретно, целевое применение является применением, которое широко распространено в области инъецируемых вязкоупругих средств и полисахаридов, используемых или которые потенциально можно использовать при следующих патологиях или в способах лечения:
эстетических инъекциях в область лица: для заполнения морщин, дефектов кожи или увеличения объема (скул, подбородка, губ);
инъекциях для увеличения объема в теле: увеличения груди и ягодиц, увеличения точки G, пластических операций на влагалище, реконструкции половых губ, увеличения размера полового члена;
лечении артроза, инъекции в сустав для замены или дополнения недостающей синовиальной жидкости;
периуретральной инъекции для лечения недержания мочи, вызываемой недостаточностью сфинктера;
послеоперационной инъекции, особенно для профилактики перитонеальных спаек;
инъекции после операции для коррекции пресбиопии посредством рассечения склеры лазером;
инъекции в витреальную полость;
инъекции при хирургическом вмешательстве при катаракте;
инъекции в гениталии.
Более конкретно, в пластической хирургии в зависимости от ее вязкоупругих свойств и свойств устойчивости стерилизованную водную композицию, получаемую способом по изобретению, можно использовать для заполнения мимических морщин, или морщин среднего размера, или глубоких морщин, и ее можно инъецировать с помощью игл малого диаметра (например, калибра 21);
в качестве волюмайзера для инъекции с использованием игл более крупного диаметра, например калибра от 22 до 26, и более длинных игл (например, от 30 до 40 мм); в этом случае, ее связывающая природа будет делать возможным обеспечение ее удержания в месте инъекции.
Стерилизованная водная композиция по изобретению также находит важное применение в суставной хирургии и хирургической стоматологии, например, для заполнения периодонтальных карманов.
Эти примеры применения никоим образом не являются ограничивающими, стерилизованная водная композиция по настоящему изобретению в более широком смысле предусмотрена для заполнения объемов;
создания пространств в конкретных тканях, таким образом, стимуляции их оптимального функционирования;
замещения недостающих физиологических жидкостей.
Изобретение также относится к набору, содержащему стерилизованную водную композицию по изобретению, упакованную в шприцы и стерилизованную после упаковки.
Изобретение также относится к набору, содержащему стерилизованную водную композицию по изобретению, упакованную во флаконы с однократными дозами и стерилизованную после упаковки.
Примеры
а) Производство гелей.
Гели неперекрестно-сшитой гиалуроновой кислоты.
Волокна инъецируемого гиалуроната натрия (NaHA) взвешивают в контейнере. Добавляют водный фосфатный буферный раствор и полностью гомогенизируют в течение приблизительно 1 ч с помощью шпателя при комнатной температуре и при атмосферном давлении 900 мм рт.ст.
Гели перекрестно-сшитой гиалуроновой кислоты.
Гели, содержащие перекрестно-сшитую гиалуроновую кислоту, получают способом, описанным в патентной заявке WO 2009/071697 на имя автора настоящего изобретения, с использованием волокон гиалуроната натрия (NaHA) и диглицидилового простого эфира бутандиола (BDDE).
Гели перекрестно-сшитой и взаимопроникающей гиалуроновой кислоты.
Гели, содержащие перекрестно-сшитую и взаимопроникающую гиалуроновую кислоту, получают способом, описанным в патентной заявке WO 2009/071697 на имя автора настоящего изобретения.
Гели двунаправленно-перекрестно-сшитой гиалуроновой кислоты.
Гели, содержащие двунаправленно-перекрестно-сшитую гиалуроновую кислоту, получают способом, описанным в патентной заявке WO 86/00079 на имя Allergan.
- 16 031349
Местные анестетики.
Местные анестетики растворяют в стабилизированном фосфатном буферном растворе при рН, близком к физиологическому рН, перед их включением в гели перекрестно-сшитой или неперекрестносшитой гиалуроновой кислоты.
Антиоксиданты и дополнительные соединения.
Антиоксиданты или дополнительные соединения растворяют в фосфатном буферном растворе перед их включением в гели перекрестно-сшитой или неперекрестно-сшитой гиалуроновой кислоты.
Стерилизация.
Полученные таким образом композиции упаковывают в шприцы, стерилизованные посредством автоклавирования паром (r=121°C, 10 мин).
b) Измерения реологических свойств.
Эластические компоненты G' композиций, содержащих перекрестно-сшитую или неперекрестносшитую гиалуроновую кислоту, до и после стерилизации посредством автоклавирования паром измеряли с использованием реометра ТА Instruments AR 2000 Ex при колебании при 25°C, значения эластического компонента G' регистрировали при частоте 1 Гц.
Вязкость η композиций измеряют с использованием реометра ТА Instruments AR 2000 Ex в режиме контролируемого напряжения сдвига при 25°C. Значение вязкости регистрируют при напряжении 0,02 с-1.
В следующих примерах используют следующие сокращения: LA - местный анестетик; Аох - антиоксидант; АС - дополнительное соединение; LIDO - лидокаин; MEPI - мепивакаин; PRILO - прилокаин; НА - гиалуроновая кислота; % G' - % улучшения эластического компонента G' относительно референсной композиции.
Пример 1.
В примере 1 проиллюстрировано влияние различных местных анестетиков на ухудшение реологических свойств при тепловой стерилизации гелей неперекрестно-сшитой или перекрестно-сшитой гиалуроновой кислоты с разными молекулярными массами, при различных концентрациях и различных степенях перекрестной сшивки.
Пример 1-а.
В примере 1-а проиллюстрировано влияние различных местных анестетиков на ухудшение реологических свойств при тепловой стерилизации геля гиалуроновой кислоты со средневзвешенной молекулярной массой 3х106 Да в концентрации 20 мг/г со степенью перекрестной сшивки Х=0,12.
Соотношение [НА]/[MEPI] или [НА]/[LA] находится в диапазоне от 6,67 до 2.
Для всех измерений составляют референсную композицию, заменяя водный раствор местного анестетика эквивалентным количеством водного фосфатного буферного раствора (сохраняя дополнительные соединения).
Процент улучшения эластического компонента G' определяют как % улучшения G' = 100 · (Y-Y')/Y, при этом Y - процент потери эластического компонента G' после стерилизации референсной композиции и
Y' - процент потери эластического компонента G' после стерилизации тестовой композиции.
Процент потери компонента G' после стерилизации Y или Y' вычисляют следующим образом:
% потери = G' перед стерилизацией - G' после стерилизации/G' перед стерилизацией
Таблица 1
№ LA Аох АС [НА]/[МЕР О.
природа [LA] (мг/ г) природа [Аох] (мг/г) природа [АС] (мг/г) I] или [НА] / [LA] G’
1 нет 0 нет 0 нет 0 п/а 0
2 LIDO 3 нет 0 нет 0 6, 67 32
3 LIDO 6 нет 0 нет 0 3,33 13
4 LIDO 10 нет 0 нет 0 2 -4
5 MEPI 3 нет 0 нет 0 6, 67 34
6 MEPI 6 нет 0 нет 0 3,33 26
7 MEPI 10 нет 0 нет 0 2 24
8 PRILO 3 нет 0 нет 0 6, 67 25
9 PRILO 6 нет 0 нет 0 3,33 2
При эквивалентных концентрациях реологические свойства композиций, содержащих гиалуроновую кислоту со средневзвешенной молекулярной массой 3х106 Да в концентрации 20 мг/г со степенью перекрестной сшивки Х=0,12, при тепловой стерилизации меньше ухудшаются в присутствии мепива
- 17 031349 каина, чем лидокаина или прилокаина, независимо от соотношения.
Пример 1-b.
В примере 1-b проиллюстрировано влияние различных анестетиков на ухудшение реологических свойств при тепловой стерилизации геля гиалуроновой кислоты со средневзвешенной молекулярной массой 1 х 106 Да в концентрации 20 мг/г со степенью перекрестной сшивки Х=0,07.
Соотношение [НА]/[MEPI] или [НА]/[ЬЛ] находится в диапазоне от 6,67 до 3,33.
Для всех измерений составляли референсную композицию, заменяя водный раствор местного анестетика эквивалентным количеством водного фосфатного буферного раствора (сохраняя дополнительные соединения).
В табл. 2 ниже сравнивают различные тестовые композиции и полученные результаты. Используют следующие сокращения: LA - местный анестетик; Аох - антиоксидант; АС - дополнительное соединение; LIDO - лидокаин; MEPI - мепивакаин; PRILO - прилокаин; НА - гиалуроновая кислота; % G' - % улучшения эластического компонента G' относительно референсной композиции.
