CN105232453B - 关节腔用地塞米松几丁糖纳米注射液及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种关节腔用地塞米松几丁糖纳米注射液及其制备方法，其包括以下组分：0.3‑0.8wt％的地塞米松、1.0‑1.5wt％的几丁糖、0.6‑1.0wt％的等渗调节剂、1.0‑2.0wt％的表面活性剂、0.03‑0.15wt％的交联剂和pH调节剂，余量为去离子水，pH调节剂的加入量为使组合物的pH为5.0‑8.0。本发明制备的关节腔用地塞米松几丁糖纳米注射液，能够有效缓解并治疗关节炎引起的疼痛，治疗效果显著。

Description

关节腔用地塞米松几丁糖纳米注射液及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种关节腔用地塞米松几丁糖纳米注射液及其制备方法。

背景技术

地塞米松是一种肾上腺皮质激素类药物，具有抗炎、抗过敏、抗风湿、免疫抑制作用。地塞米松主要用于治疗严重细菌性感染和严重过敏性疾病、各种血小板减少性紫癜、粒细胞减少症、严重皮肤病、器官移植的免疫排斥反应、肿瘤治疗及对糖皮质激素敏感的炎症等。

在临床治疗应用上，地塞米松主要有三种化学形式药物：地塞米松、醋酸地塞米松和地塞米松磷酸钠。地塞米松极易自消化道吸收，其血浆半衰期为190分钟，组织半衰期为72小时，肌注地塞米松磷酸钠或醋酸地塞米松后分别于1小时和8小时达血药浓度峰值。临床应用地塞米松治疗的疾病类型主要为局部炎症治疗，如眼部炎症、肾炎、关节炎等。

几丁糖广泛存在于虾蟹、昆虫等动物甲克中，也称甲壳素，属于线性多糖类化合物，在自然界存在含量仅次于纤维素，是数量最大的含氮有机化合物。壳聚糖是甲壳素的脱乙酰化合物，无毒、无味，有很好的生物相容性，且其分解产物对人体健康无害，是新型天然医用生物材料。几丁糖是一种带正电荷的阳离子聚合物，易与带负电荷的物质相互作用，产生电中性。因此，它既是一种絮凝状，又能与许多金属离子螯合形成螯合物，它能加速伤口愈合，抑制纤维组织增生，促进上皮细胞生长，在改善愈合质量方式上发挥作用。它能激活免疫系统，以非特异性免疫反应增强机体的免疫功能，具有光谱抗菌作用。尤其对革兰氏阳性菌特别明显，由于其化学的物理特性，在临床医学中发挥着巨大的应用潜力。

骨关节炎是一种严重危害老年人健康的慢性进行性关节病，它的主要病理特征是关节软骨退变，关节内游离体和关节周缘骨赘的形成是OA伴发的重要临床表现，暴露于关节间隙内的硬组织与关节软骨的接触、摩擦，会促进关节软骨的降解，加重OA症状。外源性几丁糖可参与软骨代谢，并且可以提供外源性氨基酸，研究证实注射几丁糖可有效缓解关节炎。

发明内容

本发明主要提供了一种关节腔用地塞米松几丁糖纳米注射液及其制备方法，能够有效缓解并治疗关节炎引起的疼痛，治疗效果显著。其技术方案如下：一种关节腔用地塞米松几丁糖纳米注射液，其包括以下组分：0.3-0.8wt％的地塞米松、1.0-1.5wt％的几丁糖、0.6-1.0wt％的等渗调节剂、1.0-2.0wt％的表面活性剂、0.03-0.15wt％的交联剂和pH调节剂，余量为去离子水，pH调节剂的加入量为使组合物的pH为5.0-8.0。

优选的，所述关节腔用地塞米松几丁糖纳米注射液，其包括以下组分：0.5-0.7wt％的地塞米松、1.2-1.4wt％的几丁糖、0.8-1.0wt％的等渗调节剂、2.0wt％的表面活性剂、0.10-0.15wt％的交联剂和pH调节剂，余量为去离子水，pH调节剂的加入量为使组合物的pH为5.0-7.0。

