CN105979933A - 药物制剂及其生产方法和用途 - Google Patents

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polymethyl siloxane
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伊戈尔·格拉先科
奥莱克西·切普里卡
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Hussein Van Reiss Ltd
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Hussein Van Reiss Ltd
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Abstract

因此，本发明提供粉末形式的组合物，其包含高度分散的二氧化硅颗粒、聚甲基硅氧烷颗粒和阳离子型表面活性剂和抗微生物物质之一或它们两者，其中至少25％重量的阳离子型表面活性剂存在于在其表面上携带阳离子型表面活性剂的聚甲基硅氧烷颗粒和/或这些原始颗粒的聚集物中；和/或至少25％重量的抗微生物物质存在于在其表面上携带抗微生物物质的原始高度分散的二氧化硅颗粒和/或这些原始颗粒的聚集物中。

Description

药物制剂及其生产方法和用途
技术领域
本发明涉及基于合成的具有高度吸着性、抗炎和伤口愈合能力的高度分散的二氧化硅和聚甲基硅氧烷的新组合物，其可以用于不同的实际药物领域，用于治疗由致病性微生物导致的疾病，特别是化脓性伤口。
临床实践显示，通过仅使用现代抗微生物剂治疗化脓性-炎性(purulo-inflammatory)疾病和化脓性伤口无法始终产生期望的效果。抗生素滥用促成致病性微生物的抗性(医院)株出现，包括抗甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)，其通常是对现代药物的严峻性挑战[Huang SS，Platt R.，“Risk of methicillin-resistant staphylococcusaureus infection after previous infection或colonization”，Clin.Infect.Dis.，2003，vol.36，p.281-285；Kaye K；和erson D，Choi Y等人，“The deadly toll ofinvasive methicillin-resistant staphylococcus aureus infection in communityhospitals”，Clin.Infect.Dis.，2008，第46卷，p.1568-1577]。
感染溃疡和伤口的再生过程和愈合的强度主要取决于它们从脓性和坏死性组织中清除的速度。为了这一目的，可以使用依附体吸着，即伤口愈合方法，其中将粉末形式的吸着剂作为粉末敷料应用于伤口，也称作吸着-依附体治疗。依附体吸着是一类吸着性解毒方法，其加速伤口愈合并且通过除去微生物细胞、细菌毒素和伤口流体和伤口腔洞直接接触吸着性制剂表面的毒性代谢物恢复皮肤和粘膜的完整性[Sorbents and TheirClinical Applications(Ed.C.Giordano)，New-York-London，Academic Press，1980]。在伤口愈合第一期中的重要治疗因素也可以在脱水即从伤口腔洞和病灶周围组织中吸附流体中观察到。
背景技术
作为用于局部治疗伤口的吸着性制剂，已经提出了基于活性炭、不同溶胀性的合成和天然来源的聚合物和硅吸着剂的材料，例如衍生自二氧化硅和硅酮类化合物的吸着剂。
在用于伤口愈合的碳制剂中，Actisorb Plus(Johnson&Johnson)是特别众所周知的，期为涂敷胶体银的活性炭纤维。Actisorb Plus因银而具有非特异性抗微生物作用，并且碳吸着剂可以吸附蓄积在伤口内含物中的致病性代谢物。该制剂主要用于愈合浅层伤口和皮肤缺损，例如静脉曲张溃疡[Furr J.R.，Russell A.D.，Turner T.D.；和rews A.，“Antibacterial activity of Actisorb Plus，Actisorb和silver nitrate”，J.Hosp.Infect.，1994，第27卷(3)，p.201-208]。然而，具有纳米孔径的活性炭不能吸附大的蛋白质分子，包括细菌毒素和组织降解产物。
已经提出了通过固定有甲硝唑的复合型吸着剂SUMS-1(活性炭+氧化铝)[Rutkovskiy E.A.，Shtofin S.G.，Lubarskiy M.S.，Yakushenko V.K.，”Grounding forapplication of sorption lymphogenous methods in healing of anorectalabscess”，Lecture on IV Republican scientific practical Conference withparticipation of international proctologists“Functional and inflectionaldiseases of large intestine：surgical and therapeutic aspects.New incoloproctology”(2001年9月6-7日)-Minsk-2001.p.78-79]或酶(nigedase和透明质酸酶)对化脓性伤口进行吸着-依附型治疗的方法。由于其显著的多孔结构，所以活性炭吸附低和中分子量物质。甲硝唑显示对通常在肛门直肠脓肿中观察到的厌氧微生物群的高度敏感性。然而，SUMS-1存在有限的吸着能力、因其结构导致的低吸水率和致病性蛋白质吸附，因此它不具有抗炎特性。nigedase和透明质酸酶在伤口愈合第一期中的表面吸着-依附解毒作用期限短(少于16小时)，导致纤维蛋白溶解和坏死松解作用缩短，从而降低疗法的有效性并且增加治疗期限[Lubarskiy M.s.，Letyagin A.Y.，Gabitov V.H.，Semko V.V.，Povazhenko A.A.，“Sorption mineral carbon preparations in purulent-septicsurgery”，Russian Academy of Medical Sciences.Institute of Clinical andExperimental lymphology-Bishkek，Novosibirsk，St.Petersburg，1994]。
通过应用于伤口，碳吸附剂的缺陷在于应用于伤口后2-3小时，它们开始形成坚硬外皮，从而阻止来自伤口的流出物；且吸附过程显著减少。部分颗粒被导入组织且不能被除去。颗粒表面包被了细胞碎片和蛋白质分子，这也降低了期吸附活性[Alimov M.M.，Experience in application carbon sorbent in treatment complicated soft tissuewounds/Alimov M.M.，Bahtiyarov o.R.，Batyrov D.Sh.Sorption methods ofdetoxification and immune correction in Surgery：Collection of treatises.-Tashkent，1984，p.173-174]。
设计伤口敷料是为了保持伤口清洁且不含污染，并且也促进伤口愈合，特别是在其中可能存在明显的组织缺失的慢性伤口中，例如：水胶体敷料、水凝胶、藻酸盐敷料等[skorkowska-Telichowska K.，Czemplik M.，Kulma A.，Szopa J.，“The local treatment和available dressings designed for chronic wounds”，J.Amer.Acad.Dermatol.，2013，第68卷(4)，p.117-126]。
存在良好的证据启示，水胶体敷料在治疗压力性溃疡方面优于传统疗法(即盐水纱布和抗菌剂)，但可能存在出版倾向性，这可能是因公布的阳性结果多于公布的阴性结果导致的。如果将局部活性剂于安慰剂对比治疗压力性溃疡，则无证据启示活性成分治疗对愈合具有显著的作用。局部活性剂与敷料在治疗压力性溃疡方面的比较启示，应用局部水凝胶更有效地促进使用早期水胶体敷料经历的愈合，但在与改进的敷料制剂比较时，没有上述结果。敷料之间的比较不能显示在愈合率方面的任何具有统计学显著性的差异。未发现局部活性剂在整体上加速小腿静脉溃疡愈合[Bradley M.，Cullum N.，Nelson E.A.等人，“Systematic reviews of wound care management：(2)Dressings and topicalagents used in the healing of chronic wounds”，Health Technol.Assess.，1999，第3卷(第17期，Pt.2)]。
《Gelevin》是使用活性成分吸着机理引流吸着剂的基础，并且包含交联戊二醛的聚乙烯醇。该聚合物具有生成对化脓性伤口14-16g/g的不可逆吸附容量的结构。为了减少对化脓性伤口的多发病作用，包含提供化疗伤口清洁的生物活性引流吸着剂的固定制剂(Diotevin，Anilodiotevin)是富有希望的。它们生成伤口用药例如抗生素、抗菌剂、蛋白水解酶、局部麻醉药的延长释放的条件。当将它们应用于大量渗出性伤口并且接触伤口时，它们释放出生物活性吸着剂，其溶胀并且变成粗的易于除去的凝胶。制剂释放在1天内发生并且大约60％的施用的制剂在前1小时期间被吸入伤口。抗微生物剂例如Dioxidine可以提供对伤口中的革兰氏阳性、革兰氏阴性和厌氧微生物群的抑制作用。蛋白水解酶(胶原酶、terrylitine)促成坏死性组织消散。然而，如果溶胀的吸着剂颗粒不能被谨慎地从具有复杂性结构的伤口、深部袋和腔洞中除去，则在应用吸着疗法中存在并发症。封闭伤口边缘并且包囊代表异物的大量吸着剂颗粒可以导致化脓过程复发并且形成瘘[Goryunov S.V.，Romashov D.V.，Butivshchenko，I.A.；under redaction of PhD Abramov M.，“Purulentsurgery：Atlas”，BINOM.Laboratory of science，2004，p.504-506]。
此外，在吸着剂中，已知甲基硅酸-疏水性聚甲基硅氧烷的干凝胶，其提供局部伤口解毒作用，这归因于活性成分对病原体和低和中分子代谢物的吸着。伤口渗出流体流入粉末吸附剂的毛细管网，且有机物质被吸入其颗粒。通过升高伤口的pH，还能够使特异性抗生素发挥作用。聚甲基硅氧烷可以用于使用或不使用固定在其表面的抗生素的依附型吸着。示例性制剂是Imosgent和Gentaxan，其中聚甲基硅氧烷表面被庆大霉素修饰[Znamenskiy V.A.，Vozianov A.F.，Vozianova Zh.M.等人，Application of therapeuticpreventive preparation produced on the silica based sorbents.Methodologicalrecommendations，Kiev，1994，p.14.]。然而，在疏水性材料的情况中，渗出物被吸附并且快速扩散于绷带中，从而促进皮肤浸渍和伤口中的炎症过程活化[Baksa J.，“Selection ofwound dressings”，J.Orvisi Hetilap.，2000，第141卷(47)，p.2549-2554]。
亲水性的高度分散的二氧化硅(HDS)可以用于伤口愈合的第一期。其解毒作用归因于吸附致病性蛋白质物质的能力(至多800mg/g)，包括微生物酶、外-和内毒素和微生物。二氧化硅表面被可以结合水分子的羟基覆盖，由此对组织产生显著的脱水作用，这是除去作为炎症过程组成部分的水肿必不可少的。然而，二氧化硅因缺乏多孔结构而无法吸附低和中分子量毒性代谢物。HDS未显示直接的抗微生物作用，然而，发现致病性微生物对抗生素的敏感性在HDS的存在下增加[Blitz J.P.和Gun`ko V.M.(eds.)，Surface Chemistryin Biomedical and Environmental Science，Springer，2006，p.191-204]。
值得注意的是亲水性和疏水性吸着剂的组合提供伤口中的物质和致病性微生物宽泛的吸着。通过亲水性和疏水性吸着剂的组合，这些产品可以通过选择性吸着和引流作用提供清洁的伤口。
复合型伤口愈合制剂“Flotoxan”包括高度分散的亲水性二氧化硅和疏水性聚甲基硅氧烷与表面活性抗微生物物质例如ethonium的混合物[Ukrainian patent UA32088A，Wound healing preparation，，Flotoxan“and way of its preparation，Shevchenko Y.M.，Gerashchenko I.I.，Viltsanyuk O.A.]。该制剂具有高度抗微生物活性和脱水作用，吸附和保留蛋白质、细菌及其毒素、中分子量代谢物的能力，由此防止了通过伤口表面提及的物质的再吸附。此外，由于该制剂活化了蛋白酶活性，所以，尽管该制剂不合具有针对厌氧微生物的抗微生物活性的成分，但是伤口内含物显示蛋白水解特性。
发明概述
本发明的目的在于通过生成通用的亲水性-疏水性组合物消除上述举出的缺陷，该组合物在治疗化脓性伤口和其它化脓-炎性疾病方面具有吸着和解毒作用，例如慢性化脓性-肉芽肿炎症和化脓性-坏死性炎症。本发明的组合物可变，视伤口愈合期而定。可以通过改变脱水能力、添加例如对需氧和厌氧微生物具有宽泛抗微生物活性的化合物来实现。此外，可以加入另外的化合物，其显示对非致命性组织的坏死松解作用，促进对年轻组织的再生作用，和/或提供局部麻醉作用。通过使用本发明的组合物，可以实现对伤口的不同阶段中不同性质的伤口进行更有效的治疗，包括：渗出性伤口、慢性压力性溃疡、小腿静脉溃疡、糖尿病/神经病性溃疡、真菌样生长、癌性或恶性肿瘤损害和具有坏死性组织的伤口。
因此，本发明在第一个方面提供粉末形式的组合物，其包含高度分散的二氧化硅颗粒；聚甲基硅氧烷颗粒；和阳离子型表面活性剂和抗微生物物质的一种或两种，其中满足如下条件的至少一种：
a)至少25％重量的阳离子型表面活性剂存在于在其表面上携带该阳离子型表面活性剂的原始聚甲基硅氧烷颗粒和/或这些原始颗粒的聚集物中；和
b)至少25％重量的抗微生物物质存在于在其表面上携带该抗微生物物质的原始高度分散的二氧化硅颗粒和/或这些原始颗粒的聚集物中。
在第二个方面，本发明提供粉末形式的组合物，其包含：
21.0-75.0wt.％的高度分散的二氧化硅；
16.0-70.0wt.％的聚甲基硅氧烷；
用量为0.2-4.0wt.％的阳离子型表面活性剂和用量为0.5-10wt.％的抗微生物物质的至少一种；
和下列活性剂的至少另一种：
0.01-10.0wt.％的至少一种具有组织生长活性的物质；
0.01-5.0wt.％利多卡因；
0.01-5.0wt.％的至少一种吩噻嗪衍生物；和
0.01-3.0wt.％的至少一种蛋白水解酶，
以该组合物的总重为基准。
此外，本发明在第三个方面提供生产粉末形式的组合物的方法，包含下列步骤(a)-(c)：
(a)提供高度分散的二氧化硅颗粒、聚甲基硅氧烷颗粒和阳离子型表面活性剂和抗微生物物质的一种或两种；
(b)进行下列步骤(b1)和(b2)的至少一个：
(b1)形成在其表面上携带阳离子型表面活性剂的原始聚甲基硅氧烷颗粒和/或这些原始颗粒的聚集物；
(b2)使用高度分散的二氧化硅颗粒的较少部分形成在其表面上携带抗微生物物质的原始高度分散的二氧化硅颗粒和/或这些原始颗粒的聚集物；和
(c)混合大部分的高度分散的二氧化硅颗粒与步骤(b)中得到的产物。
本发明在第四个方面提供生产粉末形式的组合物的方法，包含机械混合如下成分：
21.0-75.0wt.％的高度分散的二氧化硅；
16.0-70.0wt.％的聚甲基硅氧烷；
用量为0.2-4.0wt.％的阳离子型表面活性剂和用量为0.5-10wt.％的抗微生物物质的至少一种；
和如下活性剂的至少另一种：
0.01-10.0wt.％的至少一种具有组织生长活性的物质；
0.01-5.0wt.％利多卡因；
0.01-5.0wt.％的至少一种吩噻嗪衍生物；和
0.01-3.0wt.％的至少一种蛋白水解酶，
以该组合物的总重为基准。
本发明还提供药物组合物，其为或包含本发明第一个或第二个方面的粉末形式的组合物。
附图简述
图1显示“聚甲基硅氧烷+decamethoxin”的IR-光谱。上线(线1)涉及研磨1小时后的聚甲基硅氧烷；中线(线2)涉及研磨1小时后的聚甲基硅氧烷和decamethoxin的混合物，且下线(线3)涉及decamethoxin。该光谱显示大部分的decamethoxin被固定在聚甲基硅氧烷表面上，且仅少量decamethoxine保持非固定化状态。
