CN102548590A - 作为新填料的粘弹性凝胶 - Google Patents

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Abstract

通过将透明质酸的自动交联衍生物(ACP)与与1，4-丁二醇二环氧甘油醚(BDDE)交联的透明质酸的衍生物(HBC)以10∶90至90∶10的重量比混合，可得到作为新填料的生物材料。

Description

作为新填料的粘弹性凝胶
发明主题
作为新填料的粘弹性凝胶。
发明领域
透明质酸(HA)是由D-葡糖醛酸和N-乙酰-D-葡糖胺的交替残基组成的杂多糖。
取决于其获自的来源和所使用的制备方法，HA是具有50,000至13×106Da分子量范围的直链聚合物。
HA天然存在于细胞外周胶质中、脊椎动物的结缔组织的基质中(其是主要组分之一)、玻璃体液中和脐带中。
HA在生物有机体中起着重要的作用，作为组织的结构和机械支持物，并在细胞生理组织如皮肤、肌腱、肌肉和软骨中作为活性组分。
它是软骨基质的主要分子之一，还代表了滑液的主要非蛋白质构成部分。由于它是较强的亲水性粘弹分子，因此其赋予了滑液以润滑剂特性；HA因此已用于骨关节炎超过30年，主要用于治疗相关的疼痛。
根据构造学观点，HA还在组织修复过程中(在组织胞外基质的构造和调节其水合中)发挥着关键作用，并作为其中所述多糖直接或间接发挥作用的许多生理过程(血块形成、吞噬细胞活性、成纤维细胞增殖、新血管形成、再上皮化等等)的刺激/调节物质(Weigel P.等人，J Theoretical Biol，1986：219-234；Abatangelo G.等人，J Surg Res，1983，35：410-416；GoaK.等人，Drugs，1994，47：536-566)。由于这些特性是长期公认的，所以还将HA用于制备护理多种来源的伤口、溃疡和皮肤损伤的敷料。
透明质酸还用作脸部皱纹、沟和小凹陷部位的填料，并且用于增加嘴唇和脸颊的体积，因为其免疫学惰性、无毒性、生物可降解和生物可再吸收。
基于透明质酸的处理旨在校正：
●嘴唇体积和轮廓
●沟(例如鼻唇沟)
●面部轮廓(例如脸颊和下巴)的重塑
●皱纹(例如眉间线和口连合)
●眶周皱纹
●纤维性痤疮后疤痕
●纤维性创伤后疤痕
●软组织瑕疵
●鼻成形术疤痕。
透明质酸并非永久性填料。这意味着，一旦注射，根据所处理的部位和所使用制剂的类型，该产品被身体以不同的时间逐渐代谢和再吸收。填充和增加的体积(或者弱化的皱纹)的效果是立竿见影的，并且仅持续数周。基于它们不同的再吸收时间，市售的主要产品可以划分为以下种类：
●快速再吸收填料(2-3个月)。
●中期再吸收填料(5-6个月)，
●缓慢再吸收填料(1年)例如Restylane Sub Q(QMed，EP0839159)。
在真皮中，由于HA结合水的大容量，HA发挥着水合作用，并且作为“支架”发挥结构功能，因为通过与其他物质结合，其形成了使得皮肤紧凑的大分子复合物。
因此，作用机制由以下组成：由于产物的粘弹性特性所致的即刻体积填充，和由于刺激皮肤成纤维细胞所致的新胶原合成。
然而，HA是天然多糖，其被结缔组织中存在的透明质酸酶快速分解；为了获得作用持续数月的填料，因此对HA进行交联过程，这改进其粘弹特性并增加其停留时间。由此形成的填料例如通过BDDE(1，4-丁二醇二环氧甘油醚，
Figure BDA0000138128670000021
Figure BDA0000138128670000022
和Regenyal Idea)或DVS(双乙烯砜，
Figure BDA0000138128670000023