Процент улучшения эластического компонента G' определяют как % улучшения G' = 100 · (Y-Y')/Y, при этом Y - процент потери эластического компонента G' после стерилизации референсной композиции и
Y' - процент потери эластического компонента G' после стерилизации тестовой композиции.
Таблица 2
№ LA Аох АС [НА] / [MEPI] или [НА] / [LA] G’
природа [LA] (мг/ г) природа [Аох] (мг/ г) природа [АС] (мг/ г)
10 нет 0 нет 0 нет 0 п/а 0
11 LIDO 3 нет 0 нет 0 6, 67 37
12 LIDO 6 нет 0 нет 0 3,33 28
13 MEPI 3 нет 0 нет 0 6, 67 41
14 MEPI 6 нет 0 нет 0 3,33 40
15 PRILO 3 нет 0 нет 0 6, 67 26
Как и в примере 1-а, но в присутствии гиалуроновой кислоты с меньшей средневзвешенной молекулярной массой и при меньшей степени перекрестной сшивки, подтверждали полученные результаты независимо от соотношения.
Т.к. лучшие результаты получали в присутствии лидокаина или мепивакаина, продолжали исследование, сравнивая результаты, полученные только в присутствии мепивакаина или лидокаина.
Пример 1-c.
В примере 1-c проиллюстрировано влияние различных анестетиков на ухудшение реологических свойств при тепловой стерилизации геля гиалуроновой кислоты со средневзвешенной молекулярной массой 3х106 Да в концентрации 20 мг/г со степенью перекрестной сшивки Х=0,06.
Соотношение [НА]/[МЕР1] или [НА]/^Л] составляет 6,67.
Для всех измерений составляют референсную композицию, заменяя водный раствор местного анестетика эквивалентным количеством водного фосфатного буферного раствора (сохраняя дополнительные соединения).
В табл. 3 ниже сравнивают различные тестовые композиции и полученные результаты. Используют следующие сокращения: LA - местный анестетик; Аох - антиоксидант; АС - дополнительное соединение; LIDO - лидокаин; MEPI - мепивакаин; НА - гиалуроновая кислота; % G' - % улучшения эластического компонента G' относительно референсной композиции.
Процент улучшения эластического компонента G' определяют как % улучшения G' = 100 · (Y-Y')/Y, при этом Y - процент потери эластического компонента G' после стерилизации референсной композиции и
Y' - процент потери эластического компонента G' после стерилизации тестовой композиции.
- 18 031349
Таблица 3
№ LA Аох АС [НА] / [MEPI] или [НА] / [LA] % G’
природа [LA] (мг/ г) природа [Аох] (мг/ г) природа [АС] (мг/г)
16 нет 0 нет 0 нет 0 п/а 0
17 LIDO 3 нет 0 нет 0 6, 67 -1
18 MEPI 3 нет 0 нет 0 6, 67 12
Результаты, полученные в примере 1-а, подтверждают с использованием гиалуроновой кислоты с той же средневзвешенной молекулярной массой, при той же концентрации, но с меньшей степенью перекрестной сшивки. Результаты, полученные в примере 1-b, также подтверждали с использованием гиалуроновой кислоты с более высокой средней молекулярной массой, при той же концентрации и при сравнимой степени перекрестной сшивки.
Пример 1-d.
В примере 1-d проиллюстрировано влияние различных местных анестетиков на ухудшение реологических свойств при тепловой стерилизации геля неперекрестно-сшитой гиалуроновой кислоты со средневзвешенной молекулярной массой 3х106 Да в концентрации 20 мг/г.
Соотношение [НА]/[МЕР1] или [НА]/[ЬЛ] находится в диапазоне от 20 до 2.
Для всех измерений составляют референсную композицию, заменяя водный раствор местного анестетика эквивалентным количеством водного фосфатного буферного раствора (сохраняя дополнительные соединения).
В табл. 4 ниже сравнивают различные тестовые композиции и полученные результаты. Используют следующие сокращения: LA - местный анестетик; Аох - антиоксидант; АС - дополнительное соединение; LIDO - лидокаин; MEPI - мепивакаин; НА - гиалуроновая кислота; % η - % улучшения вязкости η относительно референсной композиции.
Процент улучшения вязкости η определяют как % улучшения η = 100 · (Z-Z')/Z, при этом Z - процент потери вязкости η после стерилизации референсной композиции и
Z' - процент потери вязкости η после стерилизации тестовой композиции.
Таблица 4
№ LA Аох АС [НА] / [MEPI] или [НА] / [LA] % η
природа [LA] (мг/ г) природа [Аох] (мг/ г) природа [АС] (мг/г)
19 нет 0 нет 0 нет 0 п/а 0
20 LIDO 1 нет 0 нет 0 20 -29
21 LIDO 3 нет 0 нет 0 6, 67 -44
22 LIDO 6 нет 0 нет 0 3,33 -48
23 LIDO 10 нет 0 нет 0 2 -49
24 MEPI 1 нет 0 нет 0 20 -21
25 MEPI 3 нет 0 нет 0 6, 67 -37
26 MEPI 6 нет 0 нет 0 3,33 -44
27 MEPI 10 нет 0 нет 0 2 -46
Результаты, полученные в примерах 1-а и 1-c, подтверждают с использованием гиалуроновой кислоты с той же средневзвешенной молекулярной массой, при той же концентрации, но неперекрестносшитой независимо от соотношения.
Реологические свойства композиций, содержащих гиалуроновую кислоту в концентрации 20 мг/г, при тепловой стерилизации меньше ухудшаются в присутствие мепивакаина, чем лидокаина или прилокаина, в эквивалентных концентрациях независимо от соотношения, средневзвешенной молекулярной массы и степени перекрестной сшивки.
Пример 2.
В примере 2 проиллюстрировано влияние различных местных анестетиков в присутствии антиоксиданта на ухудшение реологических свойств при тепловой стерилизации гелей неперекрестно-сшитой или перекрестно-сшитой гиалуроновой кислоты с разными молекулярными массами, при различных концентрациях и различных степенях перекрестной сшивки.
- 19 031349
Пример 2-а.
В примере 2-а проиллюстрировано влияние различных местных анестетиков в присутствии маннита на ухудшение реологических свойств при тепловой стерилизации геля гиалуроновой кислоты со средневзвешенной молекулярной массой 3х106 Да со степенью перекрестной сшивки Х=0,12 при концентрации 20 мг/г.
Соотношение [НА^ЫВИ] или [НА]/[LA] находится в диапазоне от 20 до 2.
Для всех измерений составляют референсную композицию, заменяя водный раствор местного анестетика эквивалентным количеством водного фосфатного буферного раствора (сохраняя дополнительные соединения).
В табл. 5 ниже сравнивают различные тестовые композиции и полученные результаты. Используют следующие сокращения: LA - местный анестетик; Аох - антиоксидант; MAN - маннит; АС - дополнительное соединение; LIDO - лидокаин; MBPI - мепивакаин; PRILO - прилокаин; НА - гиалуроновая кислота; % G' - % улучшения эластического компонента G' относительно референсной композиции.
Процент улучшения эластического компонента G' определяют как % улучшения G' = 100 · (Y-Y')/Y, при этом Y - процент потери эластического компонента G' после стерилизации референсной композиции и
Y' - процент потери эластического компонента G' после стерилизации тестовой композиции.
Таблица 5
№ LA Аох AC [НА] / [MEPI] или [НА] / [LA] G’
природа [LA] (мг/ г) природа [Aox] (мг/г) природа [LA] (мг/ г)
28 нет 0 MAN 35 нет 0 п/а 0
29 LIDO 1 MAN 35 нет 0 20 11
30 LIDO 3 MAN 35 нет 0 6, 67 -36
31 LIDO 6 MAN 35 нет 0 3,33 -85
32 LIDO 10 MAN 35 нет 0 2 -96
33 MEPI 1 MAN 35 нет 0 20 19
34 MEPI 3 MAN 35 нет 0 6, 67 -7
35 MEPI 6 MAN 35 нет 0 3,33 -34
36 MEPI 10 MAN 35 нет 0 2 -50
37 PRILO 3 MAN 35 нет 0 6, 67 -60
38 PRILO 6 MAN 35 нет 0 3,33 -92
При эквивалентных концентрациях в присутствии маннита реологические свойства композиций, содержащих гиалуроновую кислоту со средневзвешенной молекулярной массой 3х106 Да в концентрации 20 мг/г со степенью перекрестной сшивки Х=0,12, при тепловой стерилизации меньше ухудшаются в присутствии мепивакаина, чем лидокаина или прилокаина, независимо от соотношения.
Пример 2-b.
В примере 2-b проиллюстрировано влияние различных местных анестетиков в присутствии антиоксиданта на ухудшение реологических свойств при тепловой стерилизации геля гиалуроновой кислоты со средневзвешенной молекулярной массой 1х106 Да в концентрации 20 мг/г со степенью перекрестной сшивки Х=0,07.
Соотношение [НА]/[МВР1] или 111А|/|ВА| находится в диапазоне от 6,67 до 3,33.
Для всех измерений составляют референсную композицию, заменяя водный раствор местного анестетика эквивалентным количеством водного фосфатного буферного раствора (сохраняя дополнительные соединения).
В табл. 6 ниже сравнивают различные тестовые композиции и полученные результаты. Используют следующие сокращения: LA - местный анестетик; Аох - антиоксидант; MAN - маннит; АС - дополнительное соединение; LIDO - лидокаин; MBPI - мепивакаин; PRILO - прилокаин; НА - гиалуроновая кислота; % G' - % улучшения эластического компонента G' относительно референсной композиции.
