RU2692800C2 - Вязкоэластичные гели в качестве новых наполнителей - Google Patents

Вязкоэластичные гели в качестве новых наполнителей Download PDF

Info

Publication number
RU2692800C2
RU2692800C2 RU2014149799A RU2014149799A RU2692800C2 RU 2692800 C2 RU2692800 C2 RU 2692800C2 RU 2014149799 A RU2014149799 A RU 2014149799A RU 2014149799 A RU2014149799 A RU 2014149799A RU 2692800 C2 RU2692800 C2 RU 2692800C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
hbc
hyadd
biomaterial
solution
hyaluronic acid
Prior art date
Application number
RU2014149799A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2014149799A3 (ru
RU2014149799A (ru
Inventor
Маттео Д'ЭСТЕ
Давиде РЕНЬЕР
Original Assignee
Фидиа Фармачеутичи С.П.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=42046298&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2692800(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Фидиа Фармачеутичи С.П.А. filed Critical Фидиа Фармачеутичи С.П.А.
Publication of RU2014149799A publication Critical patent/RU2014149799A/ru
Publication of RU2014149799A3 publication Critical patent/RU2014149799A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2692800C2 publication Critical patent/RU2692800C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/54—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/14—Macromolecular materials
    • A61L27/26—Mixtures of macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/52—Hydrogels or hydrocolloids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/58—Materials at least partially resorbable by the body
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/0003—General processes for their isolation or fractionation, e.g. purification or extraction from biomass
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
    • C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
    • C08B37/0072—Hyaluronic acid, i.e. HA or hyaluronan; Derivatives thereof, e.g. crosslinked hyaluronic acid (hylan) or hyaluronates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
    • C08J3/00—Processes of treating or compounding macromolecular substances
    • C08J3/005—Processes for mixing polymers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
    • C08J3/00—Processes of treating or compounding macromolecular substances
    • C08J3/02—Making solutions, dispersions, lattices or gels by other methods than by solution, emulsion or suspension polymerisation techniques
    • C08J3/03—Making solutions, dispersions, lattices or gels by other methods than by solution, emulsion or suspension polymerisation techniques in aqueous media
    • C08J3/075—Macromolecular gels
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
    • C08J3/00—Processes of treating or compounding macromolecular substances
    • C08J3/12—Powdering or granulating
    • C08J3/14—Powdering or granulating by precipitation from solutions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
    • C08J3/00—Processes of treating or compounding macromolecular substances
    • C08J3/24—Crosslinking, e.g. vulcanising, of macromolecules
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L5/00—Compositions of polysaccharides or of their derivatives not provided for in groups C08L1/00 or C08L3/00
    • C08L5/08—Chitin; Chondroitin sulfate; Hyaluronic acid; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/402—Anaestetics, analgesics, e.g. lidocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/60—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a special physical form
    • A61L2300/602—Type of release, e.g. controlled, sustained, slow
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
    • A61L2430/34—Materials or treatment for tissue regeneration for soft tissue reconstruction
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
    • C08J2305/00—Characterised by the use of polysaccharides or of their derivatives not provided for in groups C08J2301/00 or C08J2303/00
    • C08J2305/08—Chitin; Chondroitin sulfate; Hyaluronic acid; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L2205/00—Polymer mixtures characterised by other features
    • C08L2205/02—Polymer mixtures characterised by other features containing two or more polymers of the same C08L -group

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Sustainable Development (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)

Abstract

Группа изобретений относится к области медицины, а именно к способу получения и очистки производного (HBC) гиалуроновой кислоты, включающему следующие стадии: а) растворение щелочного раствора диэпоксида простого диглицидилового эфира 1,4-бутандиола (BDDE) в стехиометрическом соотношении от 2,5 до 25% моль повторяющихся звеньев гиалуроновой кислоты, с последующим b) диспергированием гиалуроновой кислоты (HA) в растворе, указанном в подпункте a), при комнатной температуре, c) запуск реакции тепловой активацией раствора, указанного в подпункте b), нагреваемого при температуре от 35 до 55°C в течение от 2 до 36 часов, d) экструзия полученной массы через металлическое сито для уменьшения ее частиц до размера приблизительно 600 мкм, e) гидратация полученного геля разбавлением его водой от 3 до 20 раз, f) доведение pH до нейтрального водным раствором HCl, g) осаждение растворимым в воде органическим растворителем, таким как этанол, метанол, изопропанол, н-пропанол, диоксан, ацетонитрил, ацетон и/или их смеси, до тех пор, пока не будет получен продукт в форме осажденного порошка, h) промывание органическими растворителями, такими как этанол, метанол, изопропанол, н-пропанол, диоксан, ацетонитрил, ацетон и/или их смеси, содержащие воду, i) сушка в вакууме до удаления остаточных растворителей ниже уровня 400 ч./млн и получение белого порошка HBC; к способу получения биоматериала, состоящего из смеси гексадециламида гиалуроновой кислоты (HYADD) с HBC; к способу получения и очистки производного HBC, включающему стадии: а) растворение в щелочном растворе диэпоксида BDDE в стехиометрическом соотношении от 2,5 до 25% моль повторяющихся звеньев гиалуроновой кислоты, с последующим b) диспергированием HA в растворе, указанном в предыдущем подпункте a), при комнатной температуре, c) запуск реакции тепловой активацией, причем раствор, указанный в подпункте b), нагревают при температуре от 35 до 55°C в течение от 2 до 36 часов, d) доведение pH до нейтрального уровня водным раствором HCl, e) гидратация полученного геля разбавлением его водой от 3 до 20 раз; к способу получения биоматериала, состоящего из смеси HYADD с HBC; к биоматериалу, состоящему из смеси HYADD с HBC, поперечносшитым с BDDE в массовом соотношении от 10:90 до 90:10, в качестве нового наполнителя и/или в качестве продукта для профилирования тела; к применению биоматериала в качестве нового наполнителя и/или нового продукта для профилирования тела при лечении дефектов кожи, в дерматологии, в дерматокосметологии и/или эстетической хирургии. Группа изобретений обеспечивает возможность немедленной регенерации/восстановления дермальной/кожной ткани, которая утратила свою первоначальную плотность. 6 н. и 8 з.п. ф-лы, 2 ил., 16 пр.

