ITPD20130110A1 - Composizioni farmaceutiche comprendenti acido ialuronico per il trattamento del black disc - Google Patents
Composizioni farmaceutiche comprendenti acido ialuronico per il trattamento del black discInfo
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Description
Descrizione
"Composizioni farmaceutiche comprendenti acido ialuronico per il trattamento del black disc"
CAMPO DELL'INVENZIONE
Con il generico termine "lombalgia" si raggruppa un'ampia serie di patologie, spesso di definizione incerta ed eziologia difficilmente inquadrabile, e caratterizzate da un sintomo comune: il cosiddetto "mal di schiena". Il tratto lombosacrale della colonna è una struttura cruciale; tra le cerniere di transizione è sicuramente la più sollecitata e al tempo stesso la più mobile, e ciò la espone di fatto a continui sovraccarichi e scompensi. Punto focale della colonna vertebrale è il disco intervertebrale; contenuto fra tutti i tipi di vertebre, esso comprende due sotto-strutture concentriche: esternamente, l'annulus fibrosus che circonda al suo interno il nucleo polposo. L' annulus fibrosus è un tessuto elastico stratificato costituito da una matrice extracellulare arricchita da una serie di fibre proteiche (principalmente collagene di tipo II) disposte a zag, dunque orientate non verticalmente. Nello specifico l'anello è composto esternamente da fibre di collagene di tipo I Sharpey) e la parte centrale invece è composta di collagene di tipo II e di condrociti. Il nucleo polposo è un tessuto gelatinoso composto principalmente da acqua (circa 85% in volume nei soggetti giovani e In salute) di cui è imbibita una matrice di proteoglicani (per la maggior parte, ialuronato, condroitin e cheratan solfato), prodotti dai condrociti che risiedono nella parte più interna dell'annulus fibrosus. Il nucleo polposo funge da cuscinetto, in grado di sopportare e distribuire le forze compressive cui la colonna è costantemente sottoposta; l'annulus fibrosus sostiene le forze tensive e fornisce sostegno meccanico e stabilità alla colonna. Il disco intervertebrale è una struttura avascolare, che pertanto trae il suo nutrimento dai vasi che irrorano le contigue strutture ossee.
In seguito a microtraumi, o più semplicemente con l'avanzare dell' età, e soprattutto a livello lombosacrale, il disco intervertebrale va incontro a modificazioni strutturali consistenti nella riduzione del contenuto di acqua e nella diminuzione e modificazione della struttura delle proteine che lo compongono. Tali alterazioni sono sostanzialmente a carico del nucleo polposo, che si disidrata, si svuota, perde la struttura gelatinosa e la netta demarcazione con l'annulus fibrosus. Ciò comporta la liberazione di fattori infiammatori che genera dolore lombare e riduce la capacità del disco di ammortizzare i carichi e dare stabilità alla colonna. L'alterazione degenerativa del disco è ben evidenziata dalla esso appare globalmente più assottigliato rispetto ai dischi e mostra una modificazione del colore, che appare più o
per riduzione del contenuto di acqua del nucleo polposo (patologia del black disc). Nelle fasi più avanzate delle patologie discali il nucleo polposo può anche "spingere" sull'anello fibroso (bulging) e riuscire a romperlo, dando origine all' ernia.
Nei casi meno gravi, l'approccio è conservativo e si basa sulla fisioterapia associata al controllo del dolore, che è molto acuto ed impediente; data l'inefficacia o la scarsa efficacia degli antidolorifici classici, da tempo viene impiegata con successo la terapia con ozono, somministrato per via iniettiva, di cui si sfrutta la potente azione antiossidante, antiinfiammatoria e perciò antidolorifica.
Nei casi più gravi, oltre al controllo del dolore, si cercano anche strategie efficaci dal punto di vista funzionale e che siano curative del patologia del black disc, cioè che ne riducano, almeno in parte, la causa, andando a ripristinare la struttura e la funzionalità del nucleo polposo. Il black disc si accompagna infatti nella stragrande maggioranza dei casi a difetti posturali, che a loro volta generano ulteriore rigidità e dolore.
Un approccio consiste nella somministrazione nel nucleo polposo di cellule in grado di produrre la matrice di proteoglicani, quali, ad esempio, cellule staminali mesenchimali da midollo osseo eventualmente associate a molecole favorenti la formazione di matrice da parte delle cellule residue (per esempio, fattori di crescita) e a inibitori delle citochine infiammatorie in questo si tenta da un lato di ripristinare la matrice di e dall'altro di controllare il dolore.
Si tratta tuttavia di terapie ancora sperimentali che necessitano di profonde verifche, in quanto particolarmente problematiche (per esempIo, quante cellule? quali sostanze attive ed in quali concentrazioni? quale veicolo impiegare?). E' inoltre piuttosto controversa l'utilità di somministrare cellule nel nucleo polposo; come precedentemente detto, tale struttura infatti non contiene originariamente cellule ed è avascolare, quindi la proliferazione delle cellule introdotte dipende dall'irrorazione delle strutture circostanti che In situazioni patologiche è sicuramente compromessa.
Molto più promettente è invece la tecnica che prevede di introdurre nel nucleo polposo un "cuscinetto" in grado di assorbire e distribuire le compressioni, ricreando una condizione analoga a quella fisiologica.
La Richiedente ha scoperto e di seguito dimostrato che particolarmente adatto a questo tipo di applicazione è un "cuscinetto" costituito da un idrogel dotato delle seguenti caratteristiche:
• è impiantabile con tecniche minimamente invasive, preferibilmente iniettive, ed è dunque facilmente estrudibile; • rimane in loco senza scivolare via dal sito di impianto perché ha precise caratteristiche reologiche;
• possiede proprietà meccaniche adeguate (elasticità, comprimibilità) per sopportare le e ridistribuirle;
• è altamente idratabile;
• è safe, quindi assolutamente sicuro sia come tale e che come prodotti di degradazione, inevitabilmente originati dalla fisiologica attività enzimatica.
L'idrogel di cui la Richiedente ha di seguito dimostrato l'efficacia è costituito da un derivato dell'acido ialuronico. L'acido ialuronico (HA) è un etero-polisaccaride a catena lineare composto da residui alternati di acido D-glucuronico e N-acetil-D-glucosammina. E' presente in natura nei gel peri cellulari, nella sostanza fondamentale del tessuto connettivo degli organismi vertebrati (dei quali rappresenta uno dei componenti principali), nel fluido sinoviale delle articolazioni, nell'umor vitreo e nel cordone ombelicale. L'HA gioca dunque un ruolo importante nell'organismo biologico, sia come supporto meccanico delle cellule di molti tessuti come la pelle, i tendini, i muscoli e la cartilagine che come fluido viscoso che ammortizza gli urti e assicura lo scorrimento delle superfici articolari le une sulle altre.
L'acido ialuronico nativo ha un peso molecolare (PM) medio estremamente variabile in relazione alla fonte dalla quale viene ottenuto e dai metodi di preparazione impiegati, variando da 50 a 13 x 10<6>Da.
Va sottolineato che per PM medio si intende il PM medio ponderale calcolato col metodo della "intrinsic viscosity" (Terbojevich et al., Carbohydr Res, 1986,363-377).
Una delle caratteristiche fondamentali di HA è quella variamente essere modificato dal punto di vista chimico, trasformare le sue caratteristiche reologiche e mantenendo invece inalterate quelle biologiche.
La Richiedente ha sorprendentemente scoperto che, tra i numerosi derivati di HA noti allo stato dell' arte (esteri, N -solfatati, 0 solfatati, esteri interni, etc), i più adatti all'applicazione qui descritta sono quelli ottenuti per formazione di un legame ammidico tra il carbossile del residuo di acido glucuronico e l'ammina esadecilica. La Richiedente ha inoltre di seguito dimostrato che tali derivati non solo determinano una netta caduta della sintomatologia dolorosa, valutata verso la terapia con ozono, convenzionalmente impiegato nella patologia del black disc, ma sono anche un grado di produrre un miglioramento funzionale assolutamente imprevedibile.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL 'INVENZIONE
La presente invenzione descrive e rivendica composizioni farmaceutiche in forma di idrogel da impiegarsi nella terapia della degenerazione del disco intervertebrale, ed in particolare nelle forme di disidratazione e svuotamento del nucleo polposo definite come "patologia del black disc". Tali composizioni comprendono un derivato dell'acido ialuronico, in grado di formare idrogel con precise caratteristiche reologiche che lo rendono ideale nel riempimento del nucleo polposo. In modo specifico, il derivato di HA impiegato è l'ammide esadecilica.