Процент улучшения эластического компонента G' определяют как % улучшения G' = 100 · (Y-Y')/Y, при этом Y - процент потери эластического компонента G' после стерилизации референсной композиции и
Y' - процент потери эластического компонента G' после стерилизации тестовой композиции.
- 20 031349
Таблица 6
№ LA Аох AC [НА] / [MEPI] или [НА] / [LA] % С
природа [LA] (мг/ г) природа [Aox] (мг/ г) природа [АС] (мг/ г)
9 нет 0 MAN 35 нет 0 п/а 0
40 LIDO 3 MAN 35 нет 0 6, 67 -49
41 LIDO 6 MAN 35 нет 0 3,33 -83
42 MEPI 3 MAN 35 нет 0 6, 67 -23
43 MEPI 6 MAN 35 нет 0 3,33 -52
44 PRILO 3 MAN 35 нет 0 6, 67 -63
Как и в примере 2-а, но в присутствии гиалуроновой кислоты с меньшей средневзвешенной молекулярной массой и при меньшей степени перекрестной сшивки, подтверждали полученные результаты независимо от соотношения.
Т.к. лучшие результаты получали в присутствии лидокаина или мепивакаина, остальную часть исследования осуществляли посредством сравнения исключительно результатов, полученных в присутствии мепивакаина или лидокаина.
Пример 2-c.
В примере 2-c проиллюстрировано влияние различных местных анестетиков в присутствии антиоксиданта на ухудшение реологических свойств при тепловой стерилизации геля гиалуроновой кислоты со средневзвешенной молекулярной массой 3х106 Да в концентрации 20 мг/г со степенью перекрестной сшивки Х=0,06.
Соотношение [НА]/[MEPI] или [НА]/[LA] составляет 3,33.
Для всех измерений составляют референсную композицию, заменяя водный раствор местного анестетика эквивалентным количеством водного фосфатного буферного раствора (сохраняя дополнительные соединения).
В табл. 7 ниже сравнивают различные тестовые композиции и полученные результаты. Используют следующие сокращения: LA - местный анестетик; Аох - антиоксидант; MAN - маннит; АС - дополнительное соединение; LIDO - лидокаин; MEPI - мепивакаин; НА - гиалуроновая кислота; % G' - % улучшения эластического компонента G' относительно референсной композиции.
Процент улучшения эластического компонента G' определяют как % улучшения G' = 100 · (Y-Y')/Y, при этом Y - процент потери эластического компонента G' после стерилизации референсной композиции и
Y' - процент потери эластического компонента G' после стерилизации тестовой композиции.
Таблица 7
№ LA Аох АС [НА] / [MEPI] или [НА] / [LA ] % с
природа [LA] (мг/ г) природа [Аох] (мг/ г) природа [АС] (мг/ г)
45 нет 0 MAN 35 нет 0 п/а 0
46 LIDO 3 MAN 35 нет 0 3,33 -168
47 MEPI 3 MAN 35 нет 0 3,33 -95
Результаты, полученные в примере 2-а, подтверждают с использованием гиалуроновой кислоты с той же средневзвешенной молекулярной массой, при той же концентрации, но с меньшей степенью перекрестной сшивки. Результаты, полученные в примере 2-b, также подтверждали с использованием гиалуроновой кислоты с более высокой средневзвешенной молекулярной массой, при той же концентрации и со схожей степенью перекрестной сшивки.
Пример 2-d.
В примере 2-d проиллюстрировано влияние различных местных анестетиков в присутствии маннита на ухудшение реологических свойств при тепловой стерилизации геля неперекрестно-сшитой гиалуроновой кислоты со средневзвешенной молекулярной массой 3х106 Да в концентрации 20 мг/г.
Соотношение [НА]/[MEPI] или [НА]/[LA] находится в диапазоне от 20 до 2.
Для всех измерений составляют референсную композицию, заменяя водный раствор местного анестетика эквивалентным количеством водного фосфатного буферного раствора.
В табл. 8 ниже сравнивают различные тестовые композиции и полученные результаты. Используют
- 21 031349 следующие сокращения: LA - местный анестетик; Аох - антиоксидант; MAN - маннит; АС - дополнительное соединение; MEPI - мепивакаин; НА - гиалуроновая кислота; % η - % улучшения вязкости η относительно референсной композиции.
Процент улучшения вязкости η определяют как % улучшения η = 100 · (Z-Z')/Z, при этом Y - процент потери вязкости η после стерилизации референсной композиции и
Y' - процент потери вязкости η после стерилизации тестовой композиции.
Таблица 8
№ LA Аох AC [НА] / [MEPI] или [НА] / [LA] % η
природа [LA] (мг/ г) природа [Aox] (мг/ г) природа [АС] (мг/г )
48 нет 0 MAN 35 нет 0 п/а 0
49 LIDO 1 MAN 35 нет 0 20 -50
50 LIDO 3 MAN 35 нет 0 6, 67 -66
51 LIDO 6 MAN 35 нет 0 3,33 -69
52 LIDO 10 MAN 35 нет 0 2 -70
53 MEPI 1 MAN 35 нет 0 20 -43
54 MEPI 3 MAN 35 нет 0 6, 67 -62
55 MEPI 6 MAN 35 нет 0 3,33 -67
56 MEPI 10 MAN 35 нет 0 2 -68
Результаты, полученные в примерах 2-а и 2-c, подтверждают с использованием гиалуроновой кислоты с той же средневзвешенной молекулярной массой, при той же концентрации, но неперекрестносшитой независимо от соотношения.
При эквивалентных концентрациях реологические свойства композиций, содержащих гиалуроновую кислоту в концентрации 20 мг/г, содержащих маннит, при тепловой стерилизации меньше ухудшаются в присутствии мепивакаина, чем лидокаина, независимо от соотношения, средневзвешенной молекулярной массы и степени перекрестной сшивки.
Пример 3.
В примере 3 проиллюстрировано влияние различных местных анестетиков в присутствии аскорбилфосфатной соли магния, далее обозначаемой в настоящем описании как MAP, на ухудшение реологических свойств при тепловой стерилизации гелей гиалуроновой кислоты при различных степенях перекрестной сшивки.
Пример 3-а.
В примере 3-а проиллюстрировано влияние различных местных анестетиков в присутствие MAP на ухудшение реологических свойств при тепловой стерилизации геля гиалуроновой кислоты со средневзвешенной молекулярной массой 3х106 Да со степенью перекрестной сшивки Х=0,12 в концентрации 20 мг/г.
Соотношение [НА]/[MEPI] или [НА]/[LA] составляет 6,67.
Для всех измерений составляют референсную композицию, заменяя водный раствор местного анестетика эквивалентным количеством водного фосфатного буферного раствора (сохраняя дополнительные соединения).
В табл. 9 ниже сравнивают различные тестовые композиции и полученные результаты. Используют следующие сокращения: LA - местный анестетик; Аох - антиоксидант; АС - дополнительное соединение; MAP - аскорбилфосфат магния; LIDO - лидокаин; MEPI - мепивакаин; НА - гиалуроновая кислота; % G' % улучшения эластического компонента G' относительно референсной композиции.
Процент улучшения эластического компонента G' определяют как % улучшения G' = 100 · (Y-Y')/Y, при этом Y - процент потери эластического компонента G' после стерилизации референсной композиции и
Y' - процент потери эластического компонента G' после стерилизации тестовой композиции.
- 22 031349
Таблица 9
№ LA Аох АС [НА] / [MEPI] или [НА] / [LA] % G’
природа [LA] (мг/ г) природа [Аох] (мг/ г) природа [АС] (мг/ г)
57 нет 0 нет 0 МАР 0,3 п/а 0
58 LIDO 3 нет 0 МАР 0,3 6, 67 -42
59 MEPI 3 нет 0 МАР 0,3 6, 67 -28
В присутствие MAP реологические свойства стерилизации композиций, содержащих гиалуроновую кислоту со средневзвешенной молекулярной массой 3х106 Да со степенью перекрестной сшивки Х=0,06 и в концентрации 20 мг/г, при тепловой стерилизации меньше ухудшаются в присутствии мепивакаина, чем лидокаина, в эквивалентных концентрациях, при соотношении [НА]/[МЕР1] 6,67.
Пример 3-b.
В примере 3-b проиллюстрировано влияние различных местных анестетиков в присутствии MAP на ухудшение реологических свойств при тепловой стерилизации гелей гиалуроновой кислоты со средневзвешенной молекулярной массой 3х106 Да со степенью перекрестной сшивки Х=0,06 в концентрации 20 мг/г.
Соотношение PA^MEPI] или [НА]/[ЬА] составляет 6,67.
Для всех измерений составляют референсную композицию, заменяя водный раствор местного анестетика эквивалентным количеством водного фосфатного буферного раствора (сохраняя дополнительные соединения).
В табл. 10 ниже сравнивают различные тестовые композиции и полученные результаты. Используют следующие сокращения: LA - местный анестетик; Аох - антиоксидант; АС - дополнительное соединение; MAP - аскорбилфосфат магния; LIDO - лидокаин; MEPI - мепивакаин; НА - гиалуроновая кислота; % G' - % улучшения эластического компонента G' относительно референсной композиции.
