KR20100134548A - 골관절 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 약학 조성물 - Google Patents

골관절 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 약학 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은, 가능하게는 적합한 약학적 담체 또는 희석제, 글리코사미노글리칸, 알파-2-아드레날린성 수용체를 활성화시키는 화합물, 항-염증성제 및 줄기 세포를 포함하는, 급성 또는 만성 골관절 질환 및 급성 또는 만성 골관절 증상의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 관절내 약학 조성물에 관한 것이다.

Description

골관절 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 약학 조성물 {PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR USE IN THE TREATMENT AND/OR THE PREVENTION OF OSTEOARTICULAR DISEASES}
본 발명은 약학 분야에 속하고, 급성 및/또는 만성 골관절 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 신규 약학 조성물에 관한 것이다.
가장 흔한 형태의 관절염인 골관절염은 관절 연골에서의 느린 퇴행성 과정, 주변부 골증식체 형성과 관련된 연골하 골, 및 저 악성 염증을 특징으로 하는 질환이다. 골관절염은 인구의 15% 에 만성 형태로 발생하는 것으로 여겨진다. 이 중, 1/4 이 중증 장애를 갖는다. 대부분의 경우의 골관절염은 원인 미상이며 1 차 골관절염으로서 언급된다. 골관절염의 원인이 알려진 경우에는, 상기 상태는 2 차 골관절염으로서 언급된다. 2 차 골관절염은 또다른 질환 또는 상태에 의해 야기된다. 2 차 골관절염을 야기할 수 있는 상태에는 관절 구조에 대한 반복되는 외상 또는 수술, 출생시 비정상 관절 (선천적 기형), 통풍, 당뇨, 및 기타 호르몬 장애가 포함된다. 다른 형태의 관절염은 전신적 질병, 예컨대 류마티스 관절염 및 전신홍반루푸스 (SLE) 이다.
골관절염은 주로 엉덩이, 무릎, 척추, 및 지절간 관절과 연관된다. 골관절염의 가장 흔한 증상은 반복적으로 관절을 사용한 후 영향을 받은 관절(들) 에서의 통증이다. 관절 통증은 통상적으로 하루 중 늦은 시간대에 더 심해진다. 영향을 받은 관절의 붓기, 온열감, 및 삐걱거림이 있을 수 있다. 또한 장기간 활동을 하지 않은 후 관절의 통증 및 뻣뻣함이 발생할 수 있다. 중증 골관절염에서, 연골 쿠션의 완전한 손실은 뼈 사이의 마찰을 유발하여, 휴지 시 통증 또는 제한된 움직임을 갖는 통증을 야기한다.
골관절염은 수 해에 걸친 연골의 느린 퇴행을 특징으로 한다. 정상 연골에서는 매트릭스 합성과 퇴행 사이에 정교한 균형이 존재하지만; 골관절염에서는 연골 퇴행이 합성을 앞지른다. 합성과 퇴행 사이의 균형은 연령에 영향을 받으며, 사이토카인, 성장 인자, 아그레카나아제, 및 매트릭스 메탈로프로테이나아제를 비롯한 활막 및 연골세포에 의해 생성되는 여러 인자에 의해 조절된다. 물 외에, 세포외 매트릭스는 콜라겐성 뼈대 또는 원섬유성 매트릭스 내에 포획된, 히알루론산으로 구성된 골격에 부착된 글리코사미노글리칸으로 구성된 프로테오글리칸으로 구성된다. 관절 연골 내의 중요한 프로테오글리칸은 아그레칸으로서, 이것은 히알루론산과 결합하고 연골의 압축성 및 탄력성 제공을 돕는다. 아그레칸은 아그레카나아제에 의해 절단되어, 연골의 퇴행 및 연이은 침식을 야기한다. 연골 매트릭스로부터의 아그레칸의 손실은 OA 에서 관찰되는 첫번째 병리생리학적 변화 중 하나이다.
활막 및 연골세포에 의해 생성되는 사이토카인, 특히 IL-1베타 및 종양 괴사 인자 알파 (TNF-알파) 는 또한 연골의 퇴행에서 중요한 역할을 한다. IL-1베타는 골관절염의 연골에서는 자발적으로 방출되나 정상 연골에서는 방출되지 않는다. IL-1베타 및 TNF-알파 모두는 자기 자신의 생성 및 기타 사이토카인 (예를 들어, IL-8, IL-6, 및 류코트리엔 억제 인자), 프로테아제, 및 프로스타글란딘 E2 (PGE2) 의 생성을 촉진한다. 염증성 사이토카인 IL-1베타 및 TNF-알파의 합성 및 이의 수용체의 발현이 골관절염에서 향상된다. 상기 두 사이토카인은 시험관 내 연골의 퇴행을 강하게 유도하는 것으로 밝혀졌다. 골관절염에서 과발현되는 기타 전염증성 사이토카인에는 IL-6, IL-8, IL-11, 및 IL-17 뿐 아니라 류코트리엔 억제 인자가 포함된다.
연골을 포함하는 세포외 매트릭스 (ECM) 는 국부적으로 생성되는 매트릭스 메탈로프로테이나아제에 의해 분해된다. IL-1베타, TNF-알파, IL-17, 및 IL-18 을 비롯한 전염증성 사이토카인은, 매트릭스 메탈로프로테이나아제의 합성을 증가시키고, 매트릭스 메탈로프로테이나아제 효소 억제제를 감소시키고, 세포외 매트릭스 합성을 감소시킨다.
세포외 매트릭스의 파괴를 되돌리고자 하는 시도에서, 연골세포는 프로테오글리칸을 비롯한 매트릭스 성분의 합성을 증가시킨다. 비록 이러한 활성이 증가함에도 불구하고, 상부 연골층에서 프로테오글리칸의 순 손실이 관찰된다. 골관절염의 활액에서 발견되는 상승된 항-염증성 사이토카인에는 IL-4, IL-10, 및 IL-13 이 포함된다. 이들의 역할은 IL-1베타, TNF-알파, 및 매트릭스 메탈로프로테이나아제의 생성을 감소시키고, 프로스타글란딘 방출은 억제하는 것이다. 인슐린-유사 성장 인자 1, 변형 성장 인자, 섬유모세포 성장 인자, 및 뼈 형태형성 단백질과 같은 성장 및 분화 인자의 국부 생성은 또한 매트릭스 합성을 촉진한다.
당업계
현행의 이용가능한 약리학적 요법은 통증의 일시적 완화를 표적으로 하고, 진통제 (즉, 아세타미노펜, 시클로옥시게나아제-2-특이적 억제제, 비-선택성 비스테로이드성 항-염증성 약물, 트라마돌, 오피오이드) 를 포함한다. 그러나, 골관절염의 임상적 증상은 통상적으로 시간이 지남에 따라 강도 및 국부화에서 변동이 있는 단순관절성 또는 빈발관절성 (oligoarticular) 이다. 그러므로 뜻밖의 전신적인 영향을 피하기 위해 국부적 치료 양상을 고려하는 것이 타당하다. 여러 화합물이 관절내로 (예를 들어, 글루코코르티코이드, 히알루론산) 또는 국소적으로 (예를 들어, 캡사이신, 메틸살리실레이트) 사용되어 왔다. 그러나, 예를 들어, 관절내 글루코코르티코이드의 혜택은 오직 며칠만 지속된다 (Barron, M. C., 2007, J. Am. Osteopath., 107, ES21-27).
