RU2753514C1 - Способ получения наполнителя на основе гиалуроновой кислоты, включающий стадию нейтрализации - Google Patents

Способ получения наполнителя на основе гиалуроновой кислоты, включающий стадию нейтрализации Download PDF

Info

Publication number
RU2753514C1
RU2753514C1 RU2020124940A RU2020124940A RU2753514C1 RU 2753514 C1 RU2753514 C1 RU 2753514C1 RU 2020124940 A RU2020124940 A RU 2020124940A RU 2020124940 A RU2020124940 A RU 2020124940A RU 2753514 C1 RU2753514 C1 RU 2753514C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
hyaluronic acid
mixing
gel
containers
stage
Prior art date
Application number
RU2020124940A
Other languages
English (en)
Inventor
Никола ЦЕРБИНАТИ
Original Assignee
Матекс Лаб С.П.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Матекс Лаб С.П.А. filed Critical Матекс Лаб С.П.А.
Application granted granted Critical
Publication of RU2753514C1 publication Critical patent/RU2753514C1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
    • A61K8/73—Polysaccharides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
    • A61K31/728—Hyaluronic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/02—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by special physical form
    • A61K8/04—Dispersions; Emulsions
    • A61K8/042—Gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/40—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing nitrogen
    • A61K8/42—Amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
    • A61K8/73—Polysaccharides
    • A61K8/735—Mucopolysaccharides, e.g. hyaluronic acid; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/14—Macromolecular materials
    • A61L27/20—Polysaccharides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/52—Hydrogels or hydrocolloids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/54—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/08—Anti-ageing preparations
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
    • C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
    • C08B37/0072—Hyaluronic acid, i.e. HA or hyaluronan; Derivatives thereof, e.g. crosslinked hyaluronic acid (hylan) or hyaluronates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
    • C08J3/00—Processes of treating or compounding macromolecular substances
    • C08J3/02—Making solutions, dispersions, lattices or gels by other methods than by solution, emulsion or suspension polymerisation techniques
    • C08J3/03—Making solutions, dispersions, lattices or gels by other methods than by solution, emulsion or suspension polymerisation techniques in aqueous media
    • C08J3/075—Macromolecular gels
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
    • C08J3/00—Processes of treating or compounding macromolecular substances
    • C08J3/24—Crosslinking, e.g. vulcanising, of macromolecules
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
    • C08J3/00—Processes of treating or compounding macromolecular substances
    • C08J3/28—Treatment by wave energy or particle radiation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L5/00—Compositions of polysaccharides or of their derivatives not provided for in groups C08L1/00 or C08L3/00
    • C08L5/08—Chitin; Chondroitin sulfate; Hyaluronic acid; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
    • A61K2800/80—Process related aspects concerning the preparation of the cosmetic composition or the storage or application thereof
    • A61K2800/82—Preparation or application process involves sonication or ultrasonication
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
    • A61K2800/80—Process related aspects concerning the preparation of the cosmetic composition or the storage or application thereof
    • A61K2800/91—Injection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/402—Anaestetics, analgesics, e.g. lidocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2400/00—Materials characterised by their function or physical properties
    • A61L2400/06—Flowable or injectable implant compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
    • A61L2430/34—Materials or treatment for tissue regeneration for soft tissue reconstruction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M5/00—Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm-rests
    • A61M5/178—Syringes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
    • C08J2305/00—Characterised by the use of polysaccharides or of their derivatives not provided for in groups C08J2301/00 or C08J2303/00
    • C08J2305/08—Chitin; Chondroitin sulfate; Hyaluronic acid; Derivatives thereof

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Gerontology & Geriatric Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к области медицины и косметической промышленности, а именно к способу получения наполнителя на основе гиалуроновой кислоты, включающему следующие стадии: А) сшивание гиалуроновой кислоты путем смешивания в реакторе следующих компонентов: воды, гиалуроновой кислоты (НА), сшивающего агента, выбранного из класса полиэтиленгликолей (ПЭГ), раствора гидроксида щелочного металла, причем время смешивания составляет от 10 до 40 минут; В) стадию химической нейтрализации геля сшитой НА, полученного на стадии А), включающую: В1) получение нейтрализующего раствора путем смешивания следующих компонентов: воды, хлороводородной кислоты HCl, буфера, необязательно лидокаина или его производных; В2) разделение полученного таким образом нейтрализующего раствора на несколько n отдельных частей и перенос этих отдельных частей в n контейнеров, включающих гель сшитой НА, полученный на стадии А), где n равен целому числу от 4 до 32; В3) перемешивание содержимого n контейнеров с помощью роторного устройства, вращающего контейнеры вокруг оси роторного устройства, с тем, чтобы промотировать проникание нейтрализующего раствора в гель гиалуроновой кислоты и получить наполнитель на основе сшитой гиалуроновой кислоты в форме гидрогеля. Настоящее изобретение обеспечивает получение препаратов на основе гиалуроновой кислоты с новыми и улучшенными свойствами в отношении гомогенности и однородности различных химико-физических параметров в них (состав, температура, вязкость и т.д.), в результате чего химико-физическая устойчивость препаратов со временем после подкожной инъекции существенно возрастает. 9 з.п. ф-лы.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Воплощения изобретения, описанные в настоящем описании, относятся к способу получения наполнителя на основе гиалуроновой кислоты, который имеет улучшенные свойства химической и физической устойчивости со временем и оптимальную упругоэластичность для подкожной инъекции.