Процент улучшения эластического компонента G' определяют как % улучшения G' = 100 · (Y-Y')/Y, при этом Y - процент потери эластического компонента G' после стерилизации референсной композиции и
Y' - процент потери эластического компонента G' после стерилизации тестовой композиции.
Таблица 10
№ LA Аох АС [НА] / [MEPI] или [НА] / [LA] % С
природа [LA] (мг/ г) природа [Аох] (мг/ г) природа [АС] (мг/ г)
60 нет 0 нет 0 МАР 0,3 п/а 0
61 LIDO 3 нет 0 МАР 0,3 6, 67 -42
62 MEPI 3 нет 0 МАР 0,3 6, 67 -29
Результаты, полученные в примере 3-а, подтверждают с использованием гиалуроновой кислоты с той же средневзвешенной молекулярной массой, при той же концентрации и с тем же соотношением [НA]/[MEPI], но с меньшей степенью перекрестной сшивки.
Реологические свойства композиций, содержащих гиалуроновую кислоту в концентрации 20 мг/г в присутствии MAP, при тепловой стерилизации меньше ухудшаются в присутствии мепивакаина, чем лидокаина, в эквивалентных концентрациях, независимо от степени перекрестной сшивки.
Пример 4.
В примере 4 проиллюстрировано влияние различных местных анестетиков в присутствии маннита и SOS на ухудшение реологических свойств при тепловой стерилизации гелей гиалуроновой кислоты со средневзвешенной молекулярной массой 3х106 Да со степенью перекрестной сшивки Х=0,12 в концентрации 20 мг/г.
Соотношение [НA]/[MEPI] или [НA]/[LA] составляет 6,67.
Для всех измерений составляют референсную композицию, заменяя водный раствор местного анестетика эквивалентным количеством водного фосфатного буферного раствора (сохраняя дополнительные соединения).
В табл. 11 ниже сравнивают различные тестовые композиции и полученные результаты. Используют следующие сокращения: LA - местный анестетик; Аох - антиоксидант; MAN - маннит; АС - дополнительное соединение; SOS - октасульфат сахарозы; LIDO - лидокаин; MEPI - мепивакаин; НА - гиалуро
- 23 031349 новая кислота; % G' - % улучшения эластического компонента G' относительно референсной композиции.
Процент улучшения эластического компонента G' определяют как % улучшения G' = 100 · (Y-Y')/Y, при этом Y - процент потери эластического компонента G' после стерилизации референсной композиции и
Y' - процент потери эластического компонента G' после стерилизации тестовой композиции. _______________________________________________________________________ Таблица 11
№ LA Аох АС [НА]/[MEPI] или [НА] / [LA] О, G'
природа [LA] (мг/ г) природа [Аох] (мг/ г) природа [AC] (мг/г)
63 нет 0 MAN 35 SOS 1 n/a 0
64 LIDO 3 MAN 35 SOS 1 6, 67 -21
65 MEPI 3 MAN 35 SOS 1 6, 67 -14
При эквивалентных концентрациях в присутствии маннита и SOS реологические свойства композиций, содержащих гиалуроновую кислоту в концентрации 20 мг/г, при тепловой стерилизации меньше ухудшаются в присутствии мепивакаина, чем лидокаина, при соотношении 6,67.
Пример 5.
В примере 5 проиллюстрировано влияние различных местных анестетиков в присутствии маннита и MAP на ухудшение реологических свойств при тепловой стерилизации гелей гиалуроновой кислоты со средневзвешенной молекулярной массой 3х106 Да со степенью перекрестной сшивки Х=0,12 в концентрации 20 мг/г.
Пример 5-а.
В примере 5-а проиллюстрировано влияние различных местных анестетиков в присутствии маннита и MAP в концентрации 0,3 мг/г на ухудшение реологических свойств при тепловой стерилизации гелей гиалуроновой кислоты со средневзвешенной молекулярной массой 3х106 Да со степенью перекрестной сшивки Х=0,12 в концентрации 20 мг/г.
Для всех измерений составляют референсную композицию, заменяя водный раствор местного анестетика эквивалентным количеством водного фосфатного буферного раствора (сохраняя дополнительные соединения).
В табл. 12 ниже сравнивают различные тестовые композиции и полученные результаты. Используют следующие сокращения: LA - местный анестетик; Аох - антиоксидант; MAN - маннит; АС - дополнительное соединение; MAP - аскорбилфосфат магния; LIDO - лидокаин; MEPI - мепивакаин; НА - гиалуроновая кислота; % G' - % улучшения эластического компонента G' относительно референсной композиции.
Процент улучшения эластического компонента G' определяют как % улучшения G' = 100 · (Y-Y')/Y, при этом Y - процент потери эластического компонента G' после стерилизации референсной композиции и
Y' - процент потери эластического компонента G' после стерилизации тестовой композиции.
Таблица 12
№ LA Аох AC [НА] / [MEPI] или [НА] / [LA] % G’
природа [LA] (мг/ г) природа [Аох] (мг/г) природа [AC] (мг/ г)
66 нет 0 MAN 35 MAP 0,3 n/a 0
67 LIDO 3 MAN 35 MAP 0,3 6, 67 -30
68 MEPI 3 MAN 35 MAP 0,3 6, 67 -20
В эквивалентных концентрациях реологические свойства композиций, содержащих гиалуроновую кислоту в концентрации 20 мг/г в присутствии маннита и MAP при концентрации 0,3 мг/г, при тепловой стерилизации, меньше ухудшаются в присутствии мепивакаина, чем лидокаина, при соотношении 6,67.
Пример 5-b.
В примере 5-b проиллюстрировано влияние различных местных анестетиков в присутствии маннита и MAP в концентрации 0,7 мг/г на ухудшение реологических свойств при тепловой стерилизации гелей гиалуроновой кислоты со средневзвешенной молекулярной массой 3х106 Да со степенью перекрест
- 24 031349 ной сшивки Х=0,12 в концентрации 20 мг/г.
Для всех измерений составляют референсную композицию, заменяя водный раствор местного анестетика эквивалентным количеством водного фосфатного буферного раствора (сохраняя дополнительные соединения).
В табл. 13 ниже сравнивают различные тестовые композиции и полученные результаты. Используют следующие сокращения: LA - местный анестетик; Аох - антиоксидант; MAN - маннит; АС - дополнительное соединение; MAP - аскорбилфосфат магния; LIDO - лидокаин; MEPI - мепивакаин; НА - гиалуроновая кислота; % G' - % улучшения эластического компонента G' относительно референсной композиции.
Процент улучшения эластического компонента G' определяют как % улучшения G' = 100 · (Y-Y')/Y, при этом Y - процент потери эластического компонента G' после стерилизации референсной композиции и
Y' - процент потери эластического компонента G' после стерилизации тестовой композиции. _______________________________________________________________________ Таблица 13
№ LA Аох АС [НА] / [MEPI] или [НА] / [LA] % G’
природа [LA] (мг/ г) природа [Аох] (мг/г) природа [АС] (мг/ г)
69 нет 0 MAN 35 МАР 0,7 п/а 0
70 LIDO 3 MAN 35 МАР 0,7 6, 67 -29
71 MEPI 3 MAN 35 МАР 0,7 6, 67 -17
Результаты, полученные в примере 5-а, подтверждали с использованием более высокой концентрации MAP.
Пример 6.
Пример 6 сделал возможным сравнение кинетики высвобождения мепивакаина с кинетикой высвобождения лидокаина, каждый из которых включен в гель гиалуроновой кислоты со средневзвешенной молекулярной массой 3х106 Да со степенью перекрестной сшивки Х=0,12 в концентрации 20 мг/г. Исходные концентрации мепивакаина или лидокаина составляют 3 мг/г.
Протокол исследования кинетики высвобождения двух местных анестетиков является таким же, как и используемый в примере 5 патентной заявки WO 2010/015901 на имя Allergan. Однако кинетику высвобождения исследовали при 37°C в физиологическом растворе. Для анализа местного анестетика, присутствующего в геле, осуществляют мониторинг посредством УФ-спектрофотометрии.
В табл. 13 ниже указаны проценты по массе лидокаина или мепивакаина в геле гиалуроновой кислоты, измеряемые после различных периодов диализа.
______________________________________ Таблица 14
Время (ч) Лидокаин Мепивакаин
0 0,293 0,290
1,5 0, 160 0, 133
5 0, 109 0, 100
7 0, 103 0, 098
23 0, 091 0, 086
48 0, 084 0, 077
72 0, 082 0, 075
Результаты, полученные выше, проиллюстрированы на фиг. 1, являющейся графиком, на котором представлены концентрации лидокаина и мепивакаина как функция времени диализа.
На чертеже, на котором представлена массовая концентрация местного анестетика (лидокаина и/или мепивакаина) как функция времени диализа в часах, показано, что кинетика высвобождения лидокаина и мепивакаина является сравнимой.
Таким образом, биодоступное количество местного анестетика является эквивалентным, включен ли лидокаин или мепивакаин.
Пример 7.
