KR102343660B1 - 메피바카인을 포함하는 히알루론산 조성물 - Google Patents

메피바카인을 포함하는 히알루론산 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR102343660B1
KR102343660B1 KR1020167020187A KR20167020187A KR102343660B1 KR 102343660 B1 KR102343660 B1 KR 102343660B1 KR 1020167020187 A KR1020167020187 A KR 1020167020187A KR 20167020187 A KR20167020187 A KR 20167020187A KR 102343660 B1 KR102343660 B1 KR 102343660B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
mepivacaine
mepi
composition
hyaluronic acid
none
Prior art date
Application number
KR1020167020187A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20160096205A (ko
Inventor
제레미 봉 베땅
귀 비탈리
Original Assignee
라보라뚜와 비바시
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 라보라뚜와 비바시 filed Critical 라보라뚜와 비바시
Publication of KR20160096205A publication Critical patent/KR20160096205A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102343660B1 publication Critical patent/KR102343660B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/54—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4458—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 2, e.g. methylphenidate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
    • A61K31/728—Hyaluronic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/02—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by special physical form
    • A61K8/04—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A61K8/4906—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with one nitrogen as the only hetero atom
    • A61K8/4926—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with one nitrogen as the only hetero atom having six membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
    • A61K8/73—Polysaccharides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
    • A61K8/73—Polysaccharides
    • A61K8/735—Mucopolysaccharides, e.g. hyaluronic acid; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/14—Macromolecular materials
    • A61L27/20—Polysaccharides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/52—Hydrogels or hydrocolloids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/08—Anti-ageing preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
    • A61K2800/80—Process related aspects concerning the preparation of the cosmetic composition or the storage or application thereof
    • A61K2800/91—Injection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/402—Anaestetics, analgesics, e.g. lidocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2400/00—Materials characterised by their function or physical properties
    • A61L2400/06—Flowable or injectable implant compositions

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Gerontology & Geriatric Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

본 발명은 히알루론산의 농도 [HA]와 메피바카인의 농도 [MEPI] 사이의 중량 비: [HA]/[MEPI]가 0.1 이상; 즉 [HA]/[MEPI] ≥ 0.1인, 적어도 하나의 히알루론산 및 적어도 메피바카인 및 임의로 하나 이상의 추가적인 화합물을 포함하는 멸균된 수성 조성물과 관련된다. 본 발명은 또한 국소 마취제를 포함하는 히알루론산 조성물을 수득하기 위한 등량의 리도카인에 대한 치환체로서 메피바카인의 용도와 관련되고, 상기에서 상기 조성물의 열 멸균 후 유동학적 특성은 리토카인을 포함하는 동일한 히알루론산 조성물의 유동학적 특성보다 더 우수하다.