Come precedentemente detto, HA può avere un PM da 50 a 13 x 10<6>Da. L'HA utilizzato nella presente invenzione può da qualsiasi fonte, ad esempio, da estrazione da creste (EP138572, da fermentazione (da o Zooepidemicus, EP716688), O da biosintesi (da Bacillus, W02012032153, WO 2012032154), ed avere un PM medio ponderale compreso tra i 400 e 3x10<6>Da, in particolare tra 10<5>Da e 10<6>Da, ed ancor più in particolare tra 500.000 e 730.000 Da.
È proprio a partire da quest'ultima frazione che viene preparato il derivato ammidico impiegato nella presente invenzione.
Le ammidi deWacido ialuronico sono note all'esperto del ramo; EP 1095064 viene per esempio descritta la preparazione un'ampia serie di ammidi dell'acido ialuronico (benzilica, ottilica, dodecilica, etc). All'interno della presente invenzione viene esclusivamente impiegata l'ammide esadecilica, preparata come di seguito descritto. Brevemente, l'acido ialuronico previamente derivatizzato a sale di tetrabutilammonio (TBA) viene solubilizzato in dimetilsolfossido (DMSO) e la soluzione così ottenuta viene addizionata di acido metansolfonico. Si aggiunge quindi del carbonildiimidazolo e si lascia reagire sotto agitazione per un'ora a temperatura ambiente. Si aggiunge poi esadecilammina e si lascia reagire per circa 16-24 ore a 40<º _>42<º>
. Si aggiunge quindi una soluzione satura di NaC1 per arrestare la reazione e successivamente si aggiunge etanolo assoluto per isolare il derivato mediante precipitazione. Il precipitato viene lavato dapprima con una miscela di acqua ed etanolo e poi in solo etanolo, ed infine essiccato in alto vuoto.
Il grado di derivatizzazione viene modulato variando le qu ntità dei reagenti impiegati ed adattando i tempi di reazione; la
del grado di derivatizzazione può essere effettuata i noti allo stato dell'arte, per esempio HPLC. Nell'ambito della presente invenzione, il grado di ammidazione impiegato è compreso tra 0,1 % e 10% molare, preferibilmente compreso tra 1 % e 3% molare, rilevato mediante HPLC dopo idrolisi dell'ammide e coniugazione dell' esadecilammina liberatasi con una sostanza fluo rofo ra.
A partire dal derivato così ottenuto possono essere formulati idrogel a concentrazione variabile tra 0,1 e 30 mg/ml, preferibilmente compresi tra 3 e 20 mg/ml, ancor più preferibilmente compresi tra 5 e 15 mg/ml. I veicoli preferibilmente impiegati sono soluzione salina o tampone fosfato.
L'idrogel ottenuto viene ovviamente sottoposto a processo di sterilizzazione secondo le tecniche note, per esempio in autoclave, dopo il confezionamento in siringhe predosate monouso.
Indipendentemente dalle concentrazioni, l'idrogel che si ottiene è facilmente estrudibile, viscoso così da rimanere in loco dopo applicazione, elastico in modo da assorbire e ridistribuire i carichi ed altamente idratabile; esso inoltre conserva le caratteristiche biologiche del polimero di partenza, l'acido ialuronico, ed è quindi biocompatibile, bioriassorbibile e assolutamente innocuo per l'organismo, sia come tale che dopo la degradazione enzimatica. Date le sue peculiari caratteristiche, l'idrogel può essere associato a sostanze biologicamente o farmacologicamente attive (per esempio, antiinfiammatori steroidei e non steroidei, inibitori di , anestetici locali) ritenute atte a migliorare la del black disc. Tali sostanze possono essere , inserite in siringa prima dell' applicazione sul paziente, in modo che l'idrogel funzioni sia da vera e propria terapia del black disc che da veicolante di sostanze attive.
Vengono di seguito riportati, a puro titolo descrittivo, alcuni esempi di preparazione.
Esempio l
Preparazione del derivato esadecilammidico di HA di PM medio ponderale compreso tra 500-730 kDa con percentuale molare di ammidazione compresa tra l e 3%
2 g di HA previamente derivatizzato a sale di TBA vengono solubilizzati in 200 m1 di DMSO e la soluzione così ottenuta viene addizionata di 64 μl di acido metansolfonico; vengono poi aggiunti 52 mg di 1-1' -carbonildiimidazolo e si lascia reagire sotto blanda agitazione per un'ora a temperatura ambiente. Si aggiungono poi 544 mg di esadecilammina e la reazione di ammidazione viene condotta per 16-24 ore a 42°. Si aggiunge quindi una soluzione satura di NaC1 per arrestare la reazione e, a distanza di 15-30 minuti, si aggiungono 1,5 volumi di etanolo assoluto per isolare il derivato mediante precipitazione. Il precipitato viene lavato più volte in etanolo/acqua 80:20 e poi in solo etanolo, ed infine essiccato in alto vuoto a 40°.
Si ottengono 1,2 g di derivato esadecilammidico, il cui grado di ammidazione misurato mediante HPLC risulta del 2-3% molare circa.
Esempio 2
di un del derivato
alla concentrazione di 8mg/ml ottenuto coma da Esempio 1
2 g del derivato esadecilammidico di HA ottenuto come da Es. 1 vengono posti in un opportuno recipiente e aggiunti di 250 mI di tampone fosfato (PBS) a pH 6,9. Il tampone è contiene NaCI 8.5 mg/ml, Na2HP04 x 12H20 0.45 mg/ml, NaH2P04x 2H20 0.11 mg/ml.
La miscela viene lasciata in agitazione per almeno 2 ore a temperatura ambiente e per circa 1 ora a 60°C. Trascorso questo tempo, si riporta la T a 20-25°C, si lascia in agitazione per 2-4 ore. La miscela così ottenuta, che contiene 8mg/ml di ammide esadecilica dell'acido ialuronico, viene ripartita in siringhe di vetro, sottoposte poi ad un ciclo di sterilizzazione a calore umido (lO minutio a 121°C circa.
Esempio 3
Trattamento di pazienti con patologia del black disc con ammide esadecilica di HA verso ozono: studio pilota.
Mediante esame RMN per altre finalità diagnostiche sono stati individuati 11 pazienti con black disc a livello lombare (L3) e trattati secondo il seguente protocollo:
Materiali e metodi:
• soluzione di anestetico (Carbocaina 1 %);
• ozono 27 y;
• idrogel di ammide esadecilica di HA preparato come da Esempio 2 (8 mg/ml);
• tecnica: infiltrazione radioscopica ,
cutanea per infiltrazione; la sede è individuata attraverso l'osservazione della regione lombare nelle due proiezioni ortogonali;
I pazienti sono stati suddivisi in due gruppi:
A) 6 pazienti trattati con 0,5 cc di idrogel;
B) 5 pazienti trattati con 3 cc di ozono 27 y (controllo).
Dopo il trattamento i pazienti sono stati tenuti a riposo per alcune ore e dimessi con eventuale terapia antidolorifica a base di paracetamolo. Tutti i pazienti sono stati sottoposti a valutazione della disabilità (RMDQ - Roland Morris Disability Questionnaire) e del dolore (scala VAS Visual Analogue Scale) e, dopo 6 mesi, a RMN in sagittale per valutare eventuali variazioni dell' angolo di incidenza pelvica ..
Risultati:
RMDQ: tutti i pazienti di entrambi i gruppi hanno riportato una riduzione della disabilità in termini di mobilità ed un miglioramento della qualità della vita, paragonabili per entità;
scala VAS: anche in questo caso, tutti i pazienti hanno segnalato una netta riduzione del dolore e tale risultato, se atteso per il gruppo trattato con ozono, è sicuramente sorprendente per il gruppo A, trattato con l'idrogel di HA derivatizzato;
valutazione radiografica: nei pazienti del gruppo A si è evidenziata una normalizzazione del disco, che alla RMN appare "schiarito", quindi idratato, e molto simile ai dischi sani non trattati. I pazienti del gruppo A inoltre presentavano un deciso
dell'angolatura di incidenza pelvica del bacino.
Nessuno di questi effetti funzionali si è
pazienti del gruppo B, trattato con ozono: non solo non c'è stato miglioramento (normalizzazione) nell'aspetto del disco che, anzi, in 3 casi è risultato peggiorato, ma non c'è stata alcuna influenza del trattamento sull'angolo di incidenza pelvica.
Conclusioni:
pur trattandosi di uno studio pilota con un numero di pazienti ristretto, appare evidente che il trattamento con l'ammide esadecilica dell' acido ialuronico agisce in modo soprendentemente positivo non solo sulla sintomatologia ma anche e soprattutto sulla funzionalità dei pazienti sofferenti di black disc.
I dati qui presentati dimostrano in modo inequivocabile che il trattamento con l'ammide esadecilica dell'acido ialuronico non solo ha un effetto antidolorifico paragonabile a quello de Il 'ozono, ma ha soprattutto un inatteso effetto curativo, essendo in grado di ripristinare l'idratazione del nucleo polposo e di correggere il difetto posturale che in seguito al black disc si manifesta in ogni paziente.
Claims (9)
- "Composizioni farmaceutiche comprendenti acido ialuronico per il trattamento del black disc" RIVENDICAZIONI 1. Composizioni farmaceutiche per uso nel trattamento della patologia del black disc comprendenti un idrogel di ammide esadecilica dell' acido ialuronico.
- 2. Composizioni farmaceutiche secondo la rivendicazione 1 in cui l'acido ialuronico ha un PM medio compreso tra 100.000 e 1.000.000 Da, preferibilmente compreso tra 500.000 e 730.000 Da. 3. Composizioni farmaceutiche secondo la rivendicazione 2 in cui il grado di ammidazione molare percentuale dell'acido ialuronico è compreso tra 0,1% e 10%, preferibilmente compreso tra 1% e 3%. 4. Composizioni farmaceutiche secondo la rivendicazione 3 in cui la concentrazione dell'ammide esadecilica di acido ialuronico è compresa tra 0,1 e 30 mg/ml, preferibilmente tra 3 e 20 mg/ml, ancor più preferibilmente tra 5 e 15 mg/ml. 5. Composizioni farmaceutiche secondo le rivendicazioni 1-4 in cui l'acido ialuronico ha un PM medio compreso tra 500.000 e 730.000 Da, un grado di ammidazione molare percentuale compreso tra 1 % e 3% e la concentrazione dell' ammide esadecilica dell'acido ialuronico è compresa tra 5 e 15 mg/ml. 6. Composizioni farmaceutiche secondo le rivendicazioni 1-5 contenenti sostanze farmacologicamente o biologicamente attive. 7. Composizioni farmaceutiche secondo la rivendicazione 6 dove le sostanze farmacologicamente o biologicamente attive sono scelte tra antiinfiammatori steroidei e non steroidei, inibitori di citochine, anestetici locali. 8. Composizioni farmaceutiche secondo le rivendicazioni 1-7 per uso nel trattamento del dolore nella patologia del black disc. 9. Composizioni farmaceutiche secondo le rivendicazioni 1-7 per uso nel trattamento della correzione dell'angolo di incidenza pelvica e delle alterazioni posturali legate alla patologia del black disc. "Composizioni farmaceutiche comprendenti acido ialuronico per il trattamento del black disc" RIVENDICAZIONI 1. Pharmaceutical compositions for use in the treatment of the "black disc" pathology comprising a hydrogel of hexadecylamide of hyaluronic acido 2. Pharmaceutical compositions according to c1aim 1 wherein hyaluronic acid has an average weight molecular weight (MW) between 100.000 e 1.000.000 Da, preferably between 500.000 and 730.000 Da.
- 3. Pharmaceutical compositions according to claim 2 wherein the degree of per cent molar amidation is comprised between 0,1 % and 10%, preferably between 1 % and 3%.
- 4. Pharmaceutical compositions according to c1aim 3 wherein the concentration of the hexadecyamide of hyaluronic acid is comprised between 0,1 and 30 mglml, preferably 3 and 20 mg/ml, and even more preferably between 5 and 15
- 5. Pharmaceutical compositions according to claims 1 to 4 wherein hyaluronic acid has an average weight MW between 500.000 and 730.000 Da, a degree of per cent molar amidation between 1% and 3% and the concentration of the hexadecylamide of hyaluronic acid is comprised between 5 and 15 mg/ml.
- 6. Pharmaceutical compositions according to claims 1 to 5 containing pharmaceutically or biologically active substances.
- 7. Pharmaceutical compositions according to claim 6 wherein pharmaceutically or biologically active substances are chosen among steroidal and non-steroidal antiinflammatory drugs, cytokine inhibitors, Iocal anaesthetics.
- 8. Pharmaceutical compositions according to claims 1 to 7 for use in the treatment ofpain ofthe "biack disc" pathology.
- 9. Pharmaceutical compositions according to claims 1 to 7 for use in the treatment of correction of the pelvic angle of incidence and the posturai alterations connected with the "black disc" pathology.
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