다당류는 잠재적으로 유용하다는 인식이 증가하는 물질의 일종이다. 이들의 생물학적 활성 외에, 일반적으로 다당류의 가장 중요한 특성 중 하나는 히드로겔을 형성하는 능력이다. 히드로겔 형성은 다수의 메카니즘에 의해 발생할 수 있고, 관여되는 단당류의 유형 뿐 아니라 치환기의 존재 및 특성에 의해 크게 영향을 받는다. 다당류 겔 형성은 일반적으로 2 가지 유형; 수소 결합 및 이온성 결합이다. 수소 결합 겔은 아가로오스 (열성 겔화) 및 키토산 (pH-의존성 겔화) 과 같은 분자에서 전형적인 반면, 이온성 결합 겔은 알기네이트 및 카라기난의 특성이다.
프로테오글리칸은 관절 연골에서 발견되는 주요 거대분자 중 하나이다. 이들 분자는 코어 단백질 및 공유 결합된 글리코사미노글리칸 (GAG) 사슬로 이루어진다. GAG 는 일반적 구조: 뮤론산 아미노 당과 함께, 반복되는 이당류 단위로 이루어지는 긴, 미분지 헤테로다당류이다. 연골-특이적 GAG 에는 콘드로이틴 4-술페이트 (4-탄소 위치 상에 SO4 가 있는 글루쿠론산 및 N-아세틸-갈락토사민), 콘드로이틴 6-술페이트 (6-탄소 위치 상에 SO4 가 있는 글루쿠론산 및 N-아세틸-갈락토사민) 및 케라탄 술페이트 (6-탄소 위치 상에 SO4 가 있는 갈락토오스 및 N-아세틸-글루코사민) 가 포함된다.
이러한 분자는 반대 전하 이온성 중합체, 특히 양이온성 다당류 키토산과 히드로겔 복합체를 형성할 수 있다. 이러한 상호작용은 연골 조직 조작에 대한 신규 물질 접근법의 근간을 형성할 수 있다. 다른 중요한 연골 GAG 는 히알루론산 (글루쿠론산 및 N-아세틸-글루코사민) 이다. 상기 분자는 활액 중의 주요 성분 중 하나이다. 히알루론산 분자는 또한 프로테오글리칸 집합체 중의 골격 구조로서 연골 매트릭스에 존재한다. 일반적으로, 히알루론산은 세포외 매트릭스의 구성원으로서 주요한 역할을 한다. 정제된 히알루론산은 그의 고분자량 및 겔 형성 능력으로 인해 구조적 생체재료로서 사용된다. 분자의 특성은 화학적 개질에 의해 광범위하게 변경될 수 있다. 예를 들어, 카르복실기의 부분적 에스테르화는 중합체의 수용성을 감소시키고 이의 점도를 증가시킨다. 광범위한 에스테르화는 수-불용성 필름 또는 팽창가능 겔을 형성하는 물질을 발생시킨다. 에틸 및 벤질 에스테르화된 히알루로네이트 막은 우수한 치유 반응 및 생분해성 특성을 갖는다. 완전히 에스테르화된 막은 수 개월의 생체 내 수명을 갖는 반면, 부분적으로 에스테르화된 형태는 몇 주 내에 분해되는 것으로 나타났다.
히알루론산은 윤활제 및 충격 흡수제 모두로서 작용하는 활액의 점탄성 특질을 담당한다. 활액에서, 히알루론산은 관절 연골의 표면을 코팅하고, 콜라겐 피브릴 및 술페이트화 프로테오글리칸 중에서 연골 내의 더 깊은 공간을 공유한다. 이것은 연골을 보호하고 연골 매트릭스로부터 윤활 공간 내로의 프로테오글리칸의 손실을 차단하여, 정상 연골 매트릭스를 유지시킨다. 골관절염의 무릎 관절에 있는 활액에서는 히알루론산, 글리코사미노글리칸, 및 케라탄 술페이트의 농도가 정상 무릎 관절에 있는 활액보다 낮다. 부가적으로, 토끼 윤활 세포를 사용한 실험에서 전염증성 사이토카인 IL-1베타 및 TNF-알파가 히알루론산 신테타아제의 발현을 촉진하여, 이것이 염증성 조건 하에서 히알루론산의 분절화에 기여할 수 있다는 것이 제시되었다. 외인성 히알루론산은 새롭게 합성되는 히알루론산의 생성을 용이하게 할 수 있다. 히알루론산 및 유도체는 교합 표면의 윤활을 증가시켜 관절 통증을 감소시키는 일환으로서 골관절염의 치료에서 치료 보조제로서 사용되어 왔다. 또한 여러 시험관 내 배양 연구는 히알루론산이 피브로넥틴 조각에 의해 매개되는 연골세포 연골분해를 억제함으로써 유리한 효과를 갖는다는 것을 입증하였다. 히알루론산은 또한 항-염증성 효과 뿐 아니라, 프로스타글란딘 합성, 및 프로테오글리칸 방출 및 분해에 대한 억제 효과를 갖는다는 것이 제시되었다.
절지동물 외골격에서 발견되는 키틴의 부분적으로 탈-아세틸화된 유도체인 키토산은 또다른 프로테오글리칸인, 다수의 랜덤으로 위치한 N-아세틸-글루코사민기를 갖는 베타 (1-4) 연결 D-글루코사민 잔기로 이루어지는 선형 다당류이다. 그러므로 이것은 관절 연골에 존재하는 다양한 GAG 및 히알루론산과 일부 특성을 공유한다. 공급처 및 제조 방법에 따라, 키토산의 평균 분자량은 약 50 내지 약 1000 kDa 의 범위일 수 있다. 시판되는 제제는 약 50 내지 약 90% 범위의 탈아세틸화도를 갖는다. 키토산은 반-결정성 중합체이고, 결정도는 탈아세틸화도와 관련이 있다. 결정도는 키틴 (즉, 0% 탈아세틸화됨) 및 완전히 탈아세틸화된 (즉, 100%) 키토산 모두에서 최대이다. 중간 탈아세틸화도에서 최소 결정도가 달성된다.
생체재료로서의 키토산의 잠재성의 대부분은 그의 양이온성 특성 및 고 전하 밀도로부터 기인한다. 전하 밀도는 키토산이 광범위한 수용성 음이온성 중합체와 불용성의 이온성 복합체 또는 복합 코아세르베이트를 형성하도록 한다.
사실상, 키토산 올리고당은 대식세포에 대해 자극 효과를 갖고, 그 효과는 아세틸화된 잔기와 관련이 있다는 것이 제시되었다. 게다가, 키토산 및 이의 모 분자인 키틴은 모두, 시험관 내 및 생체 내에서 호중성구에 대한 화학적끌림 효과를 발휘하는 것으로 제시되었다. 생체 내에서, 키토산은 효소 가수분해에 의해 분해된다. 키토산 스캐폴드의 역학적 특성은 주로 공극 크기 및 공극 방향에 따라 좌우된다.
글리코사미노글리칸인 히알루론산은, 무릎의 골관절염 치료에 널리 사용된다. 영국의 2 개 일반 의원 설문 조사에서 골관절염 환자의 약 15% 가 히알루론산 제제로 관절내 치료를 받았다는 것으로 나타났다. 히알루론산의 점탄성 특질 때문에, 이것이 활액을 대체할 수 있다. 게다가, 히알루론산은 통증의 자각을 감소시킬 수 있다. 또한 유리한 분자 및 세포 효과가 보고되었다. 히알루론산은 종종 관절내 주사로 적용되지만, 이의 임상적 타당성과 관련된 증거는 논쟁의 여지가 있다. 당업계의 총괄적인 검토 논문 및 메타-분석이 최근 공개되었고, 이들 저자는 관절내 히알루론산이 기껏해야, 효과가 적은 것으로 결론지었다; 임상적으로 유의한 효과는 통증의 시각적 상사 척도에서 15 mm 이상의 개선을 의미한다 (Bellamy et al, 2006). 이들 데이터는 골관절염 환자에서 히알루론산을 관절내 투여하여 사용하는 것에 대한 근거를 이룬다. 종종 주사 후 오직 1 년만 혜택이 감지되고, 일부 실험에서 주사는 1 주 당 3 내지 5 회 시행되어야만 한다 (Barron, M. C, 2007).
알파-2-아드레날린성 수용체 리간드, 특히 아고니스트는 의료 분야에서 항고혈압 성분으로서, 그리고 임상 마취학에서 일반적이고 국지적인 무감각 및 무통증의 성분으로서 통상적으로 사용되는 약물이다. 이들은 불안완화, 무통증, 진정, 마취제 절감 효과 및 수술전후 혈류역학 안정 효과가 있다. 음성 신경독성 연구로 전신 및 연수주위 경로에 의해 그리고 말초 신경 차단을 위해 사용하는 것 (주로 클로니딘) 이 허용되었다. 임상적으로 이용가능한 알파-2-아드레노수용체 아고니스트 중에서, 클로니딘이 널리 사용되며: 상기 성분은 신경독성이 없고, 더욱 강력하고 또한 보다 알파-2-아드레날린성 수용체 선택적 아고니스트인 덱스메데토미딘보다 부작용 (즉, 저혈압 및 진정) 을 적게 나타낸다. 강력한 알파-2-아드레날린성 수용체 부분적 아고니스트인 클로니딘은, 주로 고혈압의 치료에 사용되었다. 상기 약물은 혈관운동 중추에서 알파-2-아드레날린성 수용체를 자극하여, 중앙 신경계로부터 교감신경 유출 감소를 야기한다. 심박출량 및 말초 저항력 모두가 감소하여 혈압 감소를 야기한다. 좀더 높은 농도는 혈관 평활근 내의 시냅스후 수용체의 활성화에 의한 혈관수축을 야기한다. 그러나, 상기 약물의 중요한 장점은 입 마름, 진정 및 졸음을 비롯한 부작용에 의해 득실이 상쇄된다. 게다가, 항-염증성 효과와 같은 이러한 화합물의 기타 활성은 구강 투여에 의해서는 전혀 보고된 바가 없었다.
척추 투여된 알파-2-아드레날린성 (알파-2-아드레노수용체) 아고니스트의 잘 알려진 진통제 효과 외에도, 급성 통증 상태에서 이들을 말초적으로 사용하는 것이 통상적으로 보고되었다. 수술전후 진통 기술의 경우, 클로니딘을 주변구간 신경 차단에서 국부 마취에 첨가하여 무통증 지속 및 효능을 향상시킨다 (ZOUHER A et al.; 2005; Luiz-Cleber P. et al.; 2005, Murphy DR "A non-surgical approach to low back pain" Med. Health R. I., 2000). 게다가, 클로니딘의 관절내 주사 및 정맥내 영역 무감각을 위해 국부 마취액에 이를 첨가하는 것은 또한 항-통각 효과를 나타냈다 (S. Armand et al 1998; Br J Anaesth. 1998; Gentili M, et al.1996; Reuben S, et al., 1999). 그러나, 이러한 효과는 몇 시간 동안만 지속되는 것으로 고안되었지 수일 또는 수 주 지속되는 것이 아니다.
알파-2-아드레노수용체 아고니스트는 TNF-알파 및 IL1베타와 같은 전-염증성 사이토카인의 조직 함량 증가를 차단하고 항-염증성 사이토카인 TGF 베타의 조직 함량을 증가시키는 것으로 알려져 있다. 이것은 말초 신경 차단에 의해 알파-2-아드레날린성 수용체 아고니스트를 국부적으로 적용함으로써 엉덩뼈 신경의 부분적인 결찰에 의한 염증성 신경병증 통증 모델에서 제시되었다.
발명의 요약
본 발명은 급성 또는 만성 골관절 질환 및 급성 또는 만성 골관절 증상, 특히 골관절염의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 관절내 약학 조성물에 관한 것으로, 상기 조성물은 하기를 포함한다:
- 가능하게는 적합한 약학적 담체 또는 희석제,
- 글리코사미노글리칸,
- 알파-2-아드레날린성 수용체를 활성화시키는 화합물,
- 가능하게는 충분한 양의 항-염증제 (화합물), (알파 2 아고니스트와 상이함) 바람직하게는 스테로이드성 항-염증성 화합물 (예컨대 프레드니솔론, 덱사메타손, 베타메타손, 트리암시놀론...), 비스테로이드성 항-염증성 화합물 (예컨대 이부프로펜, 디클로페낙, 나프록센 등..), 질환 개질 항류마티스 약물 (예컨대 메토트렉세이트, 레플루노미드 등...), 항-CD20 제, 항-사이토카인 작용제 (예컨대 항-IL1, 항-IL6, 항-IL-17), 항-TNF 제 (예컨대 인플릭시맙, 에타네르셉트, 아달리무맙, 리툭시맙 등) 또는 이의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택됨, 및
- 가능하게는 줄기 세포 (분화되거나 그렇지 않음), 바람직하게는 성인 인간 중간엽 줄기 세포 또는 항-염증성 및 재생 특성을 갖는 (비 인간) 배아 줄기 세포.
본 발명의 약학 조성물에서, 글리코사미노글리칸은 필름 또는 매트릭스로서, 바람직하게는 페이스트 또는 겔의 형태로, 더욱 바람직하게는 충분한 양의 수성 용매가 있는 히드로겔의 형태로 존재한다.
유리하게는, 알파-2-아드레날린성 수용체와 상호작용하는 화합물은 알파-2-아드레날린성 수용체 아고니스트이다.
본 발명에 따른 조성물에서, 글리코사미노글리칸 및 알파-2-아드레날린성 수용체를 활성화시키는 화합물은 공유결합되지 않거나 공유결합된다.
바람직하게는, 글리코사미노글리칸은 저분자량 (< 900 kDa) 또는 고분자량 (> 900 kDa) 의 히알루론산으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
본 발명의 조성물에서, 히알루론산 및 알파-2-아드레날린성 수용체 아고니스트는 공유결합되지 않거나 공유결합된다.