Description

Предмет изобретения
Вязкоэластичные гели в качестве новых наполнителей.
Область техники, к которой относится изобретение
Гиалуроновая кислота (HA) представляет собой гетерополисахарид, состоящий из чередующихся остатков D-глюкуроновой кислоты и N-ацетил-D-глюкозамина.
HA представляет собой прямоцепочечный полимер с молекулярной массой в диапазоне от 50000 до 13×106 Да, в зависимости от источника, из которого она получена, и используемого способа получения.
HA присутствует в природе в околоклеточных гелях, в основном веществе соединительной ткани позвоночных (одним из основных компонентов которого она является), в стекловидном теле и в пупочном канатике.
HA играет важную роль в биологическом организме в качестве структурной и механической опоры для тканей и в качестве активного компонента в клеточной физиологии тканей, таких как кожа, сухожилия, мышцы и хрящ.
Она представляет собой одну из основных молекул в хрящевой матрице, а также представляет основной не белковый составляющий компонент синовиальной жидкости. Поскольку она представляет собой сильно гидрофильную вязкоэластичную молекулу, то она придает синовиальной жидкости смазывающие свойства; поэтому HA использовалась при остеоартрите в течение более чем 30 лет, главным образом, для лечения связанной с остеоартритом боли.
HA также играет ключевую роль в процессе репарации ткани со структурной точки зрения (в организации внеклеточной матрицы и регуляции ее гидратации) и в качестве стимулирующего/регулирующего вещества широкого диапазона физиологических процессов, где указанный полисахарид действует непосредственно и/или опосредованно (образование кровяного сгустка, фагоцитарная активность, пролиферация фибробластов, неоваскуляризация, повторная эпителизация и т.д.) (Weigel P. et al., J Theoretical Biol, 1986:219-234; Abatangelo G. et al., J Surg Res, 1983, 35:410-416; Goa K. et al., Drugs, 1994, 47:536-566). Поскольку указанные свойства были известны в течение длительного времени, HA также используется для получения перевязочных материалов для лечения ран, язв и повреждений кожи различного происхождения.
Гиалуроновая кислота также используется в качестве заполнителя для морщин, складок и небольших вдавленных зон на коже лица и для увеличения объема губ и щек, потому что она иммунологически инертна, нетоксична, биологически разлагаема и биологически рассасываема.
Лечение средствами на основе гиалуроновой кислоты показано для коррекции:
объема и контуров губ,
кожных складок (например, носогубных складок),
коррекции контуров лица (например, щек и подбородка),
морщин (например, складок надпереносья и ротовых спаек),
морщин вокруг глаз,
фиброзных рубцов после угрей,
фиброзных посттравматических рубцов,
дефектов мягких тканей,
рубцов после ринопластики.
Гиалуроновая кислота не является долговременным наполнителем. Это означает, что после инъекции продукт постепенно метаболизируется и поглощается организмом за периоды времени, изменяющиеся в соответствии с обрабатываемой областью и использованным типом препарата. Эффект заполнения и увеличенного объема (или уменьшения морщин) проявляется немедленно и длится только несколько недель. Основные продукты, присутствующие на рынке, могут быть классифицированы на следующие категории на основании различных периодов времени их рассасывания:
быстро рассасываемые наполнители (2-3 месяца),
наполнители со среднесрочным рассасыванием (5-6 месяцев),
наполнители медленного рассасывания (1 год), такие как Restylane Sub Q (QMed, EP0839159).
В дерме HA выполняет гидратирующие функции благодаря ее высокой способности связывать воду и структурные функций в качестве «каркаса», поскольку путем связывания с другими веществами, она образует макромолекулярные комплексы, которые придают коже плотность.
Поэтому механизм действия состоит в немедленном объемном заполнении вследствие вязкоэластичных свойств продукта и синтезе нового коллагена вследствие стимуляции кожных фибробластов.
Однако HA представляет собой природный полисахарид, который быстро разрушается ферментами гиалуронидазы, присутствующими в соединительной ткани; для того, чтобы получить наполнители, эффект которых продолжается в течение нескольких месяцев, HA поэтому подвергают процессам поперечной сшивки, которые улучшают ее вязкоэластичные свойства и увеличивают время ее пребывания в ткани. Образованные таким образом наполнители являются поперечносшитыми, например, посредством BDDE (простого диглицидилового эфира 1,4-бутандиола, Restylane®, BELOTERO® и Regenyal Idea) или DVS (дивинилсульфона, Hylaform®), которые создают мостиковые связи между молекулами полимера. Однако увеличение степени поперечной сшивки вызывает прогрессирующую денатурацию HA до степени глубокой модификации ее химических, физических и биологических свойств. Матрицы из излишне поперечносшитой HA присутствуют в виде твердых веществ в форме частиц, которые больше не распознаются клетками (и, в частности, иммунной системой) как HA; поэтому полисахарид воспринимается как инородное тело, которое запускает воспалительные реакции с образованием вокруг него фибротической капсулы. Кроме того, избыточно поперечносшитая HA неспособна стимулировать регенерацию дермы/кожной ткани, вызванную, как известно по хорошо установленным научным результатам, фрагментами HA (особенно фрагментами с низкой молекулярной массой), которые оказывают эффект стимуляции синтеза коллагена кожными фибробластами.
Наполнители также классифицируются как рассасываемые или долговременные. Наполнители рассасываемого типа являются наиболее биологически совместимыми; они состоят из гиалуроновой кислоты или коллагена, или модифицированных, или присутствующих в их природной форме, и в последующем рассасываются в пределах самое большее года. Долговременный тип состоит из синтетических полимеров, таких как полиакриламиды, особые поперечносшитые молекулы которых образуют стабильный гель при объединении с водой. Наполнители долговременного типа всегда остаются in situ и очень полезны для наполнения губ, но их применение не рекомендуется, потому что их введение в кожу все чаще вызывает острые воспалительные реакции, приводя к образованию фибротических капсул вокруг наполнителя, которые воспринимаются как инородное тело, и поэтому являются токсичными.
Автор усовершенствовал новый тип биоматериала в качестве нового наполнителя и/или в качестве нового продукта для профилирования тела, образуемого смешиванием двух поперечносшитых производных HA различными, но дополняющими путями для получения заместителя кожи/ткани, который обеспечивает возможность немедленной гидратации (и следовательно, немедленного заполнения) обработанной кожи/ткани, в то же время, способствуя очень длительным периодам разрушения in vivo для устранения необходимости в повторных инъекциях и, таким образом, уменьшая побочные эффекты.
Новые биоматериалы, к которым относится настоящее изобретение, обладают особыми характеристиками биологической совместимости, идентичными характеристикам гиалуроновой кислоты как таковой, но их биоразлагаемость отличается; при имплантации in vivo время их нахождения в организме гораздо дольше, чем у немодифицированной HA, таким образом, обеспечивая возможность немедленной регенерации/восстановления дермальной/кожной ткани, которая утратила свою первоначальную плотность.
Подробное описание изобретения
Автор усовершенствовал новый тип биоматериала в качестве нового наполнителя и/или в качестве нового продукта для профилирования тела на основе смешивания двух производных HA с различными, но дополняющими характеристиками. Для получения нового продукта для инъекции при лечении дефектов кожи, в дерматологии, в дерматокосметологии и/или эстетической хирургии, который вызывает:
1. немедленную гидратацию дермы/кожи,
2. немедленное заполнение обрабатываемой ткани,
3. очень длительные периоды времени разрушения in vivo,
4. сниженные побочные эффекты.
Новые биоматериалы состоят из:
авто-поперечносшитой гиалуроновой кислоты (ACP) или гексадециламида HA (HYADD), смешанного с
гиалуроновой кислотой, поперечносшитой с BDDE (HBC).
ACP, используемая в настоящем изобретении, полученная как описано в EP 0341745, обладает средней степенью поперечной сшивки от 4 до 5% и предпочтительно получена с использованием HA со средней молекулярной массой (ММ) 200 кДа. При гидратации она присутствует в виде авто-поперечносшитого геля без молекул, инородных для нативного полисахарида, потому что она возникает из сложноэфирной связи между карбоксильной и гидроксильной группами одной и той же полисахаридной цепи и/или соседних цепей. Она поэтому лишена иммунотоксичности, также биологически совместима как нативная HA, обладает высокой увлажняющей способностью и легко разрушается гиалуронидазами, высвобождая молекулы с низкой молекулярной массой, способные стимулировать синтез коллагена, для улучшения тонуса и эластичности кожной ткани.
