CN108601844A - 通过ap与中孔二氧化硅之间的研磨平衡而机械化学活化的干式无定形化 - Google Patents

通过ap与中孔二氧化硅之间的研磨平衡而机械化学活化的干式无定形化 Download PDF

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Abstract

本发明公开了颗粒。本发明还公开了制备和使用该颗粒的方法。

Description

通过AP与中孔二氧化硅之间的研磨平衡而机械化学活化的干 式无定形化
技术领域
本发明涉及适于在包括但不限于药物递送的多种处理中用作活性成分(例如药物)的递送剂的颗粒。本发明还涉及制备和使用颗粒的方法。
背景技术
一直持续努力地开发适于在包括但不限于药物递送的多种处理中用作递送剂的多孔颗粒。
发明内容
本发明通过发现新的多孔无机颗粒以及制备和使用新颗粒的方法来解决本领域的这一需求。相比于已知的活性成分(例如药物)递送材料，本发明的颗粒意料不到地提供了优异的活性成分溶解特性。本发明的颗粒可在不使用有机溶剂的情况下进行制备。因此，例如在颗粒用作药物递送机构的情况下，所得的颗粒没有与可能在颗粒内剩余的残余溶剂相关的问题。此外，所公开的制备本发明的颗粒的方法能够在数分钟内而非数小时或数天内实现颗粒平衡，且没有与有机溶剂的使用和处理相关的处理问题。
因此，本发明涉及多孔无机颗粒。在一个示例性实施方案中，本发明的颗粒包含多孔无机颗粒，该多孔无机颗粒具有(i)由压汞测孔法测定的小于1.0cc/gm的总孔体积，以及(ii)由压汞测孔法测定的小于0.3cc/gm的颗粒内孔体积，其中颗粒内孔被定义为孔径小于或等于的孔。
在一个优选的实施方案中，本发明的颗粒包含多孔无机氧化物颗粒，该多孔无机氧化物颗粒具有(i)由压汞测孔法测定的小于1.0cc/gm的总孔体积，以及(ii)由压汞测孔法测定的小于0.3cc/gm的颗粒内孔体积，其中颗粒内孔被定义为孔径小于或等于的孔。
在另一个示例性实施方案中，本发明的颗粒包含复合颗粒，该复合颗粒包含：多孔无机颗粒，优选多孔无机氧化物颗粒，以及以机械方式掺入无机氧化物颗粒的孔中的至少一种活性成分，其中复合颗粒具有(i)由压汞测孔法测定的小于1.0cc/gm的总孔体积，以及(ii)由压汞测孔法测定的小于0.3cc/gm的颗粒内孔体积，并且其中颗粒内孔被定义为孔径小于或等于的孔。
本发明还涉及制备根据本发明的多孔无机颗粒的方法。制备本发明的颗粒的方法通常包括：提供具有一定总孔体积的初始多孔无机颗粒；通过使颗粒在干燥的无溶剂环境中经受足以实现颗粒平衡且形成新暴露的内部无机颗粒表面的机械力，使初始多孔无机颗粒的总孔体积减小；然后使以机械方式处理的多孔无机颗粒的至少一部分固结或再团聚，从而提供总孔体积不同于初始多孔无机颗粒的总孔体积的新形成的多孔无机颗粒。新形成的多孔无机颗粒的总孔体积可小于或大于初始多孔无机颗粒的总孔体积。在一个优选的实施方案中，新形成的多孔无机颗粒的总孔体积小于初始多孔无机颗粒的总孔体积。
在一个示例性实施方案中，制备本发明的颗粒的方法包括制备多孔无机颗粒的方法，所述方法包括：提供多孔无机颗粒，该多孔无机颗粒具有由压汞测孔法测量的大于1.0cc/gm(即，以0.01cc/gm为增量的大于1.0cc/gm至多达且包括10.0cc/gm的任意值，例如6.00cc/gm，或以0.01cc/gm为增量的大于1.0cc/gm至多达且包括10.0cc/gm的值的任意范围，例如约1.01cc/gm至约9.99cc/gm)的总孔体积，以及(ii)由压汞测孔法测定的小于3.0cc/gm(或以0.01cc/gm为增量的大于0cc/gm至多达且包括3.0cc/gm的任意值，例如1.7cc/gm，或以0.01cc/gm为增量的大于1.0cc/gm至多达且包括3.0cc/gm的值的任意范围，例如约1.01cc/gm至约2.99cc/gm)的颗粒内孔体积，其中颗粒内孔被定义为孔径小于或等于的孔)；以及使颗粒在干燥的无溶剂环境中经受足以形成多孔无机颗粒的机械力，该多孔无机颗粒具有由压汞测孔法测定的小于或等于1.0cc/gm的总孔体积，以及由压汞测孔法测定的小于0.3cc/gm的颗粒内孔体积，其中颗粒内孔被定义为孔径小于或等于的孔。在一个优选的方法中，多孔无机颗粒为多孔无机氧化物颗粒。
在另一个示例性实施方案中，制备本发明的颗粒的方法包括制备包含至少一种活性成分的复合多孔无机颗粒的方法。该方法包括：提供(i)具有一定总孔体积的初始多孔无机颗粒以及(ii)至少一种活性成分；以及使颗粒和活性成分在干燥的无溶剂环境中经受足以实