优选的，地塞米松呈微粉状，其D50为3.0-4.0nm，最大粒径＜30nm，且粒径≤10nm的微粉颗粒占总量的90-99％，其中粒径在1-5nm的微粉颗粒量占粒径≤10nm的微粉颗粒总量的60-65％，粒径在5-10nm的微粉颗粒量占粒径≤10nm的微粉颗粒总量的20-25％。

优选的，所述等渗调节剂为氯化钠，表面活性剂为吐温-80。

优选的，所述交联剂为三磷酸钠，pH调节剂为磷酸盐缓冲液。

一种关节腔用地塞米松几丁糖纳米注射液的制备方法，包括以下步骤：

(1)称取配方量的几丁糖溶于40％体积的去离子水中，并加入配方量的交联剂，充分搅拌均匀形成几丁糖纳米颗粒溶液；

(2)将配方量的地塞米松加入几丁糖纳米颗粒溶液中，并加入表面活性剂，充分搅拌均匀；

(3)向步骤(2)的溶液中加入等渗调节剂并加入余量去离子水，再加入pH调节剂调节pH至5.0-8.0，即得节腔用地塞米松几丁糖纳米注射液。

采用上述关节腔用地塞米松几丁糖纳米注射液及其制备方法，本发明具有以下优点：

(1)本发明的地塞米松微粉选用特定的粒径分布时，所得到的注射液在满足混悬剂质量标准的同时，通过较为简单的振摇或翻转，即可得到颗粒均匀的再分散，显著提高注射液的再分散特性；

(2)本发明的注射液能够有效缓解并治疗关节炎引起的疼痛，治疗效果显著。

具体实施方式

1、注射液配方

一种关节腔用地塞米松几丁糖纳米注射液，其包括以下组分：0.3-0.8wt％的地塞米松、1.0-1.5wt％的几丁糖、0.6-1.0wt％的等渗调节剂、1.0-2.0wt％的表面活性剂、0.03-0.15wt％的交联剂和pH调节剂，余量为去离子水，pH调节剂的加入量为使组合物的pH为5.0-8.0。

其中，地塞米松呈微粉状，其D50为3.0-4.0nm，最大粒径＜30nm，且粒径≤10nm的微粉颗粒占总量的90-99％，其中粒径在1-5nm的微粉颗粒量占粒径≤10nm的微粉颗粒总量的60-65％，粒径在5-10nm的微粉颗粒量占粒径≤10nm的微粉颗粒总量的20-25％。

2、注射液制备方法

包括以下步骤：

(1)称取配方量的几丁糖溶于40％体积的去离子水中，并加入配方量的交联剂，充分搅拌均匀形成几丁糖纳米颗粒溶液；

(2)将配方量的地塞米松加入几丁糖纳米颗粒溶液中，并加入表面活性剂，充分搅拌均匀；

(3)向步骤(2)的溶液中加入等渗调节剂并加入余量去离子水，再加入pH调节剂调节pH至5.0-8.0，即得节腔用地塞米松几丁糖纳米注射液。

一、具体实施例

实施例1

1、注射液配方

一种关节腔用地塞米松几丁糖纳米注射液，其包括以下组分：0.5wt％的地塞米松、1.2wt％的几丁糖、1.0wt％的氯化钠、1.5wt％的吐温-80、0.15wt％的三磷酸钠和磷酸盐缓冲液，余量为去离子水，磷酸盐缓冲液的加入量为使组合物的pH为7.0。

其中，地塞米松呈微粉状，其D50为3.5nm，最大粒径＜30nm，且粒径≤10nm的微粉颗粒占总量的90％，其中粒径在1-5nm的微粉颗粒量占粒径≤10nm的微粉颗粒总量的65％，粒径在5-10nm的微粉颗粒量占粒径≤10nm的微粉颗粒总量的20％，粒径＜1nm的微粉颗粒量占粒径≤10nm的微粉颗粒总量的15％。