В частности, способ согласно изобретению в воплощениях, описанных в настоящем описании, является способом получения наполнителя на основе гиалуроновой кислоты (НА), который включает первую стадию, на которой гиалуроновую кислоту сшивают, и последующую стадию нейтрализации и гидратации сшитой гиалуроновой кислоты.
Предпосылки создания изобретения
Известно, что гиалуроновая кислота является одним из основных компонентов соединительных тканей человека и других млекопитающих. Она является веществом, широко распространенным в организме человека в эпидермальной, эпителиальной и нервной тканях.
Гиалуроновая кислота придает коже своеобразные свойства устойчивости и сохранения формы. Недостаток гиалуроновой кислоты вызывает ослабление тургора кожи, промотирует образование морщин и дефектов.
Концентрация гиалуроновой кислоты в тканях организма человека имеет склонность снижаться с возрастом, так что ее функция восстановления кожи ослабевает. С возрастом и под повторяющимся воздействием ультрафиолетовых лучей солнечного света эпидермальные клетки снижают продуцирование гиалуроновой кислоты, и скорость ее деградации возрастает. В то же время кожа теряет коллаген, который является другим природным веществом, необходимым для сохранения кожи молодой и эластичной. Со временем недостаток гиалуроновой кислоты и коллагена в эпидермальных тканях вызывает образование складок и морщин.
С химической точки зрения гиалуроновая кислота (НА) представляет собой полимер, который определяют как гликозаминогликан с цепью неразветвленного полисахарида, полученный конденсацией тысяч дисахаридных единиц, которые в свою очередь образованы остатками глюкуроновой кислоты и N-ацетилглюкозамина.
Благодаря своей растворимости в воде, молекула соли, соответствующей гиалуроновой кислоте, т.е. гиалуроната, способна образовывать комплекс с несколькими молекулами воды, причем достигается высокая степень гидратации.
Кроме того, экстремальная длина молекулы гиалуроновой кислоты и высокая степень ее гидратации, достигнутые за счет использования специфических сшивающих агентов и подходящих рабочих условий (температура, рН и т.д.), дают возможность молекулам организоваться самим с образованием структуры типа решетчатой (сшитая гиалуроновая кислота), так что образуется молекулярный каркас, поддерживающий форму и тонус эпидермальной ткани.
В последнее время разрабатываются различные препараты на основе гиалуроновой кислоты для применения для заполнения морщин, складок и рубцов и вообще для улучшения внешнего вида лица или увеличения губ.
Поэтому эти препараты непрерывно разрабатываются с точки зрения промышленных исследований и очень привлекательны с коммерческой точки зрения. Гиалуроновая кислота, от природы содержащаяся в организме человека, является наполнителем, который хорошо переносится эпидермальной тканью. По этой причине препараты на основе НА в настоящее время на рынке все еще считаются самыми лучшими эпидермальными наполнителями, поскольку они не несут опасности аллергических реакций кожи.
Поначалу первые препараты на основе гиалуроновой кислоты были получены в форме частиц или микросфер, суспендированных в геле. Однако у этих наполнителей на основе микросфер в геле недостатком является плохая устойчивость со временем со склонностью к химическому разложению через несколько месяцев после инъецирования в кожу. Поэтому со временем требовались частые повторные инъекции наполнителя для того, чтобы поддерживать регенерацию и постоянный рост эпидермиса.
Позднее обнаружилось преимущество обработки гиалуроновой кислоты на стадии сшивания подходящими специфическими сшивающими агентами, и таким образом наполнители на основе сшитой гиалуроновой кислоты используются при эстетической обработке лица. В этом случае полимерные цепи гиалуроновой кислоты соединены друг с другом, составляя решетку.
В качестве примеров наиболее часто используемых сшивающих агентов можно назвать диглицидиловый эфир 1,4-бутандиола (BDDE), диглицидиловый эфир 1,2-этандиола (ЕDDE), диэпоксиоктан и дивинилсульфон. Стадия сшивания позволяет получить решетку полимерного гидрогеля, который менее растворим в воде и более устойчив к деградации, так что требуются менее частые подкожные инъекции, чем в случае препаратов на основе несшитой гиалуроновой кислоты.
Однако использование указанных сшивающих агентов ведет к образованию гидрогелей сшитой НА, которые имеют чрезмерную степень набухания решетки, на стадии, где гиалуроновая кислота контактирует с химическим нейтрализующим раствором.
Кроме того, важным недостатком, идущим от рабочих условий сшивания, принятых на известном уровне техники, является образование наполнителей на основе сшитой НА с плохой однородностью распределения химико-физических параметров (температура, вязкость, плотность и т.д.) в полимерной решетке в том смысле, что гомогенность структуры прерывается нежелательным присутствием как микропузырьков воздуха, так и комков материала, т.е. узких зон более плотного материала.
Недостаточная однородность химико-физических параметров в решетке НА оказывает негативное действие на химико-физическую устойчивость полученного наполнителя, так что его эффективность является неудовлетворительной со временем, и выполнять повторные подкожные инъекции наполнителей необходимо довольно часто.
Вследствие таких недостатков в области эстетической медицины существует необходимость в разработке доступного инновационного способа получения наполнителя на основе гиалуроновой кислоты, позволяющего повысить химико-физическую устойчивость наполнителя и длительность его восстанавливающего действия.
Поэтому существует необходимость улучшить способ получения наполнителя на основе гиалуроновой кислоты, что поможет преодолеть недостатки известного уровня техники.
В частности, первой целью настоящего изобретения является препарат на основе гиалуроновой кислоты для эстетической косметологии, имеющий более хорошие свойства гомогенности/однородности различных физико-химических параметров, с тем, чтобы повысить его устойчивость со временем после использования в качестве наполнителя.
Второй целью способа согласно изобретению является получение наполнителя на основе сшитой НА, имеющего упругоэластичность, регулируемую в желательном диапазоне, путем регулирования параметров, которые определяют сшивание гиалуроновой кислоты и последующую стадию гидратации.
Еще одной целью изобретения является улучшение эффективности проникания нейтрализующего раствора на стадии химической нейтрализации, которая следует за сшиванием гиалуроновой кислоты, путем подбора новых рабочих условий во время стадии нейтрализации.
Заявитель разработал, испытал и осуществил настоящее изобретение для преодоления недостатков известного уровня техники, и достиг этих и других целей и преимуществ.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение разработано и определено в независимых пунктах формулы изобретения, в то время как в зависимых пунктах описываются другие характеристики настоящего изобретения или варианты основного замысла изобретения.
Воплощения, описанные в настоящем описании, относятся к способу получения наполнителя на основе гиалуроновой кислоты (НА), который включает стадию, на которой гиалуроновую кислоту сшивают, и последующую стадию нейтрализации и гидратации сшитой гиалуроновой кислоты.
Основным преимуществом заявляемого способа, который будет описан подробно далее, является то, что используемые рабочие условия позволяют получить препараты на основе гиалуроновой кислоты с новыми и улучшенными свойствами в отношении гомогенности и однородности различных химико-физических параметров в них (состав, температура, вязкость и т.д.). В результате их химико-физическая устойчивость со временем после подкожной инъекции существенно возрастает.
Первый аспект изобретения относится к способу получения наполнителя на основе гиалуроновой кислоты, включающему сшивание гиалуроновой кислоты посредством следующих стадий:
А1) смешивание в реакторе, снабженном мешалкой, следующих компонентов: воды, гиалуроновой кислоты (НА), сшивающего агента, выбранного из класса полиэтиленгликолей (ПЭГ), раствора гидроксида щелочного металла;
А2) разделение полученной таким образом смеси на несколько n отдельных частей и перенос указанных отдельных частей в ряд n контейнеров, где смесь подвергают ультразвуковой обработке, причем число n отдельных частей и контейнеров составляет от 4 до 32, предпочтительно от 8 до 20;
А3) размещение n контейнеров, включающих эти отдельные части смеси, в термостате на период времени от 4 до 8 часов для того, чтобы завершить сшивание гиалуроновой кислоты и промотировать образование геля сшитой гиалуроновой кислоты.
Определенные рабочие условия, принятые на стадиях А1), А2), А3), описанных выше, в частности, использование сшивающего агента, выбранного из полиэтиленгликолей, и деление реакционной смеси на n отдельных частей (стадия А2) ведут к образованию решетки гиалуроновой кислоты НА в форме геля с новыми характеристиками по сравнению с известным уровнем техники. Действительно, эта решетка гиалуроновой кислоты будет набухать в значительно меньшей степени во время последующей стадии нейтрализации и гидратации.
Воплощения настоящего изобретения также относятся к определению оптимальных рабочих условий во время химической нейтрализации геля гиалуроновой кислоты, поступающего со стадии сшивания, описанной выше.
Поэтому способ получения наполнителя на основе гиалуроновой кислоты является вторым аспектом настоящего изобретения и включает следующие стадии:
А) сшивание гиалуроновой кислоты путем смешивания в реакторе следующих компонентов: воды, гиалуроновой кислоты (НА), сшивающего агента, выбранного из класса полиэтиленгликолей (ПЭГ), раствора гидроксида щелочного металла, причем время смешивания составляет от 10 до 40 минут;
В) стадию химической нейтрализации геля сшитой НА, полученного на стадии А), включающую
В1) получение нейтрализующего раствора путем смешивания следующих компонентов: воды, хлороводородной кислоты HCl, буфера, необязательно лидокаина или его производных;
В2) разделение полученного таким образом нейтрализующего раствора на несколько n отдельных частей и перенос этих отдельных частей в n контейнеров, включающих гель сшитой НА, полученный на стадии А), где n равен целому числу от 4 до 32, предпочтительно от 8 до 20;
В3) перемешивание содержимого n контейнеров с помощью роторного устройства, вращающего контейнеры вокруг оси роторного устройства, с тем, чтобы промотировать проникание нейтрализующего раствора в гель гиалуроновой кислоты и получить наполнитель из сшитой гиалуроновой кислоты в форме гидрогеля.
Определенные рабочие условия, принятые во время стадии нейтрализации В), в частности деление (стадия В2) нейтрализующего раствора на n отдельных частей, и последующее медленное вращение, которому n контейнеров подвергаются во время стадии В3), позволяют улучшить эффективность проникания нейтрализующего раствора в гель сшитой НА. В результате получают в наполнителе улучшенную гомогенность и однородность химико-физических параметров.
Третий аспект настоящего изобретения также относится к специфическому воплощению способа получения наполнителя на основе гиалуроновой кислоты, включающему
А) стадию сшивания гиалуроновой кислоты, включающую следующие стадии:
А1) смешивание в реакторе в течение от 10 до 40 минут следующих компонентов (мас./мас.):
- от 25 до 60 мас.% воды;
- от 6 до 18 мас.% гиалуроновой кислоты;
- от 25 до 60 мас.% раствора гидроксида щелочного металла;
- от 0,5 до 4 мас.% сшивающего агента, выбранного из класса полиэтиленгликолей;
А2) разделение полученной таким образом смеси на несколько n отдельных частей и перенос этих отдельных частей в ряд n контейнеров, где смесь подвергают ультразвуковой обработке, причем число n отдельных частей и контейнеров составляет от 4 до 32;
А3) размещение n контейнеров, включающих эти отдельные части смеси, в термостате на период времени от 4 до 8 часов;
В) стадию химической нейтрализации геля сшитой НА, полученного на стадии А), включающую следующие стадии:
В1) получение нейтрализующего раствора путем смешивания следующих компонентов (мас./мас.):
- от 78 до 98 мас.% воды;
- от 4 до 25 мас.% хлороводородной кислоты;
- от 0,1 до 1,5 мас.% буфера;
- до 1,5 мас.% лидокаина или его производных;
В2) разделение полученного таким образом нейтрализующего раствора на ряд n отдельных частей и перенос этих отдельных частей, включающих гель сшитой НА, полученный на стадии А), в n контейнеров, где n равен целому числу от 4 до 32;
В3) перемешивание содержимого n контейнеров с помощью роторного устройства, вращающего контейнеры вокруг оси роторного устройства, с тем чтобы промотировать проникание нейтрализующего раствора в гель гиалуроновой кислоты и получить наполнитель на основе гиалуроновой кислоты в форме гидрогеля.
Так же, как преимущества корреляции со степенью гомогенности/однородности различных химико-физических параметров (состав, вязкость и т.д.) в полученном наполнителе и, в результате, его физико-химической устойчивости со временем, способ по воплощениям, описанным в настоящем описании, позволяет соответствующим образом регулировать конечную упругоэластичность полученного наполнителя.
Действительно, регулирование параметров сшивания и последующая стадия гидратации геля делает продукт устойчивым с точки зрения термодинамики, так что реология продукта также регулируется и контролируется. Регулирование конечной упругоэластичности наполнителя с гиалуроновой кислотой позволяет, в случае высоковязких наполнителей, выбрать тип шприца, наиболее подходящего для вязких жидкостей, так что подкожную инъекцию можно выполнить без известных недостатков, связанных с высокой вязкостью.
Воплощения настоящего изобретения также относятся к применению лидокаина или его производных в качестве анестетика во время стадии нейтрализации геля гиалуроновой кислоты.
Таким образом, еще одним аспектом изобретения является способ получения наполнителя на основе гиалуроновой кислоты, включающий следующие стадии:
А) сшивание гиалуроновой кислоты в реакторе путем смешивания следующих компонентов: воды, гиалуроновой кислоты (НА), раствора гидроксида щелочного металла, сшивающего агента, выбранного из диглицидилового эфира полиэтиленгликоля (PEG DE), диглицидилового эфира полипропиленгликоля (PРG DE) и диглицидилового эфира политетраметиленгликоля, причем время смешивания составляет от 10 до 40 минут;
В) стадию нейтрализации, на которой гель сшитой НА, полученный на стадии сшивания А), вводят в контакт с нейтрализующим раствором, включающим следующие компоненты: воду, хлороводородную кислоту HCl, буфер, лидокаин или его производные, функционирующие как анестетик.
Эти и другие аспекты, характеристики и преимущества настоящего изобретения можно будет лучше понять, обратившись к следующему далее описанию, чертежам и прилагаемой формуле изобретения.
Различные аспекты и характеристики, описанные в настоящем описании, могут быть заявлены отдельно, где это возможно. Эти отдельные аспекты, например, аспекты и характеристики, описанные в зависимых пунктах прилагаемой формулы изобретения, могут являться предметом выделенных заявок.