В примере 7 проиллюстрировано влияние различных местных анестетиков на ухудшение реологических свойств при тепловой стерилизации взаимопроникающего геля гиалуроновой кислоты, полученного по патентной заявке WO 2009/071697 на имя Vivacy, и содержащего или несодержащего маннит.
- 25 031349
Пример 7-а.
В примере 7-а проиллюстрировано влияние различных местных анестетиков на ухудшение реологических свойств при тепловой стерилизации взаимопроникающего геля гиалуроновой кислоты (несодержащего маннит), полученного по патентной заявке WO 2009/071697 на имя Vivacy, при конечной концентрации 20 мг/г, при этом первый гель является перекрестно-сшитым с NaHA со средневзвешенной молекулярной массой 1х106 Да со степенью перекрестной сшивки Х=0,03, и второй гель является перекрестно-сшитым с NaHA со средневзвешенной молекулярной массой 3х106 Да со степенью перекрестной сшивки Х=0,06. Соотношение смешиваемых компонентов двух гелей составляет 50/50. Соотношение [НА]/[МЕР1] или [HA]/[LA] составляет 6,67.
Для всех измерений составляют референсную композицию, заменяя водный раствор местного анестетика эквивалентным количеством водного фосфатного буферного раствора (сохраняя дополнительные соединения).
В табл. 15 ниже сравнивают различные тестовые композиции и полученные результаты. Используют следующие сокращения: LA - местный анестетик; Аох - антиоксидант; АС - дополнительное соединение; LIDO - лидокаин; MEPI - мепивакаин; НА - гиалуроновая кислота; % G' - % улучшения эластического компонента G' относительно референсной композиции.
Процент улучшения эластического компонента G' определяют как % улучшения G' = 100 · (Y-Y')/Y, при этом Y - процент потери эластического компонента G' после стерилизации референсной композиции и
Y' - процент потери эластического компонента G' после стерилизации тестовой композиции.
Таблица 15
№ LA Аох АС [НА] / [MEPI] или [НА] / [LA] G’
природа [LA] (мг/ г) природа [Аох] (мг/ г) природа [АС] (мг/ г)
72 нет 0 NA 0 нет 0 п/а 0
73 LIDO 3 NA 0 нет 0 6, 67 -9
74 MEPI 3 NA 0 нет 0 6, 67 8
При эквивалентных концентрациях реологические свойства композиций, содержащих перекрестносшитую и взаимопроникающую гиалуроновую кислоту, полученных по патентной заявке WO 2009/071697 на имя Vivacy, при тепловой стерилизации меньше ухудшаются в присутствии мепивакаина, чем лидокаина.
Пример 7-b.
В примере 7-b проиллюстрировано влияние различных местных анестетиков на ухудшение реологических свойств при тепловой стерилизации взаимопроникающего геля гиалуроновой кислоты, содержащего маннит, полученного по патентной заявке WO 2009/071697 на имя Vivacy, при конечной концентрации 20 мг/г, при этом первый гель является перекрестно-сшитым с NaHA со средневзвешенной молекулярной массой 1х106 Да со степенью перекрестной сшивки Х=0,03, и второй гель является перекрестно-сшитым с NaHA со средневзвешенной молекулярной массой 3х106 Да со степенью перекрестной сшивки Х=0,06. Соотношение смешиваемых компонентов двух гелей составляет 50/50. Соотношение [НАГ^ЕРД или [HA]/[LA] составляет 6,67.
Для всех измерений составляют референсную композицию, заменяя водный раствор местного анестетика эквивалентным количеством водного фосфатного буферного раствора (сохраняя дополнительные соединения).
В табл. 16 ниже сравнивают различные тестовые композиции и полученные результаты. Используют следующие сокращения: LA - местный анестетик; Аох - антиоксидант; АС - дополнительное соединение; LIDO - лидокаин; MEPI - мепивакаин; НА - гиалуроновая кислота; % G' - % улучшения эластического компонента G' относительно референсной композиции.
Процент улучшения эластического компонента G' определяют как % улучшения G' = 100 · (Y-Y')/Y, при этом Y - процент потери эластического компонента G' после стерилизации референсной композиции и
Y' - процент потери эластического компонента G' после стерилизации тестовой композиции.
- 26 031349
Таблица 16
№ LA Аох АС [НА] / [MEPI] или [НА] / [LA] % С
природа [LA] (мг/ г) природа [Аох] (мг/ г) природа [АС] (мг/ г)
75 нет 0 маннит 35 нет 0 п/а 0
76 LIDO 3 маннит 35 нет 0 6, 67 -131
77 MEPI 3 маннит 35 нет 0 6, 67 -102
При эквивалентных концентрациях реологические свойства композиций, содержащих перекрестносшитую и взаимопроникающую гиалуроновую кислоту, полученную по патентной заявке WO 2009/071697 на имя Vivacy, и маннит, при тепловой стерилизации меньше ухудшаются в присутствии мепивакаина, чем лидокаина.
Пример 8.
В примере 8 проиллюстрировано влияние различных местных анестетиков (с маннитом и без него) на ухудшение реологических свойств при тепловой стерилизации геля двунаправленно-перекрестносшитой гиалуроновой кислоты, полученного по патентной заявке WO 86/00079 на имя Allergan.
Пример 8-а.
В примере 8-а проиллюстрировано влияние различных местных анестетиков (без маннита) на ухудшение реологических свойств при тепловой стерилизации геля двунаправленно-перекрестно-сшитой гиалуроновой кислоты при конечной концентрации 20 мг/г, полученного по патентной заявке WO 86/00079 на имя Allergan, при перекрестной сшивке (1% NaOH, степень перекрестной сшивки Х=0,09, 50°C - 2 ч 30 мин), 2 NaHA с разными молекулярными массами смешивают в пропорции 50/50: первую со средневзвешенной молекулярной массой 1х106 Да, и вторую - со средневзвешенной молекулярной массой 3х106 Да. Соотношение [НА]/[MEPI] или [НА]/[LA] составляет 6,67.
Для всех измерений составляют референсную композицию, заменяя водный раствор местного анестетика эквивалентным количеством водного фосфатного буферного раствора (сохраняя дополнительные соединения).
В табл. 17 ниже сравнивают различные тестовые композиции и полученные результаты. Используют следующие сокращения: LA - местный анестетик; Аох - антиоксидант; АС - дополнительное соединение; LIDO - лидокаин; MEPI- мепивакаин; НА - гиалуроновая кислота; % G' - % улучшения эластического компонента G' относительно референсной композиции.
Процент улучшения эластического компонента G' определяют как % улучшения G' = 100 · (Y-Y')/Y, при этом Y - процент потери эластического компонента G' после стерилизации референсной композиции и
Y' - процент потери эластического компонента G' после стерилизации тестовой композиции.
Таблица 17
№ LA Аох АС [НА] / [MEPI] или [НА] / [LA] % G’
природа [LA] (мг/ г) природа [Аох] (мг/ г) природа [АС] (мг/г)
78 нет 0 NA 0 нет 0 п/а 0
79 LIDO 3 NA 0 нет 0 6, 67 22
80 MEPI 3 NA 0 нет 0 6, 67 26
При эквивалентных концентрациях реологические свойства композиций, содержащих двунаправленно-перекрестно-сшитую гиалуроновую кислоту, полученную по патентной заявке WO 86/00079 на имя Allergan, при тепловой стерилизации меньше ухудшаются в присутствии мепивакаина, чем лидокаина.
Пример 8-b.
В примере 8-b проиллюстрировано влияние различных местных анестетиков (с маннитом) на ухудшение реологических свойств при тепловой стерилизации геля двунаправленно-перекрестно-сшитой гиалуроновой кислоты в конечной концентрации 20 мг/г, полученного по патентной заявке WO 86/00079 на имя Allergan, при перекрестной сшивке (1% NaOH, степень перекрестной сшивки Х=0,09, 50°C - 2 ч 30 мин), 2 NaHA с разными молекулярными массами смешивают в пропорции 50/50: первую - со средневзвешенной молекулярной массой 1х106 Да, и вторую - со средневзвешенной молекулярной массой 3х106 Да. Соотношение [НА]/[MEPI] или [HA]/[LA] составляет 6,67.
- 27 031349
Для всех измерений составляют референсную композицию, заменяя водный раствор местного анестетика эквивалентным количеством водного фосфатного буферного раствора (сохраняя дополнительные соединения).
В табл. 18 ниже сравнивают различные тестовые композиции и полученные результаты. Используют следующие сокращения: LA - местный анестетик; Аох - антиоксидант; АС - дополнительное соединение; LIDO - лидокаин; MEPI - мепивакаин; НА - гиалуроновая кислота; % G' - % улучшения эластического компонента G' относительно референсной композиции.
Процент улучшения эластического компонента G' определяют как % улучшения G' = 100 · (Y-Y')/Y, при этом Y - процент потери эластического компонента G' после стерилизации референсной композиции и