Description

메피바카인을 포함하는 히알루론산 조성물{HYALURONIC ACID COMPOSITIONS INCLUDING MEPIVACAINE}
본 발명은 생체물질로서 사용된 생분해가능한 겔 및 하이드로겔 분야, 더욱 상세하게는 의학 및 미용 분야에 관한 것이다.
의학적 적용 중에서, 언급될 예들은 예를 들면, 활액(synovial fluid)을 대체하기 위한 관절내에서, 결함이 있는 생물학적 유액을 대체하기 위한 주사, 복막 접착을 피하기 위한 수술 후 주사, 실금을 치료하기 위한 요도주위 주사 및 노안을 교정하기 위한 수술 후 주사를 포함한다.
미용 적용 중에서, 언급될 예는 주름, 미세 선 및 피부 결점을 채우거나, 예를 들면, 입술, 광대뼈 등의 부피를 증가시키기 위한 주사를 포함한다.
이들 모든 적용에서, 사용된 겔 및 하이드로겔은 생체내 지속성, 유동학 및 점도의 측면에서 최적화된 특성을 가져서 우수한 주사가능성을 보증하여야만 하며, 이들 하이드로겔은 가능한한 미세하게 유지하여야만 하는 침(needle)을 사용하여 주사됨으로써 의사의 몸짓의 정밀도를 보증하고, 주사 후 반응을 최소화하여야 한다.
사용된 겔 및 하이드로겔은 히알루론산, 케라탄, 헤파린, 셀룰로즈 및 셀룰로즈 유도체, 알긴산, 크산탄, 카라기난, 키토산, 콘드로이틴 및 생물학적으로 허용되는 이의 염과 같은 다당류로부터 선택되는 중합체를 기준으로 한다.
이들 겔 및/또는 하이드로겔을 개선시키고 및/또는 이들에서 특수한 특성을 부여하기 위하여, 특정한 다수의 첨가제를 이에 첨가할 수 있다.
첨가제의 첨가의 주요 단점들 중 하나는 첨가 동안 또는 멸균 단계 동안 직접, 또는 시간에 따라, 예를 들면, 저장시 최종 겔 또는 이들의 안전성의 유동학적 및/또는 점탄성 특성의 잠재적인 저하이다.
마이클 에이치 골드(Michael H Gold)의 논문(참고: Clinical Interventions in Aging, 2007, 369-376)은 피부 필링 제품(dermal filling product) 개발의 역사를 신속하게 되살피고 있다. 이러한 목적으로 위해 개발된 첫 번째 조성물은 콜라겐을 기반으로 하는 것이었다. 제품 Zyderm®(1981년 FDA에 의해 승인됨) 및 Zyplast®(1985년 FDA가 승인함)는 소 콜라겐을 기반으로 하였다. 이후에, 2개의 유사한 제품이지만, 사람-기반 콜라겐이 개발되었다(2003년에 FDA가 승인한 CosmoDerm® 및 CosmoPlast®).
1980년대 말기에, 발라츠(Balazs)는 히알루론산을 기반으로 하는 첫 번째 피부 필링 조성물을 개발하였다. 이후로 히알루론산을 기반으로 한 조성물의 안전성을 증가시키기 위한 개선이 이루어져 왔다.
위에서 언급한 골드(Gold)의 논문에 나타낸 바와 같이, 콜라겐-기반 조성물은 리도카인을 함유하여 주사 기술과 관련된 통증을 약화시켰다. 하지만, 첫 번째 단계에서, 히알루론산을 기반으로 하는 조성물은 위에서 요약한 바와 같이, 첨가제로 인한 안전성 문제를 고려할 때 어떠한 국소 마취제도 함유하지 않았다.
최근 수년에, 히알루론산을 기반으로 한 겔 내로의 국소 마취제, 특히 리도카인을 혼입시키는 한편 동시에 특정 수준의 안전성을 보증하는 측면에서의 노력들이 이루어져 왔다. 멘토 코포레이션(Mentor Corporation)에 의해 시판된 PuragenTM Plus는 골드의 문헌에 따라서, 리도카인을 포함하는 히알루론산을 기반으로 한 첫번째 필링 조성물이다. 2005년 12월 1일자로 공개된 Mentor Corporation 명의의 특허 번호 WO 2005/112888호는 리도카인을 포함할 수 있는 주사가능 한 하이드로겔을 제조하는 방법을 기술하고 있다.
히알루론산을 기반으로 하고 리도카인을 포함하는 조성물에 관한 다수의 특허출원이 당해 분야에서 연구자들에 의해 출원되어 왔다.
2005년 7월 28일자로 공개된 Anika Therapeutics의 특허출원 WO 2005/067　994호는 실시예 21에서 리도카인을 포함하는 가교된 히알루론산 겔 입자를 기반으로 한 조성물을 기술하고 있다. 리도카인은 유일하게 예시된 국소 마취제이다.
2010년 2월 11일자로 공개된 Allergan의 특허출원 WO 2010/015 901호는 리도카인을 포함하는 히알루론산을 기반으로 하는 주사가능 한 피부 필링 조성물을 기술하고 있다. 상기 문헌에서, 리도카인을 기반으로 하는 유일한 조성물이 예시되어 있다.
2010년 5월 14일자로 공개된 Anteis의 특허출원 WO 2010/052 430호는 리도카인 및 하나 이상의 폴리올(들)을 포함하는 히알루론산을 기반으로 하는 조성물을 기술하고 있다.
2012년 8월 9일자로 공개된 Q-MED AB의 특허출원 WO 2012/104 419호는 또한 국소 마취제를 포함하는 히알루론산을 기반으로 하는 주사가능 한 피부 필링 조성물을 기술하고 있다. 특히, 리도카인, 부피바카인(pKa = 8.1) 및 테트라카인(pKa = 8.5)을 포함하는 조성물이 예시되어 있다. 설명에서 바람직한 국소 마취제는 부피바카인, 리도카인 및 로피바카인(pKa = 8.1)이다. 이의 pKa가 리도카인의 것보다 작은 국소 마취제를 포함하는 조성물은 예시되거나 개별적으로 인용되어 있지 않았다. 특허출원 WO 2012/104 419호에 기술된 실시예의 대부분은 리도카인을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
특허출원 WO 2013/186 493호는 슈크로즈 옥타설페이트를 포함하는 히알루론산 조성물을 개시하고 있다. 국소 마취제를 포함하는 제형은 예시되어 있지 않으며 모든 예는 오토클레이빙(autoclaving)에 의해 최종적인 멸균화를 겪는 조성물을 예증하고 있다.
Teoxane 명의의 특허출원 FR 2 979 539호는 국소 마취제 및 다른 활성제를 포함하는 제형을 기술하고 있으며; 이 경우에 또한, 리도카인을 포함하는 조성물만이 기술되어 있다.
특허출원 CN 102805882호는 이들의 사용 직전에 국소 마취제가 첨가된 히알루론산 조성물에 관한 것이나, 예가 기술되어 있지 않다.
특허출원 WO 2013/186 493호는 비타민 C 유도체를 포함하는 히알루론산 조성물을 개시하고 있다. 국소 마취제를 포함하는 제형은 예시되어 있지 않다.
특허출원 KR 20140025117호는 마취제를 포함하는 히알루론산을 기반으로 하는 조성물을 기술하고 있으며, 리도카인을 포함하는 조성물만이 기술되어 있다.
다른 국소 마취제가 문헌에 언급되어 있지만, 드믈게 예시되어 있으며, 리도카인을 포함하는 조성물만이 현재 시판되고 있다.
Biopolymer GmbH & Co. KG 명의의 특허출원 제EP 2 581 079호는 신속한 프릴롤카인 방출 프로파일을 갖는, 히알루론산 및 프릴로카인을 기반으로 하는 조성물을 기술하고 있다.
실제로, 달성되어야 하는 것으로 남아있는 개선점들 중 하나는, 국소 마취제의 가능한한 가장 신속한 작용을 수득하는 것이다.
국소 마취제를 포함하는 히알루론산 조성물에 관한 기존의 선행 기술 모두에도 불구하고, 선행 기술의 예의 거의 모두는 리도카인에 관한 것이며 메피바카인에 관한 선행기술의 예는 없다.
잠재적인 후보물 중에는 신속하게 작용하는 아미노 아미드 유형의 국소 마취제가 존재하여, 이들 그룹은 리도카인, 에티도카인, 메피바카인, 프릴로카인 및 아르티카인으로 이루어져 있다.
이들 국소 마취제의 작용 지연은 7.7 내지 8.0인 이들의 pKa에 의존한다. 생리학적 pH에서, 가장 짧은 작용 지연을 갖는 국소 마취제는, 이의 pKa가 7.4에 가장 근접한 것이며, 이의 지용성으로 인하여, 이온화되지 않은 염기성 형태는 신경상막 및 신경막을 침투한 후 당해 분자가 나트륨 채널을 차단하는데 보다 신속하게 이용가능하도록 하는 것일 것이다. 신속하게 작용하는 아미노 아미드 유형의 가능한 후보물 중에서, 메피바카인은 그룹의 최저 pKa를 갖는 국소 마취제이며, 이의 pKa는 7.7이므로; 메피바카인은, 이론적으로, 그룹의 최단 작용 지연을 갖는다.
하지만, 이러한 유형의 분자를 혼입시킴으로써 나타나는 위험인자들 중의 하나는 침전에 대한 이들의 경향성이다. 실제로, 염기성 형태는 지용성이므로, 수성 겔내로의 이들의 혼입 동안, 이는 일반적으로 생리학적 pH, 즉, 7.4에 근접한 pH에서 제형화되며, 마취제는 침전하기 위한 높은 경향성을 가질 것이다.
국소 마취제의 침전은 파악하기 매우 어렵다. 일반적으로, pKa는 침전의 우수한 지표인 것으로 고려되는데: pKa가 낮을 수록, 침전의 위험은 더 커진다(모든 조건은 기타의 경우 동일함). 따라서, 메피바카인은, 7.7의 이의 pKa 측면에서, pKa의 측면에서 신속하게 작용하는 아미노 아미드 그룹의 국소 마취제의 그룹의 최악의 후보물이다. 이는 의심의 여지없이 메피바카인이 선행 기술에서 예시되지 않은 이유이다. 실제로, 리도카인 대신 국소 마취제를 혼입시킬 가능성을 시험하는 출원, 예를 들면, Q-MED AB 명의의 특허출원 WO 2012/104 419호에서도, 메피바카인이 인용되어 있지만, 보다 높은 pKa를 갖는 리도카인에 대한 대체제로서 국소 마취제: 부피바카인(pKa 8.1), 테트라카인(pKa 8.5) 만이 예시되어 있다. 최종적으로, Biopolymer GmbH & Co. KG의 명의의 특허출원 제EP 2 581 079호에서 예상되는 프릴로카인은, pKa가 7.9이다.
실제로, 주름을 교정할 목적으로 미세한 침으로 주사되는 겔 내에서 침전이 일어나지 않아야 하는 것이 반드시 이루어져야 한다. 심미학에서의 용도는, 아무 것도 주사를 지연시키지 않아서 불량한 적용 및 이에 따른 결함이 있는 필링을 피하여 함을 요구한다. 더욱이, 침전은 외부체와 동일한 효과를 유발할 수 있으므로, 염증 위험을 초래한다. 더욱이, 침전물의 제형은 용액 속에서 국소 마취제의 양을 감소시킬 수 있어서 결과적으로 이의 생이용능 및 따라서 이의 효능을 후속적으로 감소시킬 수 있다.
의심의 여지없이 상술한 단점으로 인하여, 특히 특허출원 WO 2010/015 901호 및 WO 2012/104 419호에서 히알루론산을 기반으로 한 조성물내로 혼입될 수 있는 나열된 국소 마취제 중에서, 메피바카인을 포함하는 히알루론산을 기반으로 하는 겔의 예는 기술되어 있지 않다.
상기 문헌은 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈(HPMC) 겔로부터 메피바카인 방출에 대한 연구를 기술하는 Cho 등의 문헌[참고: Pak. J. Pharm. Sci., 2001 Jan; 24(1): 87-93]을 개시하고 있다. 이들 조성물은 피부 및 경피 투여에 직접 적용하기 위한 겔 형태로 제형화된다. 상기 문헌에는, 메피바카인의 농도의 증가 및 온도의 증가가 메피바카인의 방출 속도를 증가시킴이 기술되어 있다.
의심의 여지없이 생리학적 pH에서 이를 제형화하는데 있어서 잠재적인 어려움으로 인하여 지금까지 메피바카인을 포함하는 히알루론산 제형은 기술되어 있지 않다.
놀랍게도, 본 출원인은, 메피바카인을 히알루론산을 기반으로 하는 겔 내로 혼입하는 것이, 첫째로, 메피바카인의 양호하지 않은 pKa에도 불구하고 침전 없이 pH가 생리학적 pH에 근접한 조성물을 수득하는 것이 가능하도록 하며, 둘째로, 이들 멸균된 조성물이 조성물의 멸균 동안 동일한 그룹의 다른 국소 마취제를 포함하는 조성물보다 덜 손상되는 유동학적 특성을 가짐을 확인하였다.
또한, 필링 겔의 제형에서 통상적으로 사용된 다른 가능한 부형제 또는 추가의 화합물과 상관없이 멸균 동안 탄성 성분 G'의 이러한 감소 된 손상이 관찰되었다.
놀랍게도 또한, 메피바카인의 첨가는, 폴리올 또는 마취제를 포함하지 않은 조성물과 비교하여, 시스템적으로 개선된 유동학적 특성을 갖는 조성물을 폴리올의 존재하에서 수득하는 것이 가능하도록 한다.
따라서, 본 발명은 적어도 하나의 히알루론산 및 적어도 메피바카인을 포함하고, 히알루론산의 농도 [HA]와 메피바카인의 농도[MEPI] 사이의 질량 비: [HA]/[MEPI]가 0.1 이상이고; [HA]/[MEPI]≥ 0.1인, 생리학적 pH에 근접한 pH에서의 멸균 수성 조성물에 관한 것이다.
용어 "히알루론산"은 단독 또는 혼합물로서 가교되거나 가교되지 않은, 단독 또는 혼합물로 임의로 치환에 의해 화학적으로 변형된, 단독 또는 혼합물로서 이의 염 형태인 히알루론산을 의미한다.
용어 "메피바카인"은 단독 또는 혼합물로서 메피바카인 또는 이의 염을 의미한다.
일 구현예에서, 히알루론산의 농도 [HA]와 메피바카인의 농도 [MEPI] 사이의 질량 비: [HA]/[MEPI]는 0.1 내지 50, 즉 0.1 ≤ [HA]/[MEPI] ≤ 50이다.
일 구현예에서, 히알루론산의 농도 [HA]와 메피바카인의 농도 [MEPI] 사이의 질량 비: [HA]/[MEPI]는 0.5 내지 40, 즉 0.5 ≤ [HA]/[MEPI] ≤ 40이다.
일 구현예에서, 히알루론산의 농도 [HA]와 메피바카인의 농도 [MEPI] 사이의 질량 비: [HA]/[MEPI]는 1 내지 30, 즉 1 ≤ [HA]/[MEPI] ≤ 30이다.
일 구현예에서, 히알루론산의 농도 [HA]와 메피바카인의 농도 [MEPI] 사이의 질량 비: [HA]/[MEPI]는 2 내지 20, 즉 2 ≤ [HA]/[MEPI] ≤ 20이다.
일 구현예에서, 히알루론산의 농도 [HA]와 메피바카인의 농도 [MEPI] 사이의 질량 비: [HA]/[MEPI]는 7/3 내지 26/3, 즉 7/3 ≤ [HA]/[MEPI] ≤ 26/3이다.
일 구현예에서, 히알루론산의 농도 [HA]와 메피바카인의 농도 [MEPI] 사이의 질량 비: [HA]/[MEPI]는 2 내지 20/3, 즉 2 ≤ [HA]/[MEPI] ≤ 20/3이다.
일 구현예에서, 히알루론산의 농도 [HA]와 메피바카인의 농도 [MEPI] 사이의 질량 비: [HA]/[MEPI]는 2 내지 10/3, 즉 2 ≤ [HA]/[MEPI] ≤ 10/3이다.
일 구현예에서, 히알루론산의 농도 [HA]와 메피바카인의 농도 [MEPI] 사이의 질량 비: [HA]/[MEPI]는 20이다.
일 구현예에서, 히알루론산의 농도 [HA]와 메피바카인의 농도 [MEPI] 사이의 질량 비: [HA]/[MEPI]는 26/3이다.
일 구현예에서, 히알루론산의 농도 [HA]와 메피바카인의 농도 [MEPI] 사이의 질량 비: [HA]/[MEPI]는 20/3이다.
일 구현예에서, 히알루론산의 농도 [HA]와 메피바카인의 농도 [MEPI] 사이의 질량 비: [HA]/[MEPI]는 10/3이다.
일 구현예에서, 히알루론산의 농도 [HA]와 메피바카인의 농도 [MEPI] 사이의 질량 비: [HA]/[MEPI]는 7/3이다.
일 구현예에서, 히알루론산의 농도 [HA]와 메피바카인의 농도 [MEPI] 사이의 질량 비: [HA]/[MEPI]는 2이다.
일 구현예에서, 메피바카인의 농도 [MEPI]는 상기 조성물의 총 중량의 0.01mg/g 내지 50mg/g이다.
일 구현예에서, 메피바카인의 농도 [MEPI]는 상기 조성물의 총 중량의 0.05mg/g 내지 45mg/g이다.
일 구현예에서, 메피바카인의 농도 [MEPI]는 상기 조성물의 총 중량의 0.1mg/g 내지 40mg/g이다.
일 구현예에서, 메피바카인의 농도 [MEPI]는 상기 조성물의 총 중량의 0.2mg/g 내지 30mg/g이다.
일 구현예에서, 메피바카인의 농도 [MEPI]는 상기 조성물의 총 중량의 0.5mg/g 내지 20mg/g이다.
일 구현예에서, 메피바카인의 농도 [MEPI]는 상기 조성물의 총 중량의 1mg/g 내지 15mg/g이다.
일 구현예에서, 메피바카인의 농도 [MEPI]는 상기 조성물의 총 중량의 1mg/g 내지 10mg/g이다.
일 구현예에서, 메피바카인의 농도 [MEPI]는 상기 조성물의 총 중량의 1mg/g 내지 6mg/g이다.
일 구현예에서, 메피바카인의 농도 [MEPI]는 상기 조성물의 총 중량의 1mg/g 내지 5mg/g이다.
일 구현예에서, 메피바카인의 농도 [MEPI]는 상기 조성물의 총 중량의 2mg/g 내지 5mg/g이다.
일 구현예에서, 메피바카인의 농도 [MEPI]는 상기 조성물의 총 중량의 6mg/g 내지 10mg/g이다.
일 구현예에서, 메피바카인의 농도 [MEPI]는 상기 조성물의 총 중량의 1mg/g이다.
일 구현예에서, 메피바카인의 농도 [MEPI]는 상기 조성물의 총 중량의 3mg/g이다.
일 구현예에서, 메피바카인의 농도 [MEPI]는 상기 조성물의 총 중량의 4mg/g이다.
일 구현예에서, 메피바카인의 농도 [MEPI]는 상기 조성물의 총 중량의 5mg/g이다.
일 구현예에서, 메피바카인의 농도 [MEPI]는 상기 조성물의 총 중량의 6mg/g이다.
일 구현예에서, 메피바카인의 농도 [MEPI]는 상기 조성물의 총 중량의 10mg/g이다.
일 구현예에서, 메피바카인은 메피바카인 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 그룹으로부터 선택된다.
일 구현예에서, 메피바카인은 라세미성 메피바카인 하이드로클로라이드, 라세미성 메피바카인, (R)-메피바카인 하이드로클로라이드, (S)-메피바카인 하이드로클로라이드, (R)-메피바카인 및 (S)-메피바카인 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염으로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
일 구현예에서, 메피바카인은 라세미성 메피바카인 하이드로클로라이드이다.
일 구현예에서, 메피바카인은 (R)-메피바카인 하이드로클로라이드이다.
일 구현예에서, 메피바카인은 (S)-메피바카인 하이드로클로라이드이다.
일 구현예에서, 메피바카인은 라세미성 메피바카인이다.
일 구현예에서, 메피바카인은 (R)-메피바카인이다.
일 구현예에서, 메피바카인은 (S)-메피바카인이다.
일 구현예에서, 히알루론산 [HA]의 농도는 상기 조성물의 총 중량의 2mg/g내지 50mg/g이다.
일 구현예에서, 히알루론산 [HA]의 농도는 상기 조성물의 총 중량의 4mg/g 내지 40mg/g이다.
일 구현예에서, 히알루론산 [HA]의 농도는 상기 조성물의 총 중량의 5mg/g 내지 30mg/g이다.
일 구현예에서, 히알루론산 [HA]의 농도는 상기 조성물의 총 중량의 10mg/g 내지 30mg/g이다.
일 구현예에서, 히알루론산 [HA]의 농도는 상기 조성물의 총 중량의 20mg/g이다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 멸균된 수성 조성물은, 히알루론산의 총 함량이 상기 조성물의 총 중량에 대하여 0.2 중량% 내지 5 중량%임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 멸균된 수성 조성물은, 히알루론산의 총 함량이 상기 조성물의 총 중량에 대하여 1 중량% 이상임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 멸균된 수성 조성물은 적어도 하나의 비-가교된 히알루론산 또는 이의 염을, 단독으로 또는 혼합물로서 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 멸균된 수성 조성물은 적어도 하나의 가교된 히알루론산 또는 이의 염을, 단독으로 또는 혼합물로서 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 멸균된 수성 조성물은 적어도 하나의 공-가교된 히알루론산 또는 이의 염을, 단독으로 또는 혼합물로서 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 멸균된 수성 조성물은 치환에 의해 화학적으로 변형된, 적어도 하나의 가교되거나 가교되지 않은 히알루론산, 또는 이의 염을, 단독으로 또는 혼합물로서 포함한다.
일 구현예에서, 히알루론산은 Fermentech Medical Limited의 명의의 특허출원 WO 2000/046 253호에 기술된 바와 같이 이중으로 가교되어있다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 멸균된 수성 조성물은 가교 된 및 가교 되지 않은 히알루론산, 또는 이의 염의 혼합물을 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 멸균된 수성 조성물은 가교된 히알루론산, 또는 이의 염의 혼합물을 포함한다.
일 구현예에서, 가교된 히알루론산, 또는 이의 염의 혼합물은 본 출원인의 명의의 특허출원 WO 2009/071 697호에 기술된 것과 같은 하나의 상(one phase) 혼합물이다.
일 구현예에서, 가교된 히알루론산, 또는 이의 염의 혼합물은 Corneal Industrie의 명의의 특허출원 WO 2004/092 222호에 기술된 바와 같이, 이들의 가교 전에, 상이한 분자량의, 수개의 히알루론산, 또는 이의 염을 혼합시켜 수득한 혼합물이다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 멸균된 수성 조성물은 친유성 또는 수화 특성을 제공하는 그룹으로 치환된 적어도 하나의 히알루론산, 또는 이의 염, 예를 들면, 본 출원인의 명의의 특허출원 제FR 2 983 483호에 기술된 바와 같은 치환된 히알루론산을 포함한다.
일 구현예에서, 히알루론산은 나트륨 염 또는 칼륨 염의 형태이다.
용어 Mw 또는 "분자량"은 달톤으로 측정된, 중합체의 중량-평균 분자량을 의미한다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 조성물은, 적어도 하나의 히알루론산의 분자량 Mw이 0.01 MDa 내지 5 MDa의 범위내임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 조성물은, 적어도 하나의 히알루론산의 분자량 Mw이 0.1 MDa 내지 3.5 MDa의 범위내임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 조성물은, 적어도 하나의 히알루론산의 분자량 Mw이 1 MDa 내지 3 MDa의 범위내임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 조성물은, 적어도 하나의 히알루론산의 분자량 Mw이 1 MDa임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 조성물은, 적어도 하나의 히알루론산의 분자량 Mw이 3 MDa임을 특징으로 한다.
본 발명에서, 가교도 X는 다음의 비와 동일한 것으로 정의된다:
X = (반응 매질내로 도입된 가교제의 몰의 수)/ (반응 매질내로 도입된 이당류 단위의 몰의 수)
일 구현예에서, 가교된 히알루론산은, 가교도 X가 0.001 내지 0.5이다.
일 구현예에서, 가교된 히알루론산은, 가교도 X가 0.01 내지 0.4이다.
일 구현예에서, 가교된 히알루론산은, 가교도 X가 0.1 내지 0.3이다.
일 구현예에서, 가교된 히알루론산은, 가교도 X가 0.06이다.
일 구현예에서, 가교된 히알루론산은, 가교도 X가 0.07이다.
일 구현예에서, 가교된 히알루론산은, 가교도 X가 0.12이다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 멸균된 수성 조성물은 또 또 다른 다당류를 추가로 포함한다.
일 구현예에서, 당해 다른 다당류는 셀룰로즈 및 이의 유도체 및/또는 알긴산 또는 이의 염으로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
수성 조성물은 멸균되는데, 즉, 이것이 제조된 후 이는 멸균 단계를 겪으며, 상기 멸균 단계는 열, 습윤된 열, 감마(γ) 방사선 또는 가속화된 전자의 빔(전자 빔)을 사용하여 수행된다.
일 구현예에서, 멸균 단계는 스팀 오토클레이빙(steam autoclaving)에 의해 수행된다.
일 구현예에서, 스팀 오토클레이빙에 의한 멸균은 121 내지 134℃의 온도에서, 상기 온도에 적응되는 시간 동안 수행된다.
예를 들면, 스팀 오토클레이빙에 의한 멸균은 127 내지 130℃의 온도에서 1 내지 20분의 시간 동안 수행된다.
일 구현예에서, 멸균 단계는 감마(γ) 방사선을 사용한 조사에 의해 수행된다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 멸균된 수성 조성물은 적어도 하나의 항산화제를 추가로 포함한다.
따라서, 본 발명은 적어도 하나의 히알루론산, 적어도 메피바카인 및 적어도 하나의 항산화제를 포함하는 멸균된 수성 조성물에 관한 것이며, 히알루론산의 농도 [HA]와 메피바카인의 농도 [MEPI] 사이의 질량 비: [HA]/[MEPI]는 0.1 이상; 0.1 ≤ [HA]/[MEPI]이다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 멸균된 수성 조성물은, 적어도 하나의 항산화제가 폴리올로부터 선택됨을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 멸균된 수성 조성물은, 상기 폴리올이 글리세롤, 소르비톨, 프로필렌 글리콜, 크실리톨, 만니톨, 에리트리톨, 말티톨 및 락티톨에 의해 단독으로 또는 혼합물로서 구성된 그룹 중에서 선택됨을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 멸균된 수성 조성물은, 상기 폴리올이 만니톨, 소르비톨, 말티톨 및 글리세롤에 의해 단독으로 또는 혼합물로서 구성된 그룹 중에서 선택됨을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 멸균된 수성 조성물은, 상기 폴리올이 만니톨 및 소르비톨에 의해, 단독으로 또는 혼합물로서 구성된 그룹 중에서 선택됨을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 멸균된 수성 조성물은, 상기 폴리올이 만니톨임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 멸균된 수성 조성물은, 상기 폴리올이 소르비톨임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 멸균된 수성 조성물은, 상기 폴리올이 말티톨임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 멸균된 수성 조성물은, 상기 폴리올이 글리세롤임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 멸균된 수성 조성물은, 상기 항산화제가 만니톨 및 소르비톨의 혼합물임을 특징으로 한다.