)，其在聚合物分子之间产生了桥接。然而，增加交联程度会逐渐使HA变性到显著改变其化学、物理和生物学特性的程度。过分交联的HA基块表现为颗粒固体，其不再被细胞(和尤其被免疫系统)识别为HA；因此，多糖被感知为异物，这会启动炎症反应，在其周围形成纤维化囊。此外，过分交联的HA不能刺激由充分建立的科学结果已知的、由具有刺激皮肤成纤维细胞合成胶原作用的HA片段(特别是那些具有低分子量的HA片段)诱导的真皮/皮肤组织再生。
还可将填料划分为可再吸收的或永久性的。可再吸收型是最生物相容的；它们由修饰的或者以天然形成存在的透明质酸或胶原组成，因此在最多一年内被再吸收。永久型由合成聚合物例如聚丙烯酰胺组成，特别是交联分子，其当与水结合时形成稳定的凝胶。永久型一直留在原位，对于填充嘴唇非常有用，但是并不推荐使用它们，因为由于它们的皮肤嵌入越来越多地经常引起急性炎症，导致填料周围形成纤维化囊，其被识别为异物并因此是有毒的。
本申请已经完成了一种新型生物材料作为新填料和/或作为形体塑造的新产品，其通过混合以不同但是互补的方式交联的两种HA衍生物形成，以获得皮肤/组织替代物，其允许所处理皮肤/组织的立即水合(并因此立即填充)，同时在体内维持非常长的分解时间以消除重复注射的需要，从而降低副作用。
本发明涉及的新生物材料表现出与透明质酸本身相同的特定生物相容特性，但是它们的生物降解性不同；当植入到体内时，它们的停留时间比未修饰的HA的停留时间更长，因此允许立即再生/重建已经丧失其原始紧实性的真皮/皮肤组织。
发明详述
本申请已经完成了作为新填料和/或作为形体塑造新产品的一种新型生物材料，其基于混合具有不同但互补特征的两种HA衍生物，以获得用于在处理皮肤瑕疵中、在皮肤病学中、在皮肤美容学(dermocosmetology)中和/或在美容外科中注射的新产品，其产生：
1.立即的真皮/皮肤水合
2.所处理组织的立即填充
3.非常长的体内分解时间
4.降低的副作用。
该新生物材料的组成为：
●自动交联的透明质酸(ACP)或HA十六烷基酰胺(HAhexadecylamide/HYADD)，混合有
●与BDDE交联的透明质酸(HBC)。
如在EP 0341745中所制备的用于本发明的ACP具有4％至5％的平均交联程度，并优选地使用平均分子量(MW)为200KDa的HA制备。当水合时，其表现为自动交联凝胶，不具有不同于天然多糖的分子，因为它产生于相同多糖链和/或邻近链的羧基和羟基之间的酯键。因此，它没有免疫毒性，生物相容性与天然HA一样，高度湿润，并容易被透明质酸酶降解，释放的低分子量分子能刺激胶原合成以改进皮肤组织的紧度和弹性。
HA十六烷基酰胺(HYADD)如EP 1095064和EP1853279中所述制备，优选地使用平均分子量(MW)为500-730KDa的HA，最终酰胺化/替换的平均程度为1％至3％(摩尔)。
ACP和HYADD是HA衍生物，其负责由真皮内注射本发明涉及的填料诱发的立即水合(导致瞬时的真皮填充)。
与BDDE交联的HA(含环氧基团的分子，用于在HA的伯羟基上形成醚)含有交联分子，因此对酶降解更有抗性，因为其具有稳定多糖的酯键，赋予所获得的产品更长的停留时间。
将两种种类的交联HA混合导致新生物材料的形成，其具有与天然透明质酸相同的生物相容性特征，但具有不同的生物降解性，以致当植入到体内时，它的停留时间比未修饰的HA更长，从而允许再生/重建已经丧失其原始紧实性的真皮组织。本申请还证明，它们的结合很出乎意料地导致体内分解时间比由相同类型的HA与BDDE交联形成的市售参照填料更长，随之增加了停留时间。最后，本申请要求保护新生物材料作为填料和/或作为形体塑造新产品在处理皮肤瑕疵中、在皮肤学中、在皮肤美容学中和/或在美容外科中的用途。
