CN105188785A - 包含透明质酸的药物组合物用于治疗黑椎间盘疾病 - Google Patents
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Abstract
本发明描述和要求了凝胶形式的药物组合物,其用于治疗椎间盘变性,特别是髓核的脱水和空洞化形式,称为“黑椎间盘疾病”。这些组合物包含透明质酸衍生物,其形成精确流变学特性的水凝胶,所述的特性使其成为填充髓核的理想物质。
Description
发明领域
本发明涉及水凝胶形式的药物组合物,其用于治疗椎间盘变性,特别是髓核的脱水和空洞化形式,称为“黑椎间盘疾病(blackdiscdisease)”。
技术背景
通用术语“背痛”包括广泛的障碍,其定义通常是不确定的,并且其病因学难以分类,特征在于共有的症状:“背痛”。脊柱的腰骶部是至关重要的结构;在所有的过渡枢纽中,它是确定承受最大压力的部分,但是也是最活动的,这使得它暴露于连续的超负荷和失衡。脊柱的关键点是椎间盘。它包含在所有类型的椎骨之中,并且包括两个同轴亚结构:外部的纤维环,它围绕着内部的髓核。纤维环是分层的弹性组织,由以之字形模式(即没有垂直方向)排列的富含一系列蛋白纤维(主要是II型胶原)的细胞外基质组成。具体地,所述的环外部由I型胶原纤维(称为Sharpey’s纤维)组成,而中心部分由II型胶原和软骨细胞组成。髓核是凝胶状组织,主要由水(健康年轻人中约为85%体积)组成,被蛋白聚糖基质(主要由透明质酸盐、软骨素和硫酸角质素组成)吸收,由位于纤维环最内层部分的软骨细胞产生。髓核充当支承部分,其支持和分散脊柱连续承受的压力;纤维环支持拉力并且提供机械支持以及脊柱的稳定性。椎间盘是无血管结构,其从供应相邻骨结构的血管中获取营养。
由于轻伤或更简单的老化,特别是腰骶部,椎间盘经受结构修饰,从而出现障碍,称为“椎间盘变性”(Yong-Soo,AsianSpineJournal,2009,3,39-44)。它涉及一套复杂的现象,其病因学不总是同样的,并且具有不同的临床特征。它包括年轻人中发现的无症状变性和特别疼痛形式,并发明显的姿势变化。后者通常(但不总是)发生在老年人中,并且可以由创伤、磨损、营养不良或简单地由(如所述的)组成椎间盘的结构老化引起。多种形式的椎间盘变性包括一个特征:水含量减少,导致组成髓核的蛋白质和蛋白聚糖的减少以及结构修饰;它变得脱水、空洞化并且失去它的凝胶状结构和与纤维环的清晰界限。椎间盘的变性改变在NMR扫描中清晰可见;它出现比健康椎间盘整体变薄,并且表现出颜色变化,变成不同深浅的黑色,这是由于髓核水含量的减少。这种病理学情况称为黑椎间盘疾病。吸收震动并且提供脊柱稳定性的椎间盘的变薄以及能力降低几乎常常伴随炎性因子的释放,其产生剧烈疼痛(Rengachary等人,NeurosurgFocus,2002,13,E14)。
在椎间盘疾病的后续阶段,髓核还可能压迫纤维环(“肿胀”),其可能破裂,产生疝气。
在不严重的病例中,采取保守方法,基于物理治疗和疼痛控制,因为疼痛是非常急性的且让人失去能力。由于经典的止痛药具有很小或无作用,通过注射施用臭氧治疗被成功使用一段时间;这种疗法利用臭氧有效的抗氧化、抗炎,从而止痛作用。
在最严重的病例中,除了疼痛控制之外,寻找从功能观点看是有效的并且治疗黑椎间盘疾病的策略,即至少部分减少病因并且恢复髓核结构和功能的策略。在大多数病例中,黑椎间盘疾病伴随姿势缺陷,其反过来产生进一步的僵硬和疼痛。
一种方法是向髓核中施用能产生蛋白聚糖基质的细胞,例如来自骨髓的间质干细胞,可能的话组合通过残留细胞促进基质形成的分子(例如生长因子)和炎性细胞因子抑制剂。这种方法试图恢复蛋白聚糖基质并且控制疼痛。
然而,这些治疗仍是试验性的,需要彻底验证,因为它们特别是有疑问的(例如关于所用细胞的数量、活性物质和它们的浓度以及载体的类型)。然而,向髓核施用细胞的有效性仍有争议;如先前所述,这种结构最初不包含细胞,并且是无血管,其意味着引入的细胞的增殖取决于周围结构的血液供给,确信的是其在病理学情况下是受损的。
这样一种技术更有前途:所述的技术涉及向髓核引入“支承部分”,其能吸收并且分散压力,从而恢复类似于生理条件的条件。
申请人发现并且证实由具有下列特征的水凝胶组成的“支承部分”特别适合于这种类型的应用:
·它可以通过最小的侵入植入,优选注射技术,从而易于挤出;
·它留在原位,没有从植入部位滑出,因为它具有精确的流变学特征;
·它具有机械特性(弹性、可压缩性),适合于支持和重新分散压力;
·它是高度可水合的;
·它是绝对安全的,包括它的未修饰形式和降解产物,所述的降解产物不可避免地来源于生理学酶活性。
水凝胶(它的功效由申请人在下面证明)由透明质酸衍生物组成。透明质酸(HA)是线性链状杂多糖,由D-葡糖醛酸和N-乙酰基-D-葡萄胺的交替残基组成。它天然存在于细胞外周凝胶中、脊椎动物的结缔组织的基质中(其中它是主要组分)、关节的滑液中以及玻璃体液和脐带中。因此HA在生物有机体中发挥重要作用,既作为很多组织细胞的机械支持,例如皮肤、腱、肌肉和软骨,又作为粘性液体,吸收震动并且确保关节表面可以滑越另一个。
天然的透明质酸具有极可变的平均分子量(MW),取决于获得的来源和所用的制备方法,范围在50至13×106Da。
应当注意的是,本文的“平均分子量”意指重量平均分子量,通过“内在粘度”法计算(Terbojevich等人,CarbohydrRes,1986,363-377)。
HA的一个基本特征是从化学观点看它可以进行多种修饰,改变它的流变学和机械特征,同时保持它的生物学特征不变。
申请人惊讶地发现现有技术已知的很多HA衍生物(酯、N-和O-硫酸化衍生物,内酯等)中,最适合于本文描述的应用的是通过在葡糖醛酸残基的羧基和十六烷胺之间形成酰胺键获得的那些。申请人还证明通过与黑椎间盘疾病通常所用的臭氧治疗相比,这些衍生物不仅引起疼痛症状的显著减少,而且产生完全未预见的功能改善。
发明详述
本发明涉及水凝胶形式的药物组合物,其用于治疗椎间盘变性,特别是髓核脱水和空洞化形式,称为“黑椎间盘疾病”。特别是本发明的药物组合物在治疗黑椎间盘疾病的疼痛治疗中以及在矫正与黑椎间盘疾病相关的骨盆投射角(incidenceangle)和姿势变化所需的治疗中是有效的。
所述的组合物包含透明质酸衍生物,其形成具有精确流变特征的水凝胶,这使得其成为填充髓核的理想物质。特别是,所用的HA衍生物是十六烷基酰胺。
如先前所述,HA的MW范围可以为50至13×106Da。本发明所用的HA可以是任何来源的,例如从鸡冠(EP138572)提取、发酵(来自马链球菌(Streptococcusequi)或兽疫链球菌(zooepidemicus),EP716688)或生物合成(来自芽孢杆菌属(Bacillus),WO2012032153、WO2012032154),并且重量平均分子量范围400至3×106Da,特别是105Da至106Da,并且甚至更特别是500,000至730,000Da。
本发明所用的酰胺衍生物是由后者级分制备的。
透明质酸酰胺是技术人员已知的;例如,EP1095064中公开的大量透明质酸酰胺(苄基、辛基、十二烷基等)的制备。
仅仅如下面描述制备的十六烷基酰胺是根据本发明使用的。简而言之,将预先衍生化成四丁基铵盐(TBA)的透明质酸溶于二甲亚砜(DMSO)中,并且向产生的溶液中加入甲磺酸。然后加入羰基二咪唑,并且将混合物在搅拌下在室温反应1小时。然后加入十六烷基胺,并且将混合物在40°-42℃反应约16-24小时。然后加入NaCl饱和溶液终止反应,并且加入无水乙醇,通过沉淀分离衍生物。沉淀物先用水和乙醇混合物洗涤,然后单独用乙醇洗涤,并且最后高真空干燥。
衍生化程度通过改变所用试剂的量和变化反应时间来调节;衍生化程度可以通过现有技术已知的方法测量,例如HPLC。在本发明范围内,所用的酰胺化程度范围为0.1%至10%摩尔,优选1%至3%摩尔,在水解酰胺并且将释放的十六烷基胺与荧光物质连接后通过HPLC测量。
从由此获得的衍生物开始,水凝胶可以配制的浓度范围为0.1至30mg/mL,优选3至20mg/mL,并且甚至更优选5至15mg/mL。所用的载体优选是盐水溶液或磷酸盐缓冲液。
在优选的本发明的药物组合物中,透明质酸平均MW范围为500,000至730,000Da,摩尔酰胺化程度范围为1%至3%,并且透明质酸十六烷基酰胺浓度范围为5至15mg/mL。
获得的水凝胶在引入预填充一次性注射器后进行已知技术的灭菌处理,例如在高压灭菌器中。
不管浓度,获得的水凝胶易于挤出,具有确保它应用后留在原位的粘性,具有确保它吸收和再分散负荷的弹性,并且具有高度可水合性;它还保留起始聚合物透明质酸的生物学特性,因此是生物相容的、生物可吸收的,并且完全对机体无害,无论是它的未修饰状态还是酶降解后。
鉴于它的独特性质,水凝胶可以与认为能改善黑椎间盘的症状的生物学或药理学活性物质(例如甾体或非甾体抗炎药、细胞因子抑制剂和局部麻醉剂)组合。这些物质可以是在应用于患者前随即装入注射器中,从而水凝胶既用作治疗黑椎间盘又用作活性物质的载体。
下面列出了一些制备实施例,仅用于描述目的。
实施例1
重量平均分子量范围为500至730kDa并且摩尔酰胺化含量范围为1至3%的HA的十六烷基酰胺衍生物的制备
将2g预先衍生化成TBA盐的HA溶于200mLDMSO中,并且向产生的溶液中加入64μL甲磺酸;然后加入52mg1,1’-羰基二咪唑,并且在温和搅拌下室温反应1小时。然后加入544mg十六烷基胺,并且酰胺化反应是在42℃进行16-24小时。然后加入NaCl饱和溶液终止反应,并且15-30分钟后加入1.5倍体积的无水乙醇,通过沉淀分离衍生物。沉淀物用80:20乙醇/水洗涤数次,然后单独用乙醇洗涤数次,并且最后在高真空和40℃干燥。
获得1.2g十六烷基酰胺衍生物,HPLC测得的酰胺化程度为约2-3%摩尔。
实施例2
如实施例1中描述获得的浓度为8mg/mL的HA十六烷基酰胺衍生物的水凝胶的制备
将2g如实施例1中描述获得的HA十六烷基酰胺衍生物放入合适的容器中,并且加入250mL磷酸盐缓冲液(PBS),pH6.9。缓冲液包含8.5mg/mLNaCl、0.45mg/mLNa2HPO4×12H2O和0.11mg/mLNaH2PO4×2H2O。
将混合物在室温搅拌至少2小时,并且在60℃约1小时。之后,将T恢复至20-25℃,并且将混合物搅拌2-4小时。将产生的包含8mg/mL透明质酸十六烷基酰胺的混合物分装到玻璃注射器中,然后在约121℃进行湿热灭菌循环(10分钟)。
实施例3
用HA十六烷基酰胺相对于臭氧治疗患有黑椎间盘疾病的患者:初步研究
NMR扫描用于其它诊断目的,确定11名在腰部(L3)患有黑椎间盘疾病的患者并且根据下列方案治疗。
材料和方法:
·麻醉剂溶液(1%卡抱卡因);
·臭氧27γ;
·如实施例2描述制备的HA十六烷基酰胺水凝胶(8mg/mL);
·技术:在通过渗透皮肤麻醉后引导放射镜渗入;通过观察腰部区域两个垂直突出物确定穿刺部位;
患者分为两个组:
A)6名患者用0.5cc水凝胶治疗;
B)5名患者用3cc臭氧27γ治疗(对照)。
治疗后患者休息数小时,并且如果需要除去基于对乙酰氨基酚的止痛治疗。所有患者进行残疾鉴定(RMDQ-RolandMorrisDisabilityQuestionnaire)和疼痛评估(VAS-VisualAnalogueScale),并且6个月后,矢状面NMR扫描评价骨盆投射角的任何变化。
结果:
RMDQ:两组所有患者报告降低了运动性方面的残疾并且改善了生活质量,其具有可比较的程度。
VAS量表:所有患者再次报告疼痛显著减轻,并且对于臭氧治疗组,这结果是预期的,而对于用衍生的HA水凝胶治疗的A组,这结果当然是令人惊讶的;
X-射线评估:在A组的患者中,观察到椎间盘的正常化;在NMR扫描上其显示更白,因此发生了水合,并且与未治疗的健康椎间盘非常相似。A组的患者在骨盆投射角方面也出现显著的改善。
然而,在用臭氧治疗的B组的患者中没有观察到这些功能效果:不仅椎间盘的外观没有改善(正常化),实际上在3个病例中还出现恶化,而且治疗对骨盆投射角没有效果。
结论:
尽管这仅是用少量患者进行的初步研究,但是显而易见的是用透明质酸十六烷基酰胺治疗不仅对患有黑椎间盘疾病的患者的症状而且对上述所有功能都具有令人惊讶的有利的效果。
本文给出的数据明确地证明用透明质酸十六烷基酰胺治疗不仅具有与臭氧治疗可比较的止痛效果,而且上述所有具有预料不到的疗效,其恢复了髓核的水合,并且矫正了所有患有黑椎间盘疾病的患者表现出的姿势缺陷。
Claims (9)
1.药物组合物,其用于治疗“黑椎间盘疾病”,其包含透明质酸十六烷基酰胺水凝胶。
2.权利要求1的药物组合物,其中透明质酸的平均分子量(MW)范围为100,000至1,000,000Da,优选500,000至730,000Da。
3.上述权利要求中一项或多项的药物组合物,其中透明质酸的摩尔酰胺化程度范围为0.1%至10%,优选1%至3%。
4.上述权利要求中一项或多项的药物组合物,其中透明质酸十六烷基酰胺的浓度范围为0.1至30mg/mL,优选3至20mg/mL,并且甚至更优选5至15mg/mL。
5.上述权利要求中一项或多项的药物组合物,其中透明质酸的平均分子量MW范围为500,000至730,000Da,并且摩尔酰胺化程度范围为1%至3%,并且透明质酸十六烷基酰胺的浓度范围为5至15mg/mL。
6.上述权利要求中一项或多项的药物组合物,其包含药物或生物学活性物质。
7.权利要求6的药物组合物,其中药物或生物学活性物质选自甾体和非甾体抗炎药、细胞因子抑制剂和局部麻醉剂。
8.权利要求1至7中一项或多项的药物组合物,其用于治疗黑椎间盘疾病的疼痛。
9.权利要求1至7中一项或多项的药物组合物,其用于矫正治疗与黑椎间盘疾病相关的骨盆投射角和姿势变化。
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