일반적으로, 만니톨, 및 유사하게 소르비톨은 단독으로 또는 혼합물로서:
- 스팀 멸균에 의한 분해에 대해 우수한 저항성을 제공하고;
- 높은 항산화력을 가지며;
- 히알루론산 조성물 속에서 용이하게 용해된다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 멸균된 수성 조성물은, 상기 폴리올 함량이 상기 조성물의 총 중량의 10 내지 40mg/g임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 멸균된 수성 조성물은, 폴리올 함량이 상기 조성물의 총 중량당 15 내지 30mg/g임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 멸균된 수성 조성물은, 폴리올 함량이 상기 조성물의 총 중량당 15 내지 25mg/g임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 멸균된 수성 조성물은, 폴리올 함량이 상기 조성물의 총 중량당 20 내지 40mg/g임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 멸균된 수성 조성물은, 폴리올 함량이 상기 조성물의 총 중량당 20 내지 30mg/g임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 멸균된 수성 조성물은, 폴리올 함량이 상기 조성물의 총 중량당 25 내지 35mg/g임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 멸균된 수성 조성물은, 폴리올 함량이 상기 조성물의 총 중량당 35mg/g임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 멸균된 수성 조성물은, 상기 폴리올이 만니톨이고 이의 함량이 상기 조성물의 총 중량당 10 내지 40mg/g임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 멸균된 수성 조성물은, 상기 폴리올이 만니톨이고 이의 함량이 상기 조성물의 총 중량당 15 내지 30mg/g임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 멸균된 수성 조성물은, 상기 폴리올이 만니톨이고 이의 함량이 상기 조성물의 총 중량당 15 내지 25mg/g임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 멸균된 수성 조성물은, 상기 폴리올이 만니톨이고 이의 함량이 상기 조성물의 총 중량당 20 내지 40mg/g임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 멸균된 수성 조성물은, 상기 폴리올이 만니톨이고 이의 함량이 상기 조성물의 총 중량당 25 내지 35mg/g임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 멸균된 수성 조성물은, 상기 폴리올이 만니톨이고 이의 함량이 상기 조성물의 총 중량당 35mg/g임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 멸균된 수성 조성물은, 상기 폴리올이 소르비톨이고 이의 함량이 상기 조성물의 총 중량당 10 내지 40mg/g임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 멸균된 수성 조성물은, 상기 폴리올이 소르비톨이고 이의 함량이 상기 조성물의 총 중량당 15 내지 30mg/g임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 멸균된 수성 조성물은, 상기 폴리올이 소르비톨이고 이의 함량이 상기 조성물의 총 중량당 15 내지 25mg/g임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 멸균된 수성 조성물은, 상기 폴리올이 소르비톨이고 이의 함량이 상기 조성물의 총 중량당 20 내지 40mg/g임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 멸균된 수성 조성물은, 상기 폴리올이 소르비톨이고 이의 함량이 상기 조성물의 총 중량당 25 내지 35mg/g임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 멸균된 수성 조성물은, 상기 폴리올이 소르비톨이고 이의 함량이 상기 조성물의 총 중량당 35mg/g임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 멸균된 수성 조성물은, 상기 폴리올이 말티톨이고 이의 함량이 상기 조성물의 총 중량당 10 and 40mg/g임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 멸균된 수성 조성물은, 상기 폴리올이 말티톨이고 이의 함량이 상기 조성물의 총 중량당 15 내지 30mg/g임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 멸균된 수성 조성물은, 상기 폴리올이 말티톨이고 이의 함량이 상기 조성물의 총 중량당 15 내지 25mg/g임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 멸균된 수성 조성물은, 상기 폴리올이 말티톨이고 이의 함량이 상기 조성물의 총 중량당 20 내지 40mg/g임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 멸균된 수성 조성물은, 상기 폴리올이 말티톨이고 이의 함량이 상기 조성물의 총 중량당 25 내지 35mg/g임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 멸균된 수성 조성물은, 상기 폴리올이 말티톨이고 이의 함량이 상기 조성물의 총 중량당 35mg/g임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 멸균된 수성 조성물은, 상기 폴리올이 글리세롤이고 이의 함량이 상기 조성물의 총 중량당 10 내지 40mg/g임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 멸균된 수성 조성물은, 상기 폴리올이 글리세롤이고 이의 함량이 상기 조성물의 총 중량당 15 내지 30mg/g임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 멸균된 수성 조성물은, 상기 폴리올이 글리세롤이고 이의 함량이 상기 조성물의 총 중량당 15 내지 25mg/g임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 멸균된 수성 조성물은, 상기 폴리올이 글리세롤이고 이의 함량이 상기 조성물의 총 중량당 20 내지 40mg/g임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 멸균된 수성 조성물은, 상기 폴리올이 글리세롤이고 이의 함량이 상기 조성물의 총 중량당 25 내지 35mg/g임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 멸균된 수성 조성물은, 상기 폴리올이 말티톨임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 멸균된 수성 조성물은, 상기 폴리올이 글리세롤이고 이의 함량이 상기 조성물의 총 중량당 35mg/g임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 멸균된 수성 조성물은, 메피바카인이 생체내에서(in vivo) 자유로이 방출됨을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 멸균된 수성 조성물은, 상기 조성물이 적어도 하나의 추가의 화합물을 추가로 포함함을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 멸균된 수성 조성물은, 추가의 화합물의 함량이 상기 조성물의 총 중량의 0.1 내지 100mg/g임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 멸균된 수성 조성물은, 추가의 화합물의 함량이 상기 조성물의 총 중량의 1 내지 50mg/g임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 멸균된 수성 조성물은, 추가의 화합물이 이후 본원에서 DMS로 언급되는, 디메틸 설폰임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 멸균된 수성 조성물은, 추가의 화합물이 이후 본원에서 SOS로 언급되는, 슈크로즈 옥타설페이트의 수용성 염임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 멸균된 수성 조성물은, 추가의 화합물이 비타민 C 유도체임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 상기 비타민 C 유도체는, 이후 본원에서 MAP로 언급되는, 마그네슘 아스코르빌 포스페이트이다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 멸균된 수성 조성물은, 추가의 화합물이 카테콜라민 계열에 속함을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 멸균된 수성 조성물은, 카테콜라민 계열에 속하는 추가의 화합물이 에피네프린임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 멸균된 수성 조성물은, 추가의 화합물의 함량이 상기 조성물의 총 중량에 대해 0.01 중량% 내지 10 중량%임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 멸균된 수성 조성물은, 추가의 화합물의 함량이 상기 조성물의 총 중량에 대해 0.1 중량% 내지 5 중량%임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 추가의 화합물의 총 함량은 상기 조성물의 총 중량의 0.01mg/g 내지 40mg/g임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 추가의 화합물의 총 함량은 상기 조성물의 총 중량의 0.1mg/g 내지 10mg/g임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 추가의 화합물의 총 함량은 상기 조성물의 총 중량의 0.1mg/g 내지 1mg/g임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 추가의 화합물은 디메틸 설폰이고 이의 함량은 상기 조성물의 총 중량의 1 내지 10mg/g이다.
일 구현예에서, 추가의 화합물은 슈크로즈 옥타설페이트의 수용성 염이고 이의 함량은 상기 조성물의 총 중량의 1 내지 10mg/g이다.
일 구현예에서, 추가의 화합물은 마그네슘 아스코르빌 포스페이트 염이고 이의 함량은 상기 조성물의 총 중량의 0.3 내지 10mg/g이다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 멸균된 수성 조성물의 제조 공정에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 공정은, 이것이 적어도:
- 적어도 하나의 히알루론산 또는 이의 염을, 단독으로 또는 혼합물로, 섬유의 생리학적 pH에 근접한 pH에서 완충 용액 속에 수화시켜 하이드로겔을 수득하는 단계,
- 선행 단계에서 수득된 하이드로겔 속에 수용액으로서 메피바카인을 혼입시키는 단계,
- 균질화 단계, 및
- 멸균 단계를 포함함을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 히알루론산은 섬유의 형태이다.
일 구현예에서, 히알루론산은 플레이크(flake)의 형태이다.
일 구현예에서, 완충 용액은 인산염 완충 수용액이다.
일 구현예에서, 메피바카인 용액의 pH는 이의 겔 및/또는 하이드로겔 내 도입 전에 6.5 내지 7의 값으로 조절된다.
일 구현예에서, 메피바카인 용액은 본 출원인의 명의의 프랑스 특허출원 제13/52971호에 기술된 공정에 따라 겔 내로 혼입된다.
일 구현예에서, 겔 및/또는 하이드로겔의 pH는, 이의 pH가 조절되지 않은 메피바카인 용액으로 도입되기 전에 7.7 내지 8의 값으로 조절된다.
일 구현예에서, 메피바카인 용액은 Allergan의 명의의 특허출원 WO 2010/015　901호에 기술된 공정에 따라 겔 내로 혼입된다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 공정은, 상기 수화 단계가 실온에서 수행됨을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 공정은, 상기 균질화 단계가 실온에서 수행됨을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 공정은, 이것이 주사기 속에 균질화된 혼합물을 포장하는 적어도 하나의 단계를 추가로 포함함을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 공정은, 이것이 단일 용량 플라스크 속에 균질화된 혼합물을 포장하는 적어도 하나의 단계를 추가로 포함함을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 상기 공정은, 이것이 적어도 하나의 멸균 단계를 포함함을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 상기 멸균 단계는 포장 단계 후에 수행된다.
일 구현예에서, 상기 멸균 단계는 열, 습윤 열, 감마(γ) 방사선을 사용하거나, 가속화된 전자의 빔(전자 빔)을 사용하여 수행한다.
일 구현예에서, 상기 멸균 단계는 스팀 오토클레이빙에 의해, 포장 후에 수행된다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 공정은, 스팀 오토클레이빙에 의한 멸균이 121 내지 134℃의 온도에서 당해 온도에 적응되는 시간 동안 포장 후 수행함을 특징으로 한다.
예를 들면, 스팀 오토클레이빙에 의한 멸균은 127 내지 130℃의 온도에서 1 내지 20분의 시간 동안 수행된다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 공정은, 이것이 적어도 하나의 가교하는 단계를 추가로 포함함을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 공정은, 상기 가교하는 단계가 수화 단계와 메피바카인을 혼입시키는 단계 사이에서 일어남을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 공정은, 가교하는 단계가 적어도 하나의 가교제를 사용하여 수행됨을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 공정은, 상기 가교제가 이작용성(bifunctional) 또는 다작용성(multifunctional)임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 공정은, 이작용성 또는 다작용성 가교제가 에틸렌 글리콜 디글리시딜 에테르, 부탄디올 디글리시딜 에테르(BDDE), 폴리글리세롤 폴리글리시딜 에테르, 폴리에틸렌 글리콜 디글리시딜 에테르, 폴리프로필렌 글리콜 디글리시딜 에테르, 1,2,3,4-디에폭시부탄 또는 1,2,7,8-디에폭시옥탄과 같은 비스- 또는 폴리에폭시, 디알킬 설폰, 디비닐 설폰, 포름알데하이드, 에피클로로하이드린 또는 글루타르알데하이드, 및 카보디이미드, 예를 들면, 1-에틸-3-[3-디메틸아미노프로필]카보디이미드 하이드로클로라이드(EDC)로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 공정은, 이작용성 가교제가 부탄디올 디글리시딜 에테르(BDDE) 또는 1,2,7,8-디에폭시옥탄임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 제조 공정은, 가교하는 단계가 당업자에게 공지된 기술에 따라 수행됨을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 공정은, 이것이 가교하는 단계 후, 당업자에게 공지된 기술에 따라 수행된 정제 및 세척의 적어도 하나의 단계를 포함함을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 공정은, 이것이 적어도 하나의 항산화제를 혼입시키는 적어도 하나의 단계를 추가로 포함함을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 적어도 하나의 항산화제는 폴리올로부터 선택된다.
일 구현예에서, 폴리올은 단독으로 또는 혼합물로서 글리세롤, 소르비톨, 프로필렌 글리콜, 크실리톨, 만니톨, 에리트리톨, 말티톨 및 락티톨로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 공정은, 적어도 하나의 추가의 화합물 용액과 수화 단계에서 수득 된 하이드로겔을 혼합하는 적어도 하나의 단계를 추가로 포함함을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 공정은, 적어도 하나의 추가의 화합물 용액과 수화 단계에서 수득된 하이드로겔을 혼합하는 단계가 균질화 단계 전에 수행됨을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 공정은, 적어도 하나의 추가의 화합물 용액과 수화 단계에서 수득된 하이드로겔을 혼합하는 단계가 제조 공정에 적응된 온도에서 수행됨을 특징으로 한다. 일 구현예에서, 이는 실온에서 수행된다.
본 발명은 또한 국소 마취제를 포함하는 히알루론산의 멸균된 수성 조성물을 수득하는 공정에 관한 것이며, 상기 조성물은 리도카인을 포함하는 조성물의 유동학적 특성보다 우수한 열 멸균화 후 유동학적 특성을 가지며, 리도카인은 동일한 pH에서, 등량의 메피바카인으로 대체됨을 특징으로 한다.
용어 "등량(equivalent amount)"은, 질량에 있어서 몰 단위의 등량 또는 생리학적 pH와 근접한 pH에서 등가의 생체이용성을 의미한다.
상기 공정에서, 수득된 조성물은 본 발명에 따른 조성물로서 정의된다.
본 발명은 또한 등량의 리도카인 대신에 메피바카인을 사용하여 열 멸균 후 이의 유동학적 특성이 리도카인을 포함하는 동일한 히알루론산 조성물의 유동학적 특성보다 우수한 국소마취제를 포함하는 히알루론산 조성물을 수득하는 것에 관한 것이다.
상기 용도에서, 수득된 조성물은 본 발명에 따른 조성물로서 정의된다.
용어 "등량"은 질량에 있어 몰 단위의 등량 또는 등가의 생체이용성을 의미한다.
용어 "히알루론산"은 단독으로 또는 혼합물로서 치환에 의해 임의로 화학적으로 변형된, 단독으로 또는 혼합물로서, 임의로 이의 염의 형태인 단독으로 또는 혼합물로서 가교되거나 가교되지 않은 히알루론산을 의미한다.
용어 "국소 마취제"는 단독으로 또는 혼합물로서 국소 마취제 또는 이의 염을 의미한다.
용어 "메피바카인"은 단독으로 또는 혼합물로서 메피바카인 또는 이의 염을 의미한다.
용어 "리도카인"은 단독으로 또는 혼합물로서 리도카인 또는 이의 염을 의미한다.
용어 "유동학적 특성"은 탄성 모듈러스(G') 및/또는 점도(η)를 의미한다.
용어 "더 우수한(superior) 유동학적 특성"은, 탄성 모듈러스 및/또는 점도 값이 더 높음을 의미한다.
용어 "대신에"는, 메피바카인이 리도카인 대신 혼입된 겔의 제형을 의미한다.
본 발명은 또한 열 멸균 동안 주사가능한 멸균된 수성 히알루론산 조성물의 유동학적 특성의 저하(degradation)에 대한 저항성을 증진시키기 위한 메피바카인의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 열 멸균 동안 국소 마취제를 포함하는 수성 히알루론산 조성물의 유동학적 특성의 저하에 대한 저항성을 증진시키기 위한 메피바카인의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 수성 히알루론산 조성물 속에서의 메피바카인의 용도에 관한 것이며, 상기 조성물은 다른 국소 마취제를 포함하는 동일한 히알루론산 조성물의 유동학적 특성의 저하보다 더 열등한(inferior) 열 멸균화 동안의 유동학적 특성의 저하를 갖는다.
본 발명은 또한 열 멸균화 동안 주사가능한 수성 히알루론산 조성물의 유동학적 특성이 저하되는 것에 대한 저항성을 증진시키는 공정에 관한 것이며, 상기 조성물은 메피바카인을 포함함을 특징으로 한다.
본 발명은 열 멸균화 동안 국소 마취제를 포함하는 주사가능한 수성 히알루론산 조성물의 유동학적 특성의 저하에 대한 저항성을 증진시키는 공정에 관한 것이며, 상기 조성물은 메피바카인을 포함함을 특징으로 한다.
본 발명은 또한 리도카인을 등량의 메피바카인으로 대체함으로써, 국소 마취제를 포함하는 주사가능한 수성 히알루론산 조성물의 열 멸균 동안 유동학적 특성의 저하에 대한 저항성을 증진시키는 공정에 관한 것이다.
일 구현예에서, 상기 용도 또는 공정은, 메피바카인이 등량으로 사용됨을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 상기 용도 또는 공정은, 멸균이 스팀 오토클레이빙에 의해 수행됨을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 상기 용도 또는 공정은, 다른 국소 마취제가 리도카인 및 프릴로카인으로 구성된 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 상기 용도 또는 공정은, 다른 국소 마취제가 리도카인임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 상기 용도 또는 공정은, 상기 조성물이 하나 이상의 폴리올(들)을 추가로 포함함을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 상기 용도 또는 공정은, 하나 이상의 폴리올(들)이 단독으로 또는 혼합물로서 글리세롤, 소르비톨, 프로필렌 글리콜, 크실리톨, 만니톨, 에리트리톨, 말티톨 및 락티톨로 이루어진 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 상기 용도 또는 공정은, 하나 이상의 폴리올이 단독으로 또는 혼합물로서, 만니톨, 소르비톨, 말티톨 및 글리세롤로 구성된 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 상기 용도 또는 공정은, 하나 이상의 폴리올이 단독으로 또는 혼합물로서 만니톨 및 소르비톨로 구성된 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 상기 용도 또는 공정은, 적어도 하나의 폴리올이 만니톨임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 상기 용도 또는 공정은, 상기 폴리올이 만니톨임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 상기 용도 또는 공정은, 적어도 하나의 폴리올이 소르비톨임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 상기 용도 또는 공정은, 상기 폴리올이 소르비톨임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 상기 용도 또는 공정은, 적어도 하나의 폴리올이 말티톨임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 상기 용도 또는 공정은, 상기 폴리올이 말티톨임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 상기 용도 또는 공정은, 적어도 하나의 폴리올이 글리세롤임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 상기 용도 또는 공정은, 상기 폴리올이 글리세롤임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 상기 용도 또는 공정은, 상기 폴리올(들)이, 함량이 상기 조성물의 총 중량당 10 내지 40mg/g임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 상기 용도 또는 공정은, 상기 폴리올(들)이, 함량이 상기 조성물의 총 중량당 15 내지 30mg/g임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 상기 용도 또는 공정은, 상기 폴리올(들)이, 함량이 상기 조성물의 총 중량당 15 내지 25mg/g임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 상기 용도 또는 공정은, 상기 폴리올(들)이, 함량이 상기 조성물의 총 중량당 20 내지 40mg/g임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 상기 용도 또는 공정은, 상기 폴리올(들)이, 함량이 상기 조성물의 총 중량당 25 내지 35mg/g임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 상기 용도 또는 공정은, 상기 폴리올(들)이, 함량이 상기 조성물의 총 중량당 35mg/g임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 상기 용도 또는 공정은, 상기 폴리올이 만니톨이고 이의 함량이 상기 조성물의 총 중량당 10 내지 40mg/g임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 상기 용도 또는 공정은, 상기 폴리올이 만니톨이고 이의 함량이 상기 조성물의 총 중량당 15 내지 30mg/g임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 상기 용도 또는 공정은, 상기 폴리올이 만니톨이고 이의 