新生物材料的化学不均一性质允许通过适当改变构成部分之间的重量比来调节终产物的特性。两种HA可以以10∶90至90∶10的ACP(或HYADD)∶HBC的比率混合。重量比将基于所需最终粘性来选择，这取决于所处理的部位。如果待处理部位需要植入大量的生物材料，如在填充乳房、臀部、脸颊或下颌或者深度表情皱纹(deep expression wrinkle)的情况下，所用的生物材料优选地表现出良好的紧实性，因此粘性适合于获得具有良好稠度和低生物降解性速率；在这种情况下，ACP(或HYADD)∶HBC混合物为10∶90至50∶50，并且优选25∶75，因为通过增加HBC的重量分数获得的产物更适合于发挥更长持续的体积增强效应。然而，如果是处理唇沟或者细的前额皱纹，那么ACP(或者HYADD)∶HBC的比率优选地为90∶10至50∶50，因为填料中较高的ACP分数产生的材料更适合于皮肤的生物复苏和细线、表情皱纹等的校正。此外，针管必须具有非常大的尺度；从而凝胶必须可以容易地挤压，并比前述凝胶具有更小的粘性。因此，基于选择的ACP∶HBC比率可以调节产品的流变学特性。
ACP(或HYADD)/HBC组分是等同的，生物材料的特性还可以通过靶向选择制备其的赋形剂适当地调节：例如，将ACP∶HBC为50∶50(重量)的混合物分散在盐溶液(0.9％NaCl)中比如果将其分散在pH＝6.95的磷酸盐缓冲液中更有粘性；因此，对于这种特定的混合物，为了制备在原位具有有限分散率的产品，盐溶液是更合适的介质。主要由HBC组成的材料显示出相反的特性。材料的粘弹性特性因此影响产品的性能。
本发明还涉及如上描述的两种生物材料的制备方法：方法A和方法B。
新方法A和B分为两个步骤：
1.用于生成HBC衍生物的方法，和
2.用于将其与ACP或HYADD衍生物混合的方法。
这两个步骤导致产生了具有非常高纯度的产物。使用通常用于产生与BDDE交联的HA的方法，通过洗涤所获得的凝胶团块(mass)或者通过透析进行纯化。在两种情况下，由于掺入了大量溶剂的凝胶基质的性质(鉴于其膨胀倾向)，所以不能实现最佳纯化效率。这些凝胶具有低流动性和运输能力，倾向于沉淀为胶凝状胶状物。如此获得的沉淀被分离为固体，当再水合时具有不同的溶解性和流变学特性，特别是膨胀度、弹性和均一性(填料的基本特征)。
然而，以下由本申请人描述为方法A的本方法以细碎粉末形式沉淀产物，因此容易洗涤。此外，在沉淀和洗涤后，通过再水合和灭菌，精心选择的反应条件产生了具有凝胶重建能力的产物，产生的生物材料具有可重复的、良好标准化特征的弹性和均一性。
方法B不包括将HBC产物沉淀为粉末的步骤；(混合HBC与ACP或HYADD后获得的)凝胶的纯化和均一化在粉碎步骤实现，其包括使其通过具有25μm至150μm颗粒物质保留系数的滤器。该步骤纯化最终的凝胶并使得其具有理想的均一性。
在本发明中用于制备上述衍生物(HBC、ACP和HYADD)的HA可以来源于任意来源，如提取自鸡冠花(cockscombs)或者发酵，具有400至3×106Da、优选地1×105Da至1×106Da且甚至更优选地200,000至1×106Da的平均分子量。
新制备方法A包括以下步骤：
交联HBC的合成
1.在二环氧化BDDE的碱性溶液(优选地0.15M-0.35M NaOH)中以2.5％至25％(摩尔)，优选5％至15％(摩尔)(取决于产品的预期用途；BDDE的百分比越高，停留时间越长)的化学计量比溶解重复单位的透明质酸，然后