图2显示使用球磨机机械化学处理后的IR-光谱：下线(线1)涉及单独处理的高度分散的二氧化硅且上线(线2)涉及处理的高度分散的二氧化硅和甲硝唑的混合物。该图显示28wt.％的甲硝唑被固定在高度分散的二氧化硅上。
图3显示表1中所示的实施例1-3的伤口愈合组合物的脱水活性与单独的高度分散的二氧化硅的比较(以组合物的质量递增％计)。
发明详述
因此，本发明在第一个方面提供粉末形式的组合物，其包含高度分散的二氧化硅颗粒、聚甲基硅氧烷颗粒和阳离子型表面活性剂和抗微生物物质的一种或两种，其中满足如下条件的至少一种：
a)至少25％重量、优选25-80％重量、更优选40-80％重量、最优选40-60％重量的阳离子型表面活性剂存在于在其表面上携带阳离子型表面活性剂的原始聚甲基硅氧烷颗粒或这些原始颗粒的聚集物中；和
b)至少25％重量、优选25-80％重量、更优选40-80％重量、最优选40-60％重量的抗微生物物质存在于在其表面上携带抗微生物物质的原始高度分散的二氧化硅颗粒或这些原始颗粒的聚集物中。
这意味着阳离子型表面活性剂和抗微生物物质的至少一种必须存在于组合物中，且优选阳离子型表面活性剂和抗微生物物质的两种都存在于本发明的组合物中。如果组合物中包含阳离子型表面活性剂，但不存在抗微生物物质，则条件a)必须得到满足，即至少25％重量的阳离子型表面活性剂存在于在其表面上携带阳离子型表面活性剂的原始聚甲基硅氧烷颗粒或这些原始颗粒的聚集物中。如果组合物中包含抗微生物物质，但不存在阳离子型表面活性剂，则条件b)必须得到满足，即至少25％重量的抗微生物物质存在于在其表面上携带抗微生物物质的原始高度分散的二氧化硅颗粒或这些原始颗粒的聚集物中。如果阳离子型表面活性剂和抗微生物物质都存在，则条件a)和b)的至少一个必须得到满足且优选两个条件a)和b)都得到满足。
因此，根据第一个方面的一个优选的实施方案，本发明提供粉末形式的组合物，其包含高度分散的二氧化硅颗粒、聚甲基硅氧烷颗粒、阳离子型表面活性剂和抗微生物物质，其中至少25％重量、优选25-80％重量、更优选40-80％重量、最优选40-60％重量的阳离子型表面活性剂存在于在其表面上携带阳离子型表面活性剂的原始聚甲基硅氧烷颗粒或这些原始颗粒的聚集物中；和至少25％重量、优选25-80％重量、更优选40-80％重量、最优选40-60％重量的抗微生物物质存在于在其表面上携带抗微生物物质的原始高度分散的二氧化硅颗粒或这些原始颗粒的聚集物中。优选地，至少50％重量的阳离子型表面活性剂存在于在其表面上携带阳离子型表面活性剂的原始聚甲基硅氧烷颗粒或这些原始颗粒的聚集物中；和至少50％重量的抗微生物物质存在于在其表面上携带抗微生物物质的原始高度分散的二氧化硅颗粒或这些原始颗粒的聚集物中。
在第一个方面的一个更优选的实施方案中，本发明提供粉末形式的组合物，其包含高度分散的二氧化硅颗粒、聚甲基硅氧烷颗粒和阳离子型表面活性剂和抗微生物物质的一种或两种，其中满足如下条件的至少一个：
a)至少25％重量、优选25-80％重量、更优选40-80％重量、最优选40-60％重量的阳离子型表面活性剂存在于以机械化学方式固定在其表面上的原始聚甲基硅氧烷颗粒和/或这些原始颗粒的聚集物中；和
b)至少25％重量、优选25-80％重量、更优选40-80％重量、最优选40-60％重量的抗微生物物质存在于具有以机械化学方式固定在部分原始高度分散的二氧化硅表面上的抗微生物物质的原始高度分散的二氧化硅颗粒和/或这些原始颗粒的聚集物中。
这意味着阳离子型表面活性剂和抗微生物物质的至少一种必须存在于组合物中，且优选阳离子型表面活性剂和抗微生物物质的两种都存在于本发明的组合物中。如果组合物中包含阳离子型表面活性剂，但不存在抗微生物物质，则条件a)必须得到满足，即至少25％重量的阳离子型表面活性剂存在于在其表面上以机械化学方式固定阳离子型表面活性剂的原始聚甲基硅氧烷颗粒或这些原始颗粒的聚集物中。如果组合物中包含抗微生物物质，但不存在阳离子型表面活性剂，则条件b)必须得到满足，即至少25％重量的抗微生物物质存在于在其表面上以机械化学方式固定有阳离子型表面活性剂的原始高度分散的二氧化硅颗粒或这些原始颗粒的聚集物中。如果阳离子型表面活性剂和抗微生物物质都存在，则条件a)和b)的至少一个必须得到满足，且优选条件a)和b)都得到满足。
因此，根据第一个方面的一个甚至更优选的实施方案，本发明提供粉末形式的组合物，其包含高度分散的二氧化硅颗粒、聚甲基硅氧烷颗粒、阳离子型表面活性剂和抗微生物物质，其中至少25％重量、优选25-80％重量、更优选40-80％重量、最优选40-60％重量的阳离子型表面活性剂存在于以机械化学方式固定在其表面上的原始聚甲基硅氧烷颗粒和/或这些原始颗粒的聚集物中；和至少25％重量、优选25-80％重量、更优选40-80％重量、最优选40-60％重量的抗微生物物质存在于具有以机械化学方式固定在部分原始高度分散的二氧化硅表面上的抗微生物物质的原始高度分散的二氧化硅颗粒和/或这些原始颗粒的聚集物中。优选地，以机械化学方式固定的部分高度分散的二氧化硅占组合物中包含的高度分散的二氧化硅总重的5-30wt.％、优选10-20wt.％、更优选11-15wt.％。优选地，将至少50％重量的阳离子型表面活性剂以机械化学方式固定在聚甲基硅氧烷上；和将至少50％重量的抗微生物物质以机械化学方式固定在部分高度分散的二氧化硅上，其占组合物中包含的高度分散的二氧化硅总重的10-20wt.％。
本发明第一个粉末的组合物优选包含：
21.0-75.0wt.％的高度分散的二氧化硅；
16.0-70.0wt.％的聚甲基硅氧烷；
和用量为0.2-4.0wt.％的阳离子型表面活性剂和用量为0.5-10wt.％的抗微生物物质的至少一种；
以该组合物的总重为基准。
更优选地，本发明第一个方面的组合物包含：
35.0-70.0wt.％的高度分散的二氧化硅；
20.0-45.0wt.％的聚甲基硅氧烷；
和用量为0.8-2.0wt.％的阳离子型表面活性剂和用量为1.5-8wt.％的抗微生物物质的至少一种；
以该组合物的总重为基准。
本发明第一个方面的组合物甚至更优选包含：
21.0-75.0wt.％的高度分散的二氧化硅；
16.0-70.0wt.％的聚甲基硅氧烷；
0.2-4.0wt.％的阳离子型表面活性剂；和
0.5-10wt.％的抗微生物物质，
以该组合物的总重为基准。
最优选地，本发明第一个方面的组合物包含：
35.0-70.0wt.％的高度分散的二氧化硅，
20.0-45.0wt.％的聚甲基硅氧烷，
0.8-2.0wt.％的阳离子型表面活性剂；和
1.5-8wt.％的抗微生物物质，
以该组合物的总重为基准。
优选地，如上所述的本发明第一个方面的组合物还包含至少另一种活性剂，其选自具有组织生长活性的物质、利多卡因、吩噻嗪衍生物、蛋白水解酶及其组合。更优选地，该组合物除高度分散的二氧化硅、聚甲基硅氧烷、阳离子型表面活性剂和抗微生物物质外还包含如下活性剂的至少一种：
0.01-10.0wt.％的至少一种具有组织生长活性的物质，
0.01-5.0wt.％利多卡因，
0.01-5.0wt.％的至少一种吩噻嗪衍生物；和
0.01-3.0wt.％的至少一种蛋白水解酶，
以该组合物的总重为基准。
在第二个方面，本发明提供粉末形式的组合物，其包含：
21.0-75.0wt.％的高度分散的二氧化硅；
16.0-70.0wt.％的聚甲基硅氧烷；
用量为0.2-4.0wt.％的阳离子型表面活性剂和用量为0.5-10wt.％的抗微生物物质的至少一种；
和如下活性剂的至少另一种：
0.01-10.0wt.％的至少一种具有组织生长活性的物质；
0.01-5.0wt.％利多卡因；
0.01-5.0wt.％的至少一种吩噻嗪衍生物；和
0.01-3.0wt.％的至少一种蛋白水解酶，
以该组合物的总重为基准。
优选地，本发明第二个方面的组合物包含：
35.0-75.0wt.％的高度分散的二氧化硅；
20.0-45.0wt.％的聚甲基硅氧烷；
阳离子型表面活性剂(用量为0.8-2.0wt.％)和抗微生物物质(用量为1.5-8wt.％)的至少一种；
和如下活性剂的至少另一种：
0.1-5.0wt.％的至少一种具有组织生长活性的物质；
0.1-3.0wt.％的利多卡因；
0.1-3.0wt.％的至少一种吩噻嗪衍生物；和
0.1-2.0wt.％的至少一种蛋白水解酶，
以该组合物的总重为基准。
这意味着至少一种的阳离子型表面活性剂和抗微生物物质必须存在于组合物中，且优选阳离子型表面活性剂和抗微生物物质的两种都存在于本发明第二个方面的组合物中。此外，本发明的第二个方面包括：(i)包含阳离子型表面活性剂且不含抗微生物物质的组合物；和(ii)包含抗微生物物质且不含阳离子型表面活性剂的组合物。
本发明第二个方面的组合物甚至更优选包含提供粉末形式的组合物，其包含：
21.0-75.0wt.％的高度分散的二氧化硅；
16.0-70.0wt.％的聚甲基硅氧烷；
0.2-4.0wt.％的阳离子型表面活性剂；
0.5-10wt.％的抗微生物物质；
和如下活性剂的至少一种：
0.01-10.0wt.％的至少一种具有组织生长活性的物质；
0.01-5.0wt.％利多卡因；
0.01-5.0wt.％的至少一种吩噻嗪衍生物；和
0.01-3.0wt.％的至少一种蛋白水解酶，
以该组合物的总重为基准。
最优选地，本发明第二个方面的组合物包含：
35.0-75.0wt.％的高度分散的二氧化硅；
20.0-45.0wt.％的聚甲基硅氧烷；
0.8-2.0wt.％的阳离子型表面活性剂；
1.5-8wt.％的抗微生物物质；
和如下活性剂的至少一种：
0.1-5.0wt.％的至少一种具有组织生长活性的物质；
0.1-3.0wt.％的利多卡因；
0.1-3.0wt.％的至少一种吩噻嗪衍生物；和
0.1-2.0wt.％的至少一种蛋白水解酶，
以该组合物的总重为基准。
在本发明第一个和第二个方面的组合物中，吸着剂，即高度分散的二氧化硅和聚甲基硅氧烷的总和优选占该在组合物总重的65-97wt.％、更优选80-95wt.％。
在本发明第一个和第二个方面的组合物中，高度分散的二氧化硅优选自烟雾硅胶、沉淀硅石、胶体无水二氧化硅、硅胶、及其组合。
本发明第一个和第二个方面中使用的阳离子型表面活性剂优选自单-或双-季铵化合物。更优选地，阳离子型表面活性剂选自ethonium、decamethoxine、二盐酸奥替尼啶、苯扎氯铵、myramistine及其组合。
本发明第一个和第二个方面中使用的抗微生物物质优选自下列物质之一：(a)甲硝唑；(b)氟喹诺酮，例如环丙沙星；(c)夫西地酸；(d)莫匹罗星；(e)杆菌肽；(f)短杆菌素；(g)银化合物；(h)硼化合物；及其组合。
本发明在第五个方面提供粉末形式的组合物，其包含聚甲基硅氧烷颗粒和阳离子型表面活性剂，其中至少25％重量、优选25-80％重量、更优选40-80％重量、最优选40-60％重量的阳离子型表面活性剂存在于在其表面上携带阳离子型表面活性剂的原始聚甲基硅氧烷颗粒或这些原始颗粒的聚集物中。优选地，至少50％重量的阳离子型表面活性剂存在于在其表面上携带阳离子型表面活性剂的原始聚甲基硅氧烷颗粒或这些原始颗粒的聚集物中。
在第五个方面的一个优选的实施方案中，本发明提供粉末形式的组合物，其包含聚甲基硅氧烷颗粒和阳离子型表面活性剂，其中至少25％重量、优选25-80％重量、更优选40-80％重量、最优选40-60％重量的阳离子型表面活性剂存在于以机械化学方式固定在其表面上的原始聚甲基硅氧烷颗粒和/或这些原始颗粒的聚集物中。优选地，将至少50％重量的阳离子型表面活性剂以机械化学方式固定在聚甲基硅氧烷上。
本发明第五个方面的组合物优选包含：
90.0-99.8wt.％的聚甲基硅氧烷；和
0.2-10wt.％的阳离子型表面活性剂，
以该组合物的总重为基准。
更优选地，本发明第五个方面的组合物包含：
95.0-99.0wt.％的聚甲基硅氧烷；和
1-5.0wt.％的阳离子型表面活性剂，
以该组合物的总重为基准。
优选地，本发明第五个方面的组合物不合高度分散的二氧化硅和/或非阳离子型表面活性剂的抗微生物物质。更优选地，本发明第五个方面的组合物由聚甲基硅氧烷颗粒和阳离子型表面活性剂组成。
本发明第五个方面中使用的阳离子型表面活性剂优选自单-或双-季铵化合物。更优选阳离子型表面活性剂选自ethonium、decamethoxine、二盐酸奥替尼啶、苯扎氯铵、myramistine及其组合。
本发明在第六个方面提供粉末形式的组合物，其包含高度分散的二氧化硅颗粒和抗微生物物质，其中至少25％重量、优选25-80％重量、更优选40-80％重量、最优选40-60％重量的抗微生物物质存在于在其表面上携带抗微生物物质的原始高度分散的二氧化硅颗粒或这些原始颗粒的聚集物中。优选地，至少50％重量的抗微生物物质存在于在其表面上携带抗微生物物质的原始高度分散的二氧化硅颗粒或这些原始颗粒的聚集物中。
在第六个方面的一个更优选的实施方案中，本发明提供粉末形式的组合物，其包含高度分散的二氧化硅颗粒和抗微生物物质，其中至少25％重量、优选25-80％重量、更优选40-80％重量、最优选40-60％重量的抗微生物物质存在于具有以机械化学方式固定在部分原始高度分散的二氧化硅表面上的抗微生物物质的原始高度分散的二氧化硅颗粒和/或这些原始颗粒的聚集物中。优选地，以机械化学方式固定抗微生物物质的部分高度分散的二氧化硅占组合物中包含的高度分散的二氧化硅总重的5-30wt.％、优选10-20wt.％、更优选11-15wt.％。优选地，将至少50％重量的抗微生物物质以机械化学方式固定在部分高度分散的二氧化硅上，其占该组合物中包含的高度分散的二氧化硅总重的10-20wt.％。
本发明第六个方面的组合物优选包含：
80.0-99.5wt.％的高度分散的二氧化硅；和
0.5-20wt.％的抗微生物物质，
以该组合物的总重为基准。
更优选地，本发明第六个方面的组合物包含：
85-98.5wt.％的高度分散的二氧化硅；和
1.5-15wt.％的抗微生物物质，
以该组合物的总重为基准。
优选地，本发明第六个方面的组合物不合聚甲基硅氧烷和/或阳离子型表面活性剂。更优选地，本发明第六个方面的组合物由高度分散的二氧化硅颗粒和抗微生物物质组成。
优选地，如上所述的本发明第五个或第六个方面的组合物还包含至少另一种活性剂，其选自具有组织生长活性的物质、利多卡因、吩噻嗪衍生物、蛋白水解酶及其组合。更优选地，该组合物除高度分散的二氧化硅、聚甲基硅氧烷、阳离子型表面活性剂和抗微生物物质外还包含任选活性剂的至少一种：
0.01-10.0wt.％的至少一种具有组织生长活性的物质；
0.01-5.0wt.％利多卡因；
0.01-5.0wt.％的至少一种吩噻嗪衍生物；和
0.01-3.0wt.％的至少一种蛋白水解酶，
以该组合物的总重为基准。
在本发明第六个方面的组合物中，高度分散的二氧化硅优选自烟雾硅胶、沉淀硅石、胶体无水二氧化硅、硅胶、及其组合。
本发明第六个方面中使用的抗微生物物质优选自下列物质之一：(a)甲硝唑；(b)氟喹诺酮，例如环丙沙星；(c)夫西地酸；(d)莫匹罗星；(e)杆菌肽；(f)短杆菌素；(g)银化合物，(h)硼化合物；及其组合。
对制备本发明第一个、第二个、第五个和第六个方面的组合物的方法没有特别限定。
在第三个方面，本发明提供生产粉末形式的组合物的方法，包含下列步骤(a)-(c)：
(a)提供高度分散的二氧化硅颗粒、聚甲基硅氧烷颗粒，和阳离子型表面活性剂和抗微生物物质的一种或两种；
(b)进行下列步骤(b1)和(b2)的至少一个：
(b1)形成在其表面上携带阳离子型表面活性剂的原始聚甲基硅氧烷颗粒和/或这些原始颗粒的聚集物；
(b2)使用少部分的高度分散的二氧化硅颗粒形成在其表面上和/或这些原始颗粒的聚集物中携带抗微生物物质的原始高度分散的二氧化硅颗粒；和
(c)混合大部分的高度分散的二氧化硅颗粒与步骤(b)中得到的产物。
这意味着步骤(a)中必须提供阳离子型表面活性剂和抗微生物物质的至少一种，且优选在步骤(a)中提供阳离子型表面活性剂和抗微生物物质的两种。如果提供阳离子型表面活性剂，但不提供抗微生物物质，则必须进行步骤(b1)，即形成在其表面上和/或这些原始颗粒的聚集物中携带阳离子型表面活性剂的原始聚甲基硅氧烷颗粒；和在步骤(c)中使用全部的高度分散的二氧化硅颗粒。如果提供抗微生物物质，但不提供阳离子型表面活性剂，则必须进行步骤(b2)，即使用少部分的高度分散的二氧化硅颗粒形成在其表面上和/或在这些原始颗粒的聚集物中携带抗微生物物质的原始高度分散的二氧化硅颗粒。
优选在步骤(a)中提供阳离子型表面活性剂和抗微生物物质的两种。在这种情况下，必须进行步骤(b1)和(b2)的至少一个。如果进行步骤(b1)，但不进行步骤(b2)，则可以在步骤(b2，)中将少部分的高度分散的二氧化硅颗粒与抗微生物物质混合，并且在步骤(c)中将大部分的高度分散的二氧化硅颗粒与步骤(b1)和(b2’)中得到的产物混合。或者，将全部的高度分散的二氧化硅颗粒与步骤(b1)中得到的产物和步骤(c)中的抗微生物物质混合。如果进行步骤(b2)，但不进行步骤(b1)，则可以将聚甲基硅氧烷颗粒与步骤(b1’)中的阳离子型表面活性剂混合，并且在步骤(c)中将大部分的高度分散的二氧化硅颗粒与步骤(b1’)和(b2)中的的产物混合。或者，将大部分的高度分散的二氧化硅颗粒与步骤(b2)中得到的产物、聚甲基硅氧烷颗粒和步骤(c)中的阳离子型表面活性剂混合。优选地，进行步骤(b1)和(b2)。