함량이 상기 조성물의 총 중량당 15 내지 25mg/g임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 상기 용도 또는 공정은, 상기 폴리올이 만니톨이고 이의 함량이 상기 조성물의 총 중량당 20 내지 40mg/g임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 상기 용도 또는 공정은, 상기 폴리올이 만니톨이고 이의 함량이 상기 조성물의 총 중량당 25 내지 35mg/g임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 상기 용도 또는 공정은, 상기 폴리올이 만니톨이고 이의 함량이 상기 조성물의 총 중량당 35mg/g임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 상기 용도 또는 공정은, 상기 폴리올이 소르비톨이고 이의 함량이 상기 조성물의 총 중량당 10 내지 40mg/g임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 상기 용도 또는 공정은, 상기 폴리올이 소르비톨이고 이의 함량이 상기 조성물의 총 중량당 15 내지 30mg/g임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 상기 용도 또는 공정은, 상기 폴리올이 소르비톨이고 이의 함량이 상기 조성물의 총 중량당 15 내지 25mg/g임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 상기 용도 또는 공정은, 상기 폴리올이 소르비톨이고 이의 함량이 상기 조성물의 총 중량당 20 내지 40mg/g임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 상기 용도 또는 공정은, 상기 폴리올이 소르비톨이고 이의 함량이 상기 조성물의 총 중량당 25 내지 35mg/g임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 상기 용도 또는 공정은, 상기 폴리올이 소르비톨이고 이의 함량이 상기 조성물의 총 중량당 35mg/g임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 상기 용도 또는 공정은, 상기 폴리올이 말티톨이고 이의 함량이 상기 조성물의 총 중량당 10 내지 40mg/g임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 상기 용도 또는 공정은, 상기 폴리올이 말티톨이고 이의 함량이 상기 조성물의 총 중량당 15 내지 30mg/g임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 상기 용도 또는 공정은, 상기 폴리올이 말티톨이고 이의 함량이 상기 조성물의 총 중량당 10 내지 25mg/g임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 상기 용도 또는 공정은, 상기 폴리올이 말티톨이고 이의 함량이 상기 조성물의 총 중량당 20 내지 40mg/g임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 상기 용도 또는 공정은, 상기 폴리올이 말티톨이고 이의 함량이 상기 조성물의 총 중량당 25 내지 35mg/g임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 상기 용도 또는 공정은, 상기 폴리올이 말티톨이고 이의 함량이 상기 조성물의 총 중량당 35mg/g임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 상기 용도 또는 공정은, 상기 폴리올이 글리세롤이고 이의 함량이 상기 조성물의 총 중량당 10 내지 40mg/g임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 상기 용도 또는 공정은, 상기 폴리올이 글리세롤이고 이의 함량이 상기 조성물의 총 중량당 15 내지 30mg/g임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 상기 용도 또는 공정은, 상기 폴리올이 글리세롤이고 이의 함량이 상기 조성물의 총 중량당 10 내지 25mg/g임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 상기 용도 또는 공정은, 상기 폴리올이 글리세롤이고 이의 함량이 상기 조성물의 총 중량당 20 내지 40mg/g임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 상기 용도 또는 공정은, 상기 폴리올이 글리세롤이고 이의 함량이 상기 조성물의 총 중량당 25 내지 35mg/g임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 상기 용도 또는 공정은, 상기 폴리올이 글리세롤이고 이의 함량이 상기 조성물의 총 중량당 35mg/g임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 상기 용도 또는 공정은, 상기 멸균 단계가 121 내지 134℃의 온도에서 상기 온도에 적응되는 시간 동안 스팀 오토클레이빙에 의해 수행됨을 특징으로 한다.
예를 들면, 스팀 오토클레이빙에 의한 멸균은 127 내지 130℃의 온도에서 1 내지 20분의 시간 동안 수행된다.
일 구현예에서, 상기 용도 또는 공정은, 상기 조성물이 항산화제를 추가로 포함함을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 상기 용도 또는 공정은, 히알루론산의 농도 [HA]와 메피바카인의 농도 [MEPI] 사이의 질량 비: [HA]/[MEPI]가 0.1 이상; 즉, [HA]/[MEPI] ≥ 0.1임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 상기 용도 또는 공정은, 히알루론산의 농도 [HA]와 메피바카인의 농도 [MEPI] 사이의 질량비: [HA]/[MEPI]가 0.1 내지 50, 즉 0.1 ≤ [HA]/[MEPI] ≤ 50임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 상기 용도 또는 공정은, 히알루론산의 농도 [HA]와 메피바카인의 농도 [MEPI] 사이의 질량 비: [HA]/[MEPI]가 0.5 내지 40, 0.5 ≤ [HA]/[MEPI] ≤ 40임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 상기 용도 또는 공정은, 히알루론산의 농도 [HA]와 메피바카인의 농도 [MEPI] 사이의 질량 비: [HA]/[MEPI]가 1 내지 30, 1 ≤ [HA]/[MEPI] ≤ 30임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 상기 용도 또는 공정은, 히알루론산의 농도 [HA]와 메피바카인의 농도 [MEPI] 사이의 질량 비: [HA]/[MEPI]가 2 내지 20, 2 ≤ [HA]/[MEPI] ≤ 20임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 상기 용도 또는 공정은, 히알루론산의 농도 [HA]와 메피바카인의 농도 [MEPI] 사이의 질량 비: [HA]/[MEPI]가 7/3 내지 26/3, 7/3 ≤ [HA]/[MEPI] ≤ 26/3임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 상기 용도 또는 공정은, 히알루론산의 농도 [HA]와 메피바카인의 농도 [MEPI] 사이의 질량 비: [HA]/[MEPI]가 2 내지 20/3, 2 ≤ [HA]/[MEPI] ≤ 20/3임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 상기 용도 또는 공정은, 히알루론산의 농도 [HA]와 메피바카인의 농도 [MEPI] 사이의 질량 비: [HA]/[MEPI]가 2 내지 10/3, 2 ≤ [HA]/[MEPI] ≤ 10/3임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 상기 용도 또는 공정은, 히알루론산의 농도 [HA]와 메피바카인의 농도 [MEPI] 사이의 질량 비: [HA]/[MEPI]가 20임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 상기 용도 또는 공정은, 히알루론산의 농도 [HA]와 메피바카인의 농도 [MEPI] 사이의 질량 비: [HA]/[MEPI]가 26/3임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 상기 용도 또는 공정은, 히알루론산의 농도 [HA]와 메피바카인의 농도 [MEPI] 사이의 질량 비: [HA]/[MEPI]가 20/3임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 상기 용도 또는 공정은, 히알루론산의 농도 [HA]와 메피바카인의 농도 [MEPI] 사이의 질량 비: [HA]/[MEPI]가 10/3임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 상기 용도 또는 공정은, 히알루론산의 농도 [HA]와 메피바카인의 농도 [MEPI] 사이의 질량 비, [HA]/[MEPI]가 7/3임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 상기 용도 또는 공정은, 히알루론산의 농도 [HA]와 메피바카인의 농도 [MEPI] 사이의 질량 비: [HA]/[MEPI]가 2임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 상기 용도 또는 공정은, 메피바카인의 농도 [MEPI]가 상기 조성물의 총 중량의 0.01mg/g 내지 50mg/g임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 상기 용도 또는 공정은, 메피바카인의 농도 [MEPI]가 상기 조성물의 총 중량의 0.01mg/g 내지 50mg/g임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 상기 용도 또는 공정은, 메피바카인의 농도 [MEPI]가 상기 조성물의 총 중량의 0.05mg/g 내지 45mg/g임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 상기 용도 또는 공정은, 메피바카인의 농도 [MEPI]가 상기 조성물의 총 중량의 0.1mg/g 내지 40mg/g임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 상기 용도 또는 공정은, 메피바카인의 농도 [MEPI]가 상기 조성물의 총 중량의 0.2mg/g 내지 30mg/g임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 상기 용도 또는 공정은, 메피바카인의 농도 [MEPI]가 상기 조성물의 총 중량의 0.5mg/g 내지 20mg/g임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 상기 용도 또는 공정은, 메피바카인의 농도 [MEPI]가 상기 조성물의 총 중량의 1mg/g 내지 15mg/g임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 상기 용도 또는 공정은, 메피바카인의 농도 [MEPI]가 상기 조성물의 총 중량의 1mg/g 내지 10mg/g임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 상기 용도 또는 공정은, 메피바카인의 농도 [MEPI]가 상기 조성물의 총 중량의 1mg/g 내지 6mg/g임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 상기 용도 또는 공정은, 메피바카인의 농도 [MEPI]가 상기 조성물의 총 중량의 1mg/g 내지 5mg/g임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 상기 용도 또는 공정은, 메피바카인의 농도 [MEPI]가 상기 조성물의 총 중량의 2mg/g 내지 5mg/g임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 상기 용도 또는 공정은, 메피바카인의 농도 [MEPI]가 상기 조성물의 총 중량의 6mg/g 내지 10mg/g임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 상기 용도 또는 공정은, 메피바카인의 농도 [MEPI]가 상기 조성물의 총 중량의 1mg/g임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 상기 용도 또는 공정은, 메피바카인의 농도 [MEPI]가 상기 조성물의 총 중량의 3mg/g임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 상기 용도 또는 공정은, 메피바카인의 농도 [MEPI]가 상기 조성물의 총 중량의 4mg/g임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 상기 용도 또는 공정은, 메피바카인의 농도 [MEPI]가 상기 조성물의 총 중량의 5mg/g임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 상기 용도 또는 공정은, 메피바카인의 농도 [MEPI]가 상기 조성물의 총 중량의 6mg/g임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 상기 용도 또는 공정은, 메피바카인의 농도 [MEPI]가 상기 조성물의 총 중량의 10mg/g임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 상기 용도 또는 공정은, 메피바카인이 메피바카인 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 상기 용도 또는 공정은, 메피바카인이 라세미성 메피바카인 하이드로클로라이드, 라세미성 메피바카인, (R)-메피바카인 하이드로클로라이드, (S)-메피바카인 하이드로클로라이드, (R)-메피바카인 및 (S)-메피바카인 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염으로 구성된 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 상기 용도 또는 공정은, 메피바카인이 라세미성 메피바카인 하이드로클로라이드임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 상기 용도 또는 공정은, 메피바카인이 (R)-메피바카인 하이드로클로라이드임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 상기 용도 또는 공정은, 메피바카인이 (S)-메피바카인 하이드로클로라이드임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 상기 용도 또는 공정은, 메피바카인이 라세미성 메피바카인임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 상기 용도 또는 공정은, 메피바카인이 (R)-메피바카인임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 상기 용도 또는 공정은, 메피바카인이 (S)-메피바카인임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 상기 용도 또는 공정은, 히알루론산의 농도 [HA]가 상기 조성물의 총 중량의 2mg/g 내지 50mg/g임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 상기 용도 또는 공정은, 히알루론산의 농도 [HA]가 상기 조성물의 총 중량의 4mg/g 내지 40mg/g임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 상기 용도 또는 공정은, 히알루론산의 농도 [HA]가 상기 조성물의 총 중량의 5mg/g 내지 30mg/g임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 상기 용도 또는 공정은, 히알루론산의 농도 [HA]가 상기 조성물의 총 중량의 10mg/g 내지 30mg/g임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 상기 용도 또는 공정은, 히알루론산의 농도 [HA]가 상기 조성물의 총 중량의 20mg/g임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 상기 용도 또는 공정은, 히알루론산의 총 함량이 상기 조성물의 총 중량에 대해 0.2 중량% 내지 5 중량%임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 상기 용도 또는 공정은, 히알루론산의 총 함량이 상기 조성물의 총 중량에 대해 1 중량% 이상임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 상기 용도 또는 공정은, 멸균된 수성 조성물이 단독으로 또는 혼합물로서 적어도 하나의 가교되지 않은 히알루론산 또는 이의 염을 포함함을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 상기 용도 또는 공정은, 멸균된 수성 조성물이 단독으로 또는 혼합물로서 적어도 하나의 가교된 히알루론산 또는 이의 염을 포함함을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 상기 용도 또는 공정은, 멸균된 수성 조성물이 단독으로 또는 혼합물로서 적어도 하나의 공-가교된 히알루론산 또는 이의 염을 포함함을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 상기 용도 또는 공정은, 멸균된 수성 조성물이 단독으로 또는 혼합물로서, 치환에 의해 화학적으로 변형되고 가교된 적어도 하나의 히알루론산, 또는 이의 염을 포함함을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 상기 용도 또는 공정은, 상기 히알루론산이 Fermentech Medical Limited 명의의 특허출원 WO 2000/046 253호에 기술된 바와 같이 이중으로 가교됨을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 상기 용도 또는 공정은, 멸균된 수성 조성물이 가교된 히알루론산, 또는 이의 염의 혼합물을 포함함을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 상기 용도 또는 공정은, 가교된 히알루론산, 또는 이의 염의 상기 혼합물이 본출원인의 명의의 특허출원 WO 2009/071 697호에 기술된 바와 같은 일-상 혼합물임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 상기 용도 또는 공정은, 가교된 히알루론산, 또는 이의 염의 상기 혼합물이 Corneal Industrie의 명의의 특허출원 WO 2004/092 222호에 기술된 바와 같이, 이들의 가교 전에 상이한 분자 질량의 수개의 히알루론산, 또는 이의 염을 혼합시켜 수득한 혼합물임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 상기 용도 또는 공정은, 멸균된 수성 조성물이 친유성 또는 수화 특성을 제공하는 그룹으로 치환된 적어도 하나의 히알루론산, 또는 이의 염, 예를 들면, 본 출원인의 명의의 특허출원 제FR 2 983 483호에 기술된 바와 같은 치환된 히알루론산을 포함함을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 상기 용도 또는 공정은, 상기 히알루론산이 나트륨 염 또는 칼륨 염 형태임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 상기 용도 또는 공정은, 상기 적어도 하나의 히알루론산의 분자량 Mw가 0.01 MDa 내지 5 MDa의 범위내임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 상기 용도 또는 공정은, 상기 적어도 하나의 히알루론산의 분자량 Mw가 0.1 MDa 내지 3.5 MDa의 범위내의 범위내임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 상기 용도 또는 공정은, 상기 적어도 하나의 히알루론산의 분자량 Mw가 1 MDa 내지 3 MDa의 범위내임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 상기 용도 또는 공정은, 상기 적어도 하나의 히알루론산의 분자량 Mw가 1 MDa임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 상기 용도 또는 공정은, 상기 적어도 하나의 히알루론산의 분자량 Mw가 3 MDa임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 상기 용도 또는 공정은, 상기 적어도 하나의 히알루론산이 0.001 내지 0.5의 가교도 X를 가짐을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 상기 용도 또는 공정은, 상기 적어도 하나의 히알루론산이 0.01 내지 0.40의 가교도 X를 가짐을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 상기 용도 또는 공정은, 상기 가교된 히알루론산이 0.1 내지 0.3의 가교도 X를 가짐을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 상기 용도 또는 공정은, 상기 가교된 히알루론산이0.08의 가교도 X를 가짐을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 상기 용도 또는 공정은, 상기 가교된 히알루론산이 0.06의 가교도 X를 가짐을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 상기 용도 또는 공정은, 상기 가교된 히알루론산이 0.12의 가교도 X를 가짐을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 멸균된 수성 조성물은 다른 다당류를 추가로 포함한다.
일 구현예에서, 당해 다른 다당류는 셀룰로즈 및 이의 유도체 및/또는 알긴산 또는 이의 염으로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
일 구현예에서, 상기 용도 또는 공정은, 멸균된 수성 조성물이 다른 다당류를 추가로 포함함을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 상기 용도 또는 공정은, 멸균된 수성 조성물이 셀룰로즈 및 이의 유도체 및/또는 알긴산 또는 이의 염으로 구성된 그룹으로부터 선택된 다른 다당류를 추가로 포함함을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 상기 용도 또는 공정은, 멸균된 수성 조성물이 적어도 하나의 추가의 화합물을 추가로 포함함을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 상기 용도 또는 공정은, 멸균된 수성 조성물 중의 추가의 화합물의 함량이 상기 조성물의 총 중량의 0.1 내지 100mg/g임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 상기 용도 또는 공정은, 멸균된 수성 조성물 중의 추가의 화합물의 함량이 상기 조성물의 총 중량의 1 내지 50mg/g임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 상기 용도 또는 공정은, 상기 추가의 화합물이 이후 본원에서 DMS로 언급되는, 디메틸 설폰임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 상기 용도 또는 공정은, 상기 추가의 화합물이 이후 본원에서 SOS로 언급되는, 슈크로즈 옥타설페이트의 수용성 염임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 상기 용도 또는 공정은, 상기 추가의 화합물이 비타민 C 유도체임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 상기 용도 또는 공정은, 상기 비타민 C 유도체가 이후 본원에서 MAP로 언급되는, 마그네슘 아스코르빌 포스페이트 염임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 상기 용도 또는 공정은, 상기 추가의 화합물이 카테콜라민 계열에 속함을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 상기 용도 또는 공정은, 상기 카테콜라민 계열에 속하는 상기 추가의 화합물이 에피네프린임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 상기 용도 또는 공정은, 추가의 화합물의 함량이 상기 조성물의 총 중량에 대해 0.01 중량% 내지 10 중량%임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 상기 용도 또는 공정은, 추가의 화합물의 함량이 상기 조성물의 총 중량에 대해 0.1 중량% 내지 5 중량%임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 상기 용도 또는 공정은, 추가의 화합물의 총 함량이 상기 조성물의 총 중량에 대해 0.01 mg/g 내지 40 mg/g임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 상기 용도 또는 공정은, 추가의 화합물의 총 함량이 상기 조성물의 총 중량에 대해 0.1 mg/g 내지 10 mg/g임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 상기 용도 또는 공정은, 상기 추가의 화합물의 총 함량이 상기 조성물의 총 중량에 대해 0.1 mg/g 내지 1 mg/g임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 상기 용도 또는 공정은, 상기 추가의 화합물이 디메틸 설폰이고 이의 함량이 상기 조성물의 총 중량당 1 내지 10mg/g임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 상기 용도 또는 공정은, 상기 추가의 화합물이 슈크로즈 옥타설페이트의 수용성 염이고 이의 함량이 상기 조성물의 총 중량당 1 내지 10 mg/g임을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 상기 용도 또는 공정은, 상기 추가의 화합물이 마그네슘 아스코르빌 포스페이트 염이고 이의 함량이 상기 조성물의 총 중량당 0.3 내지 10mg/g임을 특징으로 한다.