2.在室温，在前项中所述的溶液中分散HA。HA浓度必须在80mg/ml至300mg/ml，均一化时间为30分钟至300分钟。
3.通过加热激活引发反应，在35℃至55℃的温度加热所述溶液2小时至36小时。
4.挤压所获得的团块通过金属筛，以将其降低成大约600μm大小的颗粒。
5.在4℃至24℃的温度，通过用水以3至25倍稀释，水合凝胶4小时至48小时。
6.用浓度为0.5至5摩尔/升、优选1至2摩尔/升的HCl水溶液校正pH至中性。
7.添加2.5倍体积的水溶性有机溶剂，如乙醇、甲醇、异丙醇、正丙醇、二
Figure BDA0000138128670000071
烷、乙腈、丙酮和/或它们的混合物(优选地乙醇和丙酮)，直到获得沉淀粉末形式的产物。
8.用含有水百分数在35％以下的有机溶剂洗涤，如乙醇、甲醇、异丙醇、正丙醇、二烷、乙腈、丙酮和/或它们的混合物(优选地乙醇和丙酮)。
9.在30℃至45℃的温度、在真空下干燥2至7天，并且在任何情况下直到将残余溶剂去除在400ppm以下，获得白色HBC粉末。
ACP(或HYADD)与HBC的混合
10.以10∶90至90∶10的ACP∶HBC比率(取决于所选择的用途，如前所述)将HBC粉末与ACP(或HYADD)粉末混合。
11.在0℃至26℃的温度，用盐溶液或磷酸盐缓冲液、优选盐溶液(其可以含有另外的赋形剂如利多卡因)水合，产生12mg/ml至27mg/ml、优选20mg/ml至25mg/ml的总HA浓度。
12.通过具有50μm至500μm、优选100μm至250μm筛孔的筛挤压。所述过滤在室温或者在25℃至65℃、优选在40℃至60℃的温度进行。
13.用获得的产物填充优选由玻璃或者聚合物材料制备的注射器。
14.用饱和蒸汽在120℃至124℃的温度(优选121.5±1℃)加热灭菌至少10分钟。
新制备方法B包括以下步骤：
交联HBC的合成
1.在二环氧化BDDE的碱性溶液(优选0.15M-0.35M NaOH)中、以2.5％至25％(摩尔)、优选5％至15％(摩尔)(取决于产品的预期用途)的化学计量比溶解重复单位的透明质酸，然后
2.在室温，在前项中所述的溶液中分散HA。HA浓度必须在80mg/ml至300mg/ml，均一化时间为30分钟至300分钟。
3.通过加热激活引发反应，在35℃至55℃的温度加热所述溶液2小时至36小时。
4.用浓度0.05摩尔/升至1摩尔/升、优选0.1摩尔/升的HCl水溶液校正pH至中性。
5.在4℃至24℃的温度，通过用水以3至20倍稀释，水合凝胶4小时至48小时。该溶液可以另外含有赋形剂，如NaCl、磷酸钠或者钾盐和利多卡因，优选地以盐酸盐形式。钠盐(氯化钠或者磷酸钠)具有维持产物的合适渗透压的功能，并将pH维持在与组织相兼容的值。在本发明优选的实施方案中，加入的NaCl的量使得最终溶液含有0.8％至1.0％的浓度，优选0.9％；如果存在盐酸利多卡因，那么其加入量使得最终制剂含有2.2mg/ml至3.2mg/ml的量，优选2.7mg/ml。
ACP(或HYADD)与HBC的混合
6.取决于选择新填料的用途，如前所述，以10∶90至90∶10的ACP(或HYADD)∶HBC比率(以活性成分的重量计)将HBC凝胶与ACP(或HYADD)粉末混合。备选地，两种组分都以凝胶形成开始将ACP或HYADD与HBC混合，使用合适的搅拌系统(优选地用轨道刀片(orbital blade))，在0℃至26℃的温度搅拌30分钟至24小时。
7.通过具有25μm至150μm、优选40μm至110μm的颗粒物质保留系数的滤器，粉碎并均一化。如果粘度过高，该操作可以在25℃至65℃的温度加热进行。