因此，根据第三个方面的一个优选的实施方案，本发明提供生产粉末形式的组合物的方法，包含下列步骤(a)-(c)：
(a)提供高度分散的二氧化硅颗粒、聚甲基硅氧烷颗粒、阳离子型表面活性剂和抗微生物物质；
(b)进行下列步骤(b1)和(b2)：
(b1)形成在其表面上携带阳离子型表面活性剂的原始聚甲基硅氧烷颗粒和/或这些原始颗粒的聚集物，
(b2)用少部分的高度分散的二氧化硅颗粒形成在其表面上和/或这些原始颗粒的聚集物中携带抗微生物物质的原始高度分散的二氧化硅颗粒；和
(c)混合大部分的高度分散的二氧化硅颗粒与步骤(b)中得到的产物。
本领域技术人员可以理解，在本发明第三个方面的方法中，进行步骤(a)，然后进行步骤(b)，并且在步骤(b)后进行步骤(c)，而步骤(b1)和(b2)可以以任意次序或同时连续进行。在得到的组合物中，满足如下条件的至少一个：
a)至少25％重量、优选25-80％重量、更优选40-80％重量、最优选40-60％重量的阳离子型表面活性剂存在于在其表面上携带阳离子型表面活性剂的原始聚甲基硅氧烷颗粒或这些原始颗粒的聚集物中；和
b)至少25％重量、优选25-80％重量、更优选40-80％重量、最优选40-60％重量的抗微生物物质存在于在其表面上携带抗微生物物质的原始高度分散的二氧化硅颗粒或这些原始颗粒的聚集物中。
优选在得到的组合物中，至少25％重量、优选25-80％重量、更优选40-80％重量、最优选40-60％重量的阳离子型表面活性剂存在于在其表面上携带阳离子型表面活性剂的原始聚甲基硅氧烷颗粒或这些原始颗粒的聚集物中；和至少25％重量、优选25-80％重量、更优选40-80％重量、最优选40-60％重量的抗微生物物质存在于在其表面上携带抗微生物物质的原始高度分散的二氧化硅颗粒或这些原始颗粒的聚集物中。优选地，至少50％重量的阳离子型表面活性剂存在于在其表面上携带阳离子型表面活性剂的原始聚甲基硅氧烷颗粒或这些原始颗粒的聚集物中；和至少50％重量的抗微生物物质存在于在其表面上携带抗微生物物质的原始高度分散的二氧化硅颗粒或这些原始颗粒的聚集物中。
在第三个方面的方法中，步骤(c)中使用的大部分的高度分散的二氧化硅颗粒优选地占该组合物中包含的高度分散的二氧化硅总重的70-95wt.％、更优选80-90wt.％、甚至更优选85-89wt.％。优选地，步骤(c)中使用的大部分的高度分散的二氧化硅颗粒占该组合物中包含的高度分散的二氧化硅总重的70-95wt.％、优选80-90wt.％、更优选85-89wt.％，其余的高度分散的二氧化硅颗粒形成步骤(b2)中使用的少部分的高度分散的二氧化硅颗粒。
优选地，可通过上述方法得到的组合物包含：
21.0-75.0wt.％的高度分散的二氧化硅；
16.0-70.0wt.％的聚甲基硅氧烷；
和用量为0.2-4.0wt.％的阳离子型表面活性剂和用量为0.5-10wt.％的抗微生物物质的至少一种；
以该组合物的总重为基准。
更优选地，可通过上述方法得到的组合物包含：
35.0-70.0wt.％的高度分散的二氧化硅；
20.0-45.0wt.％的聚甲基硅氧烷；
和用量为0.8-2.0wt.％的阳离子型表面活性剂和用量为1.5-8wt.％的抗微生物物质的至少一种；
以该组合物的总重为基准。
甚至更优选地，可通过上述方法得到的组合物包含：
21.0-75.0wt.％的高度分散的二氧化硅，
16.0-70.0wt.％的聚甲基硅氧烷，
0.2-4.0wt.％的阳离子型表面活性剂；和
0.5-10wt.％的抗微生物物质，
以该组合物的总重为基准。
最优选地，可通过上述方法得到的组合物包含：
35.0-70.0wt.％的高度分散的二氧化硅；
20.0-45.0wt.％的聚甲基硅氧烷；
0.8-2.0wt.％的阳离子型表面活性剂；和
1.5-8wt.％的抗微生物物质，
以该组合物的总重为基准。
进一步优选地，可通过上述方法得到的组合物还包含至少另一种活性剂，其选自具有组织生长活性的物质、利多卡因、吩噻嗪衍生物、蛋白水解酶及其组合。
更优选地，可通过上述方法得到的组合物还包含下列活性剂的至少一种：
0.01-10.0wt.％的至少一种具有组织生长活性的物质，
0.01-5.0wt.％利多卡因，
0.01-5.0wt.％的至少一种吩噻嗪衍生物；和
0.01-3.0wt.％的至少一种蛋白水解酶，
以该组合物的总重为基准。
在上述第三个方面的方法中，优选在步骤(b2)中形成的原始颗粒的高度分散的二氧化硅在其表面上携带抗微生物物质和至少另一种物质，其选自具有组织生长活性的化合物、利多卡因和吩噻嗪衍生物。甚至更优选地，原始颗粒的高度分散的二氧化硅在其表面上携带抗微生物物质和至少另一种物质，其选自锌盐、甲基尿嘧啶、利多卡因和氯丙嗪。
在上述本发明第三个方面的方法中，优选在步骤(c)中，将大部分的高度分散的二氧化硅与得自步骤(b)的产物和至少一种选自氧化锌和蛋白水解酶的成分混合。
在上述方法中，在步骤(b1)和(b2)中形成原始颗粒或其聚集物优选通过研磨相应的成分实现。优选地，研磨使用球磨机或振动研磨机进行。当具有2升滚筒体积的球磨机用于步骤(b1)时，优选研磨时间为30-60分钟；且滚筒转速为0.5-2转/秒。当具有2升滚筒体积的球磨机用于步骤(b2)时，优选研磨时间为20-60分钟；且滚筒转速为0.5-2转/秒。对于具有较高滚筒体积例如5、10或50升的滚筒体积的球磨机而言，研磨时间较长，例如60-120min。步骤(b1)和/或(b2)中的球磨机固定可以通过将乙醇或水加入滚筒、然后进行研磨过程并且干燥步骤(b1)和(b2)的产物或干燥步骤(c)的混合产物来强化，所述乙醇或水的用量分别占高度分散的二氧化硅或聚甲基硅氧烷总重的10-60wt.％、更优选25-50wt.％。
在上述方法中，步骤(c)优选使用密封的带有刀片的高速混合器来进行。混合时间应当优选地足以得到精细分散的目视均匀的粉末制剂。
在本发明第三个方面的上述方法的一个优选的实施方案中，在步骤(b1)中将阳离子型表面活性剂以机械化学方式固定在聚甲基硅氧烷颗粒上；并且在步骤(b2)中将抗微生物物质和任选的至少另一种选自具有组织生长活性的化合物、利多卡因和吩噻嗪衍生物的物质以机械化学方式固定在高度分散的二氧化硅颗粒上。
在本发明第三个方面的上述方法中，步骤(b2)中使用的少部分的高度分散的二氧化硅颗粒占组合物中包含的高度分散的二氧化硅总重的5-30wt.％、更优选10-20wt.％、最优选11-15wt.％。优选地，其余的高度分散的二氧化硅颗粒形成步骤(c)中使用的大部分的高度分散的二氧化硅颗粒，优选地，其占组合物中包含的高度分散的二氧化硅总重的70-95wt.％、更优选80-90wt.％、最优选85-89wt.％。
在第七个方面，本发明提供生产粉末形式的组合物的方法，包含下列步骤：
(a)提供聚甲基硅氧烷颗粒和阳离子型表面活性剂；
(b1)形成在其表面上携带阳离子型表面活性剂的原始聚甲基硅氧烷颗粒和/或这些原始颗粒的聚集物。
在得到的组合物中，至少25％重量、优选25-80％重量、更优选40-80％重量、最优选40-60％重量的阳离子型表面活性剂存在于在其表面上携带阳离子型表面活性剂的原始聚甲基硅氧烷颗粒或这些原始颗粒的聚集物中。优选地，至少50％重量的阳离子型表面活性剂存在于在其表面上携带阳离子型表面活性剂的原始聚甲基硅氧烷颗粒或这些原始颗粒的聚集物中。
优选地，可通过上述方法得到的组合物包含：
90.0-99.8wt.％的聚甲基硅氧烷；和
0.2-10wt.％的阳离子型表面活性剂，
以该组合物的总重为基准。
更优选地，可通过上述方法得到的组合物包含：
95.0-99.0wt.％的聚甲基硅氧烷；和
1-5.0wt.％的阳离子型表面活性剂，
以该组合物的总重为基准。
在本发明第七个方面的上述方法的一个优选的实施方案中，在步骤(b1)中将阳离子型表面活性剂以机械化学方式固定在聚甲基硅氧烷颗粒上。
本发明还提供粉末形式的组合物，可通过本发明上述第七个方面的方法得到。特别优选地，本发明第七个方面的粉末形式的组合物可通过本发明第七个方面的方法得到。
在第八个方面，本发明提供生产粉末形式的组合物的方法，包含下列步骤：
(a)提供高度分散的二氧化硅颗粒和抗微生物物质；
(b2)使用少部分的高度分散的二氧化硅颗粒形成在其表面上和/或这些原始颗粒的聚集物中携带抗微生物物质的原始高度分散的二氧化硅颗粒；和
(c)混合大部分的高度分散的二氧化硅颗粒与步骤(b2)中得到的产物。
在得到的组合物中，至少25％重量、优选25-80％重量、更优选40-80％重量、最优选40-60％重量的抗微生物物质存在于在其表面上携带抗微生物物质的原始高度分散的二氧化硅颗粒或这些原始颗粒的聚集物中。优选地，至少50％重量的抗微生物物质存在于在其表面上携带抗微生物物质的原始高度分散的二氧化硅颗粒或这些原始颗粒的聚集物中。
在第八个方面的方法中，步骤(c)中使用的大部分的高度分散的二氧化硅颗粒优选地占组合物中包含的高度分散的二氧化硅总重的70-95wt.％、更优选80-90wt.％、甚至更优选85-89wt.％。优选地，步骤(c)中使用的大部分的高度分散的二氧化硅颗粒占组合物中包含的高度分散的二氧化硅总重的70-95wt.％、优选80-90wt.％、更优选85-89wt.％，其余的高度分散的二氧化硅颗粒形成步骤(b2)中使用的少部分的高度分散的二氧化硅颗粒。
优选地，可通过上述方法得到的组合物包含：
80.0-99.5wt.％的高度分散的二氧化硅；和
0.5-20wt.％的抗微生物物质，
以该组合物的总重为基准。
更优选地，可通过上述方法得到的组合物包含：
85-98.5wt.％的高度分散的二氧化硅；和
1.5-15wt.％的抗微生物物质，
以该组合物的总重为基准。
进一步优选地，可通过上述方法得到的组合物还包含至少另一种活性剂，其选自具有组织生长活性的物质、利多卡因、吩噻嗪衍生物、蛋白水解酶及其组合。
更优选地，可通过上述第七个或第八个方面的方法得到的组合物还包含如下活性剂的至少一种：
0.01-10.0wt.％的至少一种具有组织生长活性的物质；
0.01-5.0wt.％利多卡因；
0.01-5.0wt.％的至少一种吩噻嗪衍生物；和
0.01-3.0wt.％的至少一种蛋白水解酶，
以该组合物的总重为基准。
在上述第八个方面的方法中，优选步骤(b2)中形成的原始颗粒的高度分散的二氧化硅在其表面上携带抗微生物物质和至少另一种物质，其选自具有组织生长活性的化合物、利多卡因和吩噻嗪衍生物。甚至更优选地，原始颗粒的高度分散的二氧化硅在其表面上携带抗微生物物质和至少另一种物质，其选自锌盐、甲基尿嘧啶、利多卡因和氯丙嗪。
在本发明上述第八个方面的方法中，优选在步骤(c)中，将大部分的高度分散的二氧化硅与得自步骤(b2)的产物和至少一种选自氧化锌和蛋白水解酶的成分混合。
本发明还提供粉末形式的组合物，可通过本发明上述第八个方面的方法得到。特别优选地，本发明第六个方面的粉末形式的组合物可通过本发明第八个方面的方法得到。
在上述第七个和第八个方面的方法中，在步骤(b1)和(b2)中形成的原始颗粒或其聚集物优选通过研磨相应的成分实现。优选地，研磨使用球磨机或振动研磨机进行。当具有2升滚筒体积的球磨机用于步骤(b1)时，优选研磨时间为30-60分钟；且滚筒转速为0.5-2转/秒。当具有2升滚筒体积的球磨机用于步骤(b2)时，优选研磨时间为20-60分钟；且滚筒转速为0.5-2转/秒。对于具有较高滚筒体积例如5、10或50升的滚筒体积的球磨机而言，研磨时间较长，例如60-120min。步骤(b1)和/或(b2)中的球磨机固定可以通过将乙醇或水加入滚筒、然后进行研磨过程并且干燥步骤(b1)和(b2)的产物或干燥步骤(c)的混合产物来强化，所述乙醇或水的用量分别占高度分散的二氧化硅或聚甲基硅氧烷总重的10-60wt.％、更优选25-50wt.％。
在上述第八个方面的方法中，步骤(c)优选使用密封的带有刀片的高速混合器进行。混合时间应当优选地足以得到精细分散的目视均匀的粉末制剂。
在本发明上述第八个方面的方法的一个优选的实施方案中，在步骤(b2)中将抗微生物物质和任选的至少另一种选自具有组织生长活性的化合物、利多卡因和吩噻嗪衍生物的物质以机械化学方式固定在高度分散的二氧化硅颗粒上。
在本发明上述第八个方面的方法中，步骤(b2)中使用的少部分的高度分散的二氧化硅颗粒优选地占组合物中包含的高度分散的二氧化硅的总重的5-30wt.％、更优选10-20wt.％、最优选11-15wt.％。优选地，其余的高度分散的二氧化硅颗粒形成步骤(c)中使用的少部分的高度分散的二氧化硅颗粒，其优选地占组合物中包含的高度分散的二氧化硅总重的70-95wt.％、更优选80-90wt.％、最优选85-89wt.％。
本发明还提供粉末形式的组合物，可通过本发明上述第八个方面的方法得到。特别优选地，本发明第六个方面的粉末形式的组合物可通过本发明第八个方面的方法得到。
本发明还提供如下药盒：
·单独地包含第五个方面的组合物和高度分散的二氧化硅颗粒的药盒；
·单独地包含第六个方面的组合物和聚甲基硅氧烷颗粒的药盒；
·单独地包含第五个方面的组合物和第六个方面的组合物的药盒。
在第四个方面，本发明提供生产粉末形式的组合物的方法，包含机械混合如下成分：
21.0-75.0wt.％的高度分散的二氧化硅；
16.0-70.0wt.％的聚甲基硅氧烷；
用量为0.2-4.0wt.％的阳离子型表面活性剂和用量为0.5-10wt.％的抗微生物物质的至少一种；
和如下活性剂的至少另一种：
0.01-10.0wt.％的至少一种具有组织生长活性的物质，
0.01-5.0wt.％利多卡因，
0.01-5.0wt.％的至少一种吩噻嗪衍生物；和
0.01-3.0wt.％的至少一种蛋白水解酶，
以该组合物的总重为基准。
这意味着阳离子型表面活性剂和抗微生物物质的至少一种必须用于该方法中，且优选阳离子型表面活性剂和抗微生物物质的两种都用于本发明第四个方面的方法中。
在一个优选的实施方案中，本发明的第四个方面提供生产粉末形式的组合物的方法，包含积械混合如下成分：
21.0-75.0wt.％的高度分散的二氧化硅；
16.0-70.0wt.％的聚甲基硅氧烷；
0.2-4.0wt.％的阳离子型表面活性剂；
0.5-10wt.％的抗微生物物质；
和如下活性剂的至少一种：
0.01-10.0wt.％的至少一种具有组织生长活性的物质，
0.01-5.0wt.％利多卡因，
0.01-5.0wt.％的至少一种吩噻嗪衍生物；和
0.01-3.0wt.％的至少一种蛋白水解酶，
以该组合物的总重为基准。
在本发明第四个方面的方法中的混合时间应当优选地足以得到精细分散的目视均匀的粉末制剂。混合优选使用密封的带有刀片的高速混合器进行。混合时间在使用密封的带有刀片的高速混合器时优选为10-30min、更优选15-20min。
在本发明上述第四个方面的方法的一个优选的实施方案中，在混合期间加入乙醇或水，其用量为10-60wt.％、更优选25-50wt.％，以高度分散的二氧化硅和聚甲基硅氧烷(即吸着剂)的总重为基准；并且混合后干燥该组合物。更优选地，在混合期间逐步加入乙醇或水。在该优选的实施方案中，混合优选使用密封的带有刀片的高速混合器进行。混合时间在使用密封的带有刀片的高速混合器时优选地为0.25-5.0小时、更优选1-4小时。在混合过程中使用乙醇或水提供了如下优点：将阳离子型表面活性剂、抗微生物物质和选自具有组织生长活性的物质、利多卡因、吩噻嗪衍生物和蛋白水解酶的活性剂的至少一种以机械化学方式固定在吸着剂高度分散的二氧化硅和聚甲基硅氧烷上。因此，固定的物质存在于高度分散的二氧化硅颗粒和聚甲基硅氧烷颗粒表面上，且更易于提供其作用。
在上述制备本发明第三个和第四个方面的组合物的方法中，优选高度分散的二氧化硅和聚甲基硅氧烷的总和占组合物总重的65-97wt.％、更优选80-95wt.％。
在上述制备本发明第三个和第四个方面的组合物的方法中，优选高度分散的二氧化硅选自烟雾硅胶、沉淀硅石、胶体无水二氧化硅、硅胶、Syloid、微粉硅胶及其组合。
此外，在上述制备本发明第三个和第四个方面的组合物的方法中，优选阳离子型表面活性剂选自单-或双-季铵化合物。更优选地，阳离子型表面活性剂选自ethonium、decamethoxine、二盐酸奥替尼、苯扎氯铵、myramistine及其组合。
在上述制备本发明第三个和第四个方面的方法中，优选抗微生物物质选自下列物质之一：(a)甲硝唑；(b)氟喹诺酮，例如环丙沙星；(c)夫西地酸；(d)莫匹罗星；(e)杆菌肽；(f)短杆菌素；(g)银化合物；(h)硼化合物；及其组合。
本发明还提供可提供本发明上述第三个方面的方法得到的粉末形式的组合物。特别优选地，本发明第一个方面的粉末形式的组合物可通过本发明第三个方面的方法得到。
本发明还提供可提供本发明上述第四个方面的方法得到的粉末形式的组合物。特别优选地，本发明第二个方面的粉末形式的组合物可通过本发明第四个方面的方法得到。
本发明还提供药物制剂，其为或包含本发明第一个或第二个方面的粉末形式的组合物或可通过上述制备本发明第三个和第四个方面的组合物的方法的任意一种得到。因此，该药物制剂可以是本发明粉末形式的组合物。
或者，该药物制剂除本发明粉末形式的组合物外还可以包含另外的添加剂。药物制剂优选是粉末、混悬液、凝胶、软膏剂、滴剂、栓剂或片剂的形式。