본 발명은 또한 주름을 필링하거나, 피부 결함을 교정하거나, 또는 볼륨화(광대뼈, 빰, 입술)를 위한 조성물을 제형화하는 멸균된 수성 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 주름을 필링하고 및/또는 피부 결함을 교정하기 위한 이의 사용을 위한, 본 발명에 따른 멸균된 수성 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 결핍된 활액에 대한 대체제 또는 보충제로서 관절내로 주사될 수 있는 조성물을 제형화하기 위한 멸균된 수성 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 결핍성 활액의 대체제 또는 보충제로서 이의 용도를 위한, 본 발명에 따른 멸균된 수성 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 주름을 필링하기 위한 조성물을 제형화하기 위한, 본 발명에 따른 멸균된 수성 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 점성충전 조성물(viscosupplementation composition)을 제형화하기 위한, 본 발명에 따른 멸균된 수성 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 의약으로서 이를 사용하기 위한, 본 발명에 따른 멸균된 수성 조성물에 관한 것이다.
표적화된 적용은 보다 상세하게는 다음의 병리학 또는 치료에 사용되거나 잠재적으로 사용될 수 있는 주사가능한 점탄성 제제 및 다당류의 분야에서 일반적으로 확대된 적용이다:
- 얼굴내로의 미용 주사: 주름, 피부 결함 또는 볼륨화(광대뼈, 빰, 입술)
- 신체내 볼륨화 주사: 유방의 확대 및 보톡스(buttocks), G 스폿(G spot)의 확대, 질 성형술, 질 가장자리 재구성, 음경의 크기 확대;
- 관절증의 치료, 결핍성 활액의 대체제 또는 보충제로서 관절내로의 주사;
- 괄약근 결함에 의해 유발된 뇨 실금증의 치료를 위한 요도주위 주사;
- 특히 복막 접착을 예방하기 위한 수술 후 주사;
- 레이저 공막 절개에 의해 노안을 교정하기 위한 수술 후 주사;
- 유리체 강내로의 주사;
- 백내장 수술 동안 주사;
- 생식기내로의 주사.
보다 상세하게는, 이의 점탄성 및 지속 특성에 의존한, 성형술에 있어서, 본 발명의 공정에 따라 수득된 멸균된 수성 조성물은:
- 미세 선 또는 중간-크기 또는 깊은 주름을 필링하기 위해 사용될 수 있으며, 미세한 직경(예를 들면, 27 게이지)의 바늘로 주사될 수 있고;
- 예를 들면, 22 내지 26 게이지의 큰 치수의 바늘, 및 보다 긴(예를 들면, 30 내지 40mm) 바늘을 사용하는 주사를 이용한 볼륨제공제(volumizer)로서 사용될 수 있으며; 이 경우, 이의 점착 특성은, 이것이 주사 부위에서 이의 유지를 보증하도록 할 것이다.
본 발명에 따른 멸균된 수성 조성물은, 또한 관절 수술 및 치과 수술, 예를 들면, 치주낭을 필링하기 위한 중요한 적용이 발견된다.
이들 사용 예는 제한되지 않으며, 본 발명에 따른 멸균된 수성 조성물은:
- 볼륨의 필링;
- 특정 조직내 공간을 생성함으로써 이들의 최적 작용화의 촉진;
- 결핍성 생리학적 유체의 대체를 위해 보다 광범위하게 예상된다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 멸균된 수성 조성물을 포함하는, 주사기내에 포장되고 포장 후 멸균된 키트(kit)에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 멸균된 수성 조성물을 포함하는, 1회 투여용 플라스크속에 포장되고 포장 후 멸균된 키트에 관한 것이다.
실시예(EXAMPLES)
a) 겔의 제조
- 비-가교된 히알루론산 겔
주사 가능한 등급의 히알루로네이트 나트륨(NaHA) 섬유를 용기 속에서 칭량한다. 수성 포스페이트 완충액 용액을 가하고 전체를 주걱으로 약 1시간 동안 실온 및 900mmHg의 대기압에서 균질화한다.
- 가교된 하아알루론산 겔
가교된 히알루론산을 포함하는 겔은 히알루로네이트 나트륨(NaHA) 섬유 및 부탄디올 디글리시딜 에테르(BDDE)를 사용하여, 본 출원인의 명의의 특허출원 WO 2009/071 697호에 기술된 과정에 따라 수득된다.
-가교된 및 상호침투성 히알루론산 겔
가교되고 상호침투성인 히알루론산을 포함하는 겔은 본 출원인 명의의 특허출원 WO2009/071 697호에 기술된 과정에 따라 수득된다.
- 공-가교된 히알루론산 겔
공-가교된 히알루론산을 포함하는 겔을 Allergan의 명의의 특허출원 WO 86/00079호에 기술된 과정에 따라 수득한다.
- 국소 마취제
국소 마취제를, 이들을 가교되거나 가교되지 않은 히알루론산 겔 내로 혼입하기 전에 생리학적 pH에 근접한 pH에서 멸균된 인산염 완충액 속에 용해한다.
- 항산화제 및 추가의 화합물
항산화제 및 추가의 화합물을, 이들을 가교되거나 가교되지 않은 히알루론산 겔내로 혼입하기 전에 인산염 완충액 용액 속에 용해한다.
- 멸균
이렇게 수득된 조성물을 스팀 오토클레이빙(T = 121℃, 10분)에 의해 멸균된 주사기 속에 포장한다.
b) 유동학적 특성의 측정
스팀 오토클레이빙에 의한 멸균 전 및 후에 가교되거나 가교되지 않은 히알루론산을 포함하는 조성물의 탄성 성분 G'을 25℃에서 진동 속에서, TA Instruments AR 2000 Ex 유동계를 사용하여 측정하였으며, 여기서 탄성 성분 G'의 값은 1 Hz의 주파수에서 기록된다.
조성물의 점도 η은 25℃에서 조절된 응력 모드에서, TA Instruments AR 2000 Ex 유동계를 사용하여 측정한다. 점도 값은 0.02 s-1의 응력에서 기록한다.
다음의 실시예에서, 사용된 약어들은 다음과 같다: LA: 국소 마취제; Aox: 항산화제; AC: 추가의 화합물; LIDO: 리도카인; MEPI: 메피바카인; PRILO: 프릴로카인; HA: 히알루론산; % G': 참조 조성물에 대한 탄성 성분 G'에서의 증진%.
실시예 1:
실시예 1은 상이한 농도 및 상이한 가교도(degrees of crosslinking)에서, 상이한 분자 질량의 가교되지 않거나 가교된 히알루론산의 유동학적 특성의 열 멸균 동안의 손상에 대한 다양한 국소 마취제의 영향을 예증한다.
실시예 1-a:
실시예 1-a는 20 mg/g의 농도에서 가교도 X가 0.12인 3x106Da의 중량-평균 분자량을 지닌 히알루론산의 겔의 유동학적 특성의 열 멸균 동안의 손상에 대한 다양한 국소 마취제의 영향을 예증한다.
[HA]/[MEPI] 또는 [HA]/[LA] 비는 6.67 내지 2의 범위이다.
모든 측정에 대해, 국소 마취제의 수용액을 등량의 수성 인산염 완충액 용액(추가의 화합물은 보존된다)으로 대체함으로써, 참조 조성물을 제형화한다.
탄성 성분 G'에서의 증진 퍼센트는 다음과 같이 정의된다:
G' 증진 % = 100 * (Y-Y')/Y
여기서, Y는 참조 조성물의 탄성 성분 G'의 멸균시 손실 퍼센트이고
Y'는 시험 조성물의 탄성 성분 G'의 멸균시 손실 퍼센트이다.
성분 G'의 멸균 Y 또는 Y'에 있어서의 손실 퍼센트는 다음과 같이 계산한다:
손실% = 멸균 전 G' - 멸균 후 G'/멸균 전 G'
번호 LA Aox AC [HA]/[MEPI]
또는
[HA]/[LA]		 G'%
특성 [LA]
(mg/g)		 천연 [Aox]
(mg/g)		 천연 [AC]
(mg/g)
1 없음 0 없음 0 없음 0 n/a 0
2 LIDO 3 없음 0 없음 0 6.67 32
3 LIDO 6 없음 0 없음 0 3.33 13
4 LIDO 10 없음 0 없음 0 2 -4
5 MEPI 3 없음 0 없음 0 6.67 34
6 MEPI 6 없음 0 없음 0 3.33 26
7 MEPI 10 없음 0 없음 0 2 24
8 PRILO 3 없음 0 없음 0 6.67 25
9 PRILO 6 없음 0 없음 0 3.33 2
등가의 농도에서, 20mg/g의 농도에서 가교도 X가 0.12인 3x106Da의 중량-평균 분자량을 지닌 히알루론산을 포함하는 조성물의 열 멸균 동안 유동학적 특성은 비율과 상관없이, 리도카인 또는 프릴로카인 보다 메피바카인의 존재하에서 덜 손상된다.
실시예 1-b:
실시예 1-b는 20 mg/g의 농도에서 가교도 X가 0.07인 1x106Da의 중량-평균 분자량을 지닌 히알루론산의 겔의 유동학적 특성의 열 멸균 동안 손상에 대한 다양한 마취제의 영향을 예증한다.
[HA]/[MEPI] 또는 [HA]/[LA] 비는 6.67 내지 3.33의 범위이다.
모든 측정에 있어서, 국소 마취제 수용액을 등량의 인산염 완충제 수용액(추가의 화합물이 보존됨)으로 대체함으로써, 참조 조성물이 제형화된다.
하기 표 2는 시험한 다양한 조성물 및 수득된 결과를 수집한다. 사용된 약어는 다음과 같다: LA: 국소 마취제; Aox: 항산화제; AC: 추가의 화합물; LIDO: 리도카인; MEPI: 메피바카인; PRILO: 프릴로카인; HA: 히알루론산; G'%: 참조 조성물에 대한 탄성 성분 G'에 있어서의 증진 %.
탄성 성분 G'에서의 증진 퍼센트는 다음과 같이 정의된다:
G' 증진% = 100 * (Y-Y')/Y
여기서, Y는 참조 조성물의 탄성 성분 G'의 멸균시 손실 퍼센트이고,
Y'는 시험 조성물의 탄성 성분 G'의 멸균시 손실 퍼센트이다.
No. LA Aox AC [HA]/[MEPI]
또는
[HA]/[LA]		 G'%
특성 [LA]
(mg/g)		 특성 [Aox]
(mg/g) 		특성 [AC]
(mg/g)
10 없음 0 없음 0 없음 0 n/a 0
11 LIDO 3 없음 0 없음 0 6.67 37
12 LIDO 6 없음 0 없음 0 3.33 28
13 MEPI 3 없음 0 없음 0 6.67 41
14 MEPI 6 없음 0 없음 0 3.33 40
15 PRILO 3 없음 0 없음 0 6.67 26
실시예 1-a에서와 같이, 그러나 보다 적은 중량-평균 분자량 및 보다 적은 가교도를 지닌 히알루론산의 존재하에서, 수득된 결과가 비율과 상관없이 입증된다.
가장 우수한 결과가 리도카인 또는 메피바카인의 존재하에서 수득되었기 때문에, 본 연구는 메피바카인 또는 리도카인의 존재하에서만 수득된 결과를 비교함으로써 지속될 것이다.
실시예 1-c:
실시예 1-c는 20 mg/g의 농도에서 가교도 X가 0.06인 중량-평균 분자량 3X106Da을 지닌 히알루론산의 겔의 유동학적 특성의 열 멸균화 동안 손상에 대한 다양한 마취제의 영향을 예증한다.
[HA]/[MEPI] 또는 [HA]/[LA] 비는 6.67이다.
모든 측정에 있어서, 참조 조성물은 국소 마취제 수용액을 등량의 인산염 완충제 수용액(추가의 화합물이 보존됨)으로 대체함으로써 제형화된다.
하기 표 3은 시험한 다양한 조성물 및 수득된 결과를 수집한다. 사용된 약어는 다음과 같다: LA: 국소 마취제; Aox: 항산화제; AC: 추가의 화합물; LIDO: 리도카인; MEPI: 메피바카인; HA: 히알루론산; G'%: 참조 조성물에 대한 탄성 성분 G'에 있어서의 증진%.
탄성 성분 G'에 있어서의 증진%는 다음과 같이 정의된다:
G' 증진 %= 100 * (Y-Y')/Y
여기서, Y는 참조 조성물의 탄성 성분 G'의 멸균시 손실 퍼센트이고,
Y'는 시험 조성물의 탄성 성분 G'의 멸균시 손실 퍼센트이다.
No. LA Aox AC [HA]/[MEPI]
또는
[HA]/[LA]		 G'%
특성 [LA]
(mg/g)		 특성 [Aox]
(mg/g) 		특성 [AC]
(mg/g)
16 없음 0 없음 0 없음 0 n/a 0
17 LIDO 3 없음 0 없음 0 6.67 -1
18 MEPI 3 없음 0 없음 0 6.67 12
실시예 1-a에서 수득된 결과는 동일한 농도이나 보다 낮은 가교도에서, 동일한 중량-평균 분자량의 히알루론산을 사용하여 확인된다. 실시예 1-b에서 수득된 결과는 또한, 동일한 농도 및 비교 가능한 가교도에서 보다 높은 평균 분자량의 히알루론산으로 확인된다.
실시예 1-d:
실시예 1-d는 20 mg/g의 농도에서 3x106Da의 중량-평균 분자량을 지닌 가교되지 않은 히알루론산의 겔의 유동학적 특성의 열 멸균 동안의 손상에 대한 다양한 국소 마취제의 영향을 예증한다.
[HA]/[MEPI] 또는 [HA]/[LA] 비는 20 내지 2의 범위이다.
모든 측정에 있어서, 국소 마취제의 수용액을 등량의 인산염 수용액(추가의 화합물이 보존됨)으로 대체함으로써, 참조 조성물을 제형화한다.
하기 표 4는 시험한 다양한 조성물 및 수득된 결과를 수집한다. 사용된 약어는 다음과 같다: LA: 국소 마취제; Aox: 항산화제; AC: 추가의 화합물; LIDO: 리도카인; MEPI: 메피바카인; HA: 히알루론산; η %: 참조 조성물에 대한 점도 η에 있어서의 증진%.
점도 η에 있어서의 증진 퍼센트는 다음과 같이 정의된다:
η 증진 % = 100 * (Z-Z')/Z
여기서, Z는 참조 조성물의 점도 η의 멸균시 손실 퍼센트이고,
Z'는 시험 조성물의 점도 η의 멸균시 손실 퍼센트이다.
No. LA Aox AC [HA]/[MEPI]
또는
[HA]/[LA]		 η%
특성 [LA]
(mg/g)		 특성 [Aox]
(mg/g)		 특성 [AC]
(mg/g)
19 없음 0 없음 0 없음 0 n/a 0
20 LIDO 1 없음 0 없음 0 20 -29
21 LIDO 3 없음 0 없음 0 6.67 -44
22 LIDO 6 없음 0 없음 0 3.33 -48
23 LIDO 10 없음 0 없음 0 2 -49
24 MEPI 1 없음 0 없음 0 20 -21
25 MEPI 3 없음 0 없음 0 6.67 -37
26 MEPI 6 없음 0 없음 0 3.33 -44
27 MEPI 10 없음 0 없음 0 2 -46
실시예 1-a 및 1-c에서 수득된 결과는 비에 상관없이 동일한 농도이나 가교되지 않은, 동일한 중량-평균 분자량의 히알루론산을 사용하여 확인된다.
20 mg/g의 농도에서 히알루론산을 포함하는 조성물의 열 멸균 동안의 유동학적 특성은 비, 중량-평균 분자량 및 가교도와 상관없이, 등가의 농도에서 리도카인 또는 프릴로카인보다 메피바카인의 존재하에서 덜 손상된다.
실시예 2:
실시예 2는 상이한 농도 및 상이한 가교도에서, 상이한 분자량의 가교되지 않거나 가교된 히알루론산의 겔의 유동학적 특성의 열 멸균화 동안의 손상에 대한 항산화제의 존재하의 다양한 국소 마취제의 영향을 예증한다.
실시예 2-a:
실시예 2-a는 20mg/g의 농도에서 가교도 X가 0.12인 3x106Da의 중량-평균 분자량을 지닌 히알루론산의 겔의 유동학적 특성의 열 멸균 동안의 손상에 대한 만니톨의 존재하의 다양한 국소 마취제의 영향을 예증한다.
[HA]/[MEPI] 또는 [HA]/[LA] 비는 20 내지 2의 범위이다.
모든 측정에 있어서, 국소 마취제의 수용액을 등량의 인산염 완충제 수용액(추가의 화합물이 보존되어 있다)으로 대체함으로써 참조 조성물을 제형화한다.
하기 표 5는 시험한 다양한 조성물 및 수득된 결과를 수집한다. 사용된 약어는 다음과 같다: LA: 국소 마취제; Aox: 항산화제; MAN: 만니톨; AC: 추가의 화합물; LIDO: 리도카인; MEPI: 메피바카인; PRILO: 프릴로카인; HA: 히알루론산; G'%: 참조 조성물에 대한 탄성 성분 G'에 있어서의 증진 %.
탄성 성분 G'에 있어서의 증진 퍼센트는 다음과 같이 정의된다:
G' 증진 % = 100 * (Y-Y')/Y
여기서, Y는 참조 조성물의 탄성 성분 G'의 멸균시 손실 퍼센트이고,
Y'는 시험 조성물의 탄성 성분 G'의 멸균시 손실 퍼센트이다.
번호 LA Aox AC [HA]/[MEPI]
또는
[HA]/[LA]		 G'%
특성 [LA]
(mg/g)		 특성 [Aox]
(mg/g)		 특성 [LA]
(mg/g)
28 없음 0 MAN 35 없음 0 n/a 0
29 LIDO 1 MAN 35 없음 0 20 11
30 LIDO 3 MAN 35 없음 0 6.67 -36
31 LIDO 6 MAN 35 없음 0 3.33 -85
32 LIDO 10 MAN 35 없음 0 2 -96
33 MEPI 1 MAN 35 없음 0 20 19
34 MEPI 3 MAN 35 없음 0 6.67 -7
35 MEPI 6 MAN 35 없음 0 3.33 -34
36 MEPI 10 MAN 35 없음 0 2 -50
37 PRILO 3 MAN 35 없음 0 6.67 -60
38 PRILO 6 MAN 35 없음 0 3.33 -92
만니톨의 존재하에 등가의 농도에서, 20 mg/g의 농도에서 가교도 X가 0.12인 3x106Da의 중량-평균 분자량을 지닌 히알루론산을 포함하는 조성물의 열 멸균 동안의 유동학적 특성은 비율과 상관없이, 리도카인 또는 프릴로카인보다 메피바카인의 존재하에 덜 손상된다.
실시예 2-b:
실시예 2-b는 20 mg/g의 농도에서 가교도 X가 0.07인 1x106Da의 중량-평균 분자량을 지닌 히알루론산의 겔의 유동학적 특성의 열 멸균 동안의 손상에 있어서 항산화제의 존재하의 다양한 국소 마취제의 영향을 예증한다.
[HA]/[MEPI] 또는 [HA]/[LA] 비는 6.67 내지 3.33의 범위이다.
모든 측정에 있어서, 참조 조성물을, 국소 마취제의 수용액을 등량의 인산염 완충제 수용액(추가의 화합물이 보존되어 있다)으로 대체함으로써 제형화한다.
하기 표 6은 시험한 다양한 조성물 및 수득된 결과를 수집한다. 사용된 약어는 다음과 같다: LA: 국소 마취제; Aox: 항산화제; MAN: 만니톨; AC: 추가의 화합물; LIDO: 리도카인; MEPI: 메피바카인; PRILO: 프릴로카인; HA: 히알루론산; % G': 참조 조성물에 대한 탄성 성분 G'에 있어서의 증진 %.
탄성 성분 G'에 있어서의 증진 퍼센트는 다음과 같이 정의한다;
증진 % G' = 100 * (Y-Y')/Y
여기서, Y는 참조 조성물의 탄성 성분 G'의 멸균시 손실 퍼센트이고,
Y'는 시험 조성물의 탄성 성분 G'의 멸균시 손실 퍼센트이다.
No. LA Aox AC [HA]/[MEPI]
또는
[HA]/[LA]		 G'%
특성 [LA]
(mg/g)		 특성 [Aox]
(mg/g)		 특성 [AC]
(mg/g)
39 없음 0 MAN 35 없음 0 n/a 0
40 LIDO 3 MAN 35 없음 0 6.67 -49
41 LIDO 6 MAN 35 없음 0 3.33 -83
42 MEPI 3 MAN 35 없음 0 6.67 -23
43 MEPI 6 MAN 35 없음 0 3.33 -52
44 PRILO 3 MAN 35 없음 0 6.67 -63
실시예 2-a에서와 같이, 그러나 보다 낮은 중량-평균 분자량을 지닌 히알루론산의 존재하에서 및 보다 낮은 가교도에서, 수득된 결과가 비율과 상관없이 확인된다.
가장 우수한 결과가 리도카인 또는 메피바카인의 존재하에서 수득되었으므로, 당해 연구의 나머지는 메피바카인 또는 리도카인의 존재하에서 수득된 결과만을 비교하여 수행하였다.
실시예 2-c:
실시예 2-c는 20 mg/g의 농도에서 가교도 X가 0.06인 3x106Da의 중량-평균 분자량을 지닌 히알루론산의 겔의 유동학적 특성의 열 멸균 동안의 손상에 대한 항산화제의 존재하의 다양한 국소 마취제의 영향을 예증한다.
[HA]/[MEPI] 또는 [HA]/[LA] 비는 3.33이다.
모든 측정에 있어서, 참조 조성물을, 국소 마취제의 수용액을 등량의 인산염 완충제 수용액(추가의 화합물이 보존되어 있다)으로 대체함으로써 제형화한다.
하기 표 7은 시험한 다양한 조성물 및 수득된 결과를 수집한다. 사용된 약어는 다음과 같다: LA: 국소 마취제; Aox: 항산화제; MAN: 만니톨; AC: 추가의 화합물 ; LIDO: 리도카인; MEPI: 메피바카인; HA: 히알루론산; G'%: 참조 조성물에 대한 탄성 성분 G'에 있어서 증진 %.
탄성 성분 G'에 있어서 증진 퍼센트는 다음과 같이 정의된다:
G' 증진 % = 100 * (Y-Y')/Y
여기서, Y는 참조 조성물의 탄성 성분 G'의 멸균시 손실 퍼센트이고,
Y'는 시험 조성물의 탄성 성분 G'의 멸균시 손실 퍼센트이다.
번호 LA Aox AC [HA]/[MEPI]
또는
[HA]/[LA]		 G'%
특성 [LA]
(mg/g)		 특성 [Aox]
(mg/g)		 특성 [AC]
(mg/g)
45 없음 0 MAN 35 없음 0 n/a 0
46 LIDO 3 MAN 35 없음 0 3.33 -168
47 MEPI 3 MAN 35 없음 0 3.33 -95
실시예 2-a에서 수득된 결과는 동일한 농도이지만 보다 낮은 가교도에서, 동일한 중량-평균 분자량의 히알루론산으로 확인된다. 실시예 2-b에서 수득된 결과는 또한 동일한 농도 및 유사한 가교도에서, 보다 높은 중량-평균 분자량의 히알루론산으로 확인된다.
실시예 2-d:
실시예 2-d는 20 mg/g의 농도에서 3x106Da의 중량-평균 분자량을 지닌 가교되지 않은 히알루론산의 겔의 유동학적 특성의 열 멸균 동안의 손상에 대한 만니톨의 존재하의 다양한 국소 마취제의 영향을 예증한다.
[HA]/[MEPI] 또는 [HA]/[LA] 비는 20 내지 2의 범위이다.
모든 측정에 있어서, 참조 조성물을, 국소 마취제의 수용액을 등량의 인산염 완충제 수용액으로 대체함으로써 제형화한다.
하기 표 8은 시험한 다양한 조성물 및 수득된 결과를 수집한다. 사용된 약어는 다음과 같다: LA: 국소 마취제; Aox: 항산화제; MAN: 만니톨; AC: 추가의 화합물; MEPI: 메피바카인; HA: 히알루론산; 증진 η %: 참조 조성물에 대한 점도 η에 있어서의 증진 퍼센트.
점도 η에 있어서 증진 퍼센트는 다음과 같이 정의된다:
η 증진 %= 100 * (Z-Z')/Z
여기서, Y는 참조 조성물의 점도 η의 멸균시 손실 퍼센트이고,
Y'는 시험 조성물의 점도 η의 멸균시 손실 퍼센트이다.
번호 LA Aox AC [HA]/[MEPI]
또는
[HA]/[LA]		 η%
특성 [LA]
(mg/g)		 특성 [Aox]
(mg/g)		 특성 [AC]
(mg/g)
48 없음 0 MAN 35 없음 0 n/a 0
49 LIDO 1 MAN 35 없음 0 20 -50
50 LIDO 3 MAN 35 없음 0 6.67 -66
51 LIDO 6 MAN 35 없음 0 3.33 -69
52 LIDO 10 MAN 35 없음 0 2 -70
53 MEPI 1 MAN 35 없음 0 20 -43
54 MEPI 3 MAN 35 없음 0 6.67 -62
55 MEPI 6 MAN 35 없음 0 3.33 -67
56 MEPI 10 MAN 35 없음 0 2 -68
실시예 2-a 및 2-c에서 수득된 결과는 비율과 상관없이, 동일한 농도에서 그러나 가교되지 않은, 동일한 중량-평균 분자량의 히알루론산으로 확인된다.
등가의 농도에서, 만니톨을 포함하는 20mg/g의 농도에서 히알루론산을 포함하는 조성물의 열 멸균 동안의 유동학적 특성은 비, 중량-평균 분자량 및 가교도와 상관없이, 리도카인보다 메피바카인의 존재하에서 덜 손상된다.
실시예 3:
실시예 3은 상이한 가교도에서 히알루론산 겔의 유동학적 특성의 열 멸균 동안 손상에 있어서, 이후에 MAP로 언급된 마그네슘 아스코르빌 포스페이트 염의 존재하에 다양한 국소 마취제의 영향을 예증한다.
실시예 3-a:
실시예 3-a는 20 mg/g의 농도에서 가교도 X가 0.12인 3x106Da의 중량-평균 분자량을 지닌 히알루론산의 겔의 유동학적 특성의 열 멸균 동안의 손상에 대한 MAP의 존재하의 다양한 국소 마취제의 영향을 예증한다.
[HA]/[MEPI] 또는 [HA]/[LA] 비는 6.67이다.
모든 측정에 있어서, 참조 조성물을, 국소 마취제의 수용액을 등량의 인산염 완충제 수용액(추가의 화합물이 보존되어 있다)으로 대체함으로써 제형화한다.
하기 표 9는 시험한 다양한 조성물 및 수득된 결과를 수집한다. 사용된 약어는 다음과 같다: LA: 국소 마취제; Aox: 항산화제; AC: 추가의 화합물; MAP: 마그네슘 아스코르빌 포스페이트; LIDO: 리도카인; MEPI: 메피바카인; HA: 히알루론산; G' %: 참조 조성물에 대한 탄성 성분 G'에 있어서의 개선 %.
탄성 성분 G'에서의 증진 %는 다음과 같이 정의된다:
G' 증진 % = 100 * (Y-Y')/Y
여기서, Y는 참조 조성물의 탄성 성분 G'의 멸균시 손실 퍼센트이고,
Y'는 시험 조성물의 탄성 성분 G'의 멸균시 손실 퍼센트이다.
번호 LA Aox AC [HA]/[MEPI]
또는
[HA]/[LA]		 G'%
특성 [LA]
(mg/g)		 특성 [Aox]
(mg/g)		 특성 [AC]
(mg/g)
57 없음 0 없음 0 MAP 0.3 n/a 0
58 LIDO 3 없음 0 MAP 0.3 6.67 -42
59 MEPI 3 없음 0 MAP 0.3 6.67 -28
MAP의 존재하에서, 20 mg/g의 농도에서 가교도 X가 0.06인 3x106Da의 중량-평균 분자량을 지닌 히알루론산을 포함하는 조성물의 열 멸균 동안의 유동학적 특성은 6.67의 [HA]/[MEPI] 비에서 등가 농도에서, 리도카인보다 메피바카인의 존재하에서 덜 손상된다.
실시예 3-b:
실시예 3-b는, 20 mg/g의 농도에서 가교도 X가 0.06인 3x106Da의 중량-평균 분자량을 지닌 히알루론산의 겔의 유동학적 특성의 열 멸균 동안의 손상에 대한 MAP의 존재하의 다양한 국소 마취제의 영향을 예증한다.
[HA]/[MEPI] 또는 [HA]/[LA] 비는 6.67이다.
모든 측정에 있어서, 참조 조성물을, 국소 마취제의 수용액을 등량의 인산염 완충제 수용액(추가의 화합물이 보존되어 있다)으로 대체함으로써 제형화한다.