8.用所获得的产物填充由玻璃或聚合物材料制备的注射器。
9.在120℃至124℃的温度(优选121.5±1℃)用饱和蒸汽灭菌至少10分钟。
以下举例而非限制地描述了制备本发明新填料的一些实施例。
实施例1：HBC 500(HA 500-730kDa)的合成
方法A
将通过发酵产生的0.075摩尔分子量为500-730kDa的HA分散在含1.41ml BDDE的215ml 0.25M NaOH溶液中。然后将该混合物加热到42℃并反应3小时。然后用300ml含化学计算量HCl的溶液水合该混合物24小时，以调整pH至中性。使总体积为750ml，用2.5倍体积的乙醇沉淀，获得可滤过的、可滗析的沉淀物。将混合物用75％乙醇洗涤，直到彻底纯化，通过测量洗涤溶剂的比电导率验证，其应当低于30μS/cm，在40℃真空下干燥5天。获得HBC 500产物，重量产率87％。
实施例2：HBC 1000(HA 1MDa)的合成
方法A
将通过发酵产生的1.60g平均分子量为1MDa的HA分散在含75μlBDDE的20ml 0.25M NaOH溶液中。然后将该混合物加热到42℃并反应2小时。然后用20ml含化学计算量HCl的溶液水合该混合物24小时，以调整pH至中性。使总体积为75ml，用2.5倍体积的乙醇沉淀HBC，以获得可滤过的、可滗析的沉淀物。将混合物用75％乙醇洗涤，直到彻底纯化，通过测量洗涤溶剂的比电导率验证，其应当低于30μS/cm，在40℃真空下干燥5天。获得产物HBC 1000，重量产率90％。
实施例3：HBC 200(HA 200MDa)的合成
方法A
将通过发酵产生的2.55g平均分子量为200KDa的HA分散在含63μlBDDE的20ml 0.25M NaOH溶液中。然后将该混合物加热到42℃并反应150分钟。然后用20ml含化学计算量HCl的溶液水合该混合物24小时。使总体积为75ml，用2.5倍体积的乙醇沉淀，以获得可滤过的、可滗析的沉淀物。将混合物用75％乙醇洗涤，直到彻底纯化，通过测量洗涤溶剂的比电导率验证，其应当低于30μS/cm，在40℃真空下干燥5天。获得产物HBC 200，重量产率85％。
实施例4：制备比率为50∶50的ACP∶HBC 500凝胶
方法A
将1.00g如实施例1中所述制备的HBC 500与1.00g HA ACP内酯混合。在8℃的温度用100ml 0.9％(重量/体积)无菌盐溶液水合粉末16小时。将所获得的凝胶加热至48℃，通过具有0.17mm筛孔的金属筛过滤，然后分布在1ml玻璃注射器中，其随后在121℃的温度经历饱和蒸汽灭菌循环10分钟。获得适合于局部施用的均一无菌凝胶。
实施例5：制备比率为30∶70的ACP∶HBC 1000凝胶
方法A
将1.40g如实施例2所述制备的HBC 1000与0.60g HAACP内酯混合。在8℃的温度用100ml 0.9％(w/v)无菌盐溶液水合粉末16小时。将获得的凝胶加热至48℃，通过具有0.17mm筛孔的金属筛过滤，然后分布在1ml玻璃注射器中，其随后在121℃的温度经历饱和蒸汽灭菌循环10分钟。获得适合于局部施用的均一无菌凝胶。
实施例6：制备比率为25∶75的ACP∶HBC 500凝胶
方法A
将1.875g如实施例1所述制备的HBC 500与0.625g HA内酯ACP混合。在8℃的温度用100ml 0.9％(w/v)无菌盐溶液水合粉末16小时。将获得的凝胶加热至48℃，通过具有0.19mm筛孔的金属筛过滤，然后分布在1ml玻璃注射器中，其随后在121℃的温度经历饱和蒸汽灭菌循环12分钟。获得适合于局部施用的均一无菌凝胶。