Гексадециламид HA (HYADD) получают, как описано в EP 1095064 и EP 1853279, предпочтительно, используя HA с молекулярной массой (ММ) 500-730 кДа, со средней степенью конечного амидирования/замещения от 1 до 3% моль.
ACP и HYADD представляют собой производные HA, ответственные за немедленную гидратацию (приводящую к мгновенному заполнению дермы), вызываемую внутридермальной инъекцией наполнителя, к которому относится настоящее изобретение.
HA, поперечносшитая с BDDE (молекулой, содержащей эпоксидную группу для образования простых эфиров на первичных гидроксилах HA), содержит поперечносшивающую молекулу и поэтому более устойчива к ферментативному разрушению, поскольку она имеет эфирные связи, которые стабилизируют полисахарид, обеспечивая полученному продукту длительное время пребывания в организме.
Смешивание двух видов поперечносшитой HA приводит к образованию нового биоматериала, который имеет характеристики биологической совместимости, идентичные характеристикам нативной гиалуроновой кислоты, но другую биоразрушаемость, так что при имплантации in vivo, время его пребывания в организме гораздо длительнее, чем время пребывания немодифицированной HA, таким образом, обеспечивая возможность регенерации/восстановления дермальной ткани, которая утратила свою первоначальную плотность. Автор также продемонстрировал, что их объединение совершенно неожиданно приводит к гораздо более длительному времени разрушения in vivo, чем время разрушения коммерческих контрольных наполнителей, образованных таким же типом HA, поперечносшитой с BDDE, с последующим увеличением времени пребывания в организме. Наконец, автор претендует на приоритет применения новых биоматериалов в качестве наполнителей и/или в качестве новых продуктов для профилирования тела при лечении дефектов кожи, в дерматологии, в дерматокосметологии и/или эстетической хирургии.
Химически неоднородная природа нового биоматериала обеспечивает возможность модуляции свойств конечного продукта путем подходящего варьирования соотношения массы между компонентами. Две HA могут быть смешаны в соотношении ACP (или HYADD):HBC от 10:90 до 90:10; массовое соотношение будет выбираться на основании желательной конечной вязкости, которая будет зависеть от обрабатываемого участка. Если предстоит обработка участков, требующих имплантации большого количества биоматериала, как в случае заполнения молочных желез, ягодиц, щек или подбородка, или глубоких морщин, то используемый биоматериал должен предпочтительно обеспечивать хорошую плотность и, следовательно, вязкость, подходящую для получения геля с превосходной консистенцией и низкой скоростью биоразрушаемости; в данном случае, смесь ACP (или HYADD):HBC будет составлять от 10:90 до 50:50, и предпочтительно, 25:75, потому что продукт, полученный путем увеличенная массовой фракции HBC, больше подходит для оказания более длительно продолжающегося увеличивающего объем эффекта. Однако если предстоит обрабатывать губные борозды или мелкие лобные морщины, то соотношение ACP (или HYADD):HBC предпочтительно будет составлять от 90:10 до 50:50, поскольку более высокая фракция ACP в наполнителе обеспечивает получение материала, более подходящего для биоревитализации кожи и коррекции мелких морщин, небольших мимических морщин и тому подобное. Кроме того, игла должна иметь очень высокий калибр; поэтому гель должен быть легко выдавливаемым и менее вязким, чем гель, описанный выше. Реологические свойства продукта, следовательно, могут корригироваться на основании выбранного соотношения ACP:HBC.
Свойства биоматериала, составленного композицией из равных количеств ACP (или HYADD)/HBC, также могут подходящим образом модулироваться путем целевого выбора носителя, в котором он получен: например, смесь в массовом соотношении ACP:HBC 50:50, диспергированная в солевом растворе (0,9% NaCl), будет более вязкой, чем если бы она была диспергирована в фосфатном буфере при pH=6,95; следовательно, для данной определенной смеси, солевой раствор является более подходящей средой для составления продуктов с ограниченной скоростью диспергирования in situ. Материалы, состоящие из преобладающего количества HBC, проявляют противоположный профиль. Следовательно, вязкоэластичные свойства материала воздействуют на эксплуатационные качества продукта.
Настоящее изобретение также относится к двум способам получения описанных выше биоматериалов: способу A и способу B.
Новые способы A и B делятся на две стадии:
1. способ получения производного HBC и
2. способ смешивания его с производным ACP или HYADD.
Данные две стадии приводят к получению продуктов с очень высокой степенью чистоты. При способах, обычно используемых для получения HA, поперечносшитой с BDDE, очистку выполняют промыванием массы полученного геля или диализом. В обоих случаях, оптимальная эффективность очистки может не быть достигнута вследствие природы матрицы геля, которая в связи с ее тенденцией к набуханию, включает большое количество растворителя. Эти гели имеют низкую подвижность и транспортную способность и склонны к осаждению в виде желатинозных смол. Полученный таким образом осадок, выделенный в виде твердого вещества, обладает свойствами растворимости и реологии при регидратации, в частности, способностью к набуханию, эластичностью и однородностью (существенные характеристики для наполнителя), отличные от свойств геля перед очисткой.
Однако в способе, описываемом ниже в виде способа A, продукт осаждается в форме мелко измельченного порошка, который впоследствии легко промываем. Кроме того, тщательный выбор условий реакции дает после выделения осаждением и промыванием продукт со способностью восстановления геля гидратацией и стерилизацией, что обеспечивает получение биоматериала, имеющего воспроизводимые, достаточно стандартизированные характеристики эластичности и однородности.
Способ B не включает стадию осаждения продукта HBC в виде порошка; очистку и гомогенизацию геля (полученного после смешивания HBC с ACP или HYADD) осуществляют на стадии дробления, которая включает пропускание его через фильтр с коэффициентом удерживания вещества в форме частиц от 25 до 150 мкм. На данной стадии происходит очистка конечного геля, что делает его в высшей степени однородным.
HA, используемая в настоящем изобретении для получения описанных выше производных (HBC, ACP и HYADD), может происходить из любого источника, такого как экстракция из петушиных гребней или ферментация, и иметь среднюю молекулярную массу от 400 до 3×106 Да, предпочтительно, от 1×105 Да до 1×106 Да, и еще предпочтительнее, от 200000 до 1×106 Да.
Новый способ получения A включает следующие стадии:
Синтез поперечносшитой HBC
1. Растворение в щелочном растворе (предпочтительно, 0,15M-0,35M NaOH) диэпоксидного BDDE в стехиометрическом соотношении от 2,5 до 25% моль, предпочтительно, от 5 до 15% моль (в зависимости от предполагаемого применения продукта; чем выше процентная доля BDDE, тем дольше время пребывания в организме) повторяющихся звеньев гиалуроновой кислоты с последующим
2. диспергированием HA в растворе, описанном в предыдущем абзаце, при комнатной температуре. Концентрация HA должна составлять от 80 до 300 мг/мл, и время гомогенизации от 30 до 300 минут.
3. Запуск реакции тепловой активацией, причем указанный раствор нагревают при температуре от 35 до 55°C в течение от 2 до 36 часов.
4. Экструзия полученной массы через металлическое сито для уменьшения ее частиц до размера приблизительно 600 мкм.
5. Гидратация геля разбавлением его водой от 3 до 25 раз, в течение времени от 4 до 48 часов при температуре от 4 до 24°C.
6. Доведение pH до нейтрального значения водным раствором HCl, имеющим концентрацию от 0,5 до 5 моль/л, предпочтительно, от 1 до 2 моль/л.
7. Добавление 2,5 объемов растворимого в воде органического растворителя, такого как этанол, метанол, изопропанол, н-пропанол, диоксан, ацетонитрил, ацетон и/или их смеси (предпочтительно, этанола и ацетона), до тех пор, пока не будет получен продукт в форме осажденного порошка.
8. Промывание органическими растворителями, такими как этанол, метанол, изопропанол, н-пропанол, диоксан, ацетонитрил, ацетон и/или их смеси (предпочтительно, этанола и ацетона), содержащими водную фракцию ниже 35%.