본 발명에 따른 조성물에서, 글리코사미노글리칸은 프로테오글리칸, 콘드로이틴 술페이트, 케라틴 술페이트, 히알루론산 (이의 유도체 포함), 키토산, 키토산 또는 키틴 유도체, 또는 이의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
알파-2-아드레날린성 수용체 아고니스트는 클로니딘, p-아미노클로니딘, 티아메니딘, 5-브로모-6-(2-이미다졸리딘-2-일아미노) 퀴녹살린, 덱스메데토미딘, 데토미딘, 메데토미딘, 옥시메타졸린, 티자니딘, 미바제롤, 로펙시딘, 자일라진, 구안파신, 구안클로핀, 구아녹사벤즈, 또는 이의 유도체 또는 구조적 유사체, 알파-메티이노레페린, 아제펙솔, 인도라민, 6-알릴-2-아미노-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티아졸로 [4,5-d]아제핀 디HCl 로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
본 발명자는 본 발명에 따른 약학 조성물이 염증성 기원의 급성 및 만성 골관절 질환 및 관련 증상 (특히 골관절 통증, 이동성 또는 기능 상실), 예컨대 골관절염, 퇴행성 관절염, 무릎관절증, 고관절증 및, 관절 관련 기타 염증성 일반 상태, 예컨대 자가면역 질환, 특히 류마티스 관절염 및 전신 홍반 루푸스 (SLE) 척추관절염, 류마티스성 다발성 근육통, 강직척추염, 라이터 증후군, 건선성 관절병증, 장병성 관절염 (출혈성 대장염 및 크론씨 질환과 같은 염증성 장 질환과 관련됨), 신경병관절병증, 급성 류마티스 열, 통풍, 연골석회화증, 칼슘 수산화인회석결정 침전 질환, 라임 질환 및 모든 기타 퇴행성 관절 질환의 치료 또는 예방에 적합하다는 것을 발견하였다.
본 발명의 또다른 양상은, 가능하게는 염증성 기원의 질환 또는 증상의 치료 및/또는 예방에 유용한 항염증성 효과와 조합되는, 이러한 질환에 의해 유도되는 상기 언급된 질환 및/또는 증상 (통증) 의 치료 및/또는 예방용 의약의 제조를 위한 약학 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 조성물은 바람직하게는, 인간 환자를 비롯한 포유류 대상에게, 특히 대상의 무릎, 엉덩이 및 척추에, 조성물에 존재하는 활성 화합물의 유효량 (치료 투여량) 을 전달하기 위한 주사액인 바람직한 제형으로 존재한다.
바람직하게는, 상기 주사액은 상기 프로테오글리칸 및/또는 글리코사미노글리칸을, 바람직하게는 프로테오글리칸-기재 히드로겔의 형태로, 약 0.1 mg 내지 약 100 mg/kg (체중), 바람직하게는 약 1 mg 내지 약 10 mg/kg (체중) 을 포함하고, 약 0.1 mg 내지 약 100 mg/kg (환자 체중), 바람직하게는 약 0.1 mg 내지 약 0.8 mg/kg (환자 체중) 의 알파-2-아드레날린성 수용체를 활성화시키는 (항-염증성 화합물인) 화합물, 바람직하게는 알파-2-아드레날린성 수용체 아고니스트, 더욱 바람직하게는 약 3 ㎍ 내지 약 1500 ㎍ 의 상기 알파-2-아드레날린성 수용체 아고니스트, 더욱 더 바람직하게는 약 30 ㎍ 내지 약 500 ㎍, 심지어 50 ㎍ 내지 350 ㎍, 또는 약 150 ㎍ (의 상기 알파-2 아드레날린성 수용체 아고니스트) 을 포함할 수 있다.
주사액은 포유류 대상, 바람직하게는 인간 환자의 관절 내의 관절내 투여 (경피 주사) 용으로 적합하다.
상기 제형은 또한 상피, 근육 또는 임의의 심부 기관에 관련되는 국부 투여 (경피 주사 및/또는 포유류 대상, 바람직하게는 인간 환자의 염증이 있는 관절 근처의), 국부 투여 주사 용으로 적합하다.
본 발명은 상기 약학 조성물의 포유류 대상, 특히 인간 환자에 대한 이러한 관절내 투여가 골관절 질환과 관련된 증상의 개선, 예컨대 골관절 통증의 완화, 관절 이동성 및/또는 기능의 개선, 염증성 액체의 관절 축적 감소, 제 1 성분의 치료 활성 발생 시간 단축, 제 1 성분의 작용 기간 증가 및 가능하게는 상기 언급된 질환 또는 병리학에 의해 유도된 관절 퇴행 또는 진행 감소를 야기한다는 놀라운 발견에 관한 것이다.
본 발명은 또한 포유류 대상, 바람직하게는 인간 환자의 특히 무릎, 엉덩이 및 척추에서의 관절내 투여를 통해, 충분한 양의 본 발명의 약학 조성물을 포유류 대상, 바람직하게는 인간 환자에게 투여하는 것을 통한, 상기 언급된 질환 또는 증상으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 상태의 치료 및/또는 예방 (방지) 방법에 관한 것이다.
히알루론산 및 알파 2 아드레날린성 수용체 아고니스트의 조합 관절내 투여는, 히알루론산 및 알파 2 아드레날린성 수용체 아고니스트의 투여와 관련되어 좀더 조속한 작용 발생, 좀더 긴 작용 지속, 우세한 또는 적어도 동등한 효능 및/또는 가능한 부작용의 감소를 가능하게 한다.
본 발명의 조성물 및 방법은 또한 원하는 효능을 수득하기 위해 필요한 투여 횟수 감소 및 좀더 빠른 작용 발생을 가능하게 한다.
본 발명의 마지막 양상은, 본 발명의 조성물의 요소 (담체/희석제, 글리코사미노글리칸, 2-2-아드레날린성 수용체 화합물, 항-염증제, 줄기 세포 또는 이의 조합) 를 함유하는 하나 이상의 바이알, 및 포유류 대상, 바람직하게는 상기 언급된 골관절 질환 또는 증상 (통증) 을 앓고 있는 인간 환자의 염증이 있는 관절에 상기 조성물을 전달하고 하기 수단들을 갖는 장치를 포함하는 부품의 키트에 관한 것이다:
- 상기 약학 조성물을 저장하기 위한 저장소 수단,
- 상기 약학 조성물을 분배하기 위한 저장소의 세로축을 따라 움직일 수 있는 피스톤 수단 및,
- 포유류 대상의 말초 신경에 상기 약학 조성물을 전달하기 위한 상기 저장소 수단에 고정된 속이 빈 바늘.
본 발명의 상기 및 기타 목적 및 특징은 본 발명의 상세한 설명이 첨부된 실시예 및 도면과 함께 해석되는 경우 더욱 분명해질 것이다.
도 1 은 무릎관절염을 앓고 있는 2 명의 환자에게 제 0 일, 제 7 일 및 제 14 일에 클로니딘 150 ㎍ 및 히알루론산의 3 회 관절내 투여 후 0 "통증이 전혀 없음" 에서 100 "최대 통증" 까지의 통증 평가 VAS 점수를 보여준다.
도 2 는 무릎관절염을 앓고 있는 2 명의 환자에게 제 0 일, 제 7 일 및 제 14 일에 클로니딘 150 ㎍ 및 히알루론산의 3 회 관절내 투여 후 무릎의 통증 및 기능 평가 WOMAC 점수 (보다 왁화된 상황 = 96) 를 보여준다.
도 3 은 무릎관절염을 앓고 있는 2 명의 환자에게 제 0 일, 제 7 일 및 제 14 일에 클로니딘 150 ㎍ 및 히알루론산의 3 회 관절내 투여 후 무릎의 통증기능 (algofunctional) 점수 평가 Lequesne 점수를 보여준다 (보다 왁화된 상황 = 24).