하기 표 10은 시험한 다양한 조성물 및 수득된 결과를 수집한다. 사용된 약어는 다음과 같다: LA: 국소 마취제; Aox: 항산화제; AC: 추가의 화합물; MAP: 마그네슘 아스코르빌 포스페이트; LIDO: 리도카인; MEPI: 메피바카인; HA: 히알루론산; G'%: 참조 조성물에 대한 탄성 성분 G'에 있어서의 증진%.
탄성 성분 G'에 있어서의 증진 퍼센트는 다음과 같이 정의된다:
G' 증진 % = 100 * (Y-Y')/Y
여기서, Y는 참조 조성물의 탄성 성분 G'의 멸균시의 손실 퍼센트이고,
Y'는 시험 조성물의 탄성 성분 G'의 멸균시의 손실 퍼센트이다.
번호 LA Aox AC [HA]/[MEPI]
또는
[HA]/[LA]		 G' %
특성 [LA]
(mg/g)		 특성 [Aox]
(mg/g)		 특성 [AC]
(mg/g)
60 없음 0 없음 0 MAP 0.3 n/a 0
61 LIDO 3 없음 0 MAP 0.3 6.67 -42
62 MEPI 3 없음 0 MAP 0.3 6.67 -29
실시예 3-a에서 수득된 결과는 동일한 농도에서 및 동일한 [HA]/[MEPI] 비, 그러나 보다 낮은 가교도를 사용하여, 동일한 중량-평균 분자량의 히알루론산으로 확인된다.
MAP의 존재하에서 20mg/g의 농도에서 히알루론산을 포함하는 조성물의 열 멸균 동안의 유동학적 특성은 가교도와 상관없이, 등가의 농도에서, 리도카인보다 메피바카인의 존재하에서 덜 손상된다.
실시예 4:
실시예 4는 20mg/g의 농도에서 가교도 X가 0.12인 3x106Da의 중량-평균 분자량을 지닌 히알루론산의 겔의 유동학적 특성의 열 멸균 동안의 손상에 대한 만니톨 및 SOS의 존재하의 다양한 국소 마취제의 영향을 예증한다.
[HA]/[MEPI] 또는 [HA]/[LA] 비는 6.67이다.
모든 측정에 있어서, 참조 조성물을, 국소 마취제의 수용액을 등량의 인산염 완충제 수용액(추가의 화합물이 보존되어 있다)으로 대체함으로써 제형화한다.
하기 표 11은 시험한 다양한 조성물 및 수득된 결과를 수집한다. 사용된 약어는 다음과 같다: LA: 국소 마취제; Aox: 항산화제; MAN: 만니톨; AC: 추가의 화합물; SOS: 슈크로즈 옥타설페이트; LIDO: 리도카인; MEPI: 메피바카인; HA: 히알루론산; G'%: 참조 조성물에 대해 탄성 성분 G'에서의 증진 %.
탄성 성분 G'에서 증진 퍼센트는 다음과 같이 정의된다:
G' 증진 % = 100 * (Y-Y')/Y
여기서 Y는 참조 조성물의 탄성 성분 G'의 멸균시 손실 퍼센트이고,
Y'는 시험 조성물의 탄성 성분 G'의 멸균시 손실 퍼센트이다.
번호 LA Aox AC [HA]/[MEPI]
또는
[HA]/[LA]
특성 [LA]
(mg/g)		 특성 [Aox]
(mg/g)		 특성 [AC]
(mg/g)
63 없음 0 MAN 35 SOS 1 n/a 0
64 LIDO 3 MAN 35 SOS 1 6.67 -21
65 MEPI 3 MAN 35 SOS 1 6.67 -14
등가의 농도에서 만니톨 및 SOS의 존재하에서, 20 mg/g의 농도에서 히알루론산을 포함하는 조성물의 열 멸균 동안의 유동학적 특성은 6.67의 비에서 리도카인보다 메피바카인의 존재하에서 덜 손상된다.
실시예　5:
실시예 5는 20 mg/g의 농도에서 가교도 X가 0.12인 3x106Da의 중량 평균 분자량을 지닌 히알루론산의 겔의 유동학적 특성의 열 멸균 동안의 손상에 대한 만니톨 및 MAP의 존재하의 다양한 국소 마취제의 영향을 예증한다.
실시예 5-a:
실시예 5-a는 20mg/g의 농도에서 가교도 X가 0.12인 3x106Da의 중량-평간 분자량을 지닌 히알루론산의 겔의 유동학적 특성의 열 멸균 동안의 손상에 대한 0.3mg/g의 농도에서 만니톨 및 MAP의 존재하의 다양한 국소 마취제의 영향을 예증한다.
모든 측정에 있어서, 참조 조성물을, 국소 마취제의 수용액을 등량의 인산염 완충제 수용액(추가의 화합물이 보존되어 있다)으로 대체함으로써 제형화한다.
하기 표 12는 시험한 다양한 조성물 및 수득된 결과를 수집한다. 사용된 약어는 다음과 같다: LA: 국소 마취제; Aox: 항산화제; MAN: 만니톨; AC: 추가의 화합물; MAP: 마그네슘 아스코르빌 포스페이트; LIDO: 리도카인; MEPI: 메피바카인; HA: 히알루론산; G' %: 참조 조성물에 대한 탄성 성분 G'에 있어서의 증진 %.
탄성 성분 G'에 있어서의 증진 퍼센트는 다음과 같이 정의된다:
G' 증진 % = 100 * (Y-Y')/Y
여기서, Y는 참조 조성물의 탄성 성분 G'의 멸균시 손실 퍼센트이고,
Y'는 시험 조성물의 탄성 성분 G'의 멸균시 손실 퍼센트이다.
번호 LA Aox AC [HA]/[MEPI]
또는
[HA]/[LA]		 G' %
특성 [LA]
(mg/g)		 특성 [Aox]
(mg/g)		 특성 [AC]
(mg/g)
66 없음 0 MAN 35 MAP 0.3 n/a 0
67 LIDO 3 MAN 35 MAP 0.3 6.67 -30
68 MEPI 3 MAN 35 MAP 0.3 6.67 -20
등가의 농도에서, 0.3mg/g의 농도에서 만니톨 및 MAP의 존재하에서 20mg/g의 농도에서 히알루론산을 포함하는 조성물의 열 멸균 동안의 유동학적 특성은 6.67의 비에서, 리도카인보다 메피바카인의 존재하에서 덜 손상된다.
실시예 5-b:
실시예 5-b는 20mg/g의 농도에서 가교도 X가 0.12인 3x106Da의 중량-평균 분자량을 지닌 히알루론산의 겔의 유동학적 특성의 열 멸균 동안의 손상에 대한 0.7mg/g의 농도에서 만니톨 및 MAP의 존재하의 다양한 국소 마취제의 영향을 예증한다.
모든 측정에 있어서, 참조 조성물을, 국소 마취제의 수용액을 등량의 인산염 완충제 수용액(추가의 화합물이 보존되어 있다)으로 대체함으로써 제형화한다.
하기 표 13은 시험한 다양한 조성물 및 수득된 결과를 수집한다. 사용된 약어는 다음과 같다: LA: 국소 마취제; Aox: 항산화제; MAN: 만니톨; AC: 추가의 화합물; MAP: 마그네슘 아스코르빌 포스페이트; LIDO: 리도카인; MEPI: 메피바카인; HA: 히알루론산; G' %: 참조 조성물에 대한 탄성 성분 G'에 있어서의 증진%.
탄성 성분 G'에 있어서의 증진 퍼센트는 다음과 같이 정의된다:
G' 증진 % = 100 * (Y-Y')/Y
여기서, Y는 참조 조성물의 탄성 성분 G'의 멸균시 손실 퍼센트이고,
Y'는 시험 조성물의 탄성 성분 G'의 멸균시 손실 퍼센트이다.
번호 LA Aox AC [HA]/[MEPI]
또는
[HA]/[LA]		 G'%
특성 [LA]
(mg/g)		 특성 [Aox]
(mg/g)		 특성 [AC]
(mg/g)
69 없음 0 MAN 35 MAP 0.7 n/a 0
70 LIDO 3 MAN 35 MAP 0.7 6.67 -29
71 MEPI 3 MAN 35 MAP 0.7 6.67 -17
실시예 5-a에서 수득된 결과는 보다 높은 농도의 MAP로 확인된다.
실시예　6:
실시예 6은 메피바카인 방출의 동역학(kinetics)과 20mg/g의 농도에서 가교도 X가 0.12인 3x106Da의 중량-평균 분자량을 지닌 히알루론산의 겔 내로 각각 도입된 리도카인 방출의 동역학을 비교하는 것을 가능하도록 한다. 메피바카인 또는 리도카인의 초기 농도는 3 mg/g이다.
2개의 국소 마취제의 방출 역학을 연구하기 위한 프로토콜은 Allergan의 명의의 특허출원 WO 2010/015 901호의 실시예 5에서 사용된 것과 동일하다. 하지만, 방출 역학은 생리학적 염수 매질 속에서 37℃에서 연구하였다. UV-가시성 분광광도법에 의한 모니터링을 수행하여 겔 내에 존재하는 국소 마취제를 평가한다.
하기 표 13에 다양한 투석 시간 후 측정된 히알루론산 겔 중의 리도카인 또는 메피바카인의 질량 퍼센트가 명시되어 있다.
시간(h) 리도카인 메피바카인
0 0.293 0.290
1.5 0.160 0.133
5 0.109 0.100
7 0.103 0.098
23 0.091 0.086
48 0.084 0.077
72 0.082 0.075
상기 수득된 결과는 도 1에 예증되며, 당해 도는 투석 시간의 함수로서 리도카인 및 메피바카인의 농도를 나타내는 그래프이다. 투석 시간(시)의 함수로서 국소 마취제(리도카인 및/또는 메피바카인)의 질량 농도를 나타내는 도 1은, 리도카인 및 메피바카인 방출 역학이 비교가능함을 나타낸다.
따라서, 국소 마취제의 생이용가능한 양은, 리도카인이 혼입되거나 메피바카인이 혼입되는지에 상관없이 등가이다.
실시예　7:
실시예 7은 Vivacy의 명의로 특허출원 WO 2009/071 697호에 따라 제조되고, 만니톨을 포함하거나 포함하지 않는, 히알루론산의 상호침투성 겔의 유동학적 특성의 열 멸균 동안의 손상에 대한 다양한 국소 마취제의 영향을 예증한다.
실시예 7-a:
실시예 7-a는 20mg/g의 최종 농도에서 Vivacy의 명의의 특허출원 WO 2009/071 697호에 따라 제조된 히알루론산(만니톨을 포함하지 않음)의 상호침투성 겔의 유동학적 특성에 있어서 열 멸균 동안의 손상에 대한 다양한 국소 마취제의 영향을 예증하며, 제1의 겔은, 가교도 X가 0.03인 1x106Da의 중량-평균 분자량을 지닌 NaHA로 가교되며, 제2 겔은 가교도 X가 0.06인 3x106Da의 중량-평균 분자량을 지닌 NaHA로 가교된다. 2개의 겔의 혼합 비는 50/50이다. [HA]/[MEPI] 또는 [HA]/[LA] 비는 6.67이다.
모든 측정에 있어서, 참조 조성물을, 국소 마취제의 수용액을 등량의 인산염 완충제 수용액(추가의 화합물이 보존되어 있다)으로 대체함으로써 제형화한다.
하기 표 15는 시험한 다양한 조성물 및 수득된 결과를 수집한다. 사용된 약어는 다음과 같다: LA: 국소 마취제; Aox: 항산화제; AC: 추가의 화합물; LIDO: 리도카인; MEPI: 메피바카인; HA: 히알루론산; G' %: 참조 조성물에 대한 탄성 성분 G'에서의 증진 %.
탄성 성분 G'에 있어서의 증진 퍼센트는 다음과 같이 정의된다:
G' 증진 % = 100 * (Y-Y')/Y
여기서, Y는 참조 조성물의 탄성 성분 G'의 멸균시 손실 퍼센트이고,
Y'는 시험 조성물의 탄성 성분 G'의 멸균시 손실 퍼센트이다.
번호 LA Aox AC [HA]/[MEPI]
또는
[HA]/[LA]		 G'%
특성 [LA]
(mg/g)		 특성 [Aox]
(mg/g) 		특성 [AC]
(mg/g)
72 없음 0 NA 0 없음 0 n/a 0
73 LIDO 3 NA 0 없음 0 6.67 -9
74 MEPI 3 NA 0 없음 0 6.67 8
등가의 농도에서, Vivacy의 명의의 특허출원 WO 2009/071 697호에 따라 제조된 가교되어 상호침투성 히알루론산을 포함하는 조성물의 열 멸균 동안 유동학적 특성은 리도카인보다 메피바카인의 존재하에서 덜 손상된다.
실시예 7-b:
실시예 7-b는 20mg/g의 최종 농도에서, Vivacy의 명의의 특허출원 WO 2009/071 697호에 따라 제조된, 만니톨을 포함하는 히알루론산의 상호침투성 겔의 유동학적 특성의 열 멸균 동안의 손상에 대한 다양한 국소 마취제의 영향을 예증하며, 제1의 겔은, 가교도 X가 0.03인 1x106Da의 중량-평균 분자량을 지닌 NaHA로 가교되며, 제2 겔은 가교도 X가 0.06인 3x106Da의 중량-평균 분자량을 지닌 NaHA로 가교된다. 2개의 겔의 혼합 비는 50/50이다. [HA]/[MEPI] 또는 [HA]/[LA] 비는 6.67이다.
모든 측정에 있어서, 참조 조성물을, 국소 마취제의 수용액을 등량의 인산염 완충제 수용액(추가의 화합물이 보존되어 있다)으로 대체함으로써 제형화한다.
하기 표 16은 시험한 다양한 조성물 및 수득된 결과를 수집한다. 사용된 약어는 다음과 같다: LA: 국소 마취제; Aox: 항산화제; AC: 추가의 화합물; LIDO: 리도카인; MEPI: 메피바카인; HA: 히알루론산; G' %: 참조 조성물에 대한 탄성 성분 G'에서의 증진 %.
탄성 성분 G'에 있어서의 증진 퍼센트는 다음과 같이 정의된다:
G' 증진 % = 100 * (Y-Y')/Y
여기서, Y는 참조 조성물의 탄성 성분 G'의 멸균시 손실 퍼센트이고,
Y'는 시험 조성물의 탄성 성분 G'의 멸균시 손실 퍼센트이다.
번호 LA Aox AC [HA]/[MEPI]
또는
[HA]/[LA]		 G'%
특성 [LA]
(mg/g)		 특성 [Aox]
(mg/g) 		특성 [AC]
(mg/g)
75 없음 0 만니톨 35 없음 0 n/a 0
76 LIDO 3 만니톨 35 없음 0 6.67 -131
77 MEPI 3 만니톨 35 없음 0 6.67 -102
등가의 농도에서, Vivacy의 명의의 특허출원 WO 2009/071 697호에 따라 제조된 가교되고 상호침투성인 히알루론산을 포함하는 조성물의 열 멸균 동안의 유동학적 특성은 리도카인보다 메피바카인의 존재하에서 덜 손상된다.
실시예　8:
실시예 8은 Allegan의 명의의 특허출원 WO 86/00079호에 따라 제조된 공-가교된 히알루론산의 겔의 유동학적 특성의 열 멸균 동안의 손상에 대한 다양한 국소 마취제의 영향을(만니톨의 존재 및 부재하에) 예증한다.
실시예 8-a:
실시예 8-a는 Allegan의 명의의 특허출원 WO 86/00079호에 따라 제조된, 20mg/g의 최종 농도에서 공-가교된 히알루론산의 겔의 유동학적 특성의 열 멸균 동안의 손상에 대한 다양한 국소 마취제(만니톨의 부재하에서)의 영향을 예증한다: 가교 동안(1% NaOH, 가교도 X = 0.09, 50℃ - 2시간 30분), 2 분자량의 NaHA를 50/50의 비로 혼합한다: 첫번째는 1x106 Da의 중량-평균 분자량이고, 두번째는 3x106 Da의 중량-평균 분자량이다. [HA]/[MEPI] 또는 [HA]/[LA] 비는 6.67이다.
모든 측정에 있어서, 참조 조성물을, 국소 마취제의 수용액을 등량의 인산염 완충제 수용액(추가의 화합물이 보존되어 있다)으로 대체함으로써 제형화한다.
하기 표 17은 시험한 다양한 조성물 및 수득된 결과를 수집한다. 사용된 약어는 다음과 같다: LA: 국소 마취제; Aox: 항산화제; AC: 추가의 화합물; LIDO: 리도카인; MEPI: 메피바카인; HA: 히알루론산; G' %: 참조 조성물에 대한 탄성 성분 G'에서의 증진 %.
탄성 성분 G'에 있어서 증진 퍼센트는 다음과 같이 정의된다:
G' 증진 % = 100 * (Y-Y')/Y
여기서, Y는 참조 조성물의 탄성 성분 G'의 멸균시 손실 퍼센트이고,
Y'는 시험 조성물의 탄성 성분 G'의 멸균시 손실 퍼센트이다.
번호 LA Aox AC [HA]/[MEPI]
또는
[HA]/[LA]		 G'%
특성 [LA]
(mg/g)		 특성 [Aox]
(mg/g) 		특성 [AC]
(mg/g)
78 없음 0 NA 0 없음 0 n/a 0
79 LIDO 3 NA 0 없음 0 6.67 22
80 MEPI 3 NA 0 없음 0 6.67 26
등가의 농도에서, Allergan의 명의의 특허출원 WO 86/00079호에 따라 제조된 공-가교된 히알루론산을 포함하는 조성물의 열 멸균 동안의 유동학적 특성은 리도카인보다 메피바카인의 존재하에서 덜 손상된다.
실시예 8-b:
실시예 8-b는 Allegan의 명의의 특허출원 WO 86/00079호에 따라 제조된, 20mg/g의 최종 농도에서 공-가교된 히알루론산의 겔의 유동학적 특성의 열 멸균 동안의 손상에 대한 다양한 국소 마취제(만니톨의 부재하에서)의 영향을 예증한다: 가교동안(1% NaOH, 가교도 X = 0.09, 50℃ - 2시간 30분), 2 분자량의 NaHA를 50/50의 비로 혼합한다: 첫 번째는 1x106 Da의 중량-평균 분자량이고, 두 번째는 3x106 Da의 중량-평균 분자량이다. [HA]/[MEPI] 또는 [HA]/[LA] 비는 6.67이다.
모든 측정에 있어서, 참조 조성물을, 국소 마취제의 수용액을 등량의 인산염 완충제 수용액(추가의 화합물이 보존되어 있다)으로 대체함으로써 제형화한다.
하기 표 18은 시험한 다양한 조성물 및 수득된 결과를 수집한다. 사용된 약어는 다음과 같다: LA: 국소 마취제; Aox: 항산화제; AC: 추가의 화합물; LIDO: 리도카인; MEPI: 메피바카인; HA: 히알루론산; G' %: 참조 조성물에 대한 탄성 성분 G'에서의 증진 %.
탄성 성분 G'에 있어서 증진 퍼센트는 다음과 같이 정의된다:
G' 증진 % = 100 * (Y-Y')/Y
여기서, Y는 참조 조성물의 탄성 성분 G'의 멸균시 손실 퍼센트이고,
Y'는 시험 조성물의 탄성 성분 G'의 멸균시 손실 퍼센트이다.
번호 LA Aox AC [HA]/[MEPI]
또는
[HA]/[LA]		 G'%
특성 [LA]
(mg/g)		 특성 [Aox]
(mg/g)		 특성 [AC]
(mg/g)
81 없음 0 만니톨 35 없음 0 n/a 0
82 LIDO 3 만니톨 35 없음 0 6.67 -32
83 MEPI 3 만니톨 35 없음 0 6.67 -22
등가의 농도에서, Allergan의 명의의 특허출원 WO 86/00079호에 따라 제조된 공-가교된 히알루론산을 포함하는 조성물의 열 멸균 동안의 유동학적 특성은 리도카인보다 메피바카인의 존재하에서 덜 손상된다.
실시예 9:
실시예 9는 다양한 폴리올을 포함하는 다양한 히알루론산의 겔의 유동학적 특성의 열 멸균 동안의 손상에 대한 다양한 국소 마취제를 첨가한 영향을 예증한다.
실시예　9-a:
실시예 9-a는 20mg/g의 농도에서 가교도 X가 0.06인 3x106Da의 중량-평균 분자량을 지닌 히알루론산과 관련된 시험의 편집으로 이루어진다.
G'%의 모든 계산은 폴리올 또는 국소 마취제 또는 추가의 화합물을 포함하지 않는 참조 조성물로서 고려하여 수행한다.
번호 LA Aox AC [HA]/[MEPI]
또는
[HA]/[LA]		 G'%
특성 [LA]
(mg/g)		 특성 [Aox]
(mg/g) 		특성 [AC]
(mg/g)
16 없음 0 없음 0 없음 0 n/a 0
45 없음 0 만니톨 35 없음 0 n/a 54
17 LIDO 3 없음 0 없음 0 6.67 -1
18 MEPI 3 없음 0 없음 0 6.67 12
46 LIDO 3 만니톨 35 없음 0 6.67 -23
47 MEPI 3 만니톨 35 없음 0 6.67 11
20mg/g의 농도에서 가교도 X가 0.06인 3x106Da의 중량-평균 분자량을 지닌 히알루론산을 포함하는 조성물의 열 멸균 동안의 유동학적 특성은 참조 조성물과 비교하여, 메피바카인의 존재하에서 덜 손상된다.
실시예 9-b:
실시예 9-b는 20mg/g의 농도에서 가교도 X가 0.06인 3.2x106Da의 중량-평균 분자량을 지닌 히알루론산과 관련된 시험의 편집으로 이루어진다.
G'%의 모든 계산은 폴리올 또는 국소 마취제 또는 추가의 화합물을 포함하지 않는 참조 조성물로서 고려하여 수행한다.
번호 LA Aox AC [HA]/[MEPI]
또는
[HA]/[LA]		 G'%
특성 [LA]
(mg/g)		 특성 [Aox]
(mg/g) 		특성 [AC]
(mg/g)
84 없음 0 없음 0 없음 0 n/a 0
96 없음 0 만니톨 35 없음 0 n/a 56
90 없음 0 글리세롤 35 없음 0 n/a 54
87 없음 0 소르비톨 35 없음 0 n/a 46
93 없음 0 말티톨 35 없음 0 n/a 51
85 LIDO 3 없음 0 없음 0 6.67 -9
86 MEPI 3 없음 0 없음 0 6.67 5
97 LIDO 3 만니톨 35 없음 0 6.67 -1
91 LIDO 3 글리세롤 35 없음 0 6.67 -2
88 LIDO 3 소르비톨 35 없음 0 6.67 -7
94 LIDO 3 말티톨 35 없음 0 6.67 -2
98 MEPI 3 만니톨 35 없음 0 6.67 7
92 MEPI 3 글리세롤 35 없음 0 6.67 7
89 MEPI 3 소르비톨 35 없음 0 6.67 8
95 MEPI 3 말티톨 35 없음 0 6.67 12
20mg/g의 농도에서 가교도 X가 0.06인 3.2x106Da의 중량-평균 분자량을 지닌 히알루론산을 포함하는 조성물의 열 멸균 동안의 유동학적 특성은, 조성물내로 혼입된 폴리올과 상관없이, 참조 조성물과 비교하여, 메피바카인의 존재하에서 덜 손상된다.
가장 우수한 결과를 가진 조성물은 말티톨 및 메피바카인을 포함하는 조성물이다.
실시예 9-c:
실시예 9-c는 20mg/g의 농도에서 가교도 X가 0.07인 1x106Da의 중량-평균 분자량을 지닌 히알루론산과 관련된 시험의 편집으로 이루어진다.
G'%의 모든 계산은 폴리올 또는 국소 마취제 또는 추가의 화합물을 포함하지 않는 조성물을 참조로서 고려하여 수행한다.
번호 LA Aox AC [HA]/[MEPI]
또는
[HA]/[LA]		 G'%
특성 [LA]
(mg/g)		 특성 [Aox]
(mg/g) 		특성 [AC]
(mg/g)
10 없음 0 없음 0 없음 0 n/a 0
39 없음 0 만니톨 35 없음 0 n/a 42
11 LIDO 3 없음 0 없음 0 6.67 37
13 MEPI 3 없음 0 없음 0 6.67 41
40 LIDO 3 만니톨 35 없음 0 6.67 14
42 MEPI 3 만니톨 35 없음 0 6.67 29
20mg/g의 농도에서 가교도 X가 0.07인 1x106Da의 중량-평균 분자량을 지닌 히알루론산을 포함하는 조성물의 열 멸균 동안의 유동학적 특성은, 참조 조성물과 비교하여, 메피바카인의 존재하에서 덜 손상된다.
실시예 9-d:
실시예 9-d는 20mg/g의 농도에서 가교도 X가 0.12인 3x106Da의 중량-평균 분자량을 지닌 히알루론산과 관련된 시험의 모음(compilation of tests)으로 이루어진다.
G'%의 모든 계산은 폴리올 또는 국소 마취제 또는 추가의 화합물을 포함하지 않는 조성물을 참조로서 고려하여 수행한다.
번호 LA Aox AC [HA]/[MEPI]
또는
[HA]/[LA]		 G'%
특성 [LA]
(mg/g)		 특성 [Aox]
(mg/g) 		특성 [AC]
(mg/g)
1 없음 0 없음 0 없음 0 n/a 0
28 없음 0 만니톨 35 없음 0 n/a 39
2 LIDO 3 없음 0 없음 0 6.67 32
5 MEPI 3 없음 0 없음 0 6.67 34
30 LIDO 3 만니톨 35 없음 0 6.67 17
34 MEPI 3 만니톨 35 없음 0 6.67 35
57 없음 0 없음 0 MAP 0.3 n/a 35
58 LIDO 3 없음 0 MAP 0.3 6.67 8
59 MEPI 3 없음 0 MAP 0.3 6.67 17
66 없음 0 만니톨 35 MAP 0.3 n/a 39
67 LIDO 3 만니톨 35 MAP 0.3 6.67 21
68 MEPI 3 만니톨 35 MAP 0.3 6.67 27
69 없음 0 만니톨 35 MAP 0.7 n/a 41
70 LIDO 3 만니톨 35 MAP 0.7 6.67 24
71 MEPI 3 만니톨 35 MAP 0.7 6.67 31
63 없음 0 만니톨 35 SOS 1 n/a 40
64 LIDO 3 만니톨 35 SOS 1 6.67 27
65 MEPI 3 만니톨 35 SOS 1 6.67 31
20mg/g의 농도에서 가교도 X가 0.12인 3x106Da의 중량-평균 분자량을 지닌 히알루론산을 포함하는 조성물의 열 멸균 동안의 유동학적 특성은, 참조 조성물과 비교하여, 메피바카인의 존재하에서 덜 손상된다.
실시예 9-e:
실시예 9-e는 Vivacy의 명의의 특허출원 WO 2009/071697호에 따라 제조된 상호침투성 히알루론산과 관련하여 상기 인용된 시험의 편집으로 이루어진다.
G'%의 모든 계산은 폴리올 또는 국소 마취제 또는 추가의 화합물을 포함하지 않는 조성물을 참조로서 고려하여 수행한다.
번호 LA Aox AC [HA]/[MEPI]
또는
[HA]/[LA]		 G'%
특성 [LA]
(mg/g)		 특성 [Aox]
(mg/g)		 특성 [AC]
(mg/g)
72 없음 0 없음 0 없음 0 n/a 0
75 없음 0 만니톨 35 없음 0 n/a 54
73 LIDO 3 없음 0 없음 0 6.67 -9
74 MEPI 3 없음 0 없음 0 6.67 8
76 LIDO 3 만니톨 35 없음 0 6.67 -4
77 MEPI 3 만니톨 35 없음 0 6.67 12
Vivacy의 명의의 특허출원 WO 2009/071697호에 따라 제조된 상호침투성 히알루론산을 포함하는 조성물의 열 멸균 동안의 유동학적 특성은 참조 조성물과 비교하여, 메피바카인의 존재하에서 덜 손상된다.
실시예 9-f:
실시예 9-f는 Allergan의 명의의 특허출원 WO 86/00079호에 따라 제조된 동시 가교된 히알루론산과 관련하여 상기 인용된 시험의 편집으로 이루어진다.
G'%의 모든 계산은 폴리올 또는 국소 마취제 또는 추가의 화합물을 포함하지 않는 조성물을 참조로서 고려하여 수행한다.
번호 LA Aox AC [HA]/[MEPI]
또는
[HA]/[LA]		 G'%
특성 [LA]
(mg/g)		 특성 [Aox]
(mg/g)		 특성 [AC]
(mg/g)
78 없음 0 없음 0 없음 0 n/a 0
81 없음 0 만니톨 35 없음 0 n/a 24
79 LIDO 3 없음 0 없음 0 6.67 22
80 MEPI 3 없음 0 없음 0 6.67 26
82 LIDO 3 만니톨 35 없음 0 6.67 -1
83 MEPI 3 만니톨 35 없음 0 6.67 7
Allergan의 명의의 특허출원 WO 86/00079호에 따라 제조된 공-가교된 히알루론산을 포함하는 조성물의 열 멸균 동안의 유동학적 특성은 참조 조성물과 비교하여, 메피바카인의 존재하에서 덜 손상된다.
실시예 10:
실시예 10은 히알루론산 겔의 유동학적 특성의 열 멸균 동안의 손상에 대한 다양한 마취제의 첨가의 영향이 [HA]/[MEPI] ≥ 0.1의 비 범위에 걸쳐서 및 적어도 0.4 내지 2500에서 변함을 예증한다.
번호 LA Aox AC [HA]/[MEPI]
또는
[HA]/[LA]		 G'%
특성 [LA]
(mg/g)		 특성 [Aox]
(mg/g)		 특성 [AC]
(mg/g)
84 MEPI 0.01 없음 0 없음 2500 0
85 LIDO 0.01 없음 0 없음 0 2500 -7
86 ARTI 0.01 없음 0 없음 0 2500 -14
87 PRILO 0.01 없음 0 없음 0 2500 -6
88 MEPI 25 없음 0 없음 0.4 0
89 LIDO 25 없음 0 없음 0 0.4 -34
90 ARTI 25 없음 0 없음 0 0.40 -49
91 PRILO 25 없음 0 없음 0 0.40 -52

Claims (20)

  1. 히알루론산의 농도 [HA]와 메피바카인의 농도 [MEPI] 사이의 질량 비: [HA]/[MEPI]가 0.1 이상; 즉 [HA]/[MEPI] ≥ 0.1이고, 폴리올에서 선택되는 적어도 하나의 항산화제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는, 생리학적 pH와 근접한 pH에서, 적어도 하나의 히알루론산 및 적어도 메피바카인을 포함하는 멸균된 수성 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    히알루론산의 농도 [HA]와 메피바카인의 농도 [MEPI] 사이의 질량 비: [HA]/[MEPI]가 0.1 내지 50; 즉 0.1 ≤ [HA]/[MEPI] ≤ 50임을 특징으로 하는 멸균된 수성 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    메피바카인의 농도 [MEPI]가 조성물의 총 중량의 0.01mg/g 내지 50mg/g임을 특징으로 하는 멸균된 수성 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    메피바카인이 라세미성 메피바카인 하이드로클로라이드, (R)-메피바카인 하이드로클로라이드, (S)-메피바카인 하이드로클로라이드, 라세미성 메피바카인, (R)-메피바카인 및 (S)-메피바카인을 포함하는 그룹으로부터 선택되거나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 것을 특징으로 하는 멸균된 수성 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    히알루론산의 농도 [HA]가 조성물의 총 중량의 2mg/g 내지 50mg/g임을 특징으로 하는 멸균된 수성 조성물.
  6. 제1항에 있어서,
    적어도 하나의 가교되지 않은 히알루론산 또는 이의 염을 단독으로서 또는 혼합물로서 포함하는 것을 특징으로 하는 멸균된 수성 조성물.
  7. 제1항에 있어서,
    적어도 하나의 가교된 히알루론산 또는 이의 염을 단독으로서 또는 혼합물로서 포함함을 특징으로 하는 멸균된 수성 조성물.
  8. 제1항에 있어서,
    폴리올이 글리세롤, 소르비톨, 프로필렌 글리콜, 크실리톨, 만니톨, 에리트리톨, 말티톨, 및 락티톨, 단독 또는 혼합물로서 구성된 그룹 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 멸균된 수성 조성물.
  9. 제1항에 있어서,
    적어도 하나의 추가의 화합물을 추가로 포함함을 특징으로 하는 멸균된 수성 조성물.
  10. 적어도 하기의 단계를 포함하는, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 멸균된 수성 조성물의 제조 공정으로:
    - 적어도 하나의 히알루론산 또는 이의 염을, 단독으로 또는 혼합물로, 섬유의 생리학적 pH에 근접한 pH에서 완충 용액 속에 수화시켜 하이드로겔을 수득하는 단계,
    - 선행 단계에서 수득 된 하이드로겔 속에 수용액으로서 메피바카인을 혼입시키는 단계,
    - 균질화 단계, 및
    - 멸균 단계,
    상기 공정이 폴리올에서 선택된 적어도 하나의 항산화제를 혼입시키는 적어도 하나의 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는, 제조 공정.
  11. 제10항에 있어서,
    적어도 하나의 가교하는 단계를 추가로 포함함을 특징으로 하는 제조 공정.
  12. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    주름을 필링(filling)하거나, 피부 결함을 교정하거나, 또는 광대뼈, 뺨, 또는 입술을 볼륨화(volumizing)하는 방법에 사용하기 위한, 멸균된 수성 조성물.
  13. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    결핍성 활액(deficient synovial fluid)에 대한 대체제 또는 보충제로서 관절 내로 주사되는 방법에 사용하기 위한, 멸균된 수성 조성물.
  14. 주사기 속에 포장되고 포장 후 멸균된, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 멸균된 수성 조성물을 포함하는 키트(kit).
  15. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    결핍성 활액의 대체제 또는 보충제로서 사용하기 위한, 멸균된 수성 조성물.
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
KR1020167020187A 2013-12-23 2014-12-23 메피바카인을 포함하는 히알루론산 조성물 KR102343660B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR13/63505 2013-12-23
FR1363505A FR3015290B1 (fr) 2013-12-23 2013-12-23 Compositions d'acide hyaluronique compreant de la mepivacaine
PCT/EP2014/079270 WO2015097261A1 (fr) 2013-12-23 2014-12-23 Compositions d'acide hyaluronique comprenant de la mepivacaïne

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20160096205A KR20160096205A (ko) 2016-08-12
KR102343660B1 true KR102343660B1 (ko) 2021-12-28

Family

ID=50624705

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020167020187A KR102343660B1 (ko) 2013-12-23 2014-12-23 메피바카인을 포함하는 히알루론산 조성물

Country Status (17)

Country Link
US (2) US20160346433A1 (ko)
EP (3) EP3799875A1 (ko)
JP (1) JP6446462B2 (ko)
KR (1) KR102343660B1 (ko)
CN (2) CN105916512B (ko)
AU (1) AU2014372513B2 (ko)
BR (1) BR112016014247A2 (ko)
CA (1) CA2932967C (ko)
EA (3) EA202091755A1 (ko)
ES (2) ES2796648T3 (ko)
FR (2) FR3015290B1 (ko)
IL (2) IL246062B (ko)
MX (1) MX362530B (ko)
PL (2) PL3049091T3 (ko)
PT (1) PT3049091T (ko)
SG (2) SG10201805571PA (ko)
WO (1) WO2015097261A1 (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102493003B1 (ko) * 2022-05-09 2023-01-27 구태훈 히알루론산과 리도카인을 포함하는 관절활액 보충재용 조성물

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6357228B2 (ja) 2013-07-10 2018-07-11 マトリックス バイオロジー インスティテュート 高い弾性を有するヒアルロナンの組成物およびその使用
US9421198B2 (en) 2013-07-30 2016-08-23 Teoxane Composition comprising hyaluronic acid and mepivacaine
US10004824B2 (en) 2015-05-11 2018-06-26 Laboratoires Vivacy Compositions comprising at least one polyol and at least one anesthetic
EP3842047A1 (en) * 2015-09-24 2021-06-30 Matrix Biology Institute High elasticity hyaluronan compositions and methods of use thereof
FR3058064B1 (fr) 2016-10-28 2020-08-07 Lab Vivacy Composition a base d'acide hyaluronique comprenant de la mepivacaine
KR102091452B1 (ko) * 2017-12-19 2020-03-20 대화제약 주식회사 국소 마취제 및 히알루론산 하이드로겔을 포함하는 사전충전형 주사기의 제조방법
WO2020232539A1 (en) * 2019-05-17 2020-11-26 The Governing Council Of The University Of Toronto Sustained release local anesthetic hydrogel composition
KR102566288B1 (ko) * 2019-12-24 2023-08-11 주식회사 엘지화학 마취제, 완충 용액 및 히알루론산 하이드로겔을 포함하는 주사용 조성물 및 이의 제조방법

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2938187A1 (fr) 2008-11-07 2010-05-14 Anteis Sa Composition injectable a base d'acide hyaluronique ou l'un de ses sels, de polyols et de lidocaine, sterilisee a la chaleur
EP2484387A1 (en) 2011-02-03 2012-08-08 Q-Med AB Hyaluronic acid composition
FR2979539A1 (fr) 2011-09-05 2013-03-08 Teoxane Composition sterile dermo-injectable
WO2013186493A2 (fr) 2012-06-13 2013-12-19 Laboratoires Vivacy Composition, en milieux aqueux, comprenant au moins un acide hyaluronique et au moins un sel hydrosoluble de sucrose octasulfate

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1352971A (fr) 1963-01-09 1964-02-21 Siemens Ag Montage pour mesurer l'éloignement des défauts sur des lignes
SE442820B (sv) 1984-06-08 1986-02-03 Pharmacia Ab Gel av tverbunden hyaluronsyra for anvendning som glaskroppssubstitut
JPH02215707A (ja) * 1989-02-15 1990-08-28 Chisso Corp 皮膚化粧料
GB9902412D0 (en) 1999-02-03 1999-03-24 Fermentech Med Ltd Process
FR2861734B1 (fr) 2003-04-10 2006-04-14 Corneal Ind Reticulation de polysaccharides de faible et forte masse moleculaire; preparation d'hydrogels monophasiques injectables; polysaccharides et hydrogels obtenus
US8124120B2 (en) 2003-12-22 2012-02-28 Anika Therapeutics, Inc. Crosslinked hyaluronic acid compositions for tissue augmentation
WO2005112888A2 (en) 2004-05-20 2005-12-01 Mentor Corporation Methods for making injectable polymer hydrogels
FR2924615B1 (fr) 2007-12-07 2010-01-22 Vivacy Lab Hydrogel cohesif biodegradable.
US8450475B2 (en) 2008-08-04 2013-05-28 Allergan, Inc. Hyaluronic acid-based gels including lidocaine
EP2581079B1 (en) 2011-10-11 2016-12-07 BioPolymer GmbH & Co. KG Combination of hyaluronic acid and prilocaine
FR2983483B1 (fr) 2011-12-02 2014-11-14 Vivacy Lab Procede de substitution et reticulation simultanees d'un polysaccharide via ses fonctions hydroxyles
KR20140025117A (ko) * 2012-08-21 2014-03-04 김종서 하이알루론산을 포함하는 마취제 조성물
CN102805882B (zh) * 2012-08-28 2014-04-23 华熙福瑞达生物医药有限公司 一种软组织填充剂在使用前与麻醉剂注射液混合的方法
FR2994846B1 (fr) * 2012-08-29 2014-12-26 Vivacy Lab Composition, sterilisee, comprenant au moins un acide hyaluronique et de l'ascorbyl phosphate de magnesium
US9421198B2 (en) * 2013-07-30 2016-08-23 Teoxane Composition comprising hyaluronic acid and mepivacaine

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2938187A1 (fr) 2008-11-07 2010-05-14 Anteis Sa Composition injectable a base d'acide hyaluronique ou l'un de ses sels, de polyols et de lidocaine, sterilisee a la chaleur
EP2484387A1 (en) 2011-02-03 2012-08-08 Q-Med AB Hyaluronic acid composition
FR2979539A1 (fr) 2011-09-05 2013-03-08 Teoxane Composition sterile dermo-injectable
WO2013186493A2 (fr) 2012-06-13 2013-12-19 Laboratoires Vivacy Composition, en milieux aqueux, comprenant au moins un acide hyaluronique et au moins un sel hydrosoluble de sucrose octasulfate

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102493003B1 (ko) * 2022-05-09 2023-01-27 구태훈 히알루론산과 리도카인을 포함하는 관절활액 보충재용 조성물

Also Published As

Publication number Publication date
IL274454A (en) 2020-06-30
CA2932967C (fr) 2022-08-23
MX2016007921A (es) 2016-10-07
FR3044228B1 (fr) 2019-06-21
AU2014372513B2 (en) 2020-04-30
EP3173086A1 (fr) 2017-05-31
EP3173086B1 (fr) 2020-01-08
FR3015290B1 (fr) 2017-01-13
BR112016014247A2 (pt) 2020-05-26
CN105916512B (zh) 2019-09-24
US20200000969A1 (en) 2020-01-02
JP2017500358A (ja) 2017-01-05
EP3799875A1 (fr) 2021-04-07
JP6446462B2 (ja) 2018-12-26
US20160346433A1 (en) 2016-12-01
MX362530B (es) 2019-01-23
ES2796648T3 (es) 2020-11-27
IL246062A0 (en) 2016-07-31
EA202091755A1 (ru) 2021-01-29
FR3015290A1 (fr) 2015-06-26
EP3049091A1 (fr) 2016-08-03
EA201891754A1 (ru) 2019-01-31
EA201691019A1 (ru) 2016-10-31
PL3049091T3 (pl) 2017-07-31
CA2932967A1 (fr) 2015-07-02
PL3173086T3 (pl) 2020-11-16
EP3049091B1 (fr) 2017-01-04
KR20160096205A (ko) 2016-08-12
WO2015097261A1 (fr) 2015-07-02
CN110623954A (zh) 2019-12-31
ES2625841T3 (es) 2017-07-20
SG10201805571PA (en) 2018-08-30
CN105916512A (zh) 2016-08-31
FR3044228A1 (fr) 2017-06-02
AU2014372513A1 (en) 2016-07-28
PT3049091T (pt) 2017-04-07
IL246062B (en) 2020-05-31
EA036502B1 (ru) 2020-11-17
SG11201604862XA (en) 2016-07-28
EA031349B1 (ru) 2018-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102343660B1 (ko) 메피바카인을 포함하는 히알루론산 조성물
US11406738B2 (en) Composition comprising hyaluronic acid and mepivacaine
CN106890360B (zh) 包含至少一种透明质酸和抗坏血酸磷酸酯镁的经灭菌组合物
KR101514831B1 (ko) 히알루론산 또는 그의 염 중 하나, 폴리올 및 리도카인의 가열 멸균된 주사용 조성물
TWI739241B (zh) 具優異填料性質之包含玻尿酸水凝膠之填料、其製法及其用途
KR20180004256A (ko) 적어도 하나의 폴리올 및 적어도 하나의 마취제를 포함하는 조성물
US10004824B2 (en) Compositions comprising at least one polyol and at least one anesthetic
RU2779473C1 (ru) Наполнитель, имеющий прекрасные свойства наполнителя, содержащий гидрогель гиалуроновой кислоты

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant