IT202000024877A1 - “metodo per produrre un acido ialuronico cross lincato avente la capacità di modulare il rilascio di amminoacidi utile alla biostimolazione del collagene e prodotto cosi’ ottenuto” - Google Patents
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Description
Descrizione dell?invenzione industriale dal titolo: ?METODO PER PRODURRE UN ACIDO IALURONICO CROSS LINCATO AVENTE LA CAPACIT? DI MODULARE IL RILASCIO DI AMMINOACIDI UTILE ALLA BIOSTIMOLAZIONE DEL COLLAGENE E PRODOTTO COSI? OTTENUTO?,
DESCRIZIONE SOMMARIO DELL?INVENZIONE
La presente invenzione si riferisce ad un nuovo acido ialuronico crosslincato in forma di gel iniettabile contenente, con una procedura di adsorbimento specifico, due amminoacidi quali la glicina e la prolina, utili alla sintesi del collagene.
L?invenzione riguarda anche il metodo per produrre l?acido ialuronico cross lincato iniettabile, come sopra indicato, avente la capacit? di modulare il rilascio di detti amminoacidi adsorbiti, consentendo una stimolazione della sintesi del collagene in un tempo prolungato.
AMBITO DELL?INVENZIONE
Negli ultimi anni si ? sentito parlare sempre pi? spesso dell'acido ialuronico come uno dei metodi pi? diffusi per i trattamenti contro l'invecchiamento cutaneo. Il suo utilizzo viene annoverato fra le tecniche estetiche meno invasive per ridurre le rughe e la loro formazione.
La tecnica attraverso la quale questa sostanza viene inserita al di sotto della pelle ? quella dei filler, che possono avere dei risultati buoni e duraturi soprattutto nel caso in cui venga usato l'acido ialuronico cross-lincato (o reticolato).
L'acido ialuronico ? una sostanza naturalmente contenuta nel nostro organismo. Il suo scopo ? quello di regolare l'idratazione ed il volume del derma. Inoltre, una delle sue funzioni principali all'interno del corpo ? anche quella di riparare le ferite e di rinnovare la cute.
A seconda del tipo di trattamento e della composizione dell'acido si possono distinguere due categorie: acido ialuronico lineare e acido ialuronico reticolato (detto anche cross lincato).
Il primo - quello lineare - dura solamente alcune settimane e viene somministrato, soprattutto, come bio rivitalizzante attraverso una serie di mini-iniezioni.
Il secondo l'acido ialuronico cross lincato o reticolato - invece si diffonde progressivamente nel derma e offre quindi risultati pi? duraturi sia sulle rughe che sull'aumento dei volumi.
Per passare dall'acido ialuronico lineare a quello cross lincato ? necessario eseguire un procedimento chimico in laboratorio utilizzando od il BDDE (Butanediol-diglycidyl ether) oppure il DVS (Divinyl Sulfone).
La reazione polimerizzazione con il BDDE o con il DVS od altri agenti polimerizzanti, rende la molecola di acido ialuronico pi? resistente all?azione di degradazione di alcuni enzimi in particolare dell?enzima Hyaluronidasi che nel tempo degrada l?acido ialuronico in frammenti pi? piccoli.
Quanto detto dimostra quanto l?acido Ialuronico (lineare e cross lincato ) abbia un impiego fondamentale per eliminare e almeno ridimensionare gli inestetismi del volto.
A questa applicazione originaria si ? aggiunto negli ultimi anni l?uso dell?acido ialuronico nella Biorivitalizzazione /Biostimolazione del derma. Il derma ? il tessuto connettivo dell?epidermide, responsabile del mantenimento del sostegno e della idratazione dello stesso. Nel derma troviamo due proteine molto importanti per la pelle, note come collagene ed elastina.
Queste due proteine si organizzano in fibre, che a loro volta si intercalano tra di loro a formare una vera e propria struttura a sostegno dell?epidermide, che acquisisce cos? caratteristiche quali compattezza, elasticit? e tonicit?.
Il collagene naturale ? la proteina strutturale pi? importante del nostro corpo. ? quella pi? abbondante nei mammiferi e possiede un sistema di produzione molecolare finemente controllato. tra tutte le proteine, ? quella maggiormente presente nel corpo umano.. Questa sostanza riveste dunque un ruolo fondamentale per pelle, cartilagini, ossa, tendini, membrane e vasi sanguigni.
Si tratta di una proteina semplice, formata prevalentemente dall'associazione di quattro amminoacidi che si ripetono ciclicamente nella struttura peptidica: glicina, prolina, idrossiprolina e idrossilisina, elementi che favoriscono la sua re-sintesi nell?organismo quando carente.
Con l?avanzare dell?et?, purtroppo il nostro corpo produce sempre meno collagene, ed inoltre ci sono fattori esterni che ne compromettono la qualit? e l?integrit?, come ad esempio i raggi UV.
Tutto ci? si traduce in una struttura pi? debole per la nostra pelle, che quindi si scava e si piega, formando le rughe.
COMPITO DELL?INVENZIONE
Prendendo in considerazione quanto ora detto, la societ? Richiedente ha sviluppato un filler di acido Ialuronico crosslincato con l?aggiunta dei due amminoacidi Glicina e Prolina, utili alla stimolazione della sintesi di collagene.
In particolare tutta la procedura di preparazione dell?acido Ialuronico cross lincato ? stata studiata in modo tale che l?acido Ialuronico cross lincato diventasse una specie di Reservoir dei due amminoacidi da iniettare sotto cute:, in poche parole che si potesse realizzare un rilascio prolungato nel tempo degli amminoacidi, consentendo una stimolazione della sintesi del collagene in un tempo prolungato .
Questo gel iniettabile ha dimostrato di fornire un miglioramento naturale e regolare con tempi di permanenza considerevoli, migliorando la stabilit? della reticolazione (cross-link) e permettendo elasticit? e compattezza all'impianto.,
Ulteriori vantaggi e caratteristiche dell?invenzione risulteranno evidenti dalla descrizione particolareggiata che segue ed agli esempi illustrati facendo riferimento ai disegni allegati in cui :
la fig. 1 mostra l?apparecchiatura utilizzata per un esperimento di dialisi per definire il rilascio protratto nel tempo degli amminoacidi Glicina e Prolina, da un gel di Acido Hyalouronico cross lincato;
la fig. 2 ? un grafico del confronto del contenuto della glicina (2,5%) in un Gel Acido Ialuronico (2,4%) ed in un Gel Acido Ialuronico Cross lincato (2,4%);
la fig.3 ? un grafico di confronto del Rilascio % della Glicina da un gel di Acido Ialuronico (2,4%) e da un Gel di Acido Ialuronico Cross lincato (2,4%), ambedue sterilizzati a 121?C;
la fig, 4 ? un grafico di confronto del contenuto di Prolina 2,5% in un gel di Acido Ialuronico 2,4% ed in un gel di Acido Ialuronico Cross lincato 2,4% ,ambedue sterilizzati a 121?C;
la fig. 5 ? un grafico di confronto del rilascio % della Prolina 2,5% dal Gel di Acido Ialuronico 2,4% e dal Gel d Acido Ialuronico Cross lincato 2,4%;
la fig.6 ? un grafico di confronto del rilascio della Glicina dal Gel di acido Ialuronico cross lincato prima e dopo sterilizzazione a 121?C; la fig, 7 ? un grafico che mostra la diminuzione nel tempo della concentrazione degli amminoacidi Glicina e della Prolina sottoposti a dialisi in soluzione tampone;
la fig.8 ? un grafico di confronto del contenuto nel tempo della glicina (1%) da un gel di acido Ialuronico 2,4% e da un gel di acido Ialuronico cross lincato 2,4% , ambedue sterilizzati a 121?C;
la fig.9 ? un grafico di confronto del Rilascio % nel tempo della Glicina da un gel di Acido Ialuronico (2,4%) e da un Gel di Acido Ialuronico Cross lincato (2,4%), ambedue sterilizzati a 121?C;
la fig.10 ? un grafico di confronto del contenuto nel tempo di Prolina (1%) in un Gel di Acido Ialuronico (2,4%) ed in un Gel di Acido Ialuronico Cross lincato (2,4%) ambedue sterilizzati a 121?C;
la fig.11 ? un grafico di rilascio % nel tempo della Prolina da un gel di Acido Ialuronico 2,4% e da un gel di Acido Ialuronico cross lincato 2,4% ambedue sterilizzati a 121?C;
la fig. 12 ? un grafico che mostra la diminuzione della concentrazione di Glicina e Prolina contro soluzione tampone .
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL?INVENZIONE Descriviamo ora, passo dopo passo, la procedura di preparazione, secondo il presente trovato, di un acido Ialuronico cross lincato in cui sono adsorbiti i due amminoacidi Glicina e Prolina, utili alla stimolazione della sintesi del collagene, con la capacit? di modularne il rilascio.
La procedura prevede le seguenti fasi:
A) Cross lincaggio (reticolazione) dell?acido Ialuronico
B) Adsorbimento degli Amminoacidi nell?acido Ialuronico Cross lincato
A) Descrizione del metodo per crosslincare l?acido Ialuronico Sono previsti i seguenti tre step:
1 step : reazione di polimerizzazione t
Si solubilizza accuratamente l?acido ialuronico ( 10 %) in una soluzione di Na0H 1,0 N ;
Si aggiunge l?agente polimerizzante , BDDE , 1 % rispetto al peso dell?acido Ialuronico;
Si omogeneizza il prodotto.
2 step: Incubazione a Temperatura controllata
Mettere il gel a 40?C in stufa per 4 ore
3 step : Reazione di Neutralizzazione
Neutralizzare il gel con una soluzione di acido fosforico all? 1%; B)- Descrizione della procedura di Adsorbimento degli gli Amminoacidi nell?acido Ialuronico Cross lincato
1 step: Aggiunta Amminoacidi
Si aggiunge al gel neutralizzato precedentemente una soluzione di tampone fosfato contenente Glicina e Prolina;
La concentrazione finale dei due amminoacidi risulta del 2,5% (25 mg/ml ) e quella dell?acido Ialuronico del 2,4% (24 mg/ml).
2 step: Adsorbimento degli amminoacidi nel Gel di acido Ialuronico Cross lincato
Si lascia rigonfiare, (swellare), il gel, per 7 giorni a temperatura ambiente sotto una leggera miscelazione ottenuta facendo ruotare il contenitore di reazione su un miscelatore a rulli;
- dopo 7 giorni di miscelazione il gel ? perfettamente compatto e fluido, la soluzione tampone precedentemente aggiunta contenente i due amminoacidi Glicina e Prolina, ? completamente adsorbita dal gel;
3 step: - Sterilizzazione del Gel di Acido Ialuronico Cross lincato contenente gli amminoacidi
- Il gel di acido Ialuronico cross lincato con gli amminoacidi adsorbiti viene ripartito in siringhe in vetro (1,1 gr. ciascuna) e le siringhe vengono sterilizzate a 121?C per 15 minuti alla pressione di 1 atm.
La valutazione del rilascio protratto nel tempo degli amminoacidi Glicina e Prolina dal gel di Acido Ialuronico cross lincato cos? ottenuto ? stata definita mediante un esperimento di dialisi contro un tampone fosfato isotonico effettuato con le seguenti modalit?. Procedura di dialisi per definire il rilascio protratto nel tempo degli amminoacidi ,Glicina e Prolina.
L?apparecchiatura utilizzata ? illustrata in fig.1.
Con riferimento a tale figura 1 viene descritto brevemente l?esperimento di dialisi :
1 grammo di Gel di acido Ialuronico cross lincato (24mg/ml) contenente il 2,5 % di ciascun amminoacido Glicina e Prolina viene inserito in un tubo da dialisi da 6,3 mm di diametro Cut off 20KDalton Il tubo da dialisi contenente l?acido Ialuronico cross lincato con la Prolina e la Glicina, opportunamente chiuso alle due estremit? , viene pesato e messo in dialisi contro 40 ml di soluzione tampone fosfato isotonica, in un contenitore di vetro pirex da 100 ml, sotto agitazione magnetica a velocit? costante.
L?Identificazione di una procedura per produrre un acido Ialuronico cross lincato con una capacit? di modulare il rilascio di Amminoacidi utile alla bio -stimolazione del collagene prevede quanto segue:
Determinazione della concentrazione degli Amminoacidi
Si prelevano aliquote di 0,1 ml a intervalli regolari e si misura la concentrazione di glicina e prolina.
Per valutare opportunamente il profilo del rilascio degli amminoacidi Glicina e Prolina adsorbiti specificatamente nell?acido Ialuronico cross lincato si ? provveduto ad effettuare un confronto tra il rilascio degli amminoacidi rilasciati dal gel di acido Ialuronico cross lincato 2,4% ed il rilascio degli stessi amminoacidi rilasciati da un gel di acido Ialuronico Lineare 2,4%. La procedura seguita ? la seguente: 1 step : preparazione di un Gel di acido Ialuronico 2,4%
Viene preparato un gel di acido Ialuronico al 2,4 % con l?aggiunta della Glicina e della Prolina alla concentrazione finale di ciascun amminoacido del 2,5% .
Il gel ottenuto viene ripartito in siringhe di vetro (1,1 gr ciascuna) che vengono sterilizzate a 121?C per 15 minuti alla pressione di 1 atm.
2 step : dialisi del Gel
1 grammo del gel viene sottoposto a dialisi con la stessa procedura descritta precedentemente al punto C).
Il rilascio degli amminoacidi dei due Acidi Hyaluronici, uno cross lincato e l?altro Lineare, viene seguito sempre con le modalit? prima indicate.
RISULTATI
Nel corso degli esperimenti effettuati, il rilascio dei due amminoacidi Glicina e Prolina ? stato ricavato riportando in un grafico la concentrazione degli amminoacidi in funzione del tempo .
Per valutare meglio la capacit? di adsorbimento dell?acido Ialuronico cross lincato, la concentrazione degli amminoacidi ? stata diminuita all?1% .
1? ESPERIMENTO : Glicina 2,5%, Prolina 2,5%
Vengono effettuati gli stessi confronti prima per la Glicina e poi per la Prolina alla stessa concentrazione, nelle stesse condizioni.
PER LA GLICINA:
Sono messi a confronto il contenuto nel tempo della Glicina (2,5%) in un gel dell?acido Ialuronico (2,4%) e quello in un gel dell?acido Ialuronico cross lincato (2,4%).
TABELLA 1
Tempo
ore AcHy CrossLinK
0 2,52 2,52
3 2,25 2,41
6 1,86 2,13
8 1,46 1,88
10 1,26 1,54
12 1,06 1,4
24 0,05 0,64
30 0,01 0,52
36 0,41
48 0,33
50 0,23
60 0,01
I dati sono riportati sul grafico di fig.2, che indica che il contenuto della Glicina (2,5%) si esaurisce :
per l?acido Ialuronico cross lincato, in 60 ore; (linea continua) per l?acido Ialuronico, in 30 ore: (linea punteggiata) Si ? poi ripetuto l?esperimento per mettere a confronto il rilascio in percentuale della Glicina da un gel di Acido Ialuronico (2,4%) e da un gel di Acido Ialuronico Cross lincato (2,4%), dopo aver effettuato la sterilizzazione a 121?C.
I dati relativi sono riportati nella seguente tabella :
TABELLA 2
tempo AcHyal CrossLink
ore
0 0 0
3 12,4 3,6
6 25,6 16,4
8 38,8 24,8
10 48,8 37,5
12 55,2 43
24 94 68,8
30 97,2 75,5
36 99,6 83,3
48 88,8
50 91,2
60 99,6
Il grafico ottenuto ? illustrato in fig.3, che indica che il rilascio della Glicina (2,5) avviene :
per l?acido Ialuronico crosslincato : in 60 ore (linea continua) per l?acido Ialuronico : in 30 ore (linea punteggiata):
PER LA PROLINA:
Viene messo a confronto il contenuto di Prolina 2,5% in un gel di Acido Ialuronico 2,4% ed in un gel di Acido Ialuronico Cross lincato 2,4%.
I dati ottenuti sono riportati nella seguente Tabella .3 TABELLA 3
tempo AcHyal CrossLi
nk
ore
0 0 0
3 12,4 3,6
6 25,6 16,4
8 38,8 24,8
10 48,8 37,5
12 55,2 43
30 97,2 75,5
36 99,6 83,3
48 88,8
50 91,2
60 99,6
Il grafico ottenuto ? riportato in fig.4 ed indica che il rilascio della Prolina (2,5%) avviene:
- per l?acido Ialuronico crosslincato: in 60 ore (linea continua)
- per l?acido Ialuronico: in 36 ore (linea punteggiata)
Viene poi ripetuto l?esperimento per mettere a confronto il contenuto di Prolina 2,5% in un gel di Acido Ialuronico 2,4% ed in un gel di Acido Ialuronico Cross lincato 2,4%, ambedue sterilizzati a 121?C.
I dati ottenuti sono riportati nella seguente Tabella 4.
TABELLA 4
tempo AcHyal CrossLink
ore bleu rosso
0 2,51 2,51
3 2,19 2,41
6 1,86 2,09
8 1,53 1,88
10 1,28 1,55
12 1,12 1,4
24 0,15 0,78
30 0,07 0,62
36 0,01 0,41
48 0,28
50 0,22
60 0,01
Il grafico ottenuto ? riportato in fig.5 e indica che il contenuto della Prolina (2,5%) si esaurisce :
- per l?acido Ialuronico cross lincato : in 60 ore (linea continua)
- per l?acido Ialuronico: in 36 ore (linea punteggiata)
Si ? poi provveduto ad effettuare uno studio del rilascio della Glicina sul Gel di Acido Ialuronico Cross lincato prima e dopo sterilizzazione a 121?C .
I dati raccolti sono riportati nella seguente Tabella 5
TABELLA 5
tempo sterile no sterile
ore
0 2,52 2,52
3 2,41 2,45
6 2,13 2,2
8 1,88 1,91
10 1,54 1,57
12 1,22 1,35
24 0,64 0,75
30 0,52 0,64
36 0,41 0,45
48 0,33 0,34
50 0,23 0,25
60 0,01 0,01
Il grafico ottenuto ? riportato in fig.6 e mostra come la sterilizzazione dell?acido Ialuronico cross lincato a 121?C non modifichi sostanzialmente il rilascio della Glicina , dimostrando una buona stabilit? strutturale del prodotto, rispetto alla stesso prodotto non sterilizzato.
Verifica della diminuzione della concentrazione degli amminoacidi sottoposti a dialisi contro soluzione tampone.
I dati ottenuti sono riportati nella seguente Tabella 6.
TABELLA 6
tempo glicina prolina
minuti % p/p % p/p
0 2,52 2,51
30 2,35 2,33
60 2,15 2,17
90 1,83 1,84
150 1,05 1,1
180 0,87 0,92
210 0,64 0,63
240 0,43 0,39
270 0,26 0,25
300 0,17 0,18
330 0,05 0,06
360 0,01 0,01
Il grafico ottenuto ? riportato in fig. 7 e indica che il rilascio di entrambi glli amminoacidi alla concentrazione del 2,5% avviene in 360 minuti (6 ore).
2? ESPERIMENTO : Glicina 1%, Prolina 1%
Per valutare meglio la capacit? di adsorbimento dell?acido Ialuronico cross lincato, la concentrazione degli amminoacidi ? stata diminuita all?1% .
Si ? fatto pertanto un confronto del contenuto della glicina (1%) da un gel di acido ialuronico 2,4% e da un gel di acido ialuronico cross lincato 2,4% , ambedue sterilizzati a 121?c?. I dati ottenuti sono riportati nella seguente tabella 7.
TABELLA 7
Ac Hy Cross
tempo Glicina Glicina
ore con % conc
0 1,01 1,01
3 0,82 0,89
5 0,7 0,82
6 0,63 0,79
8 0,41 0,74
10 0,33 0,65
12 0,21 0,6
24 0,01 0,39
34 0,25
48 0,11
58 0,06
60 0,01
Il grafico ottenuto ? riportato in fig.8 e indica che il rilascio della Glicina (1%) avviene:
- per l?acido Ialuronico cross lincato in 60 ore (linea continua)
- per l?acido Ialuronico in 24 ore ( linea punteggiata) .
CONCLUSIONE
Dagli esperimenti effettuati si evince che la procedura di sintesi dell?acido Ialuronico cross lincato e la successiva fase di adsorbimento degli amminoacidi, hanno trasformato l?Acido HyaluroRico cross lincato in un ?Reservoir ?di amminoacidi con la capacit? di rilasciare gli stessi in un tempo superiore a quello di un gel di acido Ialuronico lineare alla stessa concentrazione .
Inoltre gli esperimenti effettuati hanno dimostrato che sorprendentemente il rilascio nel tempo dei due amminoacidi ,Glicina e Prolina, non viene sostanzialmente modificato, passando dalla concentrazione del 2,5% alla concentrazione dell?1%, a parit? di concentrazione di acido Ialuronico cross lincato del 2,4% .
Considerate le diverse concentrazioni, ci si sarebbe infatti potuto aspettare un rilascio pi? protratto nel tempo nel caso della concentrazione del 2,5%, rispetto a quella dell?1%. In poche parole, pi? amminoacido ? adsorbito, pi? prolungato dovrebbe essere il rilascio. Se questo non accade, bisogna dedurre che esiste un rapporto preciso tra la quantit? di acido Ialuronico cross lincato ( un determinato numero di pori , interstizi), e la quantit? di amminoacido adsorbito. Questa peculiarit? ? legata evidentemente alla particolare procedura, rapporti tra i vari costituenti , il tempo e la temperatura della reazione di cross linking, unita in maniera particolare al tempo ed alla temperatura di adsorbimento.
RISULTATI CLINICI
L?idrogel di acido Ialuronico crosslincato 2,4 %, nel quale sono assorbiti la Glicina e la Prolina, (al 2,5%) con la procedura descritta e di cui si ? valutata la capacit? di rilascio prolungato nel tempo, ? stato sottoposto ad uno studio in aperto per valutarne le prestazioni nella correzione dei difetti estetici del viso.
I trattamenti sono stati proposti a soggetti maschi e femmine di et? compresa tra i 30 ei 70 anni con follow-up per difetti nei suddetti distretti facciali con valutazione dell'efficacia su volumi (scala di perdita del volume facciale FVLS ) e sulle rughe (utilizzando la scala di valutazione della gravit? del WSRS delle rughe) a 14 giorni ed a 1, 3, 6, 9 e 12 mesi rispetto al basale.
La valutazione dei risultati estetici includeva l'idratazione della pelle, l'analisi delle immagini delle pieghe nasolabiali, dei volumi zigomatici (3D) e della documentazione fotografica. Inoltre, mantenendo riguardo al consenso informato e agli standard igienici necessari, sono stati valutati la sicurezza, la gestione del prodotto (estrusione dalla siringa, distribuzione dell?impianto nel tessuto), nonch? la morbidezza al tatto, il gradimento del paziente e del medico operatore, incluso il grado di soddisfazione post-sessione, e la tollerabilit? al dolore.
ANALISI DEI RISULTATI:
L'idrogel si ? rivelato fluido nel riempimento, pur mantenendo la compattezza dell'impianto, che pu? essere modellato sia dall'operatore che dai movimenti mimici, conferendo aumento volumetrico con penetrazione tissutale di aspetto naturale e con risultato estetico statisticamente significativo sia immediatamente che a distanza a 6 mesi e a 8 mesi dopo il primo impianto.
Buoni risultati sono stati ottenuti durante lo studio anche sul grado di idratazione della pelle e sull'effetto rivitalizzante nel tessuto, con evidenze sulla consistenza (texture) e luminosit? della pelle. Non ci sono stati eventi avversi gravi correlati al trattamento.
CONSIDERAZIONI FINALI:
Questo gel iniettabile ha dimostrato di fornire un miglioramento naturale e regolare dei difetti estetici del viso con tempi di permanenza considerevoli, migliorando la stabilit? della reticolazione (cross-link) permettendo elasticit? e compattezza all'impianto. Ha ricevuto l'approvazione di pazienti e operatori.
Buoni risultati sono stati raggiunti durante lo studio sull'idratazione e sulla texture della pelle, per cui si apprezza sia la correzione estetica sia la rivitalizzazione cutanea.
I difetti volumetrici sono stati riempiti con aspetto finale molto naturale. Inoltre sulla durata in mesi, il decadimento della presenza dell?idrogel ? molto fisiologico e lento, vantaggio che si associa alla mancata dolorabilit? immediata e protratta nella sede dell?impianto.
Questi aspetti devono essere ascritti , almeno in parte alla particolare procedura di preparazione dell?acido Ialuronico cross lincato e all?adsorbimento dei due amminoacidi Glicina e Prolina che vengono rilasciati in un tempo prolungato
Infatti In quanto gel monofasico, cio? polimero completamento reticolato, si rivela superiore ad un omologo bifasico, non verificandosi n? un rapido riassorbimento dell?HA non reticolato presente, n? zone a maggior o minor densit? di impianto, tutto a vantaggio di una maggior compattezza globale.
La presenza dei due amminoacidi Glicina e Prolina, adsorbiti nell?acido Ialuronico cross lincato con una specifica procedura , rilasciati in un arco di tempo di 50-60 ore , conferisce un autonomo miglioramento per le azioni svolte da questi amminoacidi , ampiamente descritte in letteratura, come la biosintesi del collagene in quanto precursori, la proliferazione dei fibroblasti, la produzione di fattori di crescita e la riparazione delle lesioni cutanee.
CONCLUSIONE FINALE
L?acido Ialuronico cross lincato carico di Amminoacidi messo a punto dalla societ? richiedente il brevetto in oggetto, ha dimostrato di poter essere considerato, per la sua peculiare particolarit? di rilasciare nel tempo i due amminoacidi Glicina e Prolina , in esso specificamente adsorbiti , e per gli effetti dimostrati in vivo , un ottimo filler a lunga permanenza con una buona capacita? di stimolare il collagene.
Claims (8)
- RIVENDICAZIONI1 ) Metodo per produrre un acido ialuronico cross lineato in forma di gel iniettabile, sterile per sterilizzazione a 121 ?C, in cui sono adsorbiti due amminoacidi come la Glicina e la Prolina, avente la capacit? di modularne il rilascio, consentendo una stimolazione della sintesi del collagene in un tempo prolungato, caratterizzato dal fatto che prevede le seguenti fasi:I) si solubilizza un acido Ialuronico non lineato al 10% in una soluzione di NaOH 1 N;si aggiunge l?agente polimerizzante BDDE all?1 % in peso rispetto all?acido Ialuronico e, dopo omogeneizzazione ed incubazione a temperatura controllata,si neutralizza il gel omogeneizzato ed incubato con una soluzione di acido fosforico all?1 % in peso;II) si aggiunge al gel cos? neutralizzato una soluzione tampone fosfato contenente Glieina e Prolina in quantit? tale che la concentrazione finale di ciascuno dei due amminoacidi nel gel di acido ialuronico cross lineato al 2,4% sia compresa tra 1 % e il 2,5% in peso.III) si effettua l?adsorbimento dei detti amminoacidi nel gel cross lineato facendolo rigonfiare per 7 giorni a temperatura ambiente sotto leggera miscelazione sino ad ottenere un gel compatto e fluido dove la soluzione tampone precedentemente aggiunta ? completamente adsorbita; eIV) si sterilizza il gel ottenuto, ripartito in siringe di vetro, mediante sterilizzazione a 121 ?Cper 15 minuti.