9. Сушка в вакууме при температуре от 30 до 45°C в течение от 2 до 7 дней, и в любом случае до удаления остаточных растворителей ниже уровня 400 ч./млн. с получением белого порошка HBC.
Смешивание ACP (или HYADD) с HBC
10. Смешивание порошка HBC с порошком ACP (или HYADD) при соотношении ACP:HBC от 10:90 до 90:10 (в зависимости от выбранного применения, как описано ранее).
11. Гидратация солевым раствором или фосфатным буфером, предпочтительно, солевым раствором (который может содержать другие эксципиенты, такие как лидокаин), приводящая к общей концентрации HA от 12 до 27 мг/мл, предпочтительно, от 20 до 25 мг/мл, при температуре от 0 до 26°C.
12. Экструзия через сито с размером ячеек от 50 до 500 мкм, предпочтительно, от 100 до 250 мкм. Указанную фильтрацию выполняют при комнатной температуре или при температуре от 25 до 65°C, предпочтительно, от 40 до 60°C.
13. Заполнение шприцев, предпочтительно, изготовленных из стекла или полимерного материала, полученным продуктом.
14. Тепловая стерилизация насыщенным паром при температуре от 120 до 124°C (предпочтительно, 121,5±1°C) в течение, по меньшей мере, 10 мин.
Новый способ получения B включает следующие стадии:
Синтез поперечносшитой HBC
1. Растворение в щелочном растворе (предпочтительно, 0,15M-0,35M NaOH) диэпоксидного BDDE в стехиометрическом соотношении от 2,5 до 25% моль, предпочтительно, от 5 до 15% моль (в зависимости от предполагаемого применения продукта) повторяющихся звеньев гиалуроновой кислоты, с последующим
2. диспергированием HA в растворе, описанном в предыдущем абзаце, при комнатной температуре. Концентрация HA должна составлять от 80 до 300 мг/мл, и время гомогенизации от 30 до 300 минут.
3. Запуск реакции тепловой активацией, причем указанный раствор нагревают при температуре от 35 до 55°C в течение от 2 до 36 часов.
4. Доведение pH до нейтрального водным раствором HCl, имеющим концентрацию от 0,05 до 1 моля/л, предпочтительно, 0,1 моль/л.
5. Гидратация геля разведением его водой от 3 до 20 раз в течение периода времени от 4 до 48 часов при температуре от 4 до 24°C. Этот раствор может содержать другие эксципиенты, такие как NaCl, натриевая и калиевая соль фосфорной кислоты и лидокаин, предпочтительно, в форме гидрохлорида. Натриевые соли (хлорид и фосфат) выполняют функцию поддержания соответствующей осмолярности продукта и поддержания pH на уровне величины, сравнимой с pH тканей. В предпочтительном варианте осуществления изобретения NaCl добавляют в таком количестве, чтобы конечный раствор содержал его в концентрации от 0,8 до 1,0%, предпочтительно, 0,9%; гидрохлорид лидокаина, в случае его присутствия, добавляют в таком количестве, чтобы конечный состав содержал его в количестве от 2,2 до 3,2 мг/мл, предпочтительно, 2,7 мг/мл.
Смешивание ACP (или HYADD) с HBC
6. Смешивание геля HBC с порошком ACP (или HYADD) при соотношении ACP:HBC от 10:90 до 90:10 (по массе активного ингредиента) в зависимости от выбранного применения нового наполнителя, как описано выше. Альтернативно, ACP или HYADD могут быть смешаны с HBC, начиная с обоих компонентов в форме геля, с использованием подходящего перемешивающего устройства (предпочтительно, орбитальной лопаточной мешалки) в течение периода времени от 30 минут до 24 часов при температуре от 0 до 26°C.
7. Дробление и гомогенизация пропусканием через фильтр с коэффициентом удерживания вещества в виде частиц от 25 до 150 мкм, предпочтительно, от 40 до 110 мкм. Если вязкость избыточна, то операция может быть выполнена при высокой температуре от 25 до 65°C.
8. Заполнение шприцев, изготовленных для стекла или полимерного материала, полученным продуктом.
9. Стерилизация нагреванием от насыщенного пара при температуре от 120 до 124°C (предпочтительно, 121,5±1°C) в течение, по меньшей мере, 10 мин.
Некоторые примеры получения нового наполнителя в соответствии с изобретением описаны ниже в качестве примера, но не ограничения.
Пример 1: Синтез HBC 500 (HA 500-730 кДа)
Способ A
0,075 моля HA с молекулярной массой 500-730 кДа, полученного ферментацией диспергируют в 215 мл раствора 0,25M NaOH, содержащего 1,41 мл BDDE. Затем смесь нагревают до 42°C и подвергают взаимодействию в течение 3 часов. Затем смесь гидратируют в течение 24 ч 300 мл раствора, содержащего стехиометрическое количество HCl, для доведения pH до нейтрального. Общий объем доводят до 750 мл и осаждают 2,5 объемами этанола, с получения фильтруемого, удаляемого осадка. Смесь промывают 75% этанолом до полного осаждения, верифицированного измерением удельной проводимости промывающих растворителей, которая должна составлять менее 30 мкСм/см, и сушат в вакууме при 40°C в течение 5 дней. Продукт HBC получают с массовым выходом 87%.
Пример 2: Синтез HBC 1000 (HA 1 мДа)
Способ A
1,60 г HA со средней молекулярной массой 1 мДа, полученную ферментацией, диспергируют в 20 мл 0,25M раствора NaOH, содержащего 75 мкл BDDE. Затем смесь нагревают до 42°C и подвергают взаимодействию в течение 2 часов. Затем смесь гидролизируют в течение 24 ч 20 мл раствора, содержащего стехиометрическое количество HCl, для доведения pH до нейтрального. Общий объем доводят до 75 мл, и HBC осаждают 2,5 объемами этанола, с получением фильтруемого, удаляемого осадка. Смесь промывают 75% этанолом до полной очистки, верифицированной измерением удельной проводимости промывающих растворителей, которая должна быть ниже 30 мкСм/см, и сушат в вакууме при 40°C в течение 5 дней. Продукт HBC 1000 получают с массовым выходом 90%.
Пример 3: Синтез HBC 200 (HA 200 кДа)
Способ A
2,55 г HA со средней молекулярной массой 200 кДа, полученной ферментацией, диспергируют в 20 мл 0,25M раствора NaOH, содержащего 63 мкл BDDE. Затем смесь нагревают до 42°C и подвергают взаимодействию в течение 150 минут. Затем смесь гидратируют в течение 24 ч 20 мл раствора, содержащего стехиометрическое количество HCl. Общий объем доводят до 75 мл и осаждают 2,5 объемами этанола, с получением фильтруемого, удаляемого осадка. Смесь промывают 75% этанолом до достижения полной очистки, верифицированной измерением удельной проводимости промывающих растворителей, которая должна составлять менее 30 мкСм/см, и сушат в вакууме при 40°C в течение 5 дней. Продукт HBC 200 получают с массовым выходом 85%.
Пример 4: получение геля ACP:HBC 500 в соотношении 50:50
Способ A
1,00 г HBC 500, полученной, как описано в примере 1, смешивают с 1,00 г внутреннего сложного эфира HA ACP. Порошок гидратируют 100 мл 0,9% масс./об. стерильного солевого раствора при температуре 8°C в течение 16 часов. Полученный гель нагревают до 48°C, фильтруют через металлическое сито с размером ячеек 0,17 мм и затем распределяют между стеклянными шприцами емкостью 1 мл, которые впоследствии подвергают циклу стерилизации насыщенным паром при температуре 121°C в течение 10 минут. Получают однородный стерильный гель, подходящий для местного введения.
Пример 5: получение геля ACP:HBC 1000 в соотношении 30:70
Способ A
1,40 г HBC 1000, полученной, как описано в примере 2, смешивают с 0,60 г внутреннего сложного эфира HA ACP. Порошок гидратируют 100 мл 0,9% масс./об. стерильного солевого раствора при температуре 8°C в течение 16 часов. Полученный гель нагревают до 48°C, фильтруют через металлическое сито с размером ячеек 0,17 мм и затем распределяют по стеклянным шприцам емкостью 1 мл, которые впоследствии подвергают циклу стерилизации насыщенным паром при температуре 121°C в течение 10 минут. Получают однородный стерильный гель, подходящий для местного введения.
Пример 6: получение геля ACP:HBC 500 в соотношении 25:75
Способ A
1,875 г HBC 500, полученной, как описано в примере 1, смешивают с 0,625 г внутреннего сложного эфира HA ACP. Порошок гидратируют 100 мл 0,9% масс./об. стерильного солевого раствора при температуре 8°C в течение 16 часов. Полученный гель нагревают до 48°C, фильтруют через металлическое сито с размером ячеек 0,19 мм и затем разливают в стеклянные шприцы емкостью 1 мл, которые впоследствии подвергают циклу стерилизации насыщенным паром при температуре 121°C в течение 12 минут. Получают однородный стерильный гель, подходящий для местного введения.
Пример 7: получение геля ACP:HBC 1000 в соотношении 75:25
Способ A
0,50 г HBC 1000, полученной, как описано в примере 2, смешивают с 1,50 г внутреннего сложного эфира HA ACP. Порошок гидратируют 100 мл 0,9% масс./об. стерильного солевого раствора при температуре 8°C в течение 24 часов. Полученный гель нагревают до 42°C, фильтруют через металлическое сито с размером ячеек 0,17 мм и затем разливают в стеклянные шприцы емкостью 2 мл, которые впоследствии подвергают циклу стерилизации насыщенным паром при температуре 121°C в течение 12 минут. Получают однородный стерильный гель, подходящий для местного введения.
Пример 8: получение геля HYADD:HBC, в соотношении 60:40
Способ A
1,20 г HBC 500, полученной, как описано в примере 1, смешивают с 0,80 г гексадециламида HA (HYADD). Порошок гидратируют 100 мл 0,9% масс./об. стерильного солевого раствора при температуре 8°C в течение 24 часов. Полученный гель нагревают до 52°C, фильтруют через металлическое сито с размером ячеек 0,17 мм и затем разливают в стеклянные шприцы емкостью 1 мл, которые впоследствии подвергают циклу стерилизации насыщенным паром при температуре 121°C в течение 11 минут. Получают однородный стерильный гель, подходящий для местного введения.
Пример 9: получение геля HYADD:HBC 500 в соотношении 40:60
Способ A
8,0 г натриевой соли HA со средней молекулярной массой 500-730 кДа, полученной ферментацией, диспергируют в 40 мл 0,25M раствора NaOH, содержащего 0,44 мл BDDE. Смесь нагревают при 41,5°C в течение 2 часов 40 минут. Затем ее гидратируют в течение ночи 100 мл 0,1M раствора HCl и 200 мл воды. Добавляют 50 мл насыщенного раствора NaCl, и смесь оставляют для набухания в течение ночи. На следующий день добавляют 170 мл ацетона и 30 мл насыщенного раствора NaCl, и смесь осаждают медленным добавлением одного литра этанола. Осадок промывают таким же растворителем до устранения остатков NaCl, затем сушат в печи при 35°C в вакууме до тех пор, пока не удаляются остаточные растворители. Полученный таким образом порошок HBC смешивают в соотношении 5:3 с HYADD, полученным, как описано в патенте EP 1853279. Смешанные порошки гидратируют солевым раствором, приводя к общей концентрации 20 мг/мл (соответствующей 12,5 мг/мл HBC и 7,5 мг/мл HYADD4). Продукт оставляют для набухания при 5°C, и на следующий день фильтруют через плоскую мембрану с номинальной степенью удерживания 100 мкм. Стеклянные шприцы емкостью 1 мл заполняют полученным таким образом продуктом и стерилизуют в цикле с F0=13 при 121,5°C.
Пример 10: Наполнение кожи и переносимость геля HYADD:HBC на модели внутридермального введения кроликам
Целью эксперимента была оценка наполнения кожи, выявление начала любых макроскопических побочных эффектов и тканевой реакции, вызванной гелем HYADD:HBC (полученным, как описано в примере 9), инъецированным во внутридермальную ткань кролика, путем сравнения с коммерческим наполнителем BELOTERO®.
Для указанной оценки, тестируемые гели вводили внутридермально самцам кроликов NZW-KBL с массой тела 1,8-2,3 кг.
Структура эксперимента:
Животных анестезировали внутривенным введением кетамина и ксилазина. Для каждого тестируемого наполнителя использовали 3 животных.
День 0: TO
инъекция образцов (1 мл гидрогеля на образец) после бритья спины кроликов;
измерение набухания на кроликах и макроскопическое наблюдение для выявления побочных явлений.
День 7: T7
Измерение объема набухания и макроскопическое наблюдение для выявления побочных явлений.
Объем набухания рассчитывали по формуле:
(2/3×π)×(r1)×(r2)×(r3)
где: (r1), (r2) и (r3) представляют соответственно ширину, длину и высоту набухания, измеренные циркулем.
Результаты:
Новый наполнитель не вызывал каких-либо воспалительных явлений в обработанной дерме.
Результаты, полученные для времени пребывания в ткани, показаны на фиг.1: количественная оценка набухания, оцененная в первую неделю обработки (выраженная в виде мм3) продемонстрировала, что гель согласно изобретению способен вызывать больший, чем в контроле, объем набухания кожи, который оставался высоким даже через 7 дней, тоже в гораздо большей степени, чем коммерческий наполнитель, используемый в качестве сравнения. Эти данные ясно подтверждают, что новые наполнители немедленно вызывают значительную гидратацию дермы, и данный эффект можно отнести на счет присутствия производного HYADD, которое ввиду его химических/реологических характеристик, оказалось существенным для содействия немедленному наполнению кожи, которое остается стабильным с течением времени.
Пример 11: Синтез HBC 500 (HA 500-730 кДа)
Способ B
18,75 г натриевой соли HA с молекулярной массой 500-730 кДа, полученной ферментацией, диспергируют в 133 мл 0,25M растворе NaOH, содержащем 885 мкл BDDE. Затем смесь нагревают при 45°C в течение 2,5 часов. Смесь гидратируют в течение ночи 0,62 л раствора, содержащего стехиометрическое количество HCl, 2,65 г NaCl и 2,7 г гидрохлорида лидокаина, при медленном перемешивании.
Пример 12: получение геля ACP:HBC 500 в соотношении 25:75
Способ B
6,25 г внутреннего эфира гиалуроновой кислоты ACP 200 солюбилизируют в 250 мл раствора, содержащего 4,4 г NaCl, при медленном перемешивании. Когда гидратация завершена, гель объединяют с гелем, полученным в соответствии с примером 11, в миксере, оборудованном устройством для смешивания полутвердых веществ до гомогенности. Полученный гель подвергают экструзии через плоский мембранный фильтр с номинальной степенью удерживания вещества в виде частиц 70 мкм. Полученный таким образом продукт вводят в стеклянные шприцы и стерилизуют в цикле с F0=13 при 121,5°C.
Пример 13: получение геля HYADD:HBC 500 в соотношении 25:75
Способ B
6,25 г гексадециламида HYADD солюбилизируют в 250 мл раствора, содержащего 4,4 г NaCl, при медленном перемешивании. Когда гидратация завершена, гель объединяют с гелем, полученным в соответствии с примером 11, в миксере, оборудованном орбитальным смешивающим устройством, до однородности. Полученный гель подвергают экструзии через плоский мембранный фильтр с номинальной степенью удерживания материала в виде частиц 70 мкм. Полученный таким образом продукт вводят в стеклянные шприцы и стерилизуют в цикле с FO=13 при 121,5°C.
Пример 14: Синтез HBC 500 (HA 500-730 кДа)
Способ B
125 г натриевой соли HA с молекулярной массой 500-730 кДа, полученной ферментацией, диспергируют в 1,33 л 0,25M раствора NaOH, содержащего 9,4 мл BDDE. Смесь нагревают при 45°C в течение 2,5 часов. Смесь гидратируют в течение ночи 6,2 л раствора, содержащего стехиометрическое количество HCl, 26,5 г NaCl и 27 г гидрохлорида лидокаина, при медленном перемешивании.
Пример 15: осаждение геля ACP:HBC 500 в соотношении 50:50
Способ B
125 г внутреннего эфира гиалуроновой кислоты ACP200 солюбилизируют в 2,5 л раствора, содержащего 44 г NaCl, при медленном перемешивании. Когда гидратация завершена, гель объединяют с гелем, полученным в соответствии с примером 14, в миксере, оборудованном орбитальным смешивающим устройством с отражательной перегородкой и скребком. Полученный гель подвергают экструзии через плоский мембранный фильтр с номинальной степенью удерживания материала в виде частиц 45 мкм. Полученный таким образом продукт вводят в стеклянные шприцы и стерилизуют в цикле с FO=13 при 121,5°C.
Пример 16: Наполнение кожи и переносимость геля ACP:HBC на модели внутридермального введения кроликам
Эксперимент выполняли, как описано в примере 10, с использованием геля, полученного, как описано в примерах 11-12, и сравнением его с контролем Belotero® и со вторым коммерческим наполнителем, Regenyal Idea.
Для данного эксперимента, автор не только определил объем набухания кожи, вызванного обработкой, но также оценил общее время пребывания в ткани геля/наполнителя согласно изобретению путем сравнения с двумя хорошо известными коммерческими наполнителями, которые представляют собой конечный сравнительный образец, потому что они оба состоят из HA, поперечносшитой с BDDE.
Набухание кожи у кроликов после обработки измеряли раз в две недели (с макроскопическим наблюдением для выявления побочных явлений) в течение максимум 96 дней.
Результаты:
На фиг.2 показаны полученные результаты: были подтверждены описанные выше данные, а именно, немедленная гидратация обработанной дермы (главным образом, в течение первых 7 дней) в удивительно большей степени, чем у контролей; кроме того, размер набухания кожи был более очевиден, и время пребывания в ткани более длительное, чем данные показатели у двух коммерческих образцов сравнения. В конце эксперимента новый наполнитель согласно изобретению еще присутствовал, в то время как оба контрольных образца почти исчезли.
Следует понимать, что способы, описанные в данном описании, могут быть модифицированы различными путями. Такие модификации не должны рассматриваться как отходящие от сущности и перспектив изобретения, и все модификации, которые могли бы показаться очевидными для специалиста в данной области, включены в объем следующей формулы изобретения.

Claims (37)

1. Способ получения и очистки производного (HBC) гиалуроновой кислоты, включающий следующие стадии:
a) растворение щелочного раствора диэпоксида простого диглицидилового эфира 1,4-бутандиола (BDDE) в стехиометрическом соотношении от 2,5 до 25% моль повторяющихся звеньев гиалуроновой кислоты, с последующим
b) диспергированием гиалуроновой кислоты (HA) в растворе, указанном в подпункте a), при комнатной температуре,
c) запуск реакции тепловой активацией раствора, указанного в подпункте b), нагреваемого при температуре от 35 до 55°C в течение от 2 до 36 часов,
d) экструзия полученной массы через металлическое сито для уменьшения ее частиц до размера приблизительно 600 мкм,
e) гидратация полученного геля разбавлением его водой от 3 до 20 раз,
f) доведение pH до нейтрального водным раствором HCl,
g) осаждение растворимым в воде органическим растворителем, таким как этанол, метанол, изопропанол, н-пропанол, диоксан, ацетонитрил, ацетон и/или их смеси, до тех пор, пока не будет получен продукт в форме осажденного порошка,
h) промывание органическими растворителями, такими как этанол, метанол, изопропанол, н-пропанол, диоксан, ацетонитрил, ацетон и/или их смеси, содержащие воду,
i) сушка в вакууме до удаления остаточных растворителей ниже уровня 400 ч./млн и получение белого порошка HBC.
2. Способ по п. 1, где HA имеет среднюю молекулярную массу от 400 до 3x106 Да, предпочтительно от 1x105 до 1x106 Да.
3. Способ получения биоматериала, состоящего из смеси гексадециламида гиалуроновой кислоты (HYADD) с HBC, полученного как описано в п. 1, включающий следующие стадии:
a) смешивание порошка HYADD с порошком HBC при соотношении HYADD:HBC от 10:90 до 90:10,
b) гидратация солевым раствором или фосфатным буфером, приводящая к общей концентрации HA от 12 до 27 мг/мл,
c) экструзия при температуре от 25 до 65°C через сито с размером ячеек от 50 до 500 мкм,
d) заполнение шприцев,
e) стерилизация насыщенным паром при температуре от 120 до 124°C в течение по меньшей мере 10 мин.
4. Способ получения и очистки производного HBC, включающий следующие стадии:
a) растворение в щелочном растворе диэпоксида BDDE в стехиометрическом соотношении от 2,5 до 25% моль повторяющихся звеньев гиалуроновой кислоты, с последующим
b) диспергированием HA в растворе, указанном в предыдущем подпункте a), при комнатной температуре,
c) запуск реакции тепловой активацией, причем раствор, указанный в подпункте b), нагревают при температуре от 35 до 55°C в течение от 2 до 36 часов,
d) доведение pH до нейтрального уровня водным раствором HCl,
e) гидратация полученного геля разбавлением его водой от 3 до 20 раз.
5. Способ по п. 4, где HA, используемая для получения производных HBC и HYADD, имеет среднюю молекулярную массу от 400 до 3х106 Да, предпочтительно от 1х105 до 1х106 Да.
6. Способ получения биоматериала, состоящего из смеси HYADD с HBC, полученным как описано в п. 4, включающий следующие стадии:
a) смешивание геля или порошка HYADD с HBC в форме геля при соотношении HYADD:HBC от 90:10 до 10:90,
b) дробление и гомогенизация пропусканием через фильтр с коэффициентом удерживания материала в виде частиц от 25 до 150 мкм,
c) заполнение шприцев,
d) тепловая стерилизация насыщенным паром при температуре от 120 до 124°C по меньшей мере в течение 10 мин.
7. Биоматериал, состоящий из смеси HYADD c HBC, поперечносшитым с BDDE, полученный способами по пп. 3, 6, в массовом соотношении от 10:90 до 90:10, в качестве нового наполнителя и/или в качестве продукта для профилирования тела.
8. Биоматериал по п. 7, в массовом соотношении от 90:10 до 50:50, в качестве биоревитализирующего наполнителя.
9. Биоматериал по п. 7 в массовом соотношении от 10:90 до 50:50 с эффектом увеличения объема.
10. Биоматериал по п. 8 в массовом соотношении 25:75.
11. Биоматериал по п. 7, где носитель представляет собой солевой раствор.
12. Биоматериал по п. 7, содержащий лидокаин.
13. Биоматериал по п. 11, содержащий лидокаин, где носитель состоит из солевого раствора.
14. Применение биоматериала по любому из пп.7-13 в качестве нового наполнителя и/или нового продукта для профилирования тела при лечении дефектов кожи, в дерматологии, в дерматокосметологии и/или эстетической хирургии.
RU2014149799A 2009-08-27 2014-12-09 Вязкоэластичные гели в качестве новых наполнителей RU2692800C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITPD2009A000246A IT1395392B1 (it) 2009-08-27 2009-08-27 Geli viscoelastici come nuovi filler
ITPD2009A000246 2009-08-27

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2012106800/15A Division RU2543329C2 (ru) 2009-08-27 2010-08-25 Вязкоэластичные гели в качестве новых наполнителей

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2014149799A RU2014149799A (ru) 2016-07-10
RU2014149799A3 RU2014149799A3 (ru) 2018-08-28
RU2692800C2 true RU2692800C2 (ru) 2019-06-27

Family

ID=42046298

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2012106800/15A RU2543329C2 (ru) 2009-08-27 2010-08-25 Вязкоэластичные гели в качестве новых наполнителей
RU2014149799A RU2692800C2 (ru) 2009-08-27 2014-12-09 Вязкоэластичные гели в качестве новых наполнителей

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2012106800/15A RU2543329C2 (ru) 2009-08-27 2010-08-25 Вязкоэластичные гели в качестве новых наполнителей

Country Status (22)

Country Link
US (1) US8846640B2 (ru)
EP (2) EP2772273B9 (ru)
JP (1) JP5976537B2 (ru)
KR (1) KR101749660B1 (ru)
CN (2) CN104623730B (ru)
AU (1) AU2010288937B2 (ru)
BR (1) BR112012004157B8 (ru)
CA (2) CA2995957C (ru)
CY (2) CY1115628T1 (ru)
DK (2) DK2470230T4 (ru)
ES (2) ES2509225T5 (ru)
HK (2) HK1172850A1 (ru)
HR (2) HRP20140981T4 (ru)
HU (1) HUE026830T2 (ru)
IT (1) IT1395392B1 (ru)
MX (1) MX2012002364A (ru)
PL (2) PL2772273T3 (ru)
PT (1) PT2470230E (ru)
RU (2) RU2543329C2 (ru)
SI (2) SI2470230T2 (ru)
SM (1) SMT201600062B (ru)
WO (1) WO2011023355A2 (ru)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI2818184T1 (sl) 2007-11-16 2019-03-29 Aclaris Therapeutics, Inc. Sestava in postopki za zdravljenje purpure
US8394782B2 (en) 2007-11-30 2013-03-12 Allergan, Inc. Polysaccharide gel formulation having increased longevity
US8357795B2 (en) 2008-08-04 2013-01-22 Allergan, Inc. Hyaluronic acid-based gels including lidocaine
EP3184552B1 (en) 2008-09-02 2020-08-12 Tautona Group LP Threads of hyaluronic acid, methods of making thereof and uses thereof
US20110172180A1 (en) 2010-01-13 2011-07-14 Allergan Industrie. Sas Heat stable hyaluronic acid compositions for dermatological use
JP5749283B2 (ja) 2010-03-12 2015-07-15 アラーガン・アンデュストリー・ソシエテ・パール・アクシオン・サンプリフィエＡｌｌｅｒｇａｎ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅ Ｓａｓ 皮膚状態を改善するための流体組成物
DK3078388T3 (da) 2010-03-22 2019-05-20 Allergan Inc Tværbundne hydrogeler til blødvævsforøgelse
US8883139B2 (en) 2010-08-19 2014-11-11 Allergan Inc. Compositions and soft tissue replacement methods
US9005605B2 (en) 2010-08-19 2015-04-14 Allergan, Inc. Compositions and soft tissue replacement methods
US8889123B2 (en) 2010-08-19 2014-11-18 Allergan, Inc. Compositions and soft tissue replacement methods
FR2968305B1 (fr) 2010-12-06 2014-02-28 Teoxane Procede de preparation d'un gel reticule
US9393263B2 (en) 2011-06-03 2016-07-19 Allergan, Inc. Dermal filler compositions including antioxidants
CN107412002A (zh) 2011-06-03 2017-12-01 阿勒根公司 包括抗氧化剂的皮肤填充剂组合物
US9408797B2 (en) 2011-06-03 2016-08-09 Allergan, Inc. Dermal filler compositions for fine line treatment
US20130096081A1 (en) 2011-06-03 2013-04-18 Allergan, Inc. Dermal filler compositions
RU2613887C2 (ru) * 2011-08-10 2017-03-21 Гликорес 2000 С.Р.Л. Устойчивый к расщеплению сшитый низкомолекулярный гиалуронат
US20130244943A1 (en) 2011-09-06 2013-09-19 Allergan, Inc. Hyaluronic acid-collagen matrices for dermal filling and volumizing applications
US9662422B2 (en) 2011-09-06 2017-05-30 Allergan, Inc. Crosslinked hyaluronic acid-collagen gels for improving tissue graft viability and soft tissue augmentation
CN104105474B (zh) * 2011-09-14 2018-04-06 阿勒根公司 用于细纹治疗的真皮填充剂组合物
KR101428145B1 (ko) * 2011-11-24 2014-08-08 (주)아모레퍼시픽 수불용성 겔 조성물 및 그 제조방법
ITPD20120098A1 (it) 2012-03-30 2013-10-01 Fidia Farmaceutici "nuove formulazioni faramaceutiche contenenti condroitin solfato e derivati dell'acido ialuronico"
ITMI20120732A1 (it) * 2012-05-03 2013-11-04 B S Srl Polisaccaridi reticolati a memoria di forma
BR112014031412B1 (pt) * 2012-06-15 2021-01-05 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa método de preparação de uma composição
FR2997085B1 (fr) * 2012-10-24 2015-05-29 Teoxane Procede de preparation d'un gel reticule
ITPD20120360A1 (it) 2012-11-30 2014-05-31 Fidia Farmaceutici "nuovi geli viscoelastici in chirurgia oftalmica"
US20140315828A1 (en) 2013-04-22 2014-10-23 Allergan, Inc. Cross-linked silk-hyaluronic acid compositions
ITPD20130110A1 (it) * 2013-04-24 2014-10-25 Fidia Farmaceutici Composizioni farmaceutiche comprendenti acido ialuronico per il trattamento del black disc
CA2916330A1 (en) * 2013-06-28 2014-12-31 Galderma S.A. A process for preparing a cross-linked hyaluronic acid product
WO2015005345A1 (ja) * 2013-07-08 2015-01-15 電気化学工業株式会社 コアシェル型架橋ヒアルロン酸ゲル粒子、その製造方法及び医用材料
US9393177B2 (en) 2013-08-20 2016-07-19 Anutra Medical, Inc. Cassette assembly for syringe fill system
USD763433S1 (en) 2014-06-06 2016-08-09 Anutra Medical, Inc. Delivery system cassette
USD774182S1 (en) 2014-06-06 2016-12-13 Anutra Medical, Inc. Anesthetic delivery device
USD750768S1 (en) 2014-06-06 2016-03-01 Anutra Medical, Inc. Fluid administration syringe
WO2016051219A1 (en) 2014-09-30 2016-04-07 Allergan Industrie, Sas Stable hydrogel compositions including additives
FR3029928B1 (fr) 2014-12-15 2018-03-09 Teoxane Gel reticule
RU2610006C1 (ru) * 2016-03-23 2017-02-07 Наталья Павловна Михайлова Способ липотерапии
EP3503841A4 (en) 2016-08-24 2020-04-22 Allergan, Inc. CO-CROSSLINKED HYALURONIC ACID-FIBROIN HYDROGELS FOR IMPROVING THE SUSTAINABILITY OF TISSUE GRAFTS AND FOR INCREASING SOFT TISSUES
CA3061891A1 (en) * 2017-04-12 2018-10-18 Urigen Pharmaceuticals, Inc. Article of manufacture comprising local anesthetic, buffer, and glycosaminoglycan in syringe with improved stability
WO2019121688A1 (en) * 2017-12-22 2019-06-27 Nestlé Skin Health Sa Injectable gel product
WO2019130360A1 (en) * 2017-12-29 2019-07-04 Matex Lab S.P.A. Method to prepare filler with a hyaluronic acid base comprising a neutralization step
IT201800001890A1 (it) * 2018-01-25 2019-07-25 Fidia Farm Spa Composizioni farmaceutiche per il trattamento del dolore postoperatorio
CN113166434B (zh) * 2018-12-07 2024-07-09 韩美药品株式会社 交联透明质酸、透明质酸水凝胶及其制备方法
US12090248B2 (en) 2018-12-07 2024-09-17 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Crosslinked hyaluronic acid, hyaluronic acid hydrogel, and method for producing crosslinked hyaluronic acid and hyaluronic acid hydrogel
EP3730161A4 (en) * 2019-03-08 2021-07-14 GCS Co., Ltd. COMPLEX PRODUCTION PROCESS
IT202000005692A1 (it) 2020-03-17 2021-09-17 Fidia Farm Spa Bio-inchiostro per stampa 3D, relativo coniugato e processo di preparazione di un intermedio costituito da un linker fotoreattivo
KR102417671B1 (ko) * 2020-04-28 2022-07-06 충남대학교산학협력단 자가가교 시스템을 가지는 히알루론산 기반 연조직 충전 조성물 및 이의 제조방법
RU2746877C1 (ru) * 2020-07-23 2021-04-21 Роман Дмитриевич Лебедев Пористый фильтрующий элемент и способ его изготовления
KR102640893B1 (ko) * 2021-11-12 2024-02-27 주식회사 유영제약 히알루론산 가교물을 포함하는 조성물의 제조방법

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2230752C2 (ru) * 1998-11-11 2004-06-20 Фармила-Теа Фармасьютичи,С.П.А. Поперечносшитые гиалуроновые кислоты и их применение в медицине
WO2008068297A1 (fr) * 2006-12-06 2008-06-12 Pierre Fabre Dermo-Cosmetique Gel d'acide hyaluronique pour injection intradermique
WO2009073437A1 (en) * 2007-11-30 2009-06-11 Allergan, Inc. Polysaccharide gel formulation

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE8501022L (sv) * 1985-03-01 1986-09-02 Pharmacia Ab Format alster och forfarande for dess framstellning
IT1198449B (it) 1986-10-13 1988-12-21 F I D I Farmaceutici Italiani Esteri di alcoli polivalenti di acido ialuronico
IT1219587B (it) * 1988-05-13 1990-05-18 Fidia Farmaceutici Polisaccaridi carbossiilici autoreticolati
US5827937A (en) 1995-07-17 1998-10-27 Q Med Ab Polysaccharide gel composition
IT1288290B1 (it) * 1996-06-21 1998-09-11 Fidia Spa In Amministrazione S Acido ialuronico autoreticolato e relative composizioni farmaceutiche per il trattamento delle artropatie
IT1296689B1 (it) * 1997-11-06 1999-07-14 Fidia Advanced Biopolymers Srl Derivati esterei dell'acido ialuronico aventi proprieta viscoelastiche e loro uso in campo biomedico-sanitario
ITPD980169A1 (it) 1998-07-06 2000-01-06 Fidia Advanced Biopolymers Srl Ammidi dell'acido ialuronico e dei suoi derivati e processo per la loro preparazione.
IT1317358B1 (it) 2000-08-31 2003-06-16 Fidia Advanced Biopolymers Srl Derivati cross-linkati dell'acido ialuronico.
US20050281880A1 (en) * 2004-05-20 2005-12-22 Wei Wang Methods for making injectable polymer hydrogels
ITPD20050056A1 (it) * 2005-03-02 2006-09-03 Fidia Farmaceutici Derivati ammidici del'acido ialuronico in osteoartrosi
ITPD20050146A1 (it) * 2005-05-20 2006-11-21 Fidia Farmaceutici Fillers riassorbibili costituiti da liposomi e acido ialuronico e o suoi derivati
JP5165281B2 (ja) * 2007-06-01 2013-03-21 株式会社バイオベルデ ２反応剤型の医療用含水ゲル形成剤、及び、これより得られるヒアルロン酸ゲル
FR2918377B1 (fr) * 2007-07-05 2010-10-08 Estelle Piron Gel co-reticule de polysaccharides
JP4460617B2 (ja) * 2007-09-28 2010-05-12 株式会社資生堂 膨潤性架橋ヒアルロン酸粉末及びその製造方法
CA2701323C (en) * 2007-10-04 2016-10-18 Ultraceuticals R & D Pty Ltd Compositions of glucomannan cross-linked with hyaluronic acid for dermal regeneration
FR2924615B1 (fr) * 2007-12-07 2010-01-22 Vivacy Lab Hydrogel cohesif biodegradable.
JP5523338B2 (ja) * 2007-12-19 2014-06-18 エヴォニク ゴールドシュミット ゲーエムベーハー エマルジョン中の架橋ヒアルロン酸
CN101538377A (zh) † 2008-03-20 2009-09-23 上海昊海生物科技有限公司 一种交联透明质酸凝胶及其制备方法
US8357795B2 (en) * 2008-08-04 2013-01-22 Allergan, Inc. Hyaluronic acid-based gels including lidocaine

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2230752C2 (ru) * 1998-11-11 2004-06-20 Фармила-Теа Фармасьютичи,С.П.А. Поперечносшитые гиалуроновые кислоты и их применение в медицине
WO2008068297A1 (fr) * 2006-12-06 2008-06-12 Pierre Fabre Dermo-Cosmetique Gel d'acide hyaluronique pour injection intradermique
WO2009073437A1 (en) * 2007-11-30 2009-06-11 Allergan, Inc. Polysaccharide gel formulation

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20140981T4 (hr) 2022-08-19
CY1117207T1 (el) 2017-04-05
RU2543329C2 (ru) 2015-02-27
CN102548590B (zh) 2015-02-25
EP2772273B9 (en) 2016-05-18
SMT201600062B (it) 2016-04-29
RU2014149799A3 (ru) 2018-08-28
DK2470230T4 (da) 2022-08-01
PL2772273T3 (pl) 2016-05-31
EP2772273A3 (en) 2014-12-03
CY1115628T1 (el) 2017-01-04
JP5976537B2 (ja) 2016-08-23
CN102548590A (zh) 2012-07-04
EP2470230A2 (en) 2012-07-04
SI2470230T1 (sl) 2014-11-28
PL2470230T5 (pl) 2022-10-31
US20120190644A1 (en) 2012-07-26
CA2772142C (en) 2018-04-10
AU2010288937B2 (en) 2015-03-05
HK1172850A1 (en) 2013-05-03
BR112012004157B8 (pt) 2021-06-22
BR112012004157A2 (pt) 2020-08-11
ITPD20090246A1 (it) 2011-02-28
BR112012004157B1 (pt) 2021-03-09
DK2470230T3 (da) 2014-10-06
RU2012106800A (ru) 2013-08-27
WO2011023355A3 (en) 2011-10-27
KR20120107455A (ko) 2012-10-02
SI2470230T2 (sl) 2022-09-30
CN104623730A (zh) 2015-05-20
JP2013502941A (ja) 2013-01-31
HRP20160196T1 (hr) 2016-03-25
EP2772273B1 (en) 2015-12-02
CA2995957A1 (en) 2011-03-03
ES2563160T3 (es) 2016-03-11
PT2470230E (pt) 2014-10-07
ES2509225T3 (es) 2014-10-17
EP2470230B2 (en) 2022-07-06
CA2772142A1 (en) 2011-03-03
WO2011023355A2 (en) 2011-03-03
US8846640B2 (en) 2014-09-30
CN104623730B (zh) 2016-11-16
AU2010288937A1 (en) 2012-03-15
HRP20140981T2 (hr) 2016-05-06
HRP20140981T8 (en) 2015-01-16
HRP20140981T1 (en) 2014-11-21
EP2470230B1 (en) 2014-07-23
EP2772273A2 (en) 2014-09-03
HK1196787A1 (zh) 2014-12-24
DK2772273T3 (en) 2016-03-07
ES2509225T5 (es) 2022-09-29
CA2995957C (en) 2020-04-28
KR101749660B1 (ko) 2017-06-21
PL2470230T3 (pl) 2015-02-27
HUE026830T2 (en) 2016-07-28
SI2772273T1 (sl) 2016-04-29
IT1395392B1 (it) 2012-09-14
MX2012002364A (es) 2012-03-29
RU2014149799A (ru) 2016-07-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2692800C2 (ru) Вязкоэластичные гели в качестве новых наполнителей
CA2672495C (en) Novel injectable chitosan mixtures forming hydrogels
JP6479783B2 (ja) 架橋ヒアルロン酸生成物を調製するための方法
TWI605834B (zh) 透明質酸組成物的製造方法
AU2008333132A1 (en) Biodegradable single-phase cohesive hydrogel
WO2019238955A1 (en) Stabilized hyaluronic acid
WO2021098099A1 (zh) 巯基改性高分子化合物的水凝胶及其制备方法和用途
EP3316911A1 (en) Method of preparing a composition based on hyaluronic acid
RU2477138C1 (ru) Способ получения заполняющего материала для пластической хирургии и инструментальной косметологии, заполняющий материал и способ введения заполняющего материала в проблемную зону
CN111686664A (zh) 一种注射用乳化交联透明质酸钠凝胶微球及制备方法
Wollina et al. Spontaneous and induced degradation of dermal fillers: A review
Hamidi et al. An overview on current trends and future outlook of hydrogels in drug delivery.