2、注射液制备方法

包括以下步骤：

(1)称取配方量的几丁糖溶于40％体积的去离子水中，并加入配方量的三磷酸钠，充分搅拌均匀形成几丁糖纳米颗粒溶液；

(2)将配方量的地塞米松加入几丁糖纳米颗粒溶液中，并加入吐温-80，充分搅拌均匀；

(3)向步骤(2)的溶液中加入氯化钠并加入余量去离子水，再加入磷酸盐缓冲液调节pH至5.0-8.0，即得节腔用地塞米松几丁糖纳米注射液。

实施例2

1、注射液配方

一种关节腔用地塞米松几丁糖纳米注射液，其包括以下组分：0.3wt％的地塞米松、1.5wt％的几丁糖、0.8wt％的氯化钠、2.0wt％的吐温-80、0.10wt％的三磷酸钠和磷酸盐缓冲液，余量为去离子水，磷酸盐缓冲液的加入量为使组合物的pH为5.0。

其中，地塞米松呈微粉状，其D50为3.0nm，最大粒径＜30nm，且粒径≤10nm的微粉颗粒占总量的99％，其中粒径在1-5nm的微粉颗粒量占粒径≤10nm的微粉颗粒总量的60％，粒径在5-10nm的微粉颗粒量占粒径≤10nm的微粉颗粒总量的25％，粒径＜1nm的微粉颗粒量占粒径≤10nm的微粉颗粒总量的15％。

2、注射液制备方法

包括以下步骤：

(1)称取配方量的几丁糖溶于40％体积的去离子水中，并加入配方量的三磷酸钠，充分搅拌均匀形成几丁糖纳米颗粒溶液；

(2)将配方量的地塞米松加入几丁糖纳米颗粒溶液中，并加入吐温-80，充分搅拌均匀；

(3)向步骤(2)的溶液中加入氯化钠并加入余量去离子水，再加入磷酸盐缓冲液调节pH至5.0-8.0，即得节腔用地塞米松几丁糖纳米注射液。

实施例3

1、注射液配方

一种关节腔用地塞米松几丁糖纳米注射液，其包括以下组分：0.8wt％的地塞米松、1.0wt％的几丁糖、0.6wt％的氯化钠、1.0wt％的吐温-80、0.15wt％的三磷酸钠和磷酸盐缓冲液，余量为去离子水，磷酸盐缓冲液的加入量为使组合物的pH为8.0。

其中，地塞米松呈微粉状，其D50为3.0-4.0nm，最大粒径＜30nm，且粒径≤10nm的微粉颗粒占总量的95％，其中粒径在1-5nm的微粉颗粒量占粒径≤10nm的微粉颗粒总量的63％，粒径在5-10nm的微粉颗粒量占粒径≤10nm的微粉颗粒总量的22％，粒径＜1nm的微粉颗粒量占粒径≤10nm的微粉颗粒总量的15％。

2、注射液制备方法

包括以下步骤：

(1)称取配方量的几丁糖溶于40％体积的去离子水中，并加入配方量的三磷酸钠，充分搅拌均匀形成几丁糖纳米颗粒溶液；

(2)将配方量的地塞米松加入几丁糖纳米颗粒溶液中，并加入吐温-80，充分搅拌均匀；

(3)向步骤(2)的溶液中加入氯化钠并加入余量去离子水，再加入磷酸盐缓冲液调节pH至5.0-8.0，即得节腔用地塞米松几丁糖纳米注射液。

二、动物学实验

本实验主要研究关节腔用地塞米松几丁糖纳米注射液对创伤性关节炎家兔模型疗效观察，具体步骤如下：

(1)选取8～15月龄2.0～3.0kg(♀)家兔40只，30只用于造模，10只为正常对照；

(2)将30只造模的兔子用戊巴比妥钠麻醉后，选择动物右侧膝关节消毒，按文献的方法进行半月板切除术，然后将皮肤缝合，当天开始进行青霉素肌注，共7天；

(3)将30只造模的兔子随机分成A、B、C三组，每组10只，A组兔子用实施例1制备的注射液给予每次2ml治疗，3天注射一次，连续6周注射；B组兔子用几丁糖注射液给予每次2ml治疗，3天注射一次，连续6周注射；C组不予治疗；10只对照组为D组，D组的兔子正常未受伤；