Следует иметь в виду, что при рассмотрении заявки на выдачу патента любой аспект или характеристика, которые раскрыты, которые уже известны, не должны заявляться и не должны быть дискламацией.
Подробное описание некоторых воплощений
Теперь будут описываться подробно конкретные воплощения способа получения наполнителя на основе гиалуроновой кислоты (НА), которые относятся к стадиям сшивания А) и нейтрализации В).
Каждое воплощение предоставлено как пояснение изобретения и не должно пониматься как его ограничение.
Перед описанием этих воплощений следует пояснить, что выражения и термины, используемые в настоящем описании, используются только для целей описания и не могут рассматриваться как ограничения.
Все указанные проценты и соотношения относятся к общей массе композиции (мас./мас.), если не указано иное. Все приведенные процентные интервалы даются при условии, что сумма по отношению ко всей композиции равна 100%, если не указано иное.
Все приведенные интервалы следует понимать как включающие крайние значения, включая значения, которые показывают интервал «между» двумя величинами, если не указано иное.
Настоящее описание также включает интервалы, которые устанавливаются в результате объединения или перекрытия двух или больше описанных интервалов, если не указано иное.
Настоящее описание также включает интервалы, которые могут возникать в результате комбинации двух или больше величин, взятых в различных точках, если не указано иное.
Воплощения, описанные в настоящем описании, относятся к получению наполнителя на основе гиалуроновой кислоты, который можно использовать при косметическом уходе за лицом, в частности, для заполнения морщин, складок и недостатков и вообще для улучшения внешнего вида лица.
Как упоминалось, стадию сшивания А) выполняют с помощью сшивающих агентов, выбранных из полиэтиленгликолей (ПЭГ). В частности, стадия сшивания А) включает последовательное выполнение по меньшей мере трех стадий А1), А2) и А3).
Подэтап А1) включает смешивание в реакторе следующих компонентов: воды, гиалуроновой кислоты (НА), сшивающего агента, выбранного из класса полиэтиленгликолей (ПЭГ), раствора гидроксида щелочного металла.
Стадию смешивания А1) указанных выше компонентов выполняют при температуре от 10°С до 30°С, предпочтительно от 15°С до 25°С, и время смешивания обычно составляет от 10 до 40 минут, предпочтительно от 15 до 25 минут.
Что касается конкретного состава смеси, то массовый процент (мас./мас.) отдельных компонентов относительно общей массы смеси может быть следующим:
- от 25 до 60% воды;
- от 6 до 18% гиалуроновой кислоты (НА);
- от 25 до 60% раствора гидроксида щелочного металла;
- от 0,5 до 4% сшивающего агента, выбранного из класса полиэтиленгликолей (ПЭГ).
Предпочтительно, но необязательно, стадию смешивания А1) указанных компонентов можно выполнять в две последовательные стадии. На первой стадии предварительно смешивают воду, гиалуроновую кислоту (НА), загружаемую в избыток воды, и полиэтиленгликоль, причем время перемешивания поддерживают от 2 до 6 минут.
По прошествии этого времени к полученной смеси добавляют раствор гидроксида щелочного металла, предпочтительно гидроксида натрия NaOH, и смешивание компонентов продолжают от 8 до 25 минут, предпочтительно от 10 до 20 минут.
Отмечено, что среди различных соединений класса ПЭГ в смысле упругоэластичных свойств полученного наполнителя с НА наилучшие результаты получают при использовании в качестве сшивающих агентов бифункциональных ПЭГ, имеющих две эпоксигруппы на конце полимерной цепи. Из них можно назвать, например, диглицидиловый эфир полиэтиленгликоля (PEG DE), диглицидиловый эфир полипропиленгликоля (PРG DE) и диглицидиловый эфир политетраметиленгликоля.
На следующей стадии А2) полученную смесь разделяют на несколько n отдельных частей, где n равен целому числу от 4 до 32, предпочтительно от 8 до 20. Эти отдельные части смеси перемещают и загружают в ряд соответствующих n контейнеров и подвергают ультразвуковой обработке.
Ультразвуковую обработку в n контейнерах выполняют под действием звуковых волн с частотой от 40 до 60 кГц.
Кроме того, на стадии А2) ультразвуковую обработку, как правило, выполняют при температуре от 20 до 30°С в течение от 5 до 15 минут.
Ультразвуковая обработка в указанных выше рабочих условиях является особенно эффективной для отделения и удаления микропузырьков воздуха, которые могут образовываться в смеси во время перемешивания. Микропузырьки воздуха представляют собой зоны неоднородности внутри материала полученного препарата, и поэтому их наличие может ставить под угрозу упругоэластичные свойства полученного наполнителя.
После ультразвуковой обработки n контейнеры, включающие n отдельных частей смеси, размещают в термостате для завершения реакции сшивания между гиалуроновой кислотой и полиэтиленгликолем, т.е. выполнения стадии А3) способа в соответствии с настоящим описанием. Установив температуру на постоянную величину от 25°С до 35°С, n контейнеров оставляют в термостате на время от 4 до 8 часов, предпочтительно от 5 до 7 часов. По завершении этого периода сшивание гиалуроновой кислоты можно определить как завершенное, так что в каждом контейнере получают гель гиалуроновой кислоты.
Стадию сшивания А) выполняют в щелочной среде из-за присутствия сильного основания, такого как гидроксид натрия: поэтому по окончании сшивания получают гиалуроновую кислоту в форме геля с рН от 10 до 14.
Полученный с такими щелочными свойствами желеобразный препарат абсолютно нельзя применять для эстетической обработки, так как он может вызывать опухание и ожог кожи, помимо того, что термодинамически неустойчив. Действительно, при величинах рН больше 8 становится вероятным феномен гидролиза, который способен разрушать химическую структуру гидрогеля гиалуроновой кислоты.
Поэтому становится необходимой следующая стадия В) нейтрализации геля НА с использованием сильной кислоты, такой как хлороводородная кислота.
Как пояснялось ранее, стадия нейтрализации В) также включает ряд подэтапов В1), В2) и В3).
На стадии В1) получают нейтрализующий раствор путем смешивания следующих компонентов: воды, хлороводородной кислоты HCl и буфера. Массовый процент (мас./мас.) отдельных компонентов относительно общей массы нейтрализующего раствора является следующим:
- от 78 до 98% воды;
- от 4 до 25% хлороводородной кислоты;
- от 0,1 до 1,5% буфера.
В качестве буфера на стадии В1) можно использовать фосфорную кислоту, фосфат калия, фосфат натрия. Предпочтительно используют фосфорную кислоту.
Согласно предпочтительному воплощению, нейтрализующий раствор также может необязательно включать небольшие количества лидокаина или его производных, предпочтительно используют гидрохлорид лидокаина. Соединения этой категории известны за их местное анестезирующее действие, так что они имеют преимущество ослабления зуда или ожога кожи во время подкожной инъекции наполнителя с НА. В этом случае массовый процент (мас./мас.) лидокаина или его производных относительно общей массы раствора, как правило, поддерживают ниже 1,5%.
Согласно другому предпочтительному воплощению, нейтрализующий раствор также может необязательно включать небольшие количества глицина и/или пролина. Присутствие этих двух аминокислот дает преимущество, так как они имеют двойную функцию действия как термодинамические стабилизаторы раствора и, будучи предшественниками образования коллагена, повышают таким образом эффективность полученного наполнителя при восстановлении тканей.
В этом случае также массовый процент (мас./мас.) пролина и/или глицина относительно общей массы нейтрализующего раствора, как правило, поддерживают ниже 1%.
В соответствии с настоящим изобретением удобно разделять (стадия В2) нейтрализующий раствор на несколько n отдельных частей таким же путем, как на стадии А2), причем n равен целому числу от 4 до 32, предпочтительно от 8 до 20.
Затем отдельные части n нейтрализующего раствора переносят в n контейнеров, включающих гель сшитой НА, полученный на стадии А).
Затем переходят к стадии В3), которая заключается в смешивании содержимого n контейнеров с использованием роторного устройства: n контейнеров устанавливают и медленно вращают вокруг оси роторного устройства в течение от 140 до 200 часов.
Во время стадии смешивания В3) температуру поддерживают на уровне от 20°С до 30°С, в то время как скорость вращения n контейнеров вокруг оси роторного устройства поддерживают на низком уровне, как правило, от 40 до 60 об/мин.
Определенный способ смешивания, описанный выше, промотирует в ограниченных частях массы гомогенное проникание нейтрализующего раствора в гель сшитой гиалуроновой кислоты, содержащийся в n контейнерах.
В то же время, когда химическая нейтрализация выполняется под действием хлороводородной кислоты, также происходит эффективное проникание молекул воды в ячейки решетки гелеобразной гиалуроновой кислоты; следовательно, также происходит значительная гидратация геля сшитой НА с последующим образованием гидрогеля. На практике ячейки решетки НА разбухают из-за проникания молекул воды, и степень набухания решетки определяется термином «набухание».
Экспериментально доказано, что использование сшивающего агента, выбранного из полиэтиленгликолей, как в способе согласно настоящему описанию, влечет за собой более низкую степень набухания решетки гелеобразной НА во время стадии В) нейтрализации и гидратации геля.
Наполнитель гидрогель сшитой гиалуроновой кислоты, полученный на стадии В), имеет комплексную вязкость, которая может составлять от 15 до 45 Па*с (при измерении реометром Kinexus при 25°С).
Наполнитель с НА в форме гидрогеля, полученный на стадии В), затем подвергают контролю на рН для подтверждения эффективности проведенной химической нейтрализации. В результате величина рН в n контейнерах должна быть нейтральной, т.е. находиться в интервале от 6,5 до 7,5.
Наконец, после проверки рН наполнитель гидрогель сшитой НА, полученный способом, описанным в настоящем описании, подходит для введения в картриджи для шприцов для подкожной инъекции.
До использования картриджи для хранения наполнителя должны подвергнуться стерилизации в автоклаве. Стерилизацию в автоклаве выполняют в течение 16 минут при температуре 121°С.
В итоге, по сравнению с известными способами получения препаратов на основе сшитой гиалуроновой кислоты, способ согласно воплощениям, описанным в настоящем описании, позволяет получить наполнитель со сшитой НА, который имеет указанные далее преимущества.
1) Новые и улучшенные характеристики в отношении гомогенности и однородности различных физико-химических параметров (состав, температура, вязкость и т.д.) в полученном наполнителе. Из этого следует, что его химико-физическая устойчивость во времени после подкожной инъекции существенно возросла.
2) Регулирование конечной упругоэластичности полученного наполнителя путем соответствующего выбора рабочих условий во время стадии А) и В) способа. В этом смысле, получают желательные реологические свойства наполнителя, так что возможно выбирать наиболее соответствующий тип шприцов для подкожной инъекции, соответствующий вязкости наполнителя для инъекции.
3) Использование сшивающего агента, выбранного из полиэтиленгликолей согласно настоящему описанию, приводит к более низкой степени набухания решетки геля НА во время стадии В) нейтрализации и гидратации геля. Более низкая степень набухания решетки желательна, так как это позволяет регулировать и ограничивать избыточное набухание во время стадии подкожной инъекции.
4) Определенные созданные рабочие условия во время стадии нейтрализации В) повышают эффективность проникания нейтрализующего раствора в гель сшитой НА. Этот аспект также вносит вклад в улучшение гомогенности и однородности химико-физических параметров в полученном наполнителе.
Также очевидно, что хотя способ согласно настоящему изобретению описан с обращением к воплощениям стадии сшивания А) и стадии нейтрализации В), описанных выше, специалист в данной области техники несомненно сможет осуществить многие другие эквивалентные формы способа, имеющие характеристики, установленные в формуле изобретения, и следовательно входящие все в объем защиты, определенный ею.

Claims (19)

1. Способ получения наполнителя на основе гиалуроновой кислоты, включающий следующее:
А) стадию сшивания гиалуроновой кислоты путем смешивания в реакторе следующих компонентов: воды, гиалуроновой кислоты (НА), сшивающего агента, выбранного из класса полиэтиленгликолей (ПЭГ), раствора гидроксида щелочного металла, причем время смешивания составляет от 10 до 40 минут;
В) стадию химической нейтрализации геля сшитой НА, полученного на стадии А), включающую
В1) получение нейтрализующего раствора путем смешивания следующих компонентов: воды, хлороводородной кислоты HCl, буфера, необязательно лидокаина или его производных;
В2) разделение полученного таким образом нейтрализующего раствора на несколько n отдельных частей и перенос этих отдельных частей в n контейнеров, включающих гель сшитой НА, полученный на стадии А), где n равен целому числу от 4 до 32;
В3) перемешивание содержимого n контейнеров с помощью роторного устройства, вращающего контейнеры вокруг оси роторного устройства, с тем, чтобы промотировать проникание нейтрализующего раствора в гель гиалуроновой кислоты и получить наполнитель на основе сшитой гиалуроновой кислоты в форме гидрогеля.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что на указанной стадии сшивания А) реакционную смесь подвергают ультразвуковой обработке в течение периода от 5 до 15 минут.
3. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что по окончании указанной стадии сшивания А) гиалуроновую кислоту получают в форме геля с рН от 10 до 14.
4. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что на указанной стадии В1) массовый процент (мас./мас.) отдельных компонентов относительно общей массы нейтрализующего раствора является следующим:
- от 78 до 98 мас.% воды;
- от 4 до 25 мас.% хлороводородной кислоты;
- от 0,1 до 1,5 мас.% буфера;
- до 1,5 мас.% лидокаина или его производных.
5. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что указанный буфер на стадии В1) выбирают из фосфорной кислоты, фосфата калия, фосфата натрия.
6. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что указанный нейтрализующий раствор, полученный на стадии В1), необязательно включает глицин и/или пролин до массового процента (мас./мас.) относительно общей массы нейтрализующего раствора ниже 1%.
7. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что на стадии В3) вращение n контейнеров вокруг оси указанного роторного устройства поддерживают на уровне от 40 до 60 об/мин.
8. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что смешивание, выполняемое на стадии В3), длится по времени от 140 до 200 часов.
9. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что наполнитель гидрогель сшитой НА, полученный на стадии В3), подвергают контролю на рН для того, чтобы убедиться, что величина рН находится в интервале от 6,5 до 7,5.
10. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что после проверки рН указанный наполнитель гидрогель гиалуроновой кислоты вводят в картриджи для шприцов для инъекции, которые подвергают стерилизации в автоклаве при 121°С в течение 16 минут.