实施例7：制备比率为75∶25的ACP∶HBC 1000凝胶
方法A
将0.50g如实施例2所述制备的HBC 1000与1.5g HA内酯ACP混合。在8℃的温度用100ml 0.9％(w/v)无菌盐溶液水合粉末24小时。将获得的凝胶加热至42℃，通过具有0.17mm筛孔的金属筛过滤，然后分布于2ml玻璃注射器，其随后在121℃的温度经历饱和蒸汽灭菌循环12分钟。获得适合于局部施用的均一无菌凝胶。
实施例8：制备比率为60∶40的HYADD∶HBC 500凝胶
方法A
将1.20g如实施例1所述制备的HBC 500与0.8g HA十六烷基酰胺(HYADD)混合。在8℃的温度用100ml 0.9％(w/v)无菌盐溶液水合粉末24小时。将获得的凝胶加热至52℃，通过具有0.17mm筛孔的金属筛过滤，然后分布于1ml玻璃注射器，其随后在121℃的温度经历饱和蒸汽灭菌循环11分钟。获得适合于局部施用的均一无菌凝胶。
实施例9：制备比率为40∶60的HYADD∶HBC 500凝胶
方法A
将通过发酵产生的平均分子量为500-730KDa的8.0g HA钠盐分散在含0.44ml BDDE的40ml 0.25M NaOH溶液中。然后将该混合物在41.5℃加热2小时40分钟。然后用100ml 0.1M HCl溶液和200ml水水合过夜。加入50ml NaCl的饱和溶液，让混合物膨胀过夜。第二天，加入170ml丙酮和30ml饱和NaCl溶液，缓慢加入1升乙醇沉淀混合物。用相同的溶剂洗涤沉淀，直至消除NaCl残余，然后在35℃真空下烘箱干燥，直至残余溶剂已经消除。将由此获得的HBC粉末以5∶3的比率与如专利EP 1853279所述制备的HYADD混合。将混合的粉末用盐溶液水合，得到总浓度20mg/ml(对应于12.5mg/ml HBC和7.5mg/ml HYADD4)。使产物在5℃膨胀过夜，次日通过具有100μm公标颗粒物质保留率的平板膜过滤。将1ml玻璃注射器用如此获得的产物填充，并在121.5℃在F0＝13的循环中灭菌。
实施例10：HYADD∶HBC凝胶在真皮内兔施用模型中的皮肤填充和耐受 性
实验的目的是：通过与市售填料
Figure BDA0000138128670000111
比较，评价注射到兔真皮内组织的HYADD∶HBC凝胶(如实施例9所述制备)引发的皮肤填充、任一肉眼可见的副作用的发病，以及组织响应。
对于所述评价，将测试的凝胶真皮内施用至体重为1.8-2.3kg的雄性NZW-KBL兔。
实验设计：
通过静脉内施用氯胺酮和赛拉嗪麻醉动物。对于测试的每种填料，使用3只动物。
第0天：T0
-在剃去兔背上的毛后注射样品(每一样品1ml水凝胶)；
-测量所有兔的膨胀并肉眼观察副作用。
第7天：T7
-测量膨胀体积并肉眼观察副作用。
-用以下公式计算膨胀体积：
(2/3xπ)x(r1)x(r2)x(r3)
其中：(r1)、(r2)和(r3)分别表示用卡尺测量的膨胀的宽、长和高。
结果：
新填料在经处理的真皮中没有引起任何炎症事件。
获得的停留时间的结果显示于图1：在第一周的处理中评价的膨胀量(表达为mm3)显示：本发明凝胶比对照能诱导更大的皮肤膨胀体积，其甚至在7天后仍较高，并且比用作为比较物的市售填料诱导至更大的程度。该发现清楚地证实：新填料立即产生了显著的真皮水合，这种效应归因于HYADD衍生物的存在，由于其化学/流变学特征，已经证明其对于促进随时间仍保持稳定的立即皮肤填充是必需的。
实施例11：HBC 500(HA 500-730kDa)的合成
方法B