Y' - процент потери эластического компонента G' после стерилизации тестовой композиции.
Таблица 18
№ LA Аох АС [НА] / [MEPI] или [НА] / [LA] % G’
природа [LA] (мг/г) природа [Аох] (мг/г) природа [АС] (мг/г)
81 нет 0 маннит 35 нет 0 п/а 0
82 LIDO 3 маннит 35 нет 0 6, 67 -32
83 MEPI 3 маннит 35 нет 0 6, 67 -22
При эквивалентных концентрациях реологические свойства композиций, содержащих двунаправленно-перекрестно-сшитую гиалуроновую кислоту, полученную по патентной заявке WO 86/00079 на имя Allergan, и маннит, при тепловой стерилизации меньше ухудшаются в присутствии мепивакаина, чем лидокаина.
Пример 9.
Пример 9 проиллюстрировал влияние добавления различных анестетиков на ухудшение реологических свойств при тепловой стерилизации различных гелей гиалуроновой кислоты, содержащих различные полиолы.
Пример 9-а.
Пример 9-а состоит из компиляции тестов, относящихся к гиалуроновой кислоте со средневзвешенной молекулярной массой 3х106 Да со степенью перекрестной сшивки Х=0,06 в концентрации 20 мг/г.
Все вычисления % G' осуществляют, принимая в качестве референса композицию, не содержащую ни полиол, ни местный анестетик, ни дополнительное соединение.
____________________________________________________________________ Таблица 19
№ LA Аох АС [НА] / [MEPI] или [НА] / [LA] G’
природа [LA] (мг/г) природа [Аох] (мг/ г) природа [АС] (мг/ г)
16 нет 0 нет 0 нет 0 п/а 0
45 нет 0 маннит 35 нет 0 п/а 54
17 LIDO 3 нет 0 нет 0 6, 67 -1
18 MEPI 3 нет 0 нет 0 6, 67 12
46 LIDO 3 маннит 35 нет 0 6, 67 -23
47 MEPI 3 маннит 35 нет 0 6, 67 11
Реологические свойства композиций, содержащих гиалуроновую кислоту со средневзвешенной молекулярной массой 3х106 Да в концентрации 20 мг/г со степенью перекрестной сшивки Х=0,06, при тепловой стерилизации меньше ухудшаются в присутствии мепивакаина относительно референсной композиции.
Пример 9-b.
Пример 9-b состоит из компиляции тестов, относящихся к гиалуроновой кислоте со средневзвешенной молекулярной массой 3,2х106 Да со степенью перекрестной сшивки Х=0,06 в концентрации 20 мг/г.
Все вычисления % G' осуществляют, принимая в качестве референса композицию, не содержащую ни полиол, ни местный анестетик, ни дополнительное соединение.
- 28 031349
Таблица 20
№ LA Aox АС [НА] / [MEPI] или [НА] / [LA] о\о
природа [LA] (мг/ г) природа [Аох] (мг/ г) природа [АС] (мг/ г)
84 нет 0 нет 0 нет 0 п/а 0
96 нет 0 маннит 35 нет 0 п/а 56
90 нет 0 глицерин 35 нет 0 п/а 54
87 нет 0 сорбит 35 нет 0 п/а 46
93 нет 0 мальтит 35 нет 0 п/а 51
85 LIDO 3 Нет 0 нет 0 6, 67 -9
86 MEPI 3 Нет 0 нет 0 6, 67 5
97 LIDO 3 маннит 35 нет 0 6, 67 -1
91 LIDO 3 глицерин 35 нет 0 6, 67 -2
88 LIDO 3 сорбит 35 нет 0 6, 67 -7
94 LIDO 3 мальтит 35 нет 0 6, 67 -2
98 MEPI 3 маннит 35 нет 0 6, 67 7
92 MEPI 3 глицерин 35 нет 0 6, 67 7
89 MEPI 3 сорбит 35 нет 0 6, 67 8
95 MEPI 3 мальтит 35 нет 0 6, 67 12
Реологические свойства композиций, содержащих гиалуроновую кислоту со средневзвешенной молекулярной массой 3,2х106 Да в концентрации 20 мг/г со степенью перекрестной сшивки Х=0,06, при тепловой стерилизации меньше ухудшаются в присутствии мепивакаина относительно референсной композиции, независимо от полиола, включенного в композицию.
Композицией с наилучшими результатами является композиция, содержащая мальтит и мепивакаин.
Пример 9-с.
Пример 9-с состоит из компиляции тестов, относящихся к гиалуроновой кислоте со средневзвешенной молекулярной массой 1 х 106 Да со степенью перекрестной сшивки Х=0,07 в концентрации 20 мг/г.
Все вычисления % G' осуществляют, принимая в качестве референса композицию, не содержащую ни полиол, ни местный анестетик, ни дополнительное соединение.
Таблица 21
№ LA Aox АС [НА] / [MEPI] или [НА] / [LA] % G'
природа [LA] (мг/г) природа [Аох] (мг/г) природа [АС] (мг/г)
10 нет 0 нет 0 нет 0 п/а 0
39 нет 0 маннит 35 нет 0 п/а 42
11 LIDO 3 нет 0 нет 0 6, 67 37
13 MEPI 3 нет 0 нет 0 6, 67 41
40 LIDO 3 маннит 35 нет 0 6, 67 14
42 MEPI 3 маннит 35 нет 0 6, 67 29
Реологические свойства композиций, содержащих гиалуроновую кислоту со средневзвешенной молекулярной массой 1 х 106 Да в концентрации 20 мг/г со степенью перекрестной сшивки Х=0,07, при тепловой стерилизации меньше ухудшаются в присутствии мепивакаина относительно референсной композиции.
Пример 9-d.
Пример 9-d состоит из компиляции тестов, относящихся к гиалуроновой кислоте со средневзвешенной молекулярной массой 3х106 Да со степенью перекрестной сшивки Х=0,12 в концентрации 20 мг/г.
Все вычисления % G' осуществляют, принимая в качестве референса композицию, не содержащую ни полиол, ни местный анестетик, ни дополнительное соединение.
- 29 031349
Таблица 22
№ LA Aox АС [НА] / [MEPI] или [НА] / [LA] G'
природа [LA] (мг/ г) природа [Аох] (мг/ г) природа [AC] (мг/г)
1 нет 0 нет 0 нет 0 n/a 0
28 нет 0 маннит 35 нет 0 n/a 39
2 LIDO 3 нет 0 нет 0 6, 67 32
5 MEPI 3 нет 0 нет 0 6, 67 34
30 LIDO 3 маннит 35 нет 0 6, 67 17
34 MEPI 3 маннит 35 нет 0 6, 67 35
57 нет 0 нет 0 МАР 0,3 n/a 35
58 LIDO 3 нет 0 МАР 0,3 6, 67 8
59 MEPI 3 нет 0 МАР 0,3 6, 67 17
66 нет 0 маннит 35 МАР 0,3 n/a 39
67 LIDO 3 маннит 35 МАР 0,3 6, 67 21
68 MEPI 3 маннит 35 МАР 0,3 6, 67 27
69 нет 0 маннит 35 МАР 0,7 n/a 41
70 LIDO 3 маннит 35 МАР 0,7 6, 67 24
71 MEPI 3 маннит 35 МАР 0,7 6, 67 31
63 нет 0 маннит 35 SOS 1 n/a 40
64 LIDO 3 маннит 35 SOS 1 6, 67 27
65 MEPI 3 маннит 35 SOS 1 6, 67 31
Реологические свойства композиций, содержащих гиалуроновую кислоту со средневзвешенной молекулярной массой 3х106 Да в концентрации 20 мг/г со степенью перекрестной сшивки Х=0,12, при тепловой стерилизации меньше ухудшаются в присутствии мепивакаина относительно референсной композиции.
Пример 9-е.
Пример 9-е состоит из компиляции указанных выше тестов, относящихся к взаимопроникающей гиалуроновой кислоте, полученной по патентной заявке WO 2009/071697 на имя Vivacy.
Все вычисления % G' осуществляют, принимая в качестве референса композицию, не содержащую ни полиол, ни местный анестетик, ни дополнительное соединение.
Таблица 23
№ LA Aox АС [НА]/ [MEPI] или [НА]/ [LA] 'б G’
природа [LA] (мг/г) природа [Аох] (мг/г) природа [АС] (мг/г)
72 нет 0 нет 0 нет 0 п/а 0
75 нет 0 маннит 35 нет 0 п/а 54
73 LIDO 3 нет 0 нет 0 6, 67 -9
74 MEPI 3 нет 0 нет 0 6, 67 8
76 LIDO 3 маннит 35 нет 0 6, 67 -4
77 MEPI 3 маннит 35 нет 0 6, 67 12
Реологические свойства композиций, содержащих взаимопроникающую гиалуроновую кислоту, полученную по патентной заявке WO 2009/071697 на имя Vivacy, при тепловой стерилизации меньше ухудшаются в присутствии мепивакаина относительно референсной композиции.
Пример 9-f.
Пример 9-f состоит из компиляции указанных выше тестов, относящихся к двунаправленноперекрестно-сшитой гиалуроновой кислоте, полученной по патентной заявке WO 86/00079 на имя Allergan.
Все вычисления % G' осуществляют, принимая в качестве референса композицию, не содержащую
- 30 031349 ни полиол, ни местный анестетик, ни дополнительное соединение.
Таблица 24
№ LA Aox АС [НА] / [MEPI] или [НА] / [LA] % G’
природа [LA] (мг/г) природа [Аох] (мг/г) природа [АС] (мг/г)
78 нет 0 нет 0 нет 0 п/а 0
81 нет 0 маннит 35 нет 0 п/а 24
79 LIDO 3 нет 0 нет 0 6, 67 22
80 MEPI 3 нет 0 нет 0 6, 67 26
82 LIDO 3 маннит 35 нет 0 6, 67 -1
83 MEPI 3 маннит 35 нет 0 6, 67 7
Реологические свойства композиций, содержащих двунаправленно-перекрестно-сшитую гиалуроновую кислоту, полученную по патентной заявке WO 86/00079 на имя Allergan, при тепловой стерилизации меньше ухудшаются в присутствии мепивакаина относительно референсной композиции.
Пример 10.
В примере 10 показано, что влияние добавления различных анестетиков на ухудшение реологических свойств при тепловой стерилизации гелей гиалуроновой кислоты подтверждают в диапазоне соотношений [НА]/[МЕР1]>0,1 и как минимум от 0,4 до 2500.
Таблица 25
№ LA Aox АС [НА] / [MEPI] или [НА] / [LA] % G'
природа [LA] (мг/ г) природа [Аох] (мг/г) природа [АС] (мг/ г)
84 MEPI 0, 01 нет 0 нет 2500 0
85 LIDO 0, 01 нет 0 нет 0 2500 -7
86 ART I 0, 01 нет 0 нет 0 2500 -14
87 PRILO 0, 01 нет 0 нет 0 2500 -6
88 MEPI 25 нет 0 нет 0,4 0
89 LIDO 25 нет 0 нет 0 0,4 -34
90 ART I 25 нет 0 нет 0 0, 40 -49
91 PRILO 25 нет 0 нет 0 0, 40 -52