(4)术后12、14、16周后各取一次动物血液标本检测血样中TNF-α含量。将TNF-α标准品加缓冲液1mL，调节浓度分别为0.3、0.9、2.7、8.1、24.3μg/L，各取100μL加入试管中，再依次加入125I-TNF及抗TNF-α血清100μL至标准管中，充分混匀后40℃放置24h，再加入PR分离剂500μL混匀，放置20min，4℃离心，3500r/min离心25min。吸弃上清，在自动γ计数器上测定沉淀数，绘制标准曲线并计算样品浓度，统计方差分析组间差异。

(5)结果：四组家兔关节情况为C组＜B组＜A组＜D组。造模后12周，A组、B组、C组血浆及关节冲洗液TNF-α含量均明显高于D组(p＜0.01)，且12、14、16、18周各个时间点的TNF-α含量，C组显著高于B组、A组和D组，A组各时间点的TNF-α含量均较B组低(p＜0.05)，见表1。

表1家兔不同时间点血浆、关节液中TNF-α含量结果

对本领域的技术人员来说，可根据以上描述的技术方案以及构思，做出其它各种相应的改变以及形变，而所有的这些改变以及形变都应该属于本发明权利要求的保护范围之内。

Claims (5)

1.一种关节腔用地塞米松几丁糖纳米注射液，其包括以下组分：0.3-0.8wt%的地塞米松、1.0-1.5wt%的几丁糖、0.6-1.0wt%的等渗调节剂、1.0-2.0wt%的表面活性剂、0.03-0.15wt%的交联剂和pH调节剂，余量为去离子水，pH调节剂的加入量为使组合物的pH为5.0-8.0，其中地塞米松呈微粉状，其D50为3.0-4.0nm，最大粒径＜30nm，且粒径≤10nm的微粉颗粒占总量的90-99%，其中粒径在1-5nm的微粉颗粒量占粒径≤10nm的微粉颗粒总量的60-65%，粒径在5-10nm的微粉颗粒量占粒径≤10nm的微粉颗粒总量的20-25%。

2.根据权利要求1所述的关节腔用地塞米松几丁糖纳米注射液，其包括以下组分：0.5-0.7wt%的地塞米松、1.2-1.4wt%的几丁糖、0.8-1.0wt%的等渗调节剂、2.0wt%的表面活性剂、0.10-0.15wt%的交联剂和pH调节剂，余量为去离子水，pH调节剂的加入量为使组合物的pH为5.0-7.0。

3.根据权利要求2所述的关节腔用地塞米松几丁糖纳米注射液，其特征在于：等渗调节剂为氯化钠，表面活性剂为吐温-80。

4.根据权利要求1-3任一项所述的关节腔用地塞米松几丁糖纳米注射液，其特征在于：交联剂为三磷酸钠， pH调节剂为磷酸盐缓冲液。

5.一种如权利要求1所述的关节腔用地塞米松几丁糖纳米注射液的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：

（1）称取配方量的几丁糖溶于40%体积的去离子水中，并加入配方量的交联剂，充分搅拌均匀形成几丁糖纳米颗粒溶液；

（2）将配方量的地塞米松加入几丁糖纳米颗粒溶液中，并加入表面活性剂，充分搅拌均匀；

（3）向步骤（2）的溶液中加入等渗调节剂并加入余量去离子水，再加入pH调节剂调节pH至5.0-8.0，即得节腔用地塞米松几丁糖纳米注射液。