将通过发酵产生的、平均分子量为500-730KDa的18.75g HA钠盐分散在含885μl BDDE的133ml 0.25M NaOH溶液中。然后在45℃将该混合物加热2.5小时。在缓慢搅拌下，用0.62L含有化学计算量HCl、2.65g NaCl和2.7g盐酸利多卡因的溶液将混合物水合过夜。
实施例12：制备比率为25∶75的ACP∶HBC 500凝胶
方法B
在缓慢搅拌下，将6.25g透明质酸ACP 200内酯溶解在250ml含有4.4gNaCl的溶液。当水合完成时，将该凝胶与根据实施例11所获得的凝胶在配备有混合半固体系统的混合器中合并，直到均质。将获得的凝胶挤压通过公标颗粒物质保留率70μm的平板膜。将由此获得的产物引入到玻璃注射器中，并在121.5℃于F0＝13循环中灭菌。
实施例13：制备比率为25∶75的HYADD∶HBC 500凝胶
方法B
在缓慢搅拌下，将6.25g HYADD十六烷基酰胺溶解在250ml含有4.4gNaCl的溶液。当水合完成时，将该凝胶与根据实施例11获得的凝胶在配备有轨道混合系统的混合器中合并，直到均质。将所得凝胶挤压通过70μm公标颗粒物质保留率的平板膜。将由此获得的产物引入到玻璃注射器中，并在121.5℃于F0＝13循环中灭菌。
实施例14：HBC 500(HA 500-730kDa)的合成
方法B
将通过发酵产生的、分子量500-730kDa的125g HA钠盐分散在1.33L含9.4ml BDDE的0.25M NaOH溶液中。将该混合物在45℃加热2.5小时。在缓慢搅拌下，将混合物用6.2L含有化学计算量HCl、26.5g NaCl和27g盐酸利多卡因的溶液水合过夜。
实施例15：制备比率为50∶50的ACP∶HBC 500凝胶
方法B
在缓慢搅拌下，将125g透明质酸ACP200内酯溶解在2.5L含有44gNaCl的溶液中。当水合完成时，将该凝胶与根据实施例14获得的凝胶在配备有具有挡板和刮刀的轨道混合系统的混合器中合并。将所得凝胶通过45μm公标颗粒物质保留率的平板膜挤压。将由此获得的产物引入到玻璃注射器中，并在121.5℃于F0＝13循环中灭菌。
实施例16：ACP∶HBC凝胶在真皮内兔施用模型中的皮肤填充和耐受性
使用如实施例11-12所述制备的凝胶，如实施例10所述进行实验，将其与
Figure BDA0000138128670000141
对照和与第二市售填料Regenyal Idea比较。
对于该实验，通过与两种众所周知的市售填料(其代表最终的比较物，因为二者都由与BDDE交联的HA组成)比较，本申请人不仅测定了由处理引起的皮肤膨胀体积，还评价了本发明凝胶/填料的总停留时间。
每两星期(用肉眼观察副作用)测量经处理兔的皮肤膨胀，直到最多96天。
结果：
图2显示了所得结果：证实了上述发现，即经处理真皮的立即水合与对照相比，达到了令人惊讶的更大程度；此外，相比两种市售比较物，皮肤膨胀的大小更明显，并且停留时间更长。在实验结束时，本发明的新填料仍存在，而两种对照几乎消失。
可以以多种方式明确地修饰本文中所述方法。这类修饰不应视为偏离了本发明的精神和范围，所有对技术人员显而易见的修饰都包含于以下权利要求的范围内。

Claims (15)

1.生物材料，其可以如下获得：以10∶90至90∶10的重量比混合
-透明质酸的自动交联衍生物(ACP)与
-与1，4-丁二醇二环氧甘油醚(BDDE)交联的透明质酸的衍生物(HBC)，作为新填料和/或作为形体塑造产品。
2.生物材料，其可以如下获得：以10∶90至90∶10的重量比混合
-透明质酸十六烷基酰胺(HYADD)与