Claims (13)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Стерилизованная водная композиция для применения в качестве биоматериала, имеющая близкое к физиологическому рН, такое как 7,4, содержащая по меньшей мере одну гиалуроновую кислоту и, по меньшей мере, мепивакаин, отличающаяся тем, что массовое соотношение между концентрацией гиалуроновой кислоты [НА] и концентрацией мепивакаина [MEPI] [НА]/[МЕР1] составляет 0,1<[НА]/[МЕР1] <50, и тем, что она дополнительно включает по меньшей мере один антиоксидант, выбранный из полиолов.
  2. 2. Стерилизованная водная композиция по п.1, отличающаяся тем, что концентрация мепивакаина [MEPI] составляет от 0,01 до 50 мг/г общей массы указанной композиции.
  3. 3. Стерилизованная водная композиция по п.1 или 2, отличающаяся тем, что мепивакаин выбран из группы, содержащей рацемический гидрохлорид мепивакаина, гидрохлорид (Я)-мепивакаина, гидрохлорид (Б)-мепивакаина, рацемический мепивакаин, (Я)-мепивакаин и (Б)-мепивакаин или его фармацевтически приемлемую соль.
  4. 4. Стерилизованная водная композиция по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что концентрация гиалуроновой кислоты [НА] составляет от 2 до 50 мг/г общей массы указанной композиции.
  5. 5. Стерилизованная водная композиция по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что она содержит по меньшей мере одну неперекрестно-сшитую гиалуроновую кислоту или ее соль в отдельности или в виде смеси.
  6. 6. Стерилизованная водная композиция по любому из пп.1-4, отличающаяся тем, что она содержит по меньшей мере одну перекрестно-сшитую гиалуроновую кислоту или ее соль в отдельности или в виде
    - 31 031349 смеси.
  7. 7. Стерилизованная водная композиция по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что полиолы выбраны из группы, состоящей из глицерина, сорбита, пропиленгликоля, ксилита, маннита, эритрита, мальтита и лактитола в отдельности или в виде смеси.
  8. 8. Способ получения стерилизованной водной композиции по любому из предшествующих пунктов, включающий, по меньшей мере, следующие стадии:
    стадию гидратации в буферном растворе волокон по меньшей мере одной гиалуроновой кислоты или ее соли в отдельности или в виде смеси при рН, близком к физиологическому рН, такому как 7,4, для получения гидрогеля, стадию включения мепивакаина в виде водного раствора в гидрогель, полученный на предыдущем этапе, стадию гомогенизации и стадию стерилизации, отличающийся тем, что он дополнительно включает по меньшей мере одну стадию включения по меньшей мере одного антиоксиданта, выбранного из полиолов.
  9. 9. Способ получения по п.8, отличающийся тем, что он дополнительно включает по меньшей мере одну стадию перекрестной сшивки.
  10. 10. Применение стерилизованной водной композиции по любому из пп.1-7 для изготовления композиции, предназначенной для заполнения морщин, коррекции дефектов кожи или увеличения объема скул, подбородка и губ.
  11. 11. Применение стерилизованной водной композиции по любому из пп.1-7 для изготовления композиции, инъецируемой в сустав в качестве замены или дополнения недостающей синовиальной жидкости.
  12. 12. Набор, содержащий стерилизованную водную композицию для применения в качестве биоматериала по любому из пп.1-7, упакованную в шприцы и стерилизованную после упаковки.
  13. 13. Применение стерилизованной водной композиции по любому из пп.1-7 для замены или дополнения недостающей синовиальной жидкости.
    -х-Лидокаин
    ..«••Мепивакаин
    Время диализа (часы) о
EA201691019A 2013-12-23 2014-12-23 Композиция гиалуроновой кислоты, включающая мепивакаин EA031349B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR1363505A FR3015290B1 (fr) 2013-12-23 2013-12-23 Compositions d'acide hyaluronique compreant de la mepivacaine
PCT/EP2014/079270 WO2015097261A1 (fr) 2013-12-23 2014-12-23 Compositions d'acide hyaluronique comprenant de la mepivacaïne

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201691019A1 EA201691019A1 (ru) 2016-10-31
EA031349B1 true EA031349B1 (ru) 2018-12-28

Family

ID=50624705

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA202091755A EA202091755A1 (ru) 2013-12-23 2014-12-23 Композиции гиалуроновой кислоты, включающие мепивакаин
EA201691019A EA031349B1 (ru) 2013-12-23 2014-12-23 Композиция гиалуроновой кислоты, включающая мепивакаин
EA201891754A EA036502B1 (ru) 2013-12-23 2014-12-23 Композиции гиалуроновой кислоты, включающие мепивакаин

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA202091755A EA202091755A1 (ru) 2013-12-23 2014-12-23 Композиции гиалуроновой кислоты, включающие мепивакаин

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201891754A EA036502B1 (ru) 2013-12-23 2014-12-23 Композиции гиалуроновой кислоты, включающие мепивакаин

Country Status (17)

Country Link
US (2) US20160346433A1 (ru)
EP (3) EP3049091B1 (ru)
JP (1) JP6446462B2 (ru)
KR (1) KR102343660B1 (ru)
CN (2) CN110623954A (ru)
AU (1) AU2014372513B2 (ru)
BR (1) BR112016014247A2 (ru)
CA (1) CA2932967C (ru)
EA (3) EA202091755A1 (ru)
ES (2) ES2796648T3 (ru)
FR (2) FR3015290B1 (ru)
IL (2) IL246062B (ru)
MX (1) MX362530B (ru)
PL (2) PL3173086T3 (ru)
PT (1) PT3049091T (ru)
SG (2) SG10201805571PA (ru)
WO (1) WO2015097261A1 (ru)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2837626T3 (es) 2013-07-10 2021-07-01 Matrix Biology Inst Composiciones de hialuronano con alta elasticidad y usos de las mismas
US9421198B2 (en) 2013-07-30 2016-08-23 Teoxane Composition comprising hyaluronic acid and mepivacaine
US10004824B2 (en) 2015-05-11 2018-06-26 Laboratoires Vivacy Compositions comprising at least one polyol and at least one anesthetic
PT3352766T (pt) 2015-09-24 2022-03-22 Matrix Biology Inst Composições de hialuronano de elevada elasticidade e processos para o seu uso
FR3058064B1 (fr) 2016-10-28 2020-08-07 Lab Vivacy Composition a base d'acide hyaluronique comprenant de la mepivacaine
KR102091452B1 (ko) * 2017-12-19 2020-03-20 대화제약 주식회사 국소 마취제 및 히알루론산 하이드로겔을 포함하는 사전충전형 주사기의 제조방법
CN114144200A (zh) * 2019-05-17 2022-03-04 多伦多大学管理委员会 缓释局部麻醉水凝胶组合物
KR102566288B1 (ko) * 2019-12-24 2023-08-11 주식회사 엘지화학 마취제, 완충 용액 및 히알루론산 하이드로겔을 포함하는 주사용 조성물 및 이의 제조방법
KR102493003B1 (ko) * 2022-05-09 2023-01-27 구태훈 히알루론산과 리도카인을 포함하는 관절활액 보충재용 조성물

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050136122A1 (en) * 2003-12-22 2005-06-23 Anika Therapeutics, Inc. Crosslinked hyaluronic acid compositions for tissue augmentation
US20100028437A1 (en) * 2008-08-04 2010-02-04 Lebreton Pierre F Hyaluronic Acid-Based Gels Including Lidocaine
FR2938187A1 (fr) * 2008-11-07 2010-05-14 Anteis Sa Composition injectable a base d'acide hyaluronique ou l'un de ses sels, de polyols et de lidocaine, sterilisee a la chaleur
EP2484387A1 (en) * 2011-02-03 2012-08-08 Q-Med AB Hyaluronic acid composition
CN102805882A (zh) * 2012-08-28 2012-12-05 华熙福瑞达生物医药有限公司 一种软组织填充剂在使用前与麻醉剂注射液混合的方法
FR2979539A1 (fr) * 2011-09-05 2013-03-08 Teoxane Composition sterile dermo-injectable
WO2013186493A2 (fr) * 2012-06-13 2013-12-19 Laboratoires Vivacy Composition, en milieux aqueux, comprenant au moins un acide hyaluronique et au moins un sel hydrosoluble de sucrose octasulfate
KR20140025117A (ko) * 2012-08-21 2014-03-04 김종서 하이알루론산을 포함하는 마취제 조성물
WO2014032804A1 (fr) * 2012-08-29 2014-03-06 Laboratoires Vivacy Composition, sterilisee, comprenant au moins un acide hyaluronique et de l'ascorbyl phosphate de magnesium

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1352971A (fr) 1963-01-09 1964-02-21 Siemens Ag Montage pour mesurer l'éloignement des défauts sur des lignes
SE442820B (sv) 1984-06-08 1986-02-03 Pharmacia Ab Gel av tverbunden hyaluronsyra for anvendning som glaskroppssubstitut
JPH02215707A (ja) * 1989-02-15 1990-08-28 Chisso Corp 皮膚化粧料
GB9902412D0 (en) 1999-02-03 1999-03-24 Fermentech Med Ltd Process
FR2861734B1 (fr) 2003-04-10 2006-04-14 Corneal Ind Reticulation de polysaccharides de faible et forte masse moleculaire; preparation d'hydrogels monophasiques injectables; polysaccharides et hydrogels obtenus
CA2567532C (en) 2004-05-20 2013-10-01 Mentor Corporation Methods for making injectable polymer hydrogels
FR2924615B1 (fr) 2007-12-07 2010-01-22 Vivacy Lab Hydrogel cohesif biodegradable.
EP2581079B1 (en) 2011-10-11 2016-12-07 BioPolymer GmbH & Co. KG Combination of hyaluronic acid and prilocaine
FR2983483B1 (fr) 2011-12-02 2014-11-14 Vivacy Lab Procede de substitution et reticulation simultanees d'un polysaccharide via ses fonctions hydroxyles
US9421198B2 (en) * 2013-07-30 2016-08-23 Teoxane Composition comprising hyaluronic acid and mepivacaine

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050136122A1 (en) * 2003-12-22 2005-06-23 Anika Therapeutics, Inc. Crosslinked hyaluronic acid compositions for tissue augmentation
US20100028437A1 (en) * 2008-08-04 2010-02-04 Lebreton Pierre F Hyaluronic Acid-Based Gels Including Lidocaine
FR2938187A1 (fr) * 2008-11-07 2010-05-14 Anteis Sa Composition injectable a base d'acide hyaluronique ou l'un de ses sels, de polyols et de lidocaine, sterilisee a la chaleur
EP2484387A1 (en) * 2011-02-03 2012-08-08 Q-Med AB Hyaluronic acid composition
FR2979539A1 (fr) * 2011-09-05 2013-03-08 Teoxane Composition sterile dermo-injectable
WO2013186493A2 (fr) * 2012-06-13 2013-12-19 Laboratoires Vivacy Composition, en milieux aqueux, comprenant au moins un acide hyaluronique et au moins un sel hydrosoluble de sucrose octasulfate
KR20140025117A (ko) * 2012-08-21 2014-03-04 김종서 하이알루론산을 포함하는 마취제 조성물
CN102805882A (zh) * 2012-08-28 2012-12-05 华熙福瑞达生物医药有限公司 一种软组织填充剂在使用前与麻醉剂注射液混合的方法
WO2014032804A1 (fr) * 2012-08-29 2014-03-06 Laboratoires Vivacy Composition, sterilisee, comprenant au moins un acide hyaluronique et de l'ascorbyl phosphate de magnesium

Also Published As

Publication number Publication date
MX362530B (es) 2019-01-23
BR112016014247A2 (pt) 2020-05-26
EA202091755A1 (ru) 2021-01-29
CN110623954A (zh) 2019-12-31
JP2017500358A (ja) 2017-01-05
ES2625841T3 (es) 2017-07-20
IL246062B (en) 2020-05-31
US20200000969A1 (en) 2020-01-02
AU2014372513A1 (en) 2016-07-28
WO2015097261A1 (fr) 2015-07-02
KR20160096205A (ko) 2016-08-12
SG11201604862XA (en) 2016-07-28
EP3049091B1 (fr) 2017-01-04
US20160346433A1 (en) 2016-12-01
SG10201805571PA (en) 2018-08-30
FR3015290A1 (fr) 2015-06-26
EP3049091A1 (fr) 2016-08-03
AU2014372513B2 (en) 2020-04-30
IL246062A0 (en) 2016-07-31
PL3049091T3 (pl) 2017-07-31
CN105916512A (zh) 2016-08-31
CN105916512B (zh) 2019-09-24
MX2016007921A (es) 2016-10-07
EA036502B1 (ru) 2020-11-17
IL274454A (en) 2020-06-30
PL3173086T3 (pl) 2020-11-16
EA201691019A1 (ru) 2016-10-31
JP6446462B2 (ja) 2018-12-26
CA2932967C (fr) 2022-08-23
EP3799875A1 (fr) 2021-04-07
FR3015290B1 (fr) 2017-01-13
EP3173086B1 (fr) 2020-01-08
EP3173086A1 (fr) 2017-05-31
EA201891754A1 (ru) 2019-01-31
ES2796648T3 (es) 2020-11-27
KR102343660B1 (ko) 2021-12-28
FR3044228A1 (fr) 2017-06-02
PT3049091T (pt) 2017-04-07
CA2932967A1 (fr) 2015-07-02
FR3044228B1 (fr) 2019-06-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2014372513B2 (en) Hyaluronic acid compositions including mepivacaine
US10207024B2 (en) Biodegradable single-phase cohesive hydrogels
KR101514831B1 (ko) 히알루론산 또는 그의 염 중 하나, 폴리올 및 리도카인의 가열 멸균된 주사용 조성물
RU2605298C2 (ru) Композиция гиалуроновой кислоты
CN106890360B (zh) 包含至少一种透明质酸和抗坏血酸磷酸酯镁的经灭菌组合物
TW201620496A (zh) 具有改良抗性之多糖軟組織充填劑
KR20180004256A (ko) 적어도 하나의 폴리올 및 적어도 하나의 마취제를 포함하는 조성물
AU2017329872A1 (en) Hyaluronic acid gel with a divalent zinc cation
RU2779473C1 (ru) Наполнитель, имеющий прекрасные свойства наполнителя, содержащий гидрогель гиалуроновой кислоты

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM RU

NF4A Restoration of lapsed right to a eurasian patent

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM RU