- 2) Metodo per produrre un acido ialuronico cross lineato in forma di gel iniettabile, in cui sono adsorbiti due amminoacidi come la Glicina e la Prolina, come alla rivendicazione precedente caratterizzato dal fatto che l?incubazione del gel avviene mettendo il gel a 40? C in stufa per 4 ore.
- 3) Metodo come alla rivendicazione 1 caratterizzato dal fatto che variando in un range compreso fra il 2,5% e l' 1 % in peso, la concentrazione finale dei due amminoacidi Glicina e Prolina nel gel neutralizzato di acido ialuronico cross lineato al 2,4% in peso, i tempi di rilascio degli stessi amminoacidi Glicina e Prolina, una volta adsorbiti, restano inalterati.
- 4) Gel di acido ialuronico cross lineato iniettabile localmente, a rilascio prolungato nel tempo di Glicina e Prolina utili alla stimolazione della sintesi del collagene ottenuto secondo ciascuna delle rivendicazioni da 1 a 3 , od una loro combinazione, per uso cosmetico .
- 5) Gel di acido ialuronico iniettabile localmente a rilascio prolungato di glieina e prolina per la stimolazione della sintesi del collagene, sterile per sterilizzazione a 121 ?C, dove la concentrazione finale di entrambi i due amminoacidi nel gel di acido ialuronico al 2,4% ( 24mg/ml) ? pari al 2,5%. (25 mg/ml).
- 6) Gel di acido ialuronico come alla rivendicazione precedente caratterizzato dal fatto che a parit? di concentrazione di acido Ialuronico cross lineato del 2,4% in peso,, il rilascio nel tempo dei due amminoacidi Glicina e Prolina adsorbiti non viene modificato se entrambe le loro concentrazioni passano dal 2,5% in peso ad una concentrazione all? 1 % in peso.
- 7) Gel di acido ialuronico come ad una qualunque delle rivendicazioni da 3 a 6, caratterizzato dal fatto che viene commercializzato in siringhe monodose di vetro dopo la sterilizzazione.
- 8) Gel di acido ialuronico come alla rivendicazione 3 o 4 , da usare come filler a lunga permanenza per uso cosmetico .
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT102020000024877A IT202000024877A1 (it) | 2020-10-21 | 2020-10-21 | “metodo per produrre un acido ialuronico cross lincato avente la capacità di modulare il rilascio di amminoacidi utile alla biostimolazione del collagene e prodotto cosi’ ottenuto” |
| EP21202527.4A EP4011446A1 (en) | 2020-10-21 | 2021-10-13 | Method for producing a cross-linked hyaluronic acid having the ability to modulate the release of amino acids useful for the biostimulation of collagen and product thus obtained |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT102020000024877A IT202000024877A1 (it) | 2020-10-21 | 2020-10-21 | “metodo per produrre un acido ialuronico cross lincato avente la capacità di modulare il rilascio di amminoacidi utile alla biostimolazione del collagene e prodotto cosi’ ottenuto” |
Publications (1)
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|---|---|
| IT202000024877A1 true IT202000024877A1 (it) | 2022-04-21 |
Family
ID=73699367
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| IT102020000024877A IT202000024877A1 (it) | 2020-10-21 | 2020-10-21 | “metodo per produrre un acido ialuronico cross lincato avente la capacità di modulare il rilascio di amminoacidi utile alla biostimolazione del collagene e prodotto cosi’ ottenuto” |
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| IT (1) | IT202000024877A1 (it) |
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- 2020-10-21 IT IT102020000024877A patent/IT202000024877A1/it unknown
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2021
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP4011446A1 (en) | 2022-06-15 |
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