도 4 는 고관절염을 앓고 있는 1 명의 환자에게 제 0 일에 클로니딘 150 ㎍ 및 히알루론산의 1 회 관절내 투여 후 0 "통증이 전혀 없음" 에서 100 "최대 통증" 까지의 통증 평가 VAS 점수를 보여준다.
도 5 는 고관절염을 앓고 있는 1 명의 환자에게 제 0 일에 클로니딘 150 ㎍ 및 히알루론산의 1 회 관절내 투여 후 엉덩이의 통증 및 기능 평가 WOMAC 점수를 보여준다.
도 6 은 고관절염을 앓고 있는 1 명의 환자에게 제 0 일에 클로니딘 150 ㎍ 및 히알루론산의 1 회 관절내 투여 후 엉덩이의 통증 및 기능 평가 Lequesne 점수를 보여준다.
도 7 은 TH1 세포의 LPS 자극에 의해 유도되는 상이한 알파-2-아드레날린성 아고니스트에 의한 IL-1베타 방출% 를 보여준다.
발명의 상세한 설명
본원에서 사용되는 바와 같은 "관절내" 라는 용어는 본 발명의 약학 조성물로의 관절의 경피 주사를 말한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "국부 투여" 라는 용어는 염증이 있는 관절 내에 또는 그 부근에 대한 경피 주사를 말한다. 그러므로 국부 투여 주사는 표피, 진피, 근육 또는 임의의 심부 기관에 관련된 것이다.
국부 투여에 대한 주요 이점은 손상된 영역에 대한 진통 및 기타 효과를 선택적으로 제한한다는 것이다. 게다가, 국부 투여는 전신적 방출이 거의 없이 또는 아주 없이 높은 국부 농도 수준을 가능하게 한다. 히알루론산의 국부 투여 및 관절내 주사는 상기 언급된 상태의 잘 알려진 치료이다.
알파 2 아드레날린성 아고니스트의 국부 투여 및 관절내 주사는 쉽게 실현가능하고, 프로테오글리칸과 조합으로 오래 지속되는 효과를 제공한다. 따라서, 전신 방출로 인한 침습성 약물 전달 시스템의 배치와 관련된 문제 및 번거로운 부작용 문제가 크게 최소화될 수 있다. 건강과 관련된 삶의 질, 환자 만족도 및 경제적 평가는, 특히 만성 상태에서 이러한 치료로 개선될 수 있을 것이다.
바람직하게는, 투여되는 화합물은 글리코사미노글리칸, 예를 들어 히알루론산 또는 이의 염 또는 히알루론산과 지방족, 헤테로시클릭 또는 시클로지방족 계열의 알코올과의 에스테르, 또는 히알루론산의 술페이트화 형태 또는 히알루론산을 함유하는 작용제의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 프로테오글리칸-기재 히드로겔 또는 글리코사미노글리칸 또는 이의 유도체의 적합한 투여량은 전형적으로 1 일 당 약 0.1 mg 내지 약 100 mg /kg (체중) 또는 1 일 당 약 0.5 mg 내지 약 10 mg/kg (체중), 더욱 바람직하게는 1 일 당 약 2 mg 내지 약 8 mg/kg (체중) 및 알파 2 아드레날린성 수용체 아고니스트에 대해 적합한 투여량일 것이다.
바람직한 구현예에서, 알파 2 아드레날린성 수용체 아고니스트는 클로니딘, p-아미노클로니딘, 티아메니딘, 5-브로모-6-(2-이미다졸리딘-2-일아미노) 퀴녹살린, 덱스메데토미딘, 데토미딘, 메데토미딘, 옥시메타졸리닌, 티자니딘, 미바제롤, 로펙시딘, 자일라진, 구안파신, 구안클로핀, 구아녹사벤즈, 또는 이의 유도체 또는 구조적 유사체, 알파-메틸노르에페린, 아제펙솔, 인도라민, 6-알릴-2-아미노-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티아졸로[4,5-d]아제핀 디HCl 또는 하기 표 1 로부터 선택되는 화합물 및 이의 유사체일 수 있다.
표 1 :
알파-2- 아드레날린성 수용체 아고니스트의 분류
구아니딘
아그마틴
베타니딘
비구아니드
시메티딘
크레아틴
가벡세이트
구아네티딘
구안파신
구아니딘
임프로미딘
요오도-3 벤질구아니딘
메틸구아니딘
미토구아존
니트로소구아니딘
피나시딜
로베니딘
술파구아니딘
자나미비르
이미다졸
4-(3-부톡시-4-메톡시벤질)이미다졸리딘-2-온
우로칸산
아미노-이미다졸 카르복사미드
안타졸린
비오틴
비스(4-메틸-1-호모 피페라지닐티오카르보닐)디술피드
카르비마졸
시메티딘
클로트리마졸
크레아티닌
다카르바진
덱스메데토미딘
에코나졸
에녹시몬
에티미졸
에토미데이트
파드로졸
플루스피릴렌
히스타민
히스티디놀
이다족산
이미다졸리딘
이미다졸린
클로니딘
톨라졸린
임프로미딘
레바미솔
로사르탄
메데토미딘
미코나졸
나파졸린
니리다졸
니트로이미다졸
온단세트론
옥시메타졸린
펜톨라민
테트라미솔
티아마졸
트리메타판
클로니딘의 유도체
2,6-디메틸클로니딘
4-아지도클로니딘
4-카르복시클로니딘-메틸 3,5-디클로로티로신
4-히드록시클로니딘
4-요오도클로니딘
알리니딘
아프라클로니딘
클로르에틸클로니딘
클로니딘 4-이소티오시아네이트
클로니딘 4-메틸이소티오시아네이트
클로니딘 수용체
클로니딘-대체 성분
히드록시펜아세틸 아미노클로니딘
N,N'-디메틸클로니딘
본 발명에 따라 사용된 활성 화합물은 알려져 있다. 히알루론산을 함유하는 약학 제제는 클로니딘 및 기타 알파 2 아드레날린성 수용체 아고니스트와 같이 시판된다. 상기 화합물은 종래 기술에 기재된 방법에 따라 본질적으로 공지된 방식으로 제조될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "클로니딘" 이라는 용어는 N-(2,6-디클로로페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-아민을 말하며, 여기에는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 포함되며, 예를 들어, 할로겐화수소산과 같은 무기산과의 염, 또는 예를 들어 저급 지방족 모노카르복실산 또는 디카르복실산, 예컨대 아세트산, 푸마르산 또는 타르타르산 또는 방향족 카르복실산, 예컨대 살리실산과 같은 유기산과의 염이 또한 적합하다.
클로니딘은 치료학적 유효량으로 사용된다. 본 발명은 또한 관절내 주사에 의해 치료학적 투여량의 상기 아고니스트를 관절 또는 이의 폐쇄 영역에 전달하는 주사용 제형의 제조를 위한 알파 2 아드레날린성 수용체 아고니스트의 용도를 포함하며, 상기 용액은 상기 알파-2-아드레날린성 수용체 아고니스트를 약 3 ㎍ 내지 약 1500 ㎍ 포함한다. 바람직하게는, 상기 제형은 상기 알파-2-아드레날린성 수용체 아고니스트를 약 30 ㎍ 내지 약 500 ㎍ 포함한다. 더욱 바람직하게는 상기 용액은 상기 알파-2 아드레날린성 수용체 아고니스트를 50 ㎍ 내지 350 ㎍ 포함한다. 바람직한 구현예에서, 알파 2 아드레날린성 수용체 아고니스트는 클로니딘이다. 클로니딘의 실제 농도는 치료되는 통증 증후군의 성질 및 정도 및 약물이 치료 또는 예방 목적을 위해 투여되는지의 여부에 따라 달라질 수 있다.
항-염증성 특성, 전-염증성 사이토카인 TNF-알파 및 IL1-베타의 억제 및 TGF 베타와 같은 항-염증성 사이토카인의 증가로 인해, 주사용 투여에서의 알파 2 수용체 아고니스트는 골관절 염증성 상태 및 상기 언급된 것과 같은 골관절 염증성 상태가 있는 질환에 적용될 것이다.
본 발명의 방법 및 제형에 따르면, 히알루론산 및 알파 2 아드레날린성 수용체 아고니스트 조합 형태의 주사는 인간 경우 및 골관절 통증의 동물 모델 모두에서 장기간 지속되는 통증 경감을 유도한다. 본 방법은 안전하고, 주요 약물 부작용을 피하고, 너무 침습적인 기술을 사용하지 않으면서도 급성 뿐 아니라 만성 치료 및/또는 예방을 가능하게 한다.
방부제와 같은 약학 담체 또는 보조제는 조성물에서 박테리아, 효소 및 곰팡이와 같은 미생물의 성장을 억제하는데 유효한 양으로 혼입될 수 있다. 생성물의 미생물 오염을 방지하기 위한 임의의 통상적인 방부제가, 그것이 약학적으로 허용가능하고 클로니딘과 미반응성인 것이라면 사용될 수 있다. 바람직한 방부제는 항균 방향족 알코올, 예컨대 벤질 알코올, 페녹시에탄올, 페네틸 알코올 등, 및 통상적으로 파라벤 화합물이라고 불리는 파라히드록시벤조산의 에스테르, 예컨대 파라히드록시벤조산의 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 에스테르 등 및 이의 혼합물이나, 이에 제한되는 것은 아니다. 특히 바람직한 것은 벤질 알코올 및 페녹시에탄올이다.
임의로, 리도카인 등과 같은 마취제가 포함될 수 있다. 본 발명에 따른 투여의 경우, 신경병적 통증을 완화하는 화합물의 활성 양이 고체 또는 액체 약학 제형 중에 통상의 약학 부형제 및/또는 첨가제와 함께 함유될 수 있다.
화합물을 용해 또는 분산시킴으로써 제조되는 활성 성분의 용액, 현탁액 또는 에멀젼과 같은 액체 제제는 예를 들어, 식염수, 수성 덱스트로오스, 글리세롤 또는 에탄올과 같은 담체 내에, 통상의 희석제, 예컨대 물, 오일 및/또는 현탁 보조제, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 및 임의의 약학적 아쥬반트를 함유하여 용액 또는 현탁액 등을 형성할 수 있다. 방부제, 풍미제 등과 같은 추가의 첨가제 또한 첨가될 수 있다.
실시예 1: 무릎 삼출이 있는 무릎관절염을 앓고 있는 환자 4 명에게, 손상된 무릎 내에 약 20 mg 의 히알루론산 및 약 150 ㎍ 의 클로니딘의 관절내 주사를 1 회 투여하였다. 7 및 14 일 후에 제 2 및 제 3 관절내 주사를 실현하였다. 각 주사 전에, 관절내 액체를 제거하고 측정하였다. 기준선 (제 0 일), 관절내 주사 후 48 ~ 72 시간, 다음 주사 (제 7 일 및 제 14 일) 전 및 제 21 일에 통증 및 이동성을 평가하였다. 평가는 환자 기록 통증 강도 (0= 통증 없음, 100= 참을 수 없는 통증), WOMAC 점수 (보다 왁화된 가능 점수 = 96) 기록 통증 및 이동성 및 통증기능 점수 (Lequesne Index, 보다 왁화된 점수 = 24) 에 의해 채워진 0-100 mm 시각적 아날로그 점수로 이루어졌다.
도 1, 2 및 3 에 제시되는 바와 같이, 조합의 관절내 투여는 예상외로 48 시간 내에 통증 완화 (VAS 가 86.5 mm 에서 14.5 mm 로 감소함) 를 유도하였으며, 2 회 재투여는 추가 개선을 (VAS 점수 = 제 9 일에 11, 제 16 일에 12) 유도하였다. 둘 중 어느 하나의 생성물의 효과와 비교한 이러한 예상치못한 효과는 VAS 점수가 제 21 일에 13 인 것처럼 제 3 주사 후에 1 주 이상 지속되었다. 손상된 무릎의 이동성을 부가적으로 평가하는 WOMAC 점수를 사용하여 동일한 결과가 수득되었다. WOMAC 점수는 기준선일에 61 로부터 제 7 일, 제 14 일 및 제 21 일에 44, 41 및 37 로 감소하였다. 마찬가지로, Lequesne 점수를 사용하여 평가된 통증기능 점수는 기준선일에 20 으로부터 제 7 일, 제 14 일 및 제 21 일에 각각 15, 13, 12 로 감소하는 점수를 가져 현저한 개선을 나타내었다. 히알루론산이 그 효능을 재평가하는 메타-분석에서 통증 점수를 15 mm 초과로 감소시키는 것으로 나타나지 않았고 히알루론산의 효과는 3 내지 4 주 전에 발생하지 않기 때문에, 이러한 결과는 전혀 예상치 못했던 것이었다. 골관절염에서 클로니딘에 대한 데이터는 이용가능하지 않았다.
실시예 2: 고관절염을 앓고 있는 환자 2 명에게, 손상된 엉덩이 내에 약 20 mg 의 히알루론산 및 약 150 ㎍ 의 클로니딘의 관절내 주사를 단일 투여하였다. 기준선 (제 0 일), 및 제 7 일, 제 14 일, 제 21 일 및 제 28 일에 통증 및 이동성을 평가하였다. 평가는 환자 기록 통증 강도 (0= 통증 없음, 100= 참을 수 없는 통증), WOMAC 점수 (보다 왁화된 가능 점수 = 96) 기록 통증 및 이동성 및 통증기능 점수 (Lequesne, 보다 왁화된 점수 = 24) 에 의해 채워진 0-100 mm 시각적 아날로그 점수로 이루어졌다.
상기 조합으로 치료된 고관절염을 앓고 있는 환자에서, 약 20 mg 의 히알루론산 및 약 150 ㎍ 의 클로니딘의 단일 관절내 주사의 효과는 도 4, 5 및 6 에서 제시되는 바와 같이 즉각적인, 현저한, 그리고 지속되는 효과를 유도하였다. VAS 는 기준선일에 52 mm 로부터 제 7 일, 제 14 일, 제 21 일 및 제 28 일에 10, 11, 42 및 51 로 감소하였다. 마찬가지로, WOMAC 점수는 기준선일에 69 로부터 제 7 일, 제 14 일, 제 21 일 및 제 28 일에 각각 27, 28, 43 및 72 로 감소하였고, 제 7 일 및 제 14 일에 13 내지 8 및 8 이었던 통증기능 점수는 제 21 일 및 제 28 일에 주사 전 값으로 돌아왔다 (각각 13 및 14).
히알루론산의 투여 후 3 주 내에는 이러한 개선에 대한 보고가 없었으므로 이러한 결과는 예상치 못했던 것이었다. 클로니딘에 대한 데이터는 이용가능하지 않았다. 연장된 진통 (antalgic) 효과도 또한 전혀 예상치 못했던 것이었다.
요약하면, 클로니딘 및 히알루론산의 동시 관절내 주사로 치료받은 환자는 통증 점수 (80%) 및 관절 기능 점수 (60%) 의 현저한 개선을 보였고; 그 개선은 ~2 내지 3 주 동안 지속되었다.
유사한 바람직한 개선이 붓기에 대해 관찰되었는데, 붓기가 유의하게 감소된 것으로 나타났다. 이러한 타당성 연구에서, 주요 부작용은 보고되지 않았다. 흥미롭게는, 오직 일부의 치료 도피만이 관찰되었다.
실시예 3: 관절내 생성물로의 임상 실험. 가장 포괄적인 임상 데이터는 관절내 (i) 코르티코스테로이드, (ii) 히알루론산 및 (iii) TNFα 억제제에 대해 보고되었다.
최근 연구에서, Uthman 등 (Postgrad Med J. 2003 Aug;79 (934):449-53) 은 관절내 생성물로의 모든 공개된 데이터를 검토하였다. 코르티코스테로이드 및 히알루론산 외에, 오르고테인, 방사선 윤활막절제, 덱스트로오스 증식요법, 실리콘, 식염수 세척, 세척 없이 식염수 주입, 진통제, 글루코사민, 소마토스타틴, 나트륨 펜토산 폴리술페이트, 클로로퀸, 뮤코다당류 폴리술푸르산 에스테르, 락트산 용액 및 티오테파 세포증식억제 (cytostatica) 정도가 효능에 대한 결정적인 증거 없이, 성분 또는 접근법에 대해 오직 일화적인 보고만이 공개되었다.
실시예 4: 클로니딘 /히알루론산과 관절내 항 염증 치료의 비교
조합 클로니딘-히알루론산으로의 표준 단순-관절염 치료의 (이력적/공개적 데이터) 비교는 단순-관절염 증상에 대한 효능에 대해 상기 조합을 선호하는 경향을 보였다.
효능은 통증 점수 또는 기능 점수와 같은 점수 값의 감소 (이것은 개선을 증명함) 에 의해 측정된다.
Figure pct00001
n.r. = 보고되지 않음, n.m. = 측정되지 않음; *이용가능한 메타 -분석 및/또는 공개 연구로부터의 평균 데이터 ( Bliddal et al , 2006, Bliddal et al 2006, Fernandez Lopez and Ruano - Ravina , 2006, Arrich et al ., 2005; Bellamy et al . 2006; Bellamy et al . 2006); **오직 주요 부작용만
실시예 5: A2A/ HA 와 관절내 HA 의 비교
Figure pct00002
문헌에 보고된 최대 히알루론산 효과는 통증에 있어서 55% 개선 및 기능에 있어서 23% 개선 (Kolarz et al., 2003) 을 나타내나, 이러한 효과는 결코 재현되지 않는 것으로 보인다 (Arich et al., 2005; Wang et al., 2004; Lo et al., 2003).
이러한 최대 히알루론산 효과는 조합 클로니딘-히알루론산으로 보고된 효과보다 현저히 감소하였다 (각각, 통증 55% 대 85% 및 기능 23% 대 55%). 골관절염 및 기타 염증성 관절 장애에서의 주요 통증 성분인 히알루론산으로의 붓기에 대한 혜택은 보고된 바 없으나, 조합 클로니딘 및 히알루론산으로는 붓기가 크게 감소된다.
클로니딘의 효과는 만성 무릎 통증에서 이전에는 전혀 연구된 바가 없다.
급성 통증 연구에서 클로니딘의 효과는 72 시간을 넘지 않는 것으로 나타났고 (Gentili et al, 2001), 심지어 4 시간의 최소 효과 기간을 갖는 반면 (Alagol et al, 2005), 조합 클로니딘-히알루론산은 2 주 까지의 효과를 갖는 것으로 나타났다.
실시예 6: 상기 클로니딘의 효과는 기타 알파-2-아드레날린성 작용제에 대해 추론되었다.
TH1 세포의 LPS 자극에 의해 유도되는 알파-2-아드레날린성 아고니스트에 의한 IL-1베타 분비 억제를 대조군 조건하에서 (덱사메타손) 측정하였다.
도 7 에서 제시되는 바와 같이 연구 결과는 다음과 같다:
- 덱사메타손 10-7 M 은 LPS-자극 TH1 세포에 의한 IL-1베타 분비를 ~65% 억제한다
- 10-7 M 및 10-5 M 의 미바제롤 및 클로니딘은 DEX (10-7 M) 효능의 80 내지 90% 를 나타낸다
- 구안파신 및 목소니딘은 DEX 효과의 40 내지 60% 인 반면, 다른 것은 오직 미미한 효과만이 있다
- 구아나벤즈, 브리모니딘 및 메틸도파는 아무런 효과가 없었다
실시예 7: 조합 클로니딘 및 히알루론산의 효과를 말초 혈액 단핵 세포 모델에서 시험하였다. 요약하면, 건강한 지원자의 헤파린첨가된 정맥 혈액으로부터의 PBMC (Peripheral blood mononuclear cells: 말초 혈액 단핵 세포) 를 Ficoll-구배 원심분리에 의해 단리하였다. MNC (Mononuclear cells: 단핵 세포) 를 PBS 에서 3 회 세정하고, 100 U/mL 페니실린, 100 ㎍/mL 스트렙토마이신, 및 10% 열-불활성화 FBS 가 보충된 RPMI-1640 배지에 재현탁하였다. 세포를 96 웰 플레이트에 100,000 세포, 총 부피 200 ㎕/웰로 시딩하였다.
96 웰 마이크로역가 플레이트에 100,000 세포/200 ㎕ 의 PBMC 를 플레이팅하고, ± 10 ㎍/mL 파이토헤막글루티닌 (PHA) 으로 자극시켰다. 히알루론산 "HA" (200 ㎍/mL) 및 p-아미노클로니딘 "A2A" (5 μM) 의 효과를 PBMC 에서 시험하였다.
증식 어세이. 배양 종료 전에 배양물을 1 μCi/mL 3H-티미딘으로 24 시간 동안 인큐베이션하여 증식을 측정하였다. 그 다음, 세포를 빙냉 PBS 로 2 회, 빙냉 5% 트리클로로아세트산 (TCA) 으로 2 회 세정하였다. 마지막으로, 세포를 0.1 N NaOH-0.1% 트리톤-X100 으로 용해시켰다. 상청액을 수집하고, 섬광 액체의 존재하에서 베타-계수기에서 분석하였다. 결과를 cpm ("분당 계수 (count per minute)"= 1 분 연속 계수로 연속하여 관찰되는 방사능 원소의 붕괴 수) 으로 나타냈다.
(ELISA 에 의한) IL-1β 검출. PBMC 또는 배양 상청액으로부터의 IL-1β 의 수준을 Quantikine ELISA 키트 (R&D Systems Inc, Mineapolis, USA) 에 의해 측정하였다. IL-1β 의 최저 검출가능 농도는 1.0 pg/mL 로 추정되었다.
PHA 자극에 의해 유도되는 PBMC 의 증식 및 PBMC 에 의한 IL-1베타의 분비를 대조군으로 설정하고, HA 및/또는 A2A 를 처리한 PBMC 에 대한 측정치와 비교하였다.
TH1 세포의 LPS 자극에 의해 유도되는 IL-1베타의 PBMC 분비 억제 및 PBMC 증식 억제를 또한 측정하였으며, 이것은 PHA 자극 세포에 대한 것과 유사한 경향을 보였다.
Figure pct00003
PHA 자극에 의해 유도되는 IL-1베타 분비는 기준 조건 (IL-1베타 농도가 검출불능한 조건) 에 비해 유의하게 증가함을 보였고, 100 으로 설정되었다. PMBC 세포의 증식 또한 약 ~20 으로 유의하게 증가하였다. 놀랍게도, HA 단독 첨가시에 유사한 사이토카인 증가가 (기준 조건에 비해) 관찰된 반면, PBMC 증식에는 영향을 주지 않았다. PHA 에 의해 자극받은 경우, HA 의 첨가는 자극받은 조건에 비해 3 배로 IL-1베타 분비를 상승적으로 증가시켰으나, PBMC 증식은 2 로 감소시킬 수 있었다.
Figure pct00004
A2A 는 기준 (미자극된) 조건에 대해 아무런 영향을 주지 않았다. 흥미롭게도 PHA 에 의해 자극받은 경우, A2A 의 첨가는 PHA 자극으로 인한 IL-1베타 분비 증가를 검출불능한 수준으로 완전히 억제시켰으나, PBMC 증식을 억제할 수는 없었다.
Figure pct00005
흥미롭게도, 조합 HA/A2A 은 PHA/HA 조건에 비해 강력한 항-염증성 효과를 나타냈다. 게다가, A2A 의 첨가는 PHA/HA 자극으로 인한 IL-1베타 분비 증가를 PHA 단독 조건 중 하나에 해당하는 수준으로 유의하게 복귀 - 50% 가 넘도록 - 시킬 수 있었다. 놀랍게도, A2A 는 PBMC 증식을, 또다시 35% 추가로 억제할 수 있었다.
염증 동안, 히알루로난의 저분자량 조각은 IL-6 및 단핵구 화학주성 단백질 (MCP-1) 과 같은 사이토카인의 분비를 유도함으로써 염증성이고 면역-자극제인 것으로 알려져 있다. HA 는 또한 세포외 매트릭스에 림프구 및 단핵구의 부착을 향상시키는 특성을 갖는다 (Yamawaki et al., 2009). 이러한 실험은 히알루론산이 PBMC 증식 없이 사이토카인 (예를 들어, IL-1β) 생성에 강력한 자극 효과를 갖는다는 것을 보여준다.
클로니딘이 Th1/Th2 사이토카인 생성을 변경한다는 것이 증명되었다 (Xu et al., 2007; Cook-Mills et al., 1998). 이러한 실험은 알파 2 아드레노수용체 아고니스트의 첨가가 PHA 자극으로 인한 사이토카인 (예를 들어, IL-1베타) 분비 증가를 완전히 억제하나, PBMC 증식을 억제할 수는 없다는 것을 보여준다.
놀랍게도, 조합 HA/A2A 는 사이토카인 생성 및 염증성 세포 증식 모두에 대해 강력한 항-염증성 효과를 나타낸다. 게다가, HA 에 대한 A2A 의 첨가는 IL-1베타 분비 증가를 유의하게 억제할 수 있었고 PBMC 증식을 추가로 억제할 수 있었다.
참조문헌
Figure pct00006

Claims (13)

  1. 하기를 포함하는, 관절내 주사에 의해 급성 또는 만성 골관절 질환 및/또는 증상의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 약학 조성물:
    - 가능하게는 적합한 약학적 담체 또는 희석제,
    - 글리코사미노글리칸, 및
    - 알파-2-아드레날린성 수용체, 바람직하게는 알파 2 아드레날린성 수용체 아고니스트를 활성화시키는 화합물 유효량.
  2. 제 1 항에 있어서, 급성 또는 만성 골관절 증상이 통증, 이동성 및/또는 기능 상실로 이루어지는 군으로부터 선택되는 조성물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 알파 2 아드레날린성 수용체 아고니스트가 클로니딘, p-아미노클로니딘, 티아메니딘, 5-브로모-6-(2-이미다졸리딘-2-일아미노) 퀴녹살린, 덱스메데토미딘, 데토미딘, 메데토미딘, 옥시메타졸린, 티자니딘, 미바제롤, 로펙시딘, 자일라진, 구안파신, 구안클로핀, 구아녹사벤즈, 또는 이의 유도체 또는 구조적 유사체, 알파-메티이노레페린, 아제펙솔, 인도라민, 6-알릴-2-아미노-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티아졸로 [4,5-d]아제핀 디HCl 로 이루어지는 군으로부터 선택되는 약학 조성물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 글리코사미노글리칸이 글리코사미노글리칸-기재 히드로겔로서 존재하고, 글리코사미노글리칸 및 알파 2 아드레날린성 수용체를 활성화시키는 화합물이 공유결합되거나 공유결합되지 않는 약학 조성물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 글리코사미노글리칸이 프로테오글리칸, 콘드로이틴 술페이트, 케라틴 술페이트 또는 히알루론산 또는 이의 유도체, 키토산, 키토산 또는 키틴 유도체, 또는 이의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 약학 조성물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 주사액인 약학 조성물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 0.1 내지 100 mg/kg (체중) 의 글리코사미노글리칸 및, 0.1 ㎍ 내지 1 mg 의 화합물을 포함하는 약학 조성물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 골관절 질환 (특히 염증성 기원) 이 골관절염, 퇴행성 관절염, 무릎관절증, 고관절증 및, 전신 홍반 루푸스, 척추관절염, 류마티스성 다발성 근육통, 강직척추염, 라이터 증후군, 건선성 관절병증, 장병성 관절염 (출혈성 대장염 및 크론씨 질환과 같은 염증성 장 질환과 관련됨), 류마티스 관절염, 신경병관절병증, 급성 류마티스 열, 통풍, 연골석회화증, 칼슘 수산화인회석결정 침전 질환 및 라임 질환과 같은 관절 관련 기타 염증성 일반 상태로 이루어지는 군으로부터 선택되는 약학 조성물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 주사를 1 주 당 2 회, 바람직하게는 1 주 당 1 회, 더욱 바람직하게는 2 주 이상 당 1 회로 시행하는 약학 조성물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 또다른 항-염증성 화합물을 추가로 함유하는 약학 조성물.
  11. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 성인 중간엽 줄기 세포 또는 비 인간 배아 중간엽 줄기 세포를 추가로 함유하는 약학 조성물.
  12. 하기를 포함하는 조성물:
    - 가능하게는 적합한 약학적 담체 또는 희석제,
    - 0.1 내지 100 mg/kg (체중) 의 글리코사미노글리칸, 및
    - 0.1 ㎍ 내지 1 mg 의, 알파 2 아드레날린성 수용체를 활성화시키는 화합물.
  13. 하기를 포함하는 부품의 키트:
    - 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 함유하는 바이알,
    - 포유류 대상의 염증이 있는 관절에 상기 조성물을 전달하고 하기 수단들을 갖는 장치:
    - 상기 조성물을 저장하기 위한 저장소 수단,
    - 상기 약학 조성물을 분배하기 위한 저장소의 세로축을 따라 움직일 수 있는 피스톤 수단 및,
    - 포유류 대상의 말초 신경에 상기 약학 조성물을 전달하기 위한 상기 저장소 수단에 고정된 속이 빈 바늘.
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