-与1，4-丁二醇二环氧甘油醚(BDDE)交联的透明质酸的衍生物(HBC)，作为新填料和/或作为形体塑造产品。
3.权利要求1-2所述的生物材料，优选地以90∶10至50∶50的重量比，作为生物再生填料。
4.权利要求1-2所述的生物材料，以10∶90至50∶50的重量比，具有体积增强效应。
5.权利要求4所述的生物材料，优选地为25∶75的重量比。
6.用于制备和纯化HBC衍生物的方法，包括以下步骤：
a.在二环氧化物BDDE的碱性溶液中以2.5％至25％的摩尔化学计量比溶解透明质酸的重复单位，然后
b.在室温，在a)中所述的溶液中分散透明质酸(HA)；
c.通过加热激活引发反应，将b)中所述溶液在35℃至55℃的温度加热2小时至36小时；
d.通过金属筛挤压获得的团块，以降低其至大约600μm大小的颗粒；
e.以3至20的倍数将其用水稀释，水合所得到的凝胶；
f.用HCl水溶液校正pH至中性；
g.用水溶性有机溶剂如乙醇、甲醇、异丙醇、正丙醇、二
Figure FDA0000138128660000011
烷、乙腈、丙酮和/或它们的混合物沉淀，直到获得粉末形式的产物；
h.用含水的有机溶剂如乙醇、甲醇、异丙醇、正丙醇、二
Figure FDA0000138128660000012
烷、乙腈、丙酮和/或它们的混合物洗涤；
i.在真空下干燥，直到已将残留溶剂去除在400ppm以下，并获得HBC粉末。
7.混合ACP或HYADD与如权利要求6中所述制备的HBC的方法，包括以下步骤：
a.将ACP或HYADD粉末与HBC粉末以90∶10至10∶90的ACP或HYADD∶HBC的比率混合；
b.用盐水溶液或磷酸盐缓冲液水合，使总HA浓度为12mg/ml至27mg/ml；
c.在25℃至65℃的温度、通过具有50μm至500μm筛孔的筛挤压；
d.充填注射器；
e.用饱和蒸汽在120至124℃的温度、通过加热灭菌至少10分钟。
8.制备和纯化HBC衍生物的方法，包括以下步骤：
a.在二环氧化物BDDE的碱性溶液中以2.5％至25％的摩尔化学计量比溶解透明质酸的重复单位，然后
b.在室温，在a)中所述的溶液中分散HA；
c.通过加热激活引发反应，将b)中所述溶液在35℃至55℃的温度加热2小时至36小时；
d.用HCl水溶液校正pH至中性；
e.以3至20的倍数将其用水稀释，水合所得到的凝胶。
9.混合ACP或HYADD与如权利要求8中所述制备的HBC的方法，包括以下步骤：
a.将ACP或HYADD凝胶或粉末与凝胶形式的HBC以90∶10至10∶90的ACP或HYADD∶HBC的比率混合；
b.通过25μm至150μm颗粒物质保留系数的滤器，粉碎并均一化；
c.充填注射器；
d.用饱和蒸汽在120至124℃的温度加热灭菌至少10分钟。
10.权利要求6-9所述的方法，其中用于制备HBC、ACP和HYADD衍生物的HA具有平均分子量为400至3×106Da，优选地1×105Da至1×106Da，和更优选地200,000至1×106Da。
11.如权利要求8-9所述获得的生物材料，其中所述ACP∶HBC重量比为25∶75。
12.前述权利要求所述的生物材料，其中所述赋形剂是盐溶液。
13.前述权利要求所述的生物材料，其含有利多卡因。
14.权利要求11所述的生物材料，其含有利多卡因，其中所述赋形剂由盐溶液组成。
15.前述权利要求所述的生物材料作为新填料和/或作为新形体塑造产品在处理皮肤瑕疵中、在皮肤病学中、在皮肤美容学中和/或在美容外科中的用途。
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