本发明还提供医疗制品，其选自敷料、药包或胶囊，其包含本发明的药物制剂。
本发明的组合物或药物制剂、且优选地本发明第一个和第二个方面的组合物可以用于治疗化脓性伤口和坏死性伤口。更具体地，所述组合物或药物制剂可以用于治疗感染的烧伤表面；颌面部上的腐烂的坏死蜂窝组织和坏疽性口炎；癌症手术后喉头或喉咽切术过程中的伤口；咽喉、口腔和/或牙齿的炎性疾病；咽头炎；扁桃体炎；牙龈炎和口炎；牙周炎；牙科应用和超电泳现象(ultraphoresis)；直肠、大肠和腹腔器官疾病；腹膜炎；腹内和胰原性脓肿；胰腺坏死后并发症(complications after pancreatonecrosis)；腹膜外蜂窝织炎；子宫和子宫附件、膀胱、侧甲、骨和其它内脏器官的炎性疾病；骨髓炎；淋球菌、毛滴虫属和其它感染导致的尿道炎；眼前部疾病；创伤外科中的瘘；食物中毒；病毒导致的急性肠梗阻和中毒；皮肤创口和脓疱病；痤疮；面部毛囊炎和须疮和/或化妆品的不合理应用引起的疾病；痔；直肠炎；肛门直肠脓肿；肛门裂；妇科外科手术创口；非特异性毛滴虫和真菌阴道炎；外阴炎；子宫炎；子宫旁组织炎；输卵管炎；感染性腹泻；金黄色葡萄球菌、抗甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、多重耐药的革兰氏阴性细菌、肠杆菌科和非发酵细菌导致的感染。
本发明组合物的粒度优选地为10-2,000nm、更优选50-1,000nm、甚至更优选地为100-500nm。如果该组合物包含聚集物，则其粒度是指形成聚集物的原始颗粒的大小。聚集物的大小可以为2μm-500μm、优选5μm-250μm、更优选20-100μm。根据本发明，聚集物是原始颗粒通过弱物理相互作用彼此结合的簇状物。
本发明组合物的总含水量优选地不高于3wt.％、更优选不高于1wt.-％、最优选低于0.5wt.％，以该组合物的总重为基准。
在本发明中，使用高度分散的二氧化硅(SiO2)，经批准其作为药物用于临床应用和许多制剂中的赋形剂[Blitz J.P.和Gun`ko V.M.(eds.)SurfaceChemistry inBiomedical and Environmental Science，Springer，2006，p.191-204]。高度分散的二氧化硅描述在美国(“二氧化硅”)、英国和欧洲药典(“无水胶体二氧化硅”)中。本发明的高度分散的二氧化硅包括烟雾硅胶、沉淀硅石、胶体无水二氧化硅、硅胶、或其它类型的多孔或非多孔高度分散的二氧化硅。优选地，高度分散的二氧化硅是烟雾硅胶、胶体无水二氧化硅或硅胶。高度分散的二氧化硅优选地包含在本发明的组合物中，其用量为21.0-75.0％重量、优选35.0-70.0％重量，以该组合物的总重为基准。用于本发明的高度分散的二氧化硅的粒度优选为2-200nm、更优选4-150nm、甚至更优选为5-50nm、最优选5-20nm。优选地，高度分散的二氧化硅的粒度不超过100nm。用于本发明的高度分散的二氧化硅的含水量优选地不高于3wt.％、更优选不高于1wt.％、最优选低于0.5wt.％，以高度分散的二氧化硅的总重为基准。
可以通过根据下列反应方案高温水解硅酮四氯化物SiCl4得到高度分散的二氧化硅：
SiCl4+2H2O→SiO2+4HCl
产物的特征通常在于高化学纯度，即SiO2的含量不低于99.9％。高度分散的二氧化硅的表面积取决于合成条件且可以在150-380m2/gm的范围内。
为了制备医疗用吸着剂，例如本发明的组合物，优选使用具有表面积为300±30m2/gm的烟雾硅胶。
在烟雾硅胶中，原始球形非多孔性颗粒通常具有5-20nm的粒度，且可以表示为3D聚合物(SiO2)n，其中n＝104-105，其中二氧化硅和氧的原子通过硅氧烷键≡Si-O-Si≡连接，且Si原子显示四面体配合，其中在中心Si原子周围有4个氧原子。由于氢键、静电和范德瓦耳斯力并且借助于吸附的水分子，原始颗粒结合成具有大约100-200nm大小的聚集物，由此形成具有大于1μm粒度的聚集物。
通过上述方法得到的高度分散的二氧化硅是无定形固体，即它不具有长程有序晶体结构。高度分散的二氧化硅的表面上覆盖有如下所示的羟基，其界定二氧化硅作为肠吸着剂的特性，即高亲水性、蛋白质-吸着活性和吸附微生物的能力。
目前，高度分散的二氧化硅(例如用于医疗应用)的全世界主要生产商为EvonikIndustries。
用于本发明的聚甲基硅氧烷是精细粉碎的具有通式(CH3SiO1，5)∞的疏水性粉末。聚甲基硅氧烷是甲基硅酸的干凝胶。聚甲基硅氧烷由此不同于聚二甲基硅氧(PDMS)。聚甲基硅氧烷的颗粒是多孔的。聚甲基硅氧烷的比表面积优选为100-1,000m2/g、更优选300-700m2/g、最优选400-600m2/g。聚甲基硅氧烷的比表面积可以通过BET方法、采用氮气作为吸附气体测定。批准了用于医疗实践的作为固定制剂的基质的用途[Shevchenko Y.M.，Slinyakova I.B.，Yashina N.I.，“New bio silica organic porous sorbents formedicine”，Pharmaceutical magazine，1995，第6期，p.80-85]。聚甲基硅氧烷形成3D聚合物无穷晶格，其不具有确定的分子量，正如如下结构所示：
聚甲基硅氧烷通过下列步骤合成：(1)水解甲基三氯甲硅烷CH3SiCl3或甲基甲硅烷三醇CH3Si(OH)3、优选甲基三氯甲硅烷；并且进一步(2)使得到的甲基硅酸(CH3SiO1,5·mH2O)∞水凝胶在例如105-110℃的温度下变干(干燥)，直到得到具有恒重的干凝胶：
CH3SiCl3+1.5HzO+m H2O→(CH3SiO1,5·m H2O)∞+3HCl(步骤1)
(CH3SiO1,5·mH2O)∞→(CH3SiO1,5)∞+m H2O(步骤2)
在干燥后，得到聚甲基硅氧烷，为粗分散的颗粒和片形式的产物，通常用球磨机将其研磨成期望的粒度。得到的产物-聚甲基硅氧烷-是具有最终式(CH3SiO1,5)∞的高度分散的疏水性多孔粉末。聚甲基硅氧烷的孔径优选地为5-200nm、更优选20-100nm。
因此，本发明在第九个方面提供用于制备聚甲基硅氧烷的方法，包含下列步骤：
(i)水解甲基三氯甲硅烷得到甲基硅酸的水凝胶；
(ii)干燥得到的甲基硅酸水凝胶，由此得到粗分散的颗粒和片形式的产物；和
(iii)研磨粗分散的产物。
聚甲基硅氧烷的示例性制备方法描述在乌克兰专利UA 82774 C2和美国专利申请US 2010/0240532 A1中。聚甲基硅氧烷优选地包含在本发明的组合物中，其用量为16.0-70.0％重量、优选20-45％重量，以该组合物的总重为基准。用于本发明方法的聚甲基硅氧烷的粒度优选地为0.01-5.0mm、更优选0.1-3mm、甚至更优选地为0.5-2.0mm。
聚甲基硅氧烷因对病原体和低和中分子代谢物的活性吸附而提供局部伤口解毒作用。将伤口渗出流体通过粉状吸着剂的毛细管网作用“引流”，且有机物被吸附在其颗粒上。通过升高伤口的pH，还能够强化特异性抗生素的作用。聚甲基硅氧烷可以用于依附性吸着，在其表面上固定有或不固定有抗生素。示例性制剂为Imosgent和Gentaxan，其中聚甲基硅氧烷表面被庆大霉素修饰。
聚甲基硅氧烷是疏水性的，这减少了其愈合特性。通过在聚甲基硅氧烷上机械化学固定阳离子型表面活性剂，得到的表面活性剂覆盖的聚甲基硅氧烷颗粒表面变成更亲水性的。
本发明的阳离子型表面活性剂是单-季铵或双-季铵化合物或伯和仲胺类的盐。优选地，阳离子型表面活性剂是单-季铵或双-季铵化合物。根据本发明，单-季铵化合物是带有一个季铵基团的化合物，而双-季铵化合物是带有两个季铵基团的化合物。季铵基团是具有4个连接至氮原子的有机基团的阳离子基团。季铵化合物的盐优选为氯化物、溴化物或碘化物。当在下文中举出特定的阳离子型表面活性剂的阴离子时，该阴离子被认为只不过是用于相应的阳离子型表面活性剂的可能的阴离子的实例。单-季铵或双-季铵化合物称作具有高度抗微生物特性的制剂。
阳离子型表面活性剂优选地包含在本发明的组合物中，其用量为0.2-4.0％重量、优选0.8-2.0％重量，以该组合物的总重为基准。本发明的组合物可以包含单一阳离子型表面活性剂或可以包含2种或2种以上不同的阳离子型表面活性剂。
示例性的单-季铵化合物是苯扎氯铵、苄索氯铵、甲苄索氯铵、西他氯铵、西吡氯铵、cetrimonium、西三溴胺、氯化十二烷基二甲基铵、myristamidopropyldimethylbenzammonium chloridedofanium chloride、溴化四乙铵和度米芬。特别优选的单-季铵化合物是苯扎氯铵。苯扎氯铵的特征为宽抗微生物活性谱。将其用作抗菌剂、抗真菌剂、抗原生动物剂、防腐剂和杀精子剂[Fleck C.A.，“Palliative Dilemmas：Wound Odour”，Wound Care Canada，2006，第4卷，第3期，p.10-13]。
优选的双-季铵化合物是ethonium和decamethoxine。Decametoxine对革兰氏阳性菌、真菌和病毒最具有活性[Moroz V.M.，Paliy G.K.，Sobolev V.O.等.Comparison studyof antimicrobal activity of antiseptics；News of Vinnitsa State MedicalUniversity，2002，第2卷，p.315-320]。已经确立了它活化单核吞噬系统细胞的能力。Ethonium的应用谱与decametoxine的谱类似[Gridina T.L.，Paliy G.K.，LositskiyV.P.，Fedchuk A.S.，“Results of the studies of different mechanisms ofantiviral activity of decamethoxin and ethonium”，Biomedical and BiosocialAnthropology，2008；第11卷，p.43-45]。二盐酸奥替尼啶是具有对MRSA巨大活性的现代抗菌剂[Hübner N.O.，Siebert J.，Kramer A.，“Octenidine dihydrochloride，a modernantiseptic for skin，mucous membranes and wounds”，Skin Pharmacol.Physiol.，2010，第23卷(5)，p.244]。
优选为decamethoxine的阳离子型表面活性剂的分子与聚甲基硅氧烷表面通过疏水性力发生相互作用，不形成共价键，并且通过甲基与亚甲基基团之间的吸引力实现。作为结果，阳离子型表面活性剂分子以连续层覆盖聚甲基硅氧烷颗粒的表面。这种吸引力在水性介质中得到强化，其中阳离子型表面活性剂作为亲水剂(hydrophilizator)起作用。
优选的仲胺是二盐酸奥替尼啶。它在抗微生物作用方面类似于季铵化合物，但活性谱在一定程度上更宽。
除抗微生物作用外，本发明组合物中的阳离子型表面活性剂还作为洗涤剂起作用，其使聚甲基硅氧烷的疏水性表面变成亲水性，从而有利于聚甲基硅氧烷的疏水性表面湿润。因此，渗出不被吸附且在绷带中快速分散而促进皮肤浸渍和伤口中的炎症过程活化的疏水性聚甲基硅氧烷的问题已经被克服。包含聚甲基硅氧烷的已知粉末组合物漂浮在伤口渗出物的表面上。此外，由于其胶束催化作用，所以阳离子型表面活性剂显著地改善蛋白水解酶的活性(协同作用)。
可以用于本发明的抗微生物物质是能够杀伤微生物的化合物或其生长抑制剂。例如，抗微生物物质可以是抗细菌、病毒、真菌、原生动物和其它微生物的活性剂。抗微生物化合物对于特定种类的微生物可以是选择性的或非选择性的。
抗微生物物质优选地包含在本发明的组合物中，其用量为0.5-10.0％重量、优选1.5-8.0％重量，以该组合物的总重为基准。用于本发明的抗微生物物质可以是单一物质或两种或多种物质的混合物。
抗微生物物质可以选自属于如下种类化合物的一种或多种化合物，包括四环素类(例如米诺环素)、利福霉素类(例如利福平)、大环内酯类(例如红霉素)、青霉素类(例如萘夫西林)、头孢菌素类(例如头孢唑林)、其它β-内酰胺类抗生素(例如亚胺培南、氨曲南、碳头孢烯类、碳青霉烯类)、氨基糖苷类(例如庆大霉素)、氯霉素、磺胺类(例如磺胺甲噁唑)、糖肽类(例如万古霉素)、喹诺酮类(例如环丙沙星)、夫西地酸、硝基咪唑类(例如甲硝唑、替硝唑、尼莫唑)、thyazoles(例如nithazole)、莫匹罗星、聚烯类(例如两性霉素B)、氮杂茂类(例如氟康唑)、β-内酰胺酶抑制剂(例如舒巴克坦)和噁唑烷酮类(例如利奈唑胺))。β-内酰胺类抗生素优选与β-内酰胺酶抑制剂例如克拉维酸或其盐、舒巴克坦或三唑巴坦联用。特别优选的组合是包含阿莫西林和克拉维酸钾的组合物。
优选地，用于本发明的抗微生物物质不包括上述阳离子型表面活性剂，即优选从术语“抗微生物物质”的含义中排除阳离子型表面活性剂。
更优选地，用于本发明的抗微生物物质是甲硝唑、环丙沙星、夫西地酸、莫匹罗星、杆菌肽、短杆菌素、包含金属的抗微生物剂、硼化合物或其它具有抗厌氧或抗-MRSA活性的物质，例如青霉素、阿莫西林、苯唑西林、庆大霉素、利奈唑胺、红霉素、克林霉素、莫西沙星、甲氧苄啶磺胺甲异恶唑合剂、四环素、万古霉素、替考拉宁、利福平、磷霉素、替吉环素、达托霉素。
用于本发明的更优选的抗微生物物质是甲硝唑、环丙沙星、夫西地酸、莫匹罗星、杆菌肽、短杆菌素和包含银和/或硼的化合物。
优选的抗微生物物质是甲硝唑、环丙沙星、夫西地酸、莫匹罗星、杆菌肽、短杆菌素、银化合物、具有抗厌氧或抗-MRSA活性的硼化合物或其它物质。
甲硝唑(1-(β-羟基乙基)-3-甲基-5-硝基咪唑)的抗微生物作用谱包括简单微生物、厌氧革兰氏阴性菌、拟杆菌(包括B.Fragilis)、梭菌属、厌氧革兰氏阳性菌(包括梭菌属)、厌氧革兰氏阳性球菌(消化球菌属、消化链球菌属)。显示甲硝唑用于在治疗长期不愈合伤口中的皮肤和软组织、骨和关节的厌氧菌感染[Gary R.，Woo K.Y.，“Local WoundCare for Malignant and Palliative Wounds”，Advances in Skin&Wound Care：TheJournal for Prevention和Healing，2010，第23卷，笫9期，p.417-428]。
环丙沙星是对多数类型的革兰氏阴性和革兰氏阳性微生物具有高水平活性的氟喹诺酮类的代表。环丙沙星以滴剂和软膏剂形式使用，用于局部治疗眼和伤口的炎性疾病[Donaldson P.M.，Pallett A.P.，Carroll M.P.，“Ciprofloxacin in generalpractice”，BMJ.(Clinical Research Ed.)，1994年5月，第308卷，p.1437]。
夫西地酸、baktroban(莫匹罗星)、杆菌肽、短杆菌素也是对MRSA具有高度活性的抗微生物物质。
夫西地酸(化学式C31H48O6·0.5H2O)具有抗菌、制菌作用并且它抑制细菌蛋白质合成。它对葡萄球菌属的种类有效，包括金黄色葡萄球菌的大部分菌株(包括MRSA)和表皮葡萄球菌(包括MRSE)，并且对棒杆菌属的种类、分枝孢子菌属的种类具有活性[Lemaire S.，Van Bambeke F.，Pierard D.，Appelbaum P.C.，Tulkens P.M.，“Activity of夫西地酸Against Extracellular和Intracellular Staphylococcus aureus：Influence of pHand Comparison With Linezolid and Clindamycin”，CID，2011，第52卷(增刊7)，p.S493-503]。
莫匹罗星是抑制细菌蛋白质合成的抗微生物物质。它是抗金黄色葡萄球菌包括MRSA导致的感染的有效杀菌剂[sutherland R.，Boon R.J.，Griffin K.E.等人，“Antibacterial Activity of Mupirocin(Pseudomonic Acid)，a New Antibioticfor Topical Use”，Antimicrobial Agents and Chemotherapy，1985,第27卷(4)，p.495-498]。
杆菌肽是由细菌枯草芽孢杆菌菌株产生的抗生素，其对众多微生物有效。典型地，它用于外用治疗皮肤、眼或鼻部疾病，而且还可以通过口服、注射或作为肠内杀菌剂施用。在食品工业中，将其命名为E700[欧洲药典5.0.，2005，p.1045-1047]。
短杆菌素是衍生自短杆菌的环多肽抗生素，其典型地对革兰氏阳性菌有效。短杆菌素包含短杆菌肽[Gel-investigation on Wound Healing Efficacy(2010).Clinicaltrials.gov Identifier：NCT01227759.Latestupdate：2010年10月25日.US National Institute of Health，US National Library of Medicine and USDepartment of Health&Human Services.从：http://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT01227759？term＝短杆菌素得到]。
包含金属的抗微生物剂的实例是银、锌和铜及其组合形式，包括盐，例如氯化物。溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸盐和高碘酸盐、与载体的配合物和其它形式。
包含银的化合物可以广泛地用于各种用于伤口治疗、尤其是用于烧伤的医疗形式。示例性的银化合物是硝酸银、胶体银和纳米化的银。
本发明组合物中优选包含银化合物，其用量至多为5.0％重量、优选0.01-3.0％重量，以该组合物的总重为基准。
包含硼的抗微生物剂的用于本发明的实例是碱金属硼酸盐、碱土金属硼酸盐、硼酸胺、硼酸和硼酸酯。在这些硼化合物中，优选金属硼酸盐。它们包含四硼酸钠、硅酸硼酸钙、硅酸硼酸钠、硅酸硼酸铝、水方硼石、硼酸铝、硼酸铜、硼酸镁、硼酸铁和硼酸锌。
包含硼的抗微生物剂、例如四硼酸钠对铜绿假单胞菌具有特异性抗菌活性。在一些组合物中四硼酸钠的另一种功能在于将伤口内含物的pH从酸性值(因炎症导致)转化成正常，即不低于7.0。
本发明的组合物中优选含有包含硼的化合物，其用量至多为5.0％重量、优选0.01-3.0％重量，以该组合物的总重为基准。
根据本发明，具有组织生长活性的物质是可以促进细胞生长、由此可以加速伤口修复的物质。具有组织生长活性的物质的优选实例是锌化合物、甲基尿嘧啶和生长因子，例如表皮生长因子(EGF)、成纤维细胞生长因子(FGF，例如鸡胚胎成纤维细胞生长因子(CDGF))。更优选地，具有组织生长活性的物质是甲基尿嘧啶和锌化合物。
本发明组合物中优选包含具有组织生长活性的物质，其用量至多为10.0％重量、优选0.01-5.0％重量，以该组合物的总重为基准。
包含锌的化合物牵涉伤口愈合后期阶段中的恢复过程，因为锌是结缔组织生物合成中的必需成分。此外，这些化合物显示出适度抗微生物活性[Bradley M.，Cullum N.，Nelson E.A.等人，“Systematic reviews of wound care management：(2)Dressings andtopical agents used in the healing of chronic wounds”，Health Technol.Assess.，1999，第3卷(17Pt 2)，p.1-35]。锌化合物的实例包括氧化锌、硫酸锌和透明质酸锌。
甲基尿嘧啶是因其组织生长作用而众所周知。甲基尿嘧啶刺激核酸合成且由此加速细胞传代。
局部麻醉药除具有直接的麻醉活性外还具有免疫特性。利多卡因抑制粘附、趋化作用、吞噬作用和通过中性白细胞和巨噬细胞产生超氧负离子和过氧化氢。局部麻醉药可以抑制与中性白细胞和巨噬细胞中天然免疫性相关的功能[Azuma Y.，Ohura K.，“Immunological modulation by lidocaine-epinephrine and prilocaine-felypressinon the functions related to natural immunity in neutrophils and macrophages”，Current drug targets.Immune，endocrine and metabolic disorders，2004，第4卷(1)，p.29-36]。利多卡因包括在软膏剂《Oflocaine-Darnytsia》中。此外，在疼痛显著的情况中，可以将利多卡因添加到本发明的组合物中。本发明的粉末组合物中包含利多卡因，其用量至多为5wt.％、优选至多为4wt.％、更优选0.1-3wt.％，以本发明组合物的总重为基准。当在本申请中涉及“利多卡因”时，包括利多卡因的药学上可接受的盐，特别是盐酸利多卡因。
本发明的吩噻嗪类，本文中也称作“吩噻嗪衍生物”是精神安定药的抗精神病药类型。用于本发明的优选的吩噻嗪是氯丙嗪。吩噻嗪类例如氯丙嗪为本发明的组合物提供对伤口巨噬细胞令人意外的刺激作用[Cheplyaka O.M.，，，Complex therapy of patientssuffering with anorectal abscess“，Dissertation of PhD，Vinnitsa，2006，p.21]。本发明的粉末组合物中可以包含吩噻嗪类，其用量至多为5wt.％、优选至多为3wt.％，以本发明组合物的总重为基准。在本发明的粉末组合物中优选可以包含氯丙嗪，其用量至多为2wt.％、更优选至多为1.5wt.％，以本发明组合物的总重为基准。
本发明的蛋白水解镁是进行蛋白水解的酶，即通过水解在形成蛋白质的多肽中彼此连接氨基酸的肽键启动蛋白质分解代谢的酶。蛋白水解酶的实例包括胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、terrylitin、微生物胶原酶例如梭状芽胞杆菌胶原酶和来源于植物或真菌的蛋白酶，例如木瓜蛋白酶、菠萝蛋白酶和asperase。
在具有大量需要分解然后除去的坏死组织的伤口治疗中，可以将蛋白水解酶加入到组合物中。在手术中，使用具有“软”坏死松解活性的酶，例如胰蛋白酶和胰凝乳蛋白酶；和更强的微生物特性的酶，例如terrylitin和胶原酶。本发明的粉末组合物中可以包含蛋白水解酶，其用量至多为3wt.％、优选至多为2wt.％，以本发明组合物总重为基准。
机械化学固定是一种过程，通过该过程，施加例如活性成分这样的物质和/或使其连接(固定)至载体材料表面。
根据本发明，术语“机械化学固定的”是指活性成分存在于固体载体材料颗粒的表面上。载体材料是用于本发明的吸着剂之一，即聚甲基硅氧烷或高度分散的二氧化硅。例如，涉及的“将阳离子型表面活性剂以机械化学方式固定在聚甲基硅氧烷上”是指表面活性剂(活性成分)存在于聚甲基硅氧烷颗粒(固体载体材料)的表面上。类似地，涉及的“将抗微生物物质以机械化学方式固定在高度分散的二氧化硅”上是指抗微生物物质(活性成分)存在于高度分散的二氧化硅颗粒(固体载体材料)的表面上。优选地，活性成分形成纳米级别的载体材料颗粒表面上的分子层。因此，活性成分的总表面积增加。因此，在“机械化学固定”的情况中易于发挥其药理学活性的活性成分分子的总量高于包含活性成分较大颗粒的组合物中活性成分分子的总量。
机械化学固定包括两个方面，即：(1)机械化学过程，其为物理化学过程或由机械过程(击打、摩擦、超声等)启动的化学反应；和(2)固定。因此，机械化学固定导致活性成分以物理化学方式借助于机械过程固定在载体材料颗粒表面上，其中对以机械化学方式彼此固定的成分发挥撞击力和摩擦力。
机械化学固定进行一定时间期限，这对于将活性成分均匀地固定在载体材料颗粒上是必不可少的。如果过程时间过短，则效果可能是产生成分的碎颗粒的简单混合物。
在步骤(b2)中，仅使用少部分的高度分散的二氧化硅将抗微生物物质以机械化学方式固定在高度分散的二氧化硅上，因为在机械化学固定过程中，压制高度分散的二氧化硅，由此其吸着特性降低。大部分的高度分散的二氧化硅不用于步骤(b2)，但在步骤(c)中以机械方式与步骤(b)中得到的机械化学固定的产物混合。
在步骤(b2)中，抗微生物物质的重量与高度分散的二氧化硅的重量的重量比优选地在2∶1-1∶4、更优选1.7∶1-1∶3、甚至更优选1.5∶1-1∶2且最优选1.2∶1-1∶1.5。如果重量比在举出的范围，则高度分散的二氧化硅颗粒的表面足够大，使得抗微生物物质可以作为薄的单独分子的均匀层被固定在颗粒上，从而易于释放以提供抗微生物作用。
可以使用任意研磨机进行机械化学固定过程，只要它可以提供材料的混合并且可以在所研磨的材料上发挥撞击力和摩擦力。或者，可以使用混合器、优选带有刀片的高速混合器。使用球磨机的优点在于快速固定，而在混合器中，该过程需要更多时间。
适合于进行机械化学固定的示例性研磨机是滚磨机，例如球磨机或棒磨机；搅拌球磨机、行星式研磨机、圆锥形研磨机、离心研磨机、VSI研磨机、喷射流研磨机、气流粉碎机、箱式研磨机(pin mills)、振动研磨机；和带有刀片的混合器，即带有刀片或桨的混合器。不适合于进行机械化学固定的是，例如水压机，因为它不能提供对研磨物质的均匀配置。振动研磨机、离心研磨机、喷射流研磨机和行星式研磨机因其较高的生产能力而是优选的。优选地，可以使用球磨机或振动研磨机机械机械化学固定。具有2升内体积的滚筒的示例性球磨机由乌克兰工厂“SlavCeramicRefractory”、Slavyansk(www.sko.com.ua/ melnici-sharovye.html)生产。
如果使用球磨机。则应当选择转速，使得球磨部件下落和/或在研磨机滚筒内部翻滚。因此，球磨部件可以发挥撞击力，还可以对所研磨的材料发挥摩擦力。如果转速过低，则球磨部件单纯地在球磨机内部翻滚，但不发挥撞击力。结果可能是得到粗配混的混合物，在载体材料上不具有均匀固定的活性剂。如果速度过高，则球磨部件通过离心力被压至滚筒壁，使得撞击力、摩擦力都不能发挥。
更优选地，可以使用具有2升内体积的陶瓷滚筒的球磨机以1转/秒即60rpm的转速机械化学固定20-60min期限。对于具有较高滚筒体积的球磨机而言，例如5、10或50升，研磨时间可能更长，例如60-120min。如果研磨期限过长，则载体材料(高度分散的二氧化硅或聚甲基硅氧烷)的压缩增加，可能导致其吸着质量部分下降。
本发明的组合物显示出改善的愈合特性，这归因于载体材料上活性成分的“机械化学固定”。
进行机械化学固定这一事实可以通过X-射线粉末衍射、红外光谱和其它类型的分析、根据如图1和2中所示的方法前后的示意图进行测试。
本发明的组合物是粉末形式。具有占该组合物总重大约90wt.％、优选65-97wt.％、更优选80-95wt.％总含量的吸着剂聚甲基硅氧烷和高度分散的二氧化硅形成组合物的粉末基质。高度分散的二氧化硅颗粒、聚甲基硅氧烷颗粒和阳离子型表面活性剂和抗微生物物质的一种或两种是始终存在的组合物成分，而如果需要，可以向基质中加入其它成分(即具有组织生长活性的物质、利多卡因、吩噻嗪衍生物和蛋白水解酶)。因此，可以制备具有宽范围含量的组合物，视治疗目的而定。另外，根据治疗目的的不同，可以通过在相关介质中调配粉末组合物得到不同的液体和软形式(混悬液、凝胶、软膏剂、滴剂等)。可以通过混合所述组合物与赋形剂并且压制得到片剂。最终，能够在用于体内应用或外用的不同医疗制品(敷料、药包、胶囊等)中包括任意上述举出形式的组合物。
本发明组合物在治疗伤口中的有效性主要归因于其吸着特性。大的伤口产生大量的流体。从伤口中除去渗出物是防止坏死组织的毒性分解产物再吸附入身体必不可少的。
坏死松解特性与脱水、吸着和抗微生物活性使得本发明的组合物对于局部治疗化脓性伤口是“选择的制剂”。这尤其是应用于肛门直肠脓肿处的化脓性伤口的情况，其为腐败性感染的并发症。组合物在加速坏死性组织排斥和分解中的应用能够避免反复手术干预期间的坏死物切除术，并且减少医疗操作包括敷料的数量。
组合物对坏死性组织的高度粘附在治疗化脓性损害中是特别重要的，其中难以通过常规手术技术进行足够的卫生处理，这归因于解剖位置的性质和化脓性病灶的大小以及炎症过程的期限。当腹膜后蜂窝组织炎存在于胰腺坏死背景中时，使用所述组合物可以减少引流期限1.8倍。该组合物在加速排斥和消散坏死组织中的应用能够彻底地定期进行化脓性病灶中的坏死物切除术。因此，由于化脓性渗出物流动性的分段化和增强，所以通过引流除去消散的组织被简化。
混合形式的糖尿病足综合征中的四肢合并损害导致疾病特征，其导致化脓性坏死过程的区别机制弱化，这解释了在这些患者中极高风险的切断术。混合形式的糖尿病足综合征的特征在于延长的感染，甚至是在成功地校正了动脉功能不全的情况下。这通常表现出自身在伤口修复过程中的减速、骨和软组织的坏死性损害复发和伤口被甲氧西林抗药性葡萄球菌属污染。用本发明的组合物清洁化脓性炎症能够进行整复外科手术，同时保护足的支持功能。
组合物在手术治疗喉头、口咽和下咽部的恶性肿瘤中的应用阻断了唾液的作用，这显示了在颈中组织的消散特性并且促成微生物群从口腔和咽扩散，由此增加了术后伤口愈合期限，这归因于伤口并发症的频繁出现-例如咽瘘、皮肤瓣坏死、创伤化脓和由此的颈部血管溃蚀窥-颈内静脉和颈动脉，其中出现大出血。所述组合物有效地清洁来自坏死组织的伤口，甚至在放疗和化疗的情况中。使用该制剂消除了对于解毒和全身抗生素疗法的需求，甚至在多制剂耐药性的伤口微生物群的情况中。
制剂的应用能够显著地减少压力性溃疡的感染性并发症的数量，包括菌血症和脓毒症、蜂窝织炎、骨髓炎、脓毒性关节炎和窦道或脓肿。
本发明还涉及生产本发明组合物的方法，其可以以两种变化形式实现(以至少两种规模进行)，即相当于本发明第三个方面的工业化规模(大规模)，其可以生产第一个方面的组合物；和相当于本发明第四个方面的药房规模(小规模)，其可以生产第二个方面的组合物。
组合物的工业化生产包括：
(a)提供高度分散的二氧化硅颗粒、聚甲基硅氧烷颗粒和阳离子型表面活性剂和抗微生物物质的一种或两种；和任选的锌盐和/或甲基尿嘧啶和/或利多卡因和/或氯丙嗪；和/或氧化锌和/或蛋白水解酶；
(b)进行下列步骤(b1)和(b2)的至少一个：
(b1)将阳离子型表面活性剂机械化学固定在聚甲基硅氧烷上；
(b2)将抗微生物物质和任选的锌盐和/或甲基尿嘧啶和/或利多卡因和/或氯丙嗪机械化学固定在少部分(组合物中包含的高度分散的二氧化硅总重的5-30wt.％、优选10-20wt.％、更优选11-15wt.％)的高度分散的二氧化硅上；和
(c)混合组合物中包含的高度分散的二氧化硅总重的大部分(70-95wt.％、优选80-90wt.％、更优选85-89wt.％)与步骤(b)中得到的产物，且如果必要，混合氧化锌和/或蛋白水解酶足以得到精细分散的目视均匀的粉末组合物的时间。步骤(b1)和(b2)可以按照任意顺序依次或同时进行。
优选地，组合物的工业化生产包括：
(a)提供高度分散的二氧化硅颗粒、聚甲基硅氧烷颗粒、阳离子型表面活性和抗微生物物质；和任选的锌盐和/或甲基尿嘧啶和/或利多卡因和/或氯丙嗪；和/或氧化锌和/或蛋白水解酶；
(b)进行下列步骤(b1)和(b2)：
(b1)将阳离子型表面活性剂机械化学固定在聚甲基硅氧烷上；
(b2)将抗微生物物质和任选的锌盐和/或甲基尿嘧啶和/或利多卡因和/或氯丙嗪机械化学固定在少部分(组合物中包含的高度分散的二氧化硅总重的5-30wt.％、优选10-20wt.％、更优选11-15wt.％)的高度分散的二氧化硅上；和
(c)混合组合物中包含的高度分散的二氧化硅总重的大部分(70-95wt.％、优选80-90wt.％、更优选85-89wt.％)与步骤(b1)和(b2)中得到的产物，且如果必要，混合氧化锌和/或蛋白水解酶足以得到精细分散的目视均匀的粉末组合物的时间。步骤(b1)和(b2)可以按照任意顺序依次或同时进行。
所述途经包括一定的新颖性，其能够改善产品的治疗效能。首先，将阳离子型表面活性剂机械化学固定在聚甲基硅氧烷上使其从疏水性转化成亲水性。因此，聚甲基硅氧烷不会从渗出物中分离并且粘附伤口表面。然后，由于活性剂机械化学固定在二氧化硅颗粒上，所以他们可以更好地被释放，并且作为结果，活性剂的活性增加。这些特性并非显而易见，并且不能基于已知阳离子型表面活性剂(抗微生物剂)和另外的活性剂(抗微生物剂、恢复剂、麻醉剂等)的特性预期。
得到本发明组合物的更简单方式(“药学途经”)包括机械混合聚甲基硅氧烷、高度分散的二氧化硅和阳离子型表面活性剂和抗微生物物质的一种或两种；和另外的至少另一种活性剂，其选自具有组织生长活性的物质、利多卡因、吩噻嗪衍生物、蛋白水解酶及其组合，混合时间足以得到精细分散的、目视均匀的粉末制剂。
根据本发明的一个优选的实施方案，该方法包括：(a)提供高度分散的二氧化硅颗粒、聚甲基硅氧烷颗粒、decamethoxine和甲硝唑；(b1)使用球磨机(混合时间30-60分钟，滚筒转速0.5-2转/秒)或另一类研磨机将decamethoxine机械化学固定在聚甲基硅氧烷上；(b2)使用球磨机(混合时间20-60分钟，滚筒转速0.5-2转/秒)或另一类研磨机将甲硝唑机械化学固定在少部分的高度分散的二氧化硅上；和(c)在密封的带有刀片的高速混合器、即带有刀片或桨的混合器中混合大部分的高度分散的二氧化硅与步骤(b1)和(b2)中得到的产物，混合时间足以得到精细分散的、目视均匀的粉末组合物。
根据本发明的第二个实施方案，该方法包括：(a)提供高度分散的二氧化硅颗粒、聚甲基硅氧烷颗粒、苯扎氯铵、莫匹罗星和利多卡因；(b1)使用球磨机(混合时间30-60分钟，滚筒转速0.5-2转/秒)或另一类研磨机将苯扎氯铵机械化学固定在聚甲基硅氧烷上；(b2)使用球磨机(混合时间30-60分钟，滚筒转速0.5-2转/秒)或另一类研磨机将莫匹罗星和利多卡因机械化学固定在少部分的高度分散的二氧化硅上；和(c)在密封的带有刀片的高速混合器中混合大部分的高度分散的二氧化硅与步骤(b1)和(b2)中得到的产物，混合时间足以得到精细分散的、目视均匀的粉末组合物。
根据本发明的另一个实施方案，该方法包括在密封的带有刀片的高速混合器中混合聚甲基硅氧烷、高度分散的二氧化硅、decametoxine、甲硝唑和氧化锌，混合时间足以得到精细分散的、目视均匀的粉末。在混合过程中可以逐步加入乙醇或水，其用量占高度分散的二氧化硅和聚甲基硅氧烷(即吸着剂)重量总和的10-60wt.％、更优选25-50wt.％，然后在混合后干燥该组合物。
不牵涉直接抗微生物作用的组合物导致微生物致病性显著减少，这归因于其快速和稳定的吸附作用，由此构成了本发明组合物在局部治疗化脓性伤口的治疗作用方面的改善。
因此，考虑到感染物的类型，本发明组合物的抗菌活性谱可以通过改变其成分的类型和用量而在宽范围内改变。
考虑到提出的组合物吸附大量微生物和毒素的多目标特性，所以它不仅可以用于治疗伤口，而且可以用于治疗存在感染病因的大量疾病。
因此，本发明的实施方案可以用于治疗软组织和内脏器官的化脓性炎性疾病以及人和动物的感染，通过以下应用方式进行：
-将包含所述组合物的药物制剂以如下形式应用于伤口表面-粉末、凝胶、软膏剂、糊剂；和/或包含所述组合物的绷带或吸收包装；
-使用混悬液形式直接或借助于引流洗涤和/或冲洗内脏器官；
-口服使用包含所述组合物的药物制剂，其为液体形式或片剂形式；
-直肠插入和/或借助于探头和/或通过吸入包含所述组合物的栓剂形式的药物制剂；
-尿道内(通过尿道)插入所述组合物的混悬液以便治愈淋病双球菌、毛滴虫属和其它感染引起的尿道炎。
本发明组合物的制剂和应用方式可以在宽范围内改变。
例如，除上述使用方式外，所述粉末还可以在烧伤学(combustiology)方面用于治疗感染的烧伤表面或在上颌骨面部外科手术方面用于治疗腐烂的坏死蜂窝组织和颌面区中的坏疽性口炎。
在癌症手术后的喉头或喉咽切除过程中，当并发症因唾液进入伤口时，可以使用粉末形式的组合物。可以借助于吸入器经直肠插入粉末，目的在于治疗直肠和大肠疾病(结肠吸附(colonosorption))。
本发明的药物制剂可以作为依附体使用(vulnerosorption)，用于直接或通过引流管洗涤腔、通过口腔(肠吸附)，用一类栓剂洗涤直肠，通过吸入器或引流管(直肠吸附)；和通过经容器递送至内脏等。
本发明组合物的混悬液形式的浓度为1-4wt.％的药物制剂可以用于咽喉、口腔和/或牙齿炎性疾病期间的冲洗。可以通过引流管、探头和/或任意其它装置插入组合物，以便治疗直肠和大肠、腹腔器官的炎性疾病(例如腹膜炎、腹内和胰原性脓肿、胰腺坏死(pancreatonecrosis)后并发症、腹膜外蜂窝组织炎)、子宫和子宫附件、膀胱、侧甲、骨(骨髓炎)和其它内脏器官的炎性疾病。在泌尿科和性病实践中，将组合物混悬液经尿道内插入(通过尿道)以便治愈由淋病双球菌、毛滴虫属和其它感染导致的尿道炎。包含所述组合物的药物制剂可以以滴剂形式使用，以便治疗眼前部中的疾病。
例如，在急性肠梗阻的手术治疗期间，可以用1-4％混悬液洗涤掉肠的内收和外展部，然后清除洗余水(冲洗水)。在施加肠内收部分中的吻合术前，可以插入150-300ml的1-4％组合物混悬液并且保持在那里。
另一种使用方式在于用组合物混悬液通过设置在手术中的引流管进行术后洗涤。在用于治疗慢性骨髓炎的瘘形式的创伤手术中，可以将1-4％组合物混悬液插入瘘的外孔以便实现完全消除炎症改变。
所述组合物的混悬液还可以通过口服使用作为治疗食物中毒、急性肠梗阻和因任意其它病因导致的例如病毒中毒过程中的肠吸着剂。在中毒的情况中，治疗通过使用1-3％的所述组合物混悬液清洗胃和肠开始，此后，可以通过口服应用。
具有高于混悬液的组合物浓度的药物制剂的软化形式(凝胶、软膏剂等)可以用于局部治疗伤口和皮肤脓疱病。特别地，为了治疗痤疮，可以将药物制剂作为组合物的15％水凝胶使用。在软膏剂形式中，包含所述组合物的药物制剂可以用于治疗面部上的毛囊炎和须疮和/或因不合理应用化妆品引起的疾病。
在治疗痔、直肠炎、肛门直肠脓肿或肛门裂的直肠肛门学中，可以通过直肠插入包含本发明组合物的栓剂使用药物制剂。
还可以将包含所述组合物的栓剂经阴道内插入，用于可以包括妇科外科手术的手术前后的卫生措施、非特异性毛滴虫和真菌性阴道炎、阴道炎、外阴炎、子宫炎、子宫旁组织炎、输卵管炎。
包含所述组合物的片剂和/或肠吸着剂形式的药物制剂可以用于治疗咽头炎或扁桃体炎，或者作为口腔崩解片用于在牙龈炎和口炎的情况中用于口腔中溶解。
在局部治疗牙本质背景(parodentium)例如针对牙周炎期间的口腔病学中，可以使用药物制剂的糊剂形式，其通过混合相关物质例如抗菌溶液、酊剂和草药提取物与本发明的组合物临时制备。衍生的糊剂可以用于牙科应用和超电泳。
可以将粉末形式和其它形式的组合物放入容器内部(胶囊)以便递送或延长其贮存期限。可以将该组合物并入引流绷带、硬膏剂和其它绷带包扎装置。
上述举出的药物制剂形式可以临时生产(混悬液)和由工厂通过添加必要的相关赋形剂生产(混悬液、凝胶、软膏剂、滴剂、片剂、容器、绷带等)。
例如，为了临时制备粉末组合物的混悬液，可以将组合物分散于水或I.V.注射用流体中，直到完全分散为止。
为了得到软膏剂，可以将粉末组合物分散于软膏剂基质中，其优选为亲水性的(例如具有不同分子量的PEG、泊洛扎林、甘油等的混合物)。
可以通过将粉末组合物分散于明胶、胶原蛋白、淀粉、果胶、聚丙烯酸、聚丙烯酰胺、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、藻酸盐、纤维素衍生物和其它凝胶形成聚合物的水凝胶中得到。
为了得到片剂，可以将粉末组合物与微晶纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和/或其它添加剂混合，然后进行制粒。
可以通过均匀分布粉末组合物于熔化基质中得到栓剂，所述熔化基质包括可可脂、甘油和明胶、石蜡和可可脂的合金或作为添加剂的其它组合；且如果必要，可以加入乳化剂。
粉末组合物的递送容器可以由多孔不溶解或可生物降解的材料(例如明胶、来自聚乳酸的衍生物和其它材料)制成。为了制造手术绷带，可以将粉末组合物压制成针织材料或给可渗透包装填充或通过使用用于相关方法的技术填充所述组合物。
本发明的组合物可以用于局部治疗化脓性和坏死性伤口。在现代手术中，最艰难的任务之一在于局部治疗软组织厌氧菌感染以及受损供血和神经支配受损情况中的不愈合的伤口和溃疡。患者通常存在问题，例如组织快速破坏、伤口清洁缓慢和感染和炎症过程泛发(SIRS、脓毒症)。这些问题的原因可以是，例如微循环障碍(糖尿病血管病变、动脉粥样硬化)或免疫抑制(肿瘤学、化疗、放疗等)。
在伤口愈合的第1期中，使用常用药物，目标在于抑制伤口中的感染、活化排斥坏死组织过程和消退伤口流体与吸收微生物和组织腐蚀产物。
吸收伤口渗出物、组织和微生物腐蚀产物是治疗伤口愈合第一期中的伤口的主要目标之一。适用的吸附是一类身体的吸附性解毒，这通过从伤口中除去毒素加速愈合。
包含纳米大小的吸着剂的用于治疗伤口过程第一期中的化脓性伤口的本发明组合物的优点在于它们充分寄存在伤口表面，不可逆地吸收蛋白质、微生物和毒素；并且吸附水。因此，本发明的组合物与在体温下可以熔化并且流至伤口腔洞底部、不能吸附蛋白质和微生物且可能被伤口渗出物稀释的软膏剂相比提供了改善的特性。
本发明组合物在并发厌氧菌感染和脓毒症的肛门直肠脓肿患者的复杂性治疗中的应用能够缩短伤口愈合第一期的期限，这归因于从坏死组织中快速清洁伤口，减少伤口的微生物污染，减少住院治疗期限和致死率指数。
特别地，本发明的组合物可以用于治疗急性骨盆直肠(pelviorectal)马蹄形括约肌外脓肿、腐败性感染并发的骨盆直肠脓肿、Crile术后伤口、骶区褥疮、肩胛间区痈、跟区伤口；和糖尿病足综合征。
此外，本发明的组合物可以用于治疗感染性腹泻，其中吸着剂可以为粪便粘合剂起作用。组合物在治疗腹泻中的作用主要是抗生素，这归因于除去病菌和毒素。因此，所述组合物可以用于治疗carbepenem抗性腹泻。
本发明的组合物还可以用于治疗因MRSA导致的感染，例如肺炎。可以用医用盐水溶液稀释本发明的组合物并且使用喷雾器吸入得到的制剂治疗肺炎。
本发明的组合物或药物制剂可以用于治疗金黄色葡萄球菌、抗甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、多重耐药的革兰氏阴性细菌、肠杆菌科(例如大肠杆菌、肺炎克雷伯氏菌、奥克西托克雷白杆菌、阴沟肠杆菌、奇异变形杆菌、摩氏摩根菌、粘质沙雷菌、弗氏柠檬细菌)；和非发酵细菌(例如铜绿假单胞菌、鲍氏不动杆菌；假单胞菌属)导致的感染。
除非另有定义，否则本文所用的术语“粉末”是指在振摇或倾斜时可以自由流动的大量极细颗粒组成的干燥散装固体。粉末的粒度优选为10-2,000nm、更优选50-1,000nm、甚至更优选100-500nm。
根据本发明，将颗粒大小定义为颗粒的等效直径，即具有与颗粒相同体积的球形颗粒的直径。可以通过光子相关光谱学方法(PCS)测量颗粒大小。PCS是测量粒度及其粒度分布(PSD)的常规方法。通常，不存在仅具有一种确切颗粒大小的理想粉末。因此，根据本发明，指定粒度例如“100nm”是指可以衍生自PSD的颗粒的数均大小。
应当理解，除非另有定义，否则本文所用的术语“包含”包括“主要由...组成”的含义和“由...组成”的含义。因此，在较窄的含义上，术语“包含”还可以被理解为“主要由...组成”；或者在甚至更窄的含义上，可以被理解为“由...组成”。除非另有定义，否则本文所用的术语“主要由...组成”是指组合物可以包含另外的成分，其不影响组合物的特征，其中优选地，另外的任选的成分以相对于相应的组合物的总重不超过10％重量的用量包含，优选地，不超过5％重量，更优选地，不超过2％重量，更优选地，不超过1％重量。
当本发明涉及作为一般性术语的物质时，例如“阳离子型表面活性剂”；认为一般性术语“选自”指定物质列表，例如“选自ethonium、decamethoxine、二盐酸奥替尼啶、苯扎氯铵、myramistine及其组合“，应当被理解为，本发明的组合物在该一般性术语下不合任何另外的物质，除外特别举出的那些。
应当理解，除非另有定义为，否则本文所用的术语“大部分”是指“大于50％重量”、优选“至少70％重量”。类似地，除非另有定义，否则术语“少部分”是指“低于50％重量”、优选“不超过70％重量”。
显然，本发明不限于上述优选的实施方案，且各种改变和变型对于本领域技术人员而言显而易见。
具体地，本发明以如下条目为特征：
1.粉末形式的组合物，包含高度分散的二氧化硅颗粒、聚甲基硅氧烷颗粒和阳离子型表面活性剂和抗微生物物质的一种或两种，其中满足如下条件的至少一种：
a)至少25％重量的阳离子型表面活性剂存在于在其表面上携带该阳离子型表面活性剂的原始聚甲基硅氧烷颗粒和/或这些原始颗粒的聚集物中；和
b)至少25％重量的抗微生物物质存在于在其表面上携带该抗微生物物质的原始高度分散的二氧化硅颗粒和/或这些原始颗粒的聚集物中。
2.条目1的组合物，其包含高度分散的二氧化硅颗粒、聚甲基硅氧烷颗粒和阳离子型表面活性剂，其中至少25％重量的阳离子型表面活性剂存在于在其表面上携带该阳离子型表面活性剂的原始聚甲基硅氧烷颗粒和/或这些原始颗粒的聚集物中。
3.条目2的组合物，其中该组合物还包含抗微生物物质。
4.条目1的组合物，其包含高度分散的二氧化硅颗粒、聚甲基硅氧烷颗粒和抗微生物物质，其中至少25％重量的抗微生物物质存在于在其表面上携带该抗微生物物质的原始高度分散的二氧化硅颗粒和/或这些原始颗粒的聚集物中。
5.条目4的组合物，其中该组合物还包含阳离子型表面活性剂。
6.条目1的组合物，包含高度分散的二氧化硅颗粒、聚甲基硅氧烷颗粒、阳离子型表面活性剂和抗微生物物质。
7.条目1-6任一项的组合物，其中满足如下条件的至少一个：
a)至少25％重量的阳离子型表面活性剂存在于以机械化学方式固定在其表面上的原始聚甲基硅氧烷颗粒和/或这些原始颗粒的聚集物中；和
b)至少25％重量的抗微生物物质存在于具有以机械化学方式固定在部分原始高度分散的二氧化硅表面上的抗微生物物质的原始高度分散的二氧化硅颗粒和/或这些原始颗粒的聚集物中。
8.条目1的粉末形式的组合物，其包含高度分散的二氧化硅颗粒、聚甲基硅氧烷颗粒、阳离子型表面活性剂和抗微生物物质，其中
a)至少25％重量的阳离子型表面活性剂存在于在其表面上携带该阳离子型表面活性剂的原始聚甲基硅氧烷颗粒和/或这些原始颗粒的聚集物中；和
b)至少25％重量的抗微生物物质存在于在其表面上携带该抗微生物物质的原始高度分散的二氧化硅颗粒和/或这些原始颗粒的聚集物中。
9.条目8的组合物，其中
a)至少25％重量的阳离子型表面活性剂存在于以机械化学方式固定在其表面上的原始聚甲基硅氧烷颗粒和/或这些原始颗粒的聚集物中；和
b)至少25％重量的抗微生物物质存在于具有以机械化学方式固定在部分原始高度分散的二氧化硅表面上的抗微生物物质的原始高度分散的二氧化硅颗粒和/或这些原始颗粒的聚集物中。
10.条目7或9的组合物，其中以机械化学方式固定抗微生物物质的部分高度分散的二氧化硅占该组合物中包含的高度分散的二氧化硅总重的5-30wt.％、优选10-20wt.％、更优选11-15wt.％。
11.条目1-7任一项的组合物，其中该组合物包含
21.0-75.0wt.％的高度分散的二氧化硅；
16.0-70.0wt.％的聚甲基硅氧烷；和
用量为0.2-4.0wt.％的阳离子型表面活性剂和用量为0.5-10wt.％的抗微生物物质的至少一种；
以该组合物的总重为基准。
12.条目11的组合物，其中该组合物包含
35.0-70.0wt.％的高度分散的二氧化硅；
20.0-45.0wt.％的聚甲基硅氧烷；
用量为0.8-2.0wt.％的阳离子型表面活性剂和用量为1.5-8wt.％的抗微生物物质的至少一种；
以该组合物的总重为基准。
13.条目1-11任一项的组合物，其中该组合物包含
21.0-75.0wt.％的高度分散的二氧化硅；
16.0-70.0wt.％的聚甲基硅氧烷；
0.2-4.0wt.％的阳离子型表面活性剂；和
0.5-10wt.％的抗微生物物质，
以该组合物的总重为基准。
14.条目13的组合物，其中该组合物包含
35.0-70.0wt.％的高度分散的二氧化硅，
20.0-45.0wt.％的聚甲基硅氧烷；
0.8-2.0wt.％的阳离子型表面活性剂；和
1.5-8wt.％的抗微生物物质，
以该组合物的总重为基准。
15.条目1-14任一项的组合物，还包含至少另一种活性剂，其选自具有组织生长活性的物质、利多卡因、吩噻嗪衍生物、蛋白水解酶及其组合。
16.条目15的组合物，其中该组合物包含下列活性剂的至少一种：
0.01-10.0wt.％的至少一种具有组织生长活性的物质，
0.01-5.0wt.％利多卡因；
0.01-5.0wt.％的至少一种吩噻嗪衍生物；和
0.01-3.0wt.％的至少一种蛋白水解酶，
以该组合物的总重为基准。
17.粉末形式的组合物，其包含：
21.0-75.0wt.％的高度分散的二氧化硅；
16.0-70.0wt.％的聚甲基硅氧烷；
用量为0.2-4.0wt.％的阳离子型表面活性剂和用量为0.5-10wt.％的
抗微生物物质的至少一种；
和如下活性剂的至少另一种：
0.01-10.0wt.％的至少一种具有组织生长活性的物质，
0.01-5.0wt.％利多卡因；
0.01-5.0wt.％的至少一种吩噻嗪衍生物；和
0.01-3.0wt.％的至少一种蛋白水解酶，
以该组合物的总重为基准。
18.条目17的组合物，其包含：
21.0-75.0wt.％的高度分散的二氧化硅；
16.0-70.0wt.％的聚甲基硅氧烷；
0.2-4.0wt.％的阳离子型表面活性剂；
0.5-10wt.％的抗微生物物质；
和如下活性剂的至少一种：
0.01-10.0wt.％的至少一种具有组织生长活性的物质；
0.01-5.0wt.％利多卡因；
0.01-5.0wt.％的至少一种吩噻嗪衍生物；和
0.01-3.0wt.％的至少一种蛋白水解酶，
以该组合物的总重为基准。
19.条目1-18任一项的组合物，其中高度分散的二氧化硅和聚甲基硅氧烷的总和占该组合物总重的65-97wt.％、优选80-95wt.％。
20.条目1-19任一项的组合物，其中高度分散的二氧化硅选自烟雾硅胶、沉淀硅石、胶体无水二氧化硅、硅胶、Syloid、微粉硅胶及其组合。
21.条目1-20任一项的组合物，其中阳离子型表面活性剂选自单-或双-季铵化合物。
22.条目1-21任一项的组合物，其中阳离子型表面活性剂选自ethonium、decamethoxine、二盐酸奥替尼啶、苯扎氯铵、myramistine及其组合。
23.条目1-22任一项的组合物，其中抗微生物物质选自下列物质之一：(a)甲硝唑；(b)氟喹诺酮，例如环丙沙星；(c)夫西地酸；(d)莫匹罗星；(e)杆菌肽；(f)短杆菌素；(g)银化合物；(h)硼化合物；及其组合。
24.生产粉末形式的组合物的方法，包含下列步骤(a)-(c)：
(a)提供高度分散的二氧化硅颗粒、聚甲基硅氧烷颗粒和阳离子型表面活性剂和抗微生物物质的一种或两种；
(b)进行下列步骤(b1)和(b2)的至少一个：
(b1)形成在其表面上携带阳离子型表面活性剂的原始聚甲基硅氧烷颗粒和/或这些原始颗粒的聚集物；和
(b2)使用较少部分的高度分散的二氧化硅颗粒形成在其表面上携带抗微生物物质的原始高度分散的二氧化硅颗粒和/或这些原始颗粒的聚集物；和
(c)混合大部分的高度分散的二氧化硅颗粒与步骤(b)中得到的产物。
25.条目24的方法，其中在步骤(a)中提供阳离子型表面活性剂，在步骤(b2)中形成在其表面上和/或这些原始颗粒的聚集物中携带阳离子型表面活性剂的原始聚甲基硅氧烷颗粒；并且在步骤(c)使用全部高度分散的二氧化硅颗粒。
26.条目24的方法，其中在步骤(a)中提供抗微生物物质；并且在步骤(b1)中使用少部分的高度分散的二氧化硅颗粒形成在其表面上和/或这些原始颗粒的聚集物中携带抗微生物物质的原始高度分散的二氧化硅颗粒。
27.条目24的方法，其中在步骤(a)中提供阳离子型表面活性剂和抗微生物物质。
28.条目27的方法，其中进行步骤(b1)；在步骤(b2’)中，将少部分的高度分散的二氧化硅颗粒与抗微生物物质混合，并且在步骤(c)中，将大部分的高度分散的二氧化硅颗粒与步骤(b1)和(b2)中得到的产物混合。
29.条目27的方法，其中进行步骤(b1)；且在步骤(c)中，将全部高度分散的二氧化硅颗粒与步骤(b1)中得到的产物和抗微生物物质混合。
30.条目27的方法，其中进行步骤(b2)；在步骤(b1’)中，将聚甲基硅氧烷颗粒与阳离子型表面活性剂混合，并且在步骤(c)中，将大部分的高度分散的二氧化硅颗粒与步骤(b1’)和(b2)中得到的产物混合。
31.条目27的方法，其中进行步骤(b2)；且在步骤(c)中，将大部分的高度分散的二氧化硅颗粒与步骤(b2)得到的产物、聚甲基硅氧烷颗粒和阳离子型表面活性剂混合。
32.生产条目24的粉末形式的组合物的方法，包含下列步骤(a)-(c)：
(a)提供高度分散的二氧化硅颗粒、聚甲基硅氧烷颗粒、阳离子型表面活性剂和抗微生物物质；
(b)进行下列步骤(b1)和(b2)：
(b1)形成在其表面上携带阳离子型表面活性剂的原始聚甲基硅氧烷颗粒和/或这些原始颗粒的聚集物；和
(b2)使用少部分的高度分散的二氧化硅颗粒形成在其表面上携带抗微生物物质的原始高度分散的二氧化硅颗粒和/或这些原始颗粒的聚集物；和
(c)混合大部分的高度分散的二氧化硅颗粒与步骤(b)中得到的产物。
33.条目27-32任一项的方法，其中步骤(c)中使用的大部分的高度分散的二氧化硅颗粒占所述组合物中包含的高度分散的二氧化硅总重的70-95wt.％、优选80-90wt.％、更优选85-89wt.％，其余高度分散的二氧化硅颗粒形成步骤(b2)中使用的少部分的高度分散的二氧化硅颗粒。
34.条目24-26任一项的方法，其中该组合物包含
21.0-75.0wt.％的高度分散的二氧化硅；
16.0-70.0wt.％的聚甲基硅氧烷；和
用量为0.2-4.0wt.％的阳离子型表面活性剂和用量为0.5-10wt.％的抗微生物物质的至少一种，
以该组合物的总重为基准。
35.条目34的方法，其中该组合物包含
35.0-70.0wt.％的高度分散的二氧化硅；
20.0-45.0wt.％的聚甲基硅氧烷；和
用量为0.8-2.0wt.％的阳离子型表面活性剂和用量为1.5-8wt.％的抗微生物物质的至少一种，
以该组合物的总重为基准。
36.条目27-33任一项的方法，其中该组合物包含
21.0-75.0wt.％的高度分散的二氧化硅；
16.0-70.0wt.％的聚甲基硅氧烷；
0.2-4.0wt.％的阳离子型表面活性剂；和
0.5-10wt.％的抗微生物物质，
以该组合物的总重为基准。
37.条目36的方法，其中该组合物包含
35.0-70.0wt.％的高度分散的二氧化硅；
20.0-45.0wt.％的聚甲基硅氧烷；
0.8-2.0wt.％的阳离子型表面活性剂；和
1.5-8wt.％的抗微生物物质，
以该组合物的总重为基准。
38.条目24-37任一项的方法，其中所述组合物还包含至少另一种活性剂，其选自具有组织生长活性的物质、利多卡因、吩噻嗪衍生物、蛋白水解酶及其组合。
39.条目38的方法，其中该组合物包含如下活性剂的至少一种：
0.01-10.0wt.％的至少一种具有组织生长活性的物质，
0.01-5.0wt.％利多卡因，
0.01-5.0wt.％的至少一种吩噻嗪衍生物；和
0.01-3.0wt.％的至少一种蛋白水解酶，
以该组合物的总重为基准。
40.条目38或39的方法，其中步骤(b2)中形成的高度分散的二氧化硅原始颗粒在其表面上携带抗微生物物质和至少另一种选自具有组织生长活性的化合物、利多卡因和吩噻嗪衍生物的物质。
41.条目40的方法，其中步骤(b2)中形成的高度分散的二氧化硅原始颗粒在其表面上携带抗微生物物质和至少另一种选自锌盐、甲基尿嘧啶和氯丙嗪的物质。
42.条目38-41任一项的方法，其中在步骤(c)中，将大部分的高度分散的二氧化硅与得自步骤(b1)和(b2)的产物和至少一种选自氧化锌和蛋白水解酶的成分混合。
43.条目24-42任一项的方法，其中步骤(b1)和(b2)中形成原始颗粒或其聚集物通过研磨相应的成分来进行。
44.条目43的方法，其中研磨使用球磨机或振动研磨机进行。
45.条目44的方法，其中步骤(b1)中的研磨使用球磨机进行，研磨时间为30-60分钟；且滚筒的转速为0.5-2转/秒。
46.条目44或45的方法，其中步骤(b2)中的研磨使用球磨机进行，研磨时间为20-60分钟；且滚筒的转速为0.5-2转/秒。
47.条目24-46任一项的方法，其中使用密封的带有刀片的高速混合器进行步骤(c)。
48.条目24-47任一项的方法，其中
在步骤(b1)中，将阳离子型表面活性剂以机械化学方式固定在聚甲基硅氧烷颗粒上；和
在步骤(b2)中，将抗微生物物质和任选的至少另一种选自具有组织生长活性的化合物、利多卡因和吩噻嗪衍生物的物质以机械化学方式固定在高度分散的二氧化硅颗粒上。
49.生产粉末形式的组合物的方法，包含机械混合如下成分：
21.0-75.0wt.％的高度分散的二氧化硅；
16.0-70.0wt.％的聚甲基硅氧烷；
用量为0.2-4.0wt.％的阳离子型表面活性剂和用量为0.5-10wt.％的抗微生物物质的至少一种；
和如下活性剂的至少另一种：
0.01-10.0wt.％的至少一种具有组织生长活性的物质，
0.01-5.0wt.％的利多卡因，
0.01-5.0wt.％的至少一种吩噻嗪衍生物；和
0.01-3.0wt.％的至少一种蛋白水解酶，
以该组合物的总重为基准。
50.生产条目49的粉末形式的组合物的方法，包含机械混合如下成分：
21.0-75.0wt.％的高度分散的二氧化硅；
16.0-70.0wt.％的聚甲基硅氧烷；
0.2-4.0wt.％的阳离子型表面活性剂；
0.5-10wt.％的抗微生物物质；
和如下活性剂的至少一种：
0.01-10.0wt.％的至少一种具有组织生长活性的物质，
0.01-5.0wt.％的利多卡因，
0.01-5.0wt.％的至少一种吩噻嗪衍生物；和
0.01-3.0wt.％的至少一种蛋白水解酶，
以该组合物的总重为基准。
51.条目49或50的方法，其中混合使用密封的带有刀片的高速混合器进行。
52.条目49-51任一项的方法，其中在混合过程中逐步加入以高度分散的二氧化硅和聚甲基硅氧烷总和为基准的25-50wt.％的用量的乙醇或水；并且在混合后干燥组合物。
53.条目24-52任一项的方法，其中高度分散的二氧化硅和聚甲基硅氧烷的总和占组合物总重的65-97wt.％、优选80-95wt.％。
54.条目24-53任一项的方法，其中高度分散的二氧化硅选自烟雾硅胶、沉淀硅石、胶体无水二氧化硅、硅胶、Syloid、微粉硅胶；及其组合。
55条目24-54任一项的方法，其中阳离子型表面活性剂选自单-或双-季铵化合物。
56.条目55的方法，其中阳离子型表面活性剂选自ethonium、decamethoxine、二盐酸奥替尼啶、苯扎氯铵、myramistine；及其组合。
57.条目24-56任一项的方法，其中抗微生物物质选自下列物质：(a)甲硝唑；(b)氟喹诺酮，例如环丙沙星；(c)夫西地酸；(d)莫匹罗星；(e)杆菌肽；(f)短杆菌素；(g)银的化合物；(h)硼的化合物；及其组合。
58.可通过条目24-57任一项的方法得到的粉末形式的组合物。
59.药物制剂，其为或包含条目1-23或58任一项的组合物。
60.条目59的药物制剂，其为条目1-23或58任一项的组合物。
61.条目59或60的药物制剂，其为粉末、混悬液、凝胶、软膏剂、滴剂、栓剂或片剂形式。
62.医疗制品，选自敷料、药包或胶囊，其包含条目59-61任一项的药物制剂。
63.条目1-23或58任一项的组合物或条目59-61任一项的药物制剂，其用于治疗化脓性伤口和坏死性伤口。
64.条目1-23或58任一项的组合物或条目59-61任一项的药物制剂，其用于治疗感染的烧伤表面；颌面部上的腐烂的坏死蜂窝组织和坏疽性口炎；癌症手术后喉头或喉咽切术过程中的伤口；咽喉、口腔和/或牙齿的炎性疾病；咽头炎；扁桃体炎；牙龈炎和口炎；牙周炎；牙科应用和超电泳现象；直肠、大肠和腹腔器官疾病；腹膜炎；腹内和胰原性脓肿；胰腺坏死后并发症；腹膜外蜂窝织炎；子宫和子宫附件、膀胱、侧甲、骨和其它内脏器官的炎性疾病；骨髓炎；淋球菌、毛滴虫属和其它感染导致的尿道炎；眼前部疾病；创伤外科中的瘘；食物中毒；病毒导致的急性肠梗阻和中毒；皮肤创口和脓疱病；痤疮；面部毛囊炎和须疮和/或化妆品的不合理应用引起的疾病；痔；直肠炎；肛门直肠脓肿；肛门裂；妇科外科手术创口；非特异性毛滴虫和真菌阴道炎；外阴炎；子宫炎；子宫旁组织炎；输卵管炎；感染性腹泻；金黄色葡萄球菌、抗甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、多重耐药的革兰氏阴性细菌、肠杆菌科和非发酵细菌导致的感染。
65.粉末形式的组合物，其包含聚甲基硅氧烷颗粒和阳离子型表面活性剂，其中至少25％重量、优选25-80％重量、更优选40-80％重量、最优选40-60％重量的阳离子型表面活性剂存在于在其表面上携带阳离子型表面活性剂的原始聚甲基硅氧烷颗粒或这些原始颗粒的聚集物中。
66.条目65的组合物，其中至少50％重量的阳离子型表面活性剂存在于在其表面上携带阳离子型表面活性剂的原始聚甲基硅氧烷颗粒或这些原始颗粒的聚集物中。
67.条目65或66的粉末形式的组合物，其包含聚甲基硅氧烷颗粒和阳离子型表面活性剂，其中至少25％重量、优选25-80％重量、更优选40-80％重量、最优选40-60％重量的阳离子型表面活性剂存在于以机械化学方式固定在其表面上的原始聚甲基硅氧烷颗粒和/或这些原始颗粒的聚集物中。
68.条目67的组合物，其中将至少50％重量的阳离子型表面活性剂以机械化学方式固定在聚甲基硅氧烷上。
69.条目65-68任一项的组合物，其中该组合物包含：
90.0-99.8wt.％的聚甲基硅氧烷；和
0.2-10wt.％的阳离子型表面活性剂，
以该组合物的总重为基准。
70.条目69的组合物，其中该组合物包含：
95.0-99.0wt.％的聚甲基硅氧烷；和
1-5.0wt.％的阳离子型表面活性剂，
以该组合物的总重为基准。
71.条目65-70任一项的组合物，其中该组合物不含高度分散的二氧化硅和/或非阳离子型表面活性剂的抗微生物物质。
72.条目65-70任一项的组合物，其中该组合物由聚甲基硅氧烷颗粒和阳离子型表面活性剂组成。
73.条目65-72任一项的组合物，其中阳离子型表面活性剂选自单-或双-季铵化合物，更优选地，阳离子型表面活性剂选自ethonium、decamethoxine、二盐酸奥替尼啶、苯扎氯铵、myramistine；及其组合。
74.粉末形式的组合物，其包含高度分散的二氧化硅颗粒和抗微生物物质，其中至少25％重量、优选25-80％重量、更优选40-80％重量、最优选40-60％重量的抗微生物物质存在于其表面上携带抗微生物物质的原始高度分散的二氧化硅颗粒或这些原始颗粒的聚集物中。
75.条目74的组合物，其中至少50％重量的抗微生物物质存在于在其表面上携带抗微生物物质的原始高度分散的二氧化硅颗粒或这些原始颗粒的聚集物中。
76.条目74或75的粉末形式的组合物，其包含高度分散的二氧化硅颗粒和抗微生物物质，其中至少25％重量、优选25-80％重量、更优选40-80％重量、最优选40-60％重量的抗微生物物质存在于具有以机械化学方式固定在部分原始高度分散的二氧化硅表面上的抗微生物物质的原始高度分散的二氧化硅颗粒和/或这些原始颗粒的聚集物中。
77.条目76的组合物，其中以机械化学方式固定了抗微生物物质的部分高度分散的二氧化硅占该组合物中包含的高度分散的二氧化硅总重的5-30wt.％、优选10-20wt.％、更优选11-15wt.％。
78.条目77的组合物，其中将至少50％重量的抗微生物物质以机械化学方式固定在部分高度分散的二氧化硅上，其占该组合物中包含的高度分散的二氧化硅总重的10-20wt.％。
79.条目74-78任一项的组合物，其中该组合物包含：
80.0-99.5wt.％的高度分散的二氧化硅；和
0.5-20wt.％的抗微生物物质，
以该组合物的总重为基准。
80.条目79的组合物，其中该组合物包含：
85-98.5wt.％的高度分散的二氧化硅；和
1.5-15wt.％的抗微生物物质，
以该组合物的总重为基准。
81.条目74-80任一项的组合物，其中该组合物不含聚甲基硅氧烷和/或阳离子型表面活性剂。
82.条目74-80任一项的组合物，其中该组合物由高度分散的二氧化硅颗粒和抗微生物物质组成。
83.条目74-82任一项的组合物，其中高度分散的二氧化硅选自烟雾硅胶、沉淀硅石、胶体无水二氧化硅、硅胶、及其组合。
84.条目74-83任一项的组合物，其中抗微生物物质选自下列物质：(a)甲硝唑；(b)氟喹诺酮，例如环丙沙星；(c)夫西地酸；(d)莫匹罗星；(e)杆菌肽；(f)短杆菌素；(g)银化合物；(h)硼化合物；及其组合。
85.生产粉末形式的组合物的方法，包含下列步骤：
(a)提供聚甲基硅氧烷颗粒和阳离子型表面活性剂；
(b1)形成在其表面上携带阳离子型表面活性剂的原始聚甲基硅氧烷颗粒和/或这些原始颗粒的聚集物。
86.条目85的方法，其中至少25％重量、优选25-80％重量、更优选40-80％重量、最优选40-60％重量的阳离子型表面活性剂存在于在其表面上携带阳离子型表面活性剂的原始聚甲基硅氧烷颗粒或这些原始颗粒的聚集物中。
87.条目86的方法，其中至少50％重量的阳离子型表面活性剂存在于在其表面上携带阳离子型表面活性剂的原始聚甲基硅氧烷颗粒或这些原始颗粒的聚集物中。
88.条目85-87任一项的方法，其中该组合物包含：
90.0-99.8wt.％的聚甲基硅氧烷；和
0.2-10wt.％的阳离子型表面活性剂，
以该组合物的总重为基准。
89.条目88的方法，其中该组合物包含：
95.0-99.0wt.％的聚甲基硅氧烷；和
1-5.0wt.％的阳离子型表面活性剂，
以该组合物的总重为基准。
90.条目85-89任一项的方法，其中在步骤(b1)中将阳离子型表面活性剂以机械化学方式固定在聚甲基硅氧烷颗粒上。
91.可通过条目85-90任一项的方法得到的粉末形式的组合物。
92.生产粉末形式的组合物的方法，包含下列步骤：
(a)提供高度分散的二氧化硅颗粒和抗微生物物质；
(b2)使用少部分的高度分散的二氧化硅颗粒形成在其表面上和/或这些原始颗粒的聚集物中携带抗微生物物质的原始高度分散的二氧化硅颗粒；和
(c)混合大部分的高度分散的二氧化硅颗粒与步骤(b2)中得到的产物。
93.条目92的方法，其中至少25％重量、优选25-80％重量、更优选40-80％重量、最优选40-60％重量的抗微生物物质存在于在其表面上携带抗微生物物质的原始高度分散的二氧化硅颗粒或这些原始颗粒的聚集物中。
94.条目93的方法，其中至少50％重量的抗微生物物质存在于其表面上携带抗微生物物质的原始高度分散的二氧化硅颗粒或这些原始颗粒的聚集物中。
95.条目92-94任一项的方法，其中步骤(c)中使用的大部分的高度分散的二氧化硅颗粒占该组合物中包含的高度分散的二氧化硅总重的70-95wt.％、优选80-90wt.％、更优选85-89wt.％。
96.条目92-95任一项的方法，其中该组合物包含：
80.0-99.5wt.％的高度分散的二氧化硅；和
0.5-20wt.％的抗微生物物质，
以该组合物的总重为基准。
97.条目96的方法，其中该组合物包含：
85-98.5wt.％的高度分散的二氧化硅；和
1.5-15wt.％的抗微生物物质，
以该组合物的总重为基准。
98.条目92-97任一项的方法，其中步骤(b2)中形成的原始颗粒的高度分散的二氧化硅在其表面上携带抗微生物物质和至少另一种选自具有组织生长活性的化合物、利多卡因和吩噻嗪衍生物的物质。
99.条目98的方法，其中原始颗粒的高度分散的二氧化硅在其表面上携带抗微生物物质和至少另一种选自锌盐、甲基尿嘧啶、利多卡因和氯丙嗪的物质。
100.条目92-99任一项的方法，其中在步骤(c)中，将大部分的高度分散的二氧化硅与得自步骤(b2)的产物和至少一种选自氧化锌和蛋白水解酶的成分混合。
101.条目92-100任一项的方法，其中在步骤(b2)中将抗微生物物质和任选的至少另一种选自具有组织生长活性的化合物、利多卡因和吩噻嗪衍生物的物质以机械化学方式固定在高度分散的二氧化硅颗粒上。
102.条目92-101任一项的方法，其中步骤(b2)中使用的少部分的高度分散的二氧化硅颗粒占组合物中包含的高度分散的二氧化硅总重的5-30wt.％、优选10-20wt.％、更优选11-15wt.％。
103.条目102的方法，其中其余的高度分散的二氧化硅颗粒形成步骤(c)中使用的大部分的高度分散的二氧化硅颗粒，其优选占组合物中包含的高度分散的二氧化硅的总重的70-95wt.％、更优选80-90wt.％、最优选85-89wt.％。
103.可通过条目92-102任一项的方法得到的粉末形式的组合物。
104.药盒，包含单独的条目65-73或91任一项的组合物和高度分散的二氧化硅颗粒。
105.药盒，包含单独的条目74-82或103任一项的组合物和聚甲基硅氧烷颗粒。
106.药盒，包含单独的条目65-73或91任一项的组合物和条目74-82或103任一项的组合物。
107.制备聚甲基硅氧烷的方法，包含下列步骤：
(i)水解甲基三氯甲硅烷，得到甲基硅酸的水凝胶；
(ii)干燥得到的甲基硅酸水凝胶，由此得到颗粒和片形式的粗分散产物；和
(iii)研磨该粗分散产物。
108条目107的方法，其中干燥步骤(ii)在约105-约110℃的温度下进行，直到达到具有恒重的干凝胶。
109.条目107或108的方法，其中步骤(iii)中的研磨使用球磨机进行。
110.条目107-109任一项的方法，其中得到的聚甲基硅氧烷的比表面积为100-1,000m2/g、优选300-700m2/g、更优选400-600m2/g。
111.条目107-110任一项的方法，其中得到的聚甲基硅氧烷的孔径为5-200nm、优选20-100nm。
112.可通过条目107-111任一项的方法得到的聚甲基硅氧烷。
113.条目1-23或58任一项的组合物，其中组合物中包含的聚甲基硅氧烷是条目112的聚甲基硅氧烷。
114.条目24-57任一项的方法，其中该方法中使用的聚甲基硅氧烷是条目115的聚甲基硅氧烷。
实施例
在实施例中，已经使用了下列物质：具有300m2/1克比表面积的高度分散的二氧化硅(Institute of Surface Chemistry of the National Academy of Sciences ofUkraine的引导生产，Kalush city)；
甲基硅酸水凝胶形式JSC Kreoma-pharm，Kiev，聚甲基硅氧烷通过变干(干燥)得自这种凝胶：
药理学纯度的甲硝唑(中国)；
Decamethoxine(Institute of Organic Chemistry of the National Academyof Science of Ukraine的引导生产，Kiev)；
药理学纯度的氧化锌(荷兰)；
半透膜-来自食品塞璐玢的薄膜；
明胶(化学试剂“Aldrich”或任意其它食品明胶的分销商)；
氨基酸混合物-医用物质“Aminosteril”(Fresenius-Kabi Austria GmbH)；
琼脂(Mahachkalinsky植物底物，俄罗斯)。
用具有2升体积的陶瓷滚筒与作为填充圆筒体积50％的研磨部件的陶瓷量筒的球磨机(slavCeramic Ltd，Slavyansk，Ukraine)进行机械化学固定过程。
得到本发明组合物的方法进一步通过下列非限制性实施例1-3来示例。在实施例1和2中，通过包含3个步骤的方法生产组合物：(b)、(c)和(d)。对涉及提供成分的步骤(a)没有明确提及。在步骤(b)和(c)中，制备过量的中间产物(“作为储备量”)，在步骤(d)中，得到总计100g终产物。在代表药学变化形式的实施例3中(本发明的第四个方面)，仅用一步生产组合物。全部操作均在无菌条件下进行。
实施例1(用于具有厌氧微生物的伤口愈合过程的第一渗出期的伤口愈合的组合物的生产)：(b)将140.0g的聚甲基硅氧烷和7.5g的decamethoxine放入球磨机的陶瓷滚筒并且以1转/秒的速度混合60min；(c)将50.0g的高度分散的二氧化硅和50.0g的甲硝唑放入球磨机的陶瓷滚筒并且以1转/秒的速度混合45min；(d)将55.5g的高度分散的二氧化硅、29.5g的产物(b)和15.0g的产物(c)放入密封的带有刀片的高速混合器并且搅拌10分钟。压紧得到的组合物；并且标记。
实施例2(用于具有显著性的疼痛综合征和主要是革兰氏阳性微生物的伤口愈合过程的第一期中的伤口愈合的组合物的生产)：(b)将150.0g的聚甲基硅氧烷和5.0g的苯扎氯铵放入振动研磨机并且以1500-3000次振动/分钟和2-4毫米振幅加工15min；(c)将45.0g的高度分散的二氧化硅、12.0g的莫匹罗星和12.0g的盐酸利多卡因放入振动研磨机并且以1500-3000次振动/分钟和2-4毫米振幅加工10min；(d)将57.5g的高度分散的二氧化硅、31.0g的产物(b)和11.5g的产物(c)放入密封的带有刀片的高速混合器并且搅拌10分钟。压紧得到的组合物，并且标记。
实施例3(用于伤口愈合过程的第二修补期中的伤口愈合的组合物的生产)：将43.0g的聚甲基硅氧烷、41.0g的高度分散的二氧化硅、1.5g的decamethoxine、4.5g的甲硝唑和10.0g的氧化锌放入密封的带有刀片的高速混合器中并且混合4小时。在混合过程中逐步加入30g乙醇。干燥得到的组合物，压紧，并且标记。
实施例1-3中生产的组合物的成分量如表1中所示。
表1.实施例1-3中生产的组合物的成分量(以wt％计)
实施例1-3中生产的组合物的测试特性如下所述。
测试1.实施例1-3中生产的组合物的脱水活性通过经半透性聚合物膜透析评价。将称重为0.5g的样品组合物放入室内，其用作半透膜的底部上安装有含有在37℃下的200ml蒸馏水的容器，使得膜浸入水2-5mm。称重带有样品和膜的室，然后在当天期间每隔1小时进行本实验。将团块样品的生长动力学与高度分散的二氧化硅比较，如图3中所示。
正如可以从图3中观察到的，组合物的脱水活性取决于亲水性的高度分散的二氧化硅的含量。因此，改变亲水性成分的含量，组合物可以用于创伤过程的不同期(在第一期中，亲水性越强，则亲水性越低一在接下来的各期)，由此实现了本发明的目的之一。
测试2.为了研究蛋白质吸附能力，将高度分散的二氧化硅、聚甲基硅氧烷(通过添加几滴乙醇预先冻干)和实施例1-3中得到的组合物的样品放入试管，然后在每一样品中加入4ml1％的明胶溶液，并且在2小时过程中适度搅拌混合物，此后，离心该混合物，并且通过双缩尿法测定上清液中的蛋白质平衡浓度。为了研究试管中低分子量物质的吸附，加入氨基酸溶液(制备“氨基甾基”)而不是明胶，通过与茚三酮反应的光比色法测定其吸附前后的浓度。将吸附能力计算为蛋白质(或氨基酸)起始与平衡浓度之差，这可以归因于1g吸着剂。结果如表2中所示。
正如所示的，发现不同组合物的蛋白质吸附活性在高度分散的二氧化硅的含量升高时递增。高度分散的二氧化硅自身具有最高的蛋白质吸附活性，而聚甲基硅氧烷难以吸附蛋白质。通过实施例1和2生产的具有最高蛋白质吸附和脱水能力的组合物应当用于治疗具有明显渗出的化脓性伤口，而实施例3的组合物应当用于具有中度渗出的伤口以便预防组织干燥。
在有关氨基酸吸附的实验中，观察到相反的作用：多孔性疏水性聚甲基硅氧烷揭示出最高吸附活性，而高度分散的二氧化硅实际上不吸附氨基酸。因此，组合物在氨基酸方面的吸附活性随聚甲基硅氧烷的含量降低而降低。
因此，本发明组合物的成分在其吸附能力粉末相互补充，从而能够更有效地对伤口内含物解毒。
表2.组合物的不同制剂的吸附特性的研究结果(制剂如表1中所示)
检验的样品 明胶的吸附，mg/g 氨基酸的吸附，mg/g
高度分散的二氧化硅 390 -
实施例1制剂 300 6.5
实施例2制剂 308 6.6
实施例3制剂 120 10.2
聚甲基硅氧烷 - 13.5
测试3.为了研究组合物的抗微生物特性，使用琼脂扩散测试(“孔法”)。作为测试培养物，使用需氧和厌氧微生物展示菌株。需氧微生物群试验中的接种剂量为107菌落形成单位(CFU)/ml，而在使用厌氧菌的实验中-108CFU/ml。根据包含组合物的孔穴周围琼脂上菌落发育障碍的区域的直径评价抗微生物活性。与甲硝唑比较测试得自实施例1的组合物的特性；并且将来源于实施例2的组合物与莫匹罗星比较。结果如下所示(表3和4)。
表3.实施例1中得到的组合物对厌氧微生物的抗菌活性
＊)相对于甲硝唑比例的可靠差异，p＜0.05
正如可以观察到的，实施例1中得到的组合物的特征在于对厌氧微生物群的相当高的活性，即不低于起始的甲硝唑。然而，该组合物对需氧微生物金黄色葡萄球菌ATCC25923、金黄色葡萄球菌ATCC6538、白色假丝酵母ATCC 885/653、大肠杆菌ATCC 225922、普通变形杆菌ATCC 4636和钢绿假单胞菌ATCC 27853/ATCC 9027具有中等或不充分的活性(抑菌圈直径小于15mm)。
相反，对于实施例2中得到的组合物，对于需氧微生物存在高度敏感性(表4)，而对于厌氧微生物完全不敏感，这自然地表征了莫匹罗星的特性。
表4.实施例2中得到的组合物对需氧微生物的抗菌活性
测试4.
有关组合物与致病性微生物群之间的相互作用的信息具有特别意义。这种信息对于理解组合物在应用于化脓性坏死病灶治疗时的愈合活性而言是必不可少的。
研究了实施例1的组合物与肠病原性结肠杆菌、金黄色葡萄球菌、普通变形杆菌和铜绿假单胞菌的相互作用。在本研究中，取3ml1日微生物旧培养物的样品并且添加表5中指定的用量的组合物，然后混合2-3分钟，并且过滤。因为本发明组合物吸附细菌是快速的作用，所以混合时间不应当超过3分钟而限制制剂的抗菌作用，否则，就可以减少活菌的量且由此限制可能生长的微生物菌落的数量。将滤液定量地接种在培养基(琼脂平板)上，并且在37℃温度下温育24小时后，计算生长菌落的量与同时组合物未吸附的细菌的量。
表5：根据实施例1制备的组合物混悬液中致病性微生物的吸附
＊CFU-菌落形成单位
作为对比实验，仅使用高度分散的二氧化硅(HDS)而不是表5中所示的组合物重复上述实验。该对比实验显示高度分散的二氧化硅是负责组合物中细菌吸附的物质，结果如表5a中所示。
表5a：高度分散的二氧化硅的混悬液中致病性微生物的吸附
＊CFU-菌落形成单位
表5和5a中展示出的研究结果显示，该组合物在以不超过40mg/ml的治疗浓度下使用时能够吸附几乎溶液中所有的微生物(直到1克组合物上3·109个微生物细胞)，与微生物的种类无关。该组合物不仅能够在几分钟内快速地吸附微生物，而且能够吸附其代谢产物。该组合物以类似的有效性吸附革兰氏阳性球菌和革兰氏阴性杆菌。该组合物不具有对不同种类微生物的选择性吸附作用，且由此避免了对某些菌株的选择、某些菌株可能导致伤口中稳定菌株蓄积的风险。
因此，不牵涉其直接抗微生物作用的组合物因其快速和稳定的吸附作用导致显著减少微生物的致病特性，由此构成了本发明在组合物局部治疗化脓性伤口中的治疗作用方面的重要贡献。

Claims (18)

1.粉末形式的组合物，其包含高度分散的二氧化硅颗粒；聚甲基硅氧烷颗粒；和阳离子型表面活性剂和抗微生物物质的一种或两种，其中满足如下条件的至少一种：
a)至少25％重量的阳离子型表面活性剂存在于在其表面上携带该阳离子型表面活性剂的原始聚甲基硅氧烷颗粒和/或这些原始颗粒的聚集物中；和
b)至少25％重量的抗微生物物质存在于在其表面上携带该抗微生物物质的原始高度分散的二氧化硅颗粒和/或这些原始颗粒的聚集物中。
2.根据权利要求的组合物1，其中满足如下条件的至少一个：
a)至少25％重量的阳离子型表面活性剂存在于以机械化学方式固定在其表面上的原始聚甲基硅氧烷颗粒和/或这些原始颗粒的聚集物中；和
b)至少25％重量的抗微生物物质存在于具有以机械化学方式固定在部分高度分散的二氧化硅表面上的抗微生物物质的原始高度分散的二氧化硅颗粒和/或这些原始颗粒的聚集物中。
3.粉末形式的组合物，其包含：
21.0-75.0wt.％的高度分散的二氧化硅；
16.0-70.0wt.％的聚甲基硅氧烷；
用量为0.2-4.0wt.％的阳离子型表面活性剂和用量为0.5-10wt.％的抗微生物物质的至少一种；
和至少另一种如下的活性剂：
0.01-10.0wt.％的至少一种具有组织生长活性的物质；
0.01-5.0wt.％的利多卡因；
0.01-5.0wt.％的至少一种吩噻嗪衍生物；和
0.01-3.0wt.％的至少一种蛋白水解酶，
以该组合物的总重为基准。
4.生产粉末形式的组合物的方法，其包含下列步骤(a)-(c)：
(a)提供高度分散的二氧化硅颗粒；聚甲基硅氧烷颗粒；和阳离子型表面活性剂和抗微生物物质的一种或两种；
(b)进行下列步骤(b1)和(b2)的至少一个：
(b1)形成在其表面上携带阳离子型表面活性剂的原始聚甲基硅氧烷颗粒和/或这些原始颗粒的聚集物；
(b2)使用少部分的高度分散的二氧化硅颗粒形成在其表面上携带抗微生物物质的原始高度分散的二氧化硅颗粒和/或这些原始颗粒的聚集物；和
(c)混合大部分的高度分散的二氧化硅颗粒与步骤(b)中得到的产物。
5.根据权利要求4的方法，其中步骤(c)中使用的大部分的高度分散的二氧化硅颗粒占所述组合物中包含的高度分散的二氧化硅的总重的70-95wt.％、优选80-90wt.％、更优选85-89wt.％；当进行步骤(b2)时，其余的高度分散的二氧化硅颗粒形成步骤(b2)中使用的少部分的高度分散的二氧化硅颗粒。
6.根据权利要求1或2的组合物或权利要求4或5的方法，其中该组合物包含
21.0-75.0wt.％的高度分散的二氧化硅；
16.0-70.0wt.％的聚甲基硅氧烷和0.2-4.0wt.％用量的阳离子型表面活性剂和0.5-10wt.％用量的抗微生物物质的至少一种，
以该组合物的总重为基准。
7.根据权利要求1、2或6任一项的组合物或权利要求4-6任一项的方法，其中所述组合物还包含下列活性剂的至少一种：
0.01-10.0wt.％的至少一种具有组织生长活性的物质；
0.01-5.0wt.％的利多卡因；
0.01-5.0wt.％的至少一种吩噻嗪衍生物；和
0.01-3.0wt.％的至少一种蛋白水解酶，
以该组合物的总重为基准。
8.根据权利要求7的方法，其中在步骤(b2)中，高度分散的二氧化硅的原始颗粒在其表面上携带抗微生物物质和至少另一种选自具有组织生长活性的化合物、利多卡因和吩噻嗪衍生物的物质。
9.根据权利要求7或8的方法，其中在步骤(c)中，将大部分的高度分散的二氧化硅与得自步骤(b)的产物和至少一种选自氧化锌和蛋白水解酶的成分混合。
10.根据权利要求4-9任一项的方法，其中步骤(b1)和/或(b2)中形成原始颗粒或其聚集物通过研磨相应的成分来进行。
11.根据权利要求4-10任一项的方法，其中
在步骤(b1)中，将阳离子型表面活性剂以机械化学方式固定在聚甲基硅氧烷颗粒上；和/或
在步骤(b2)中，将抗微生物物质和任选的至少另一种选自具有组织生长活性的化合物、利多卡因和吩噻嗪衍生物的物质以机械化学方式固定在高度分散的二氧化硅颗粒上。
12.生产粉末形式的组合物的方法，包含机械混合：
21.0-75.0wt.％的高度分散的二氧化硅；
16.0-70.0wt.％的聚甲基硅氧烷；
用量为0.2-4.0wt.％的阳离子型表面活性剂和用量为0.5-10wt.％的抗微生物物质的至少一种；
和下列活性剂的至少另一种：
0.01-10.0wt.％的至少一种具有组织生长活性的物质；
0.01-5.0wt.％的利多卡因；
0.01-5.0wt.％的至少一种吩噻嗪衍生物；和
0.01-3.0wt.％的至少一种蛋白水解酶，
以该组合物的总重为基准。
13.根据权利要求1-3、6或7任一项的组合物或权利要求4-12任一项的方法，其中高度分散的二氧化硅和聚甲基硅氧烷的总和占该组合物总重的65-97wt.％、优选80-95wt.％。
14.粉末形式的组合物，可通过根据权利要求4-13任一项的方法得到。
15.药物制剂，其为或包含根据权利要求1-3、6、7、13或14任一项的组合物。
16.医疗制品，其选自敷料、药包或胶囊，其包含根据权利要求15的药物组合物。
17.根据权利要求1-3、6、7、13或14任一项的组合物或根据权利要求15的药物制剂，其用于治疗化脓性伤口和坏死性伤口。
18.权利要求1-3、6、7、13或14任一项的组合物或根据权利要求15的药物制剂，其用于治疗感染的烧伤表面；颌面部上的腐烂的坏死蜂窝组织和坏疽性口炎；癌症手术后喉头或喉咽切术过程中的伤口；咽喉、口腔和/或牙齿的炎性疾病；咽头炎；扁桃体炎；牙龈炎和口炎；牙周炎；牙科应用和超电泳现象；直肠、大肠和腹腔器官疾病；腹膜炎；腹内和胰原性脓肿；胰腺坏死后并发症；腹膜外蜂窝织炎；子宫和子宫附件、膀胱、侧甲、骨和其它内脏器官的炎性疾病；骨髓炎；淋球菌、毛滴虫属和其它感染导致的尿道炎；眼前部疾病；创伤外科中的瘘；食物中毒；病毒导致的急性肠梗阻和中毒；皮肤创口和脓疱病；痤疮；面部毛囊炎和须疮和/或化妆品的不合理应用引起的疾病；痔；直肠炎；肛门直肠脓肿；肛门裂；妇科外科手术创口；非特异性毛滴虫和真菌阴道炎；外阴炎；子宫炎；子宫旁组织炎；输卵管炎；感染性腹泻；金黄色葡萄球菌、抗甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、多重耐药的革兰氏阴性细菌、肠杆菌科和非发酵细菌导致的感染。
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李振华，等: "气相纳米二氧化硅在医药中的应用研究进展", 《有机硅氟咨询》 *

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