RU2020124940A 2017-12-29 2017-12-29 Способ получения наполнителя на основе гиалуроновой кислоты, включающий стадию нейтрализации RU2753514C1 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/IT2017/000298 WO2019130359A1 (en) 2017-12-29 2017-12-29 Method to prepare a filler with a hyaluronic acid base comprising a neutralization step

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2753514C1 true RU2753514C1 (ru) 2021-08-17

Family

ID=61873656

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2020124940A RU2753514C1 (ru) 2017-12-29 2017-12-29 Способ получения наполнителя на основе гиалуроновой кислоты, включающий стадию нейтрализации

Country Status (8)

Country Link
US (1) US11534384B2 (ru)
EP (1) EP3731807B1 (ru)
KR (1) KR102524418B1 (ru)
CN (1) CN111918642A (ru)
ES (1) ES2909623T3 (ru)
PL (1) PL3731807T3 (ru)
RU (1) RU2753514C1 (ru)
WO (1) WO2019130359A1 (ru)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021132969A1 (ko) * 2019-12-24 2021-07-01 주식회사 엘지화학 마취제, 완충 용액 및 히알루론산 하이드로겔을 포함하는 주사용 조성물 및 이의 제조방법
IT202000024877A1 (it) * 2020-10-21 2022-04-21 Italfarmacia S R L “metodo per produrre un acido ialuronico cross lincato avente la capacità di modulare il rilascio di amminoacidi utile alla biostimolazione del collagene e prodotto cosi’ ottenuto”

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2207882C2 (ru) * 1996-08-27 2003-07-10 Фьюжн Медикал Текнолоджиз, Инк. Измельченные полимерные гидрогели для исключения образования спаек и способы их получения
US20060105022A1 (en) * 2004-11-15 2006-05-18 Shiseido Co., Ltd. Process for preparing crosslinked hyaluronic acid gel
US8481080B2 (en) * 2004-11-24 2013-07-09 Novozymes Biopolymer A/S Method of cross-linking hyaluronic acid with divinulsulfone
US20130203696A1 (en) * 2011-06-03 2013-08-08 Allergan, Inc. Dermal filler compositions for fine line treatment
CN106279726A (zh) * 2016-08-09 2017-01-04 北京大清生物技术有限公司 交联透明质酸钠凝胶及其制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2221921T3 (es) * 1992-07-13 2005-01-16 Shiseido Company, Ltd. Composicion para preparacion dermatologica.
CN101056891B (zh) * 2004-11-15 2010-05-26 株式会社资生堂 交联透明质酸凝胶的制备方法
US8450475B2 (en) * 2008-08-04 2013-05-28 Allergan, Inc. Hyaluronic acid-based gels including lidocaine
KR20150008556A (ko) * 2013-07-15 2015-01-23 (주)아크로스 조직수복용 생체재료 제조방법

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2207882C2 (ru) * 1996-08-27 2003-07-10 Фьюжн Медикал Текнолоджиз, Инк. Измельченные полимерные гидрогели для исключения образования спаек и способы их получения
US20060105022A1 (en) * 2004-11-15 2006-05-18 Shiseido Co., Ltd. Process for preparing crosslinked hyaluronic acid gel
US8481080B2 (en) * 2004-11-24 2013-07-09 Novozymes Biopolymer A/S Method of cross-linking hyaluronic acid with divinulsulfone
US20130203696A1 (en) * 2011-06-03 2013-08-08 Allergan, Inc. Dermal filler compositions for fine line treatment
CN106279726A (zh) * 2016-08-09 2017-01-04 北京大清生物技术有限公司 交联透明质酸钠凝胶及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
KR20200128383A (ko) 2020-11-12
KR102524418B1 (ko) 2023-04-24
US20200337978A1 (en) 2020-10-29
EP3731807B1 (en) 2021-12-29
ES2909623T3 (es) 2022-05-09
CN111918642A (zh) 2020-11-10
EP3731807A1 (en) 2020-11-04
US11534384B2 (en) 2022-12-27
PL3731807T3 (pl) 2022-05-09
WO2019130359A1 (en) 2019-07-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2692800C2 (ru) Вязкоэластичные гели в качестве новых наполнителей
AU2008333132B2 (en) Biodegradable single-phase cohesive hydrogel
RU2686738C2 (ru) Сшитая гиалуроновая кислота, способ ее получения и применение в эстетической сфере
EP3316911B1 (en) Method of preparing a composition based on hyaluronic acid
RU2753514C1 (ru) Способ получения наполнителя на основе гиалуроновой кислоты, включающий стадию нейтрализации
EP3731808B1 (en) Method to prepare filler with a hyaluronic acid base comprising a neutralization step
RU2756546C1 (ru) Способ получения наполнителя на основе гиалуроновой кислоты
CN111249172A (zh) 一种美容注射凝胶及其制备方法
RU2780323C2 (ru) Способ получения наполнителя на основе гиалуроновой кислоты с использованием специфических сшивающих агентов
RU2790229C2 (ru) Способ получения наполнителя на основе гиалуроновой кислоты, включающий стадию нейтрализации
US9220807B2 (en) Non-toxic cross-linker for hyaluronic acid
KR102524417B1 (ko) 특정한 가교제를 사용하여 히알루론산 염기를 가지는 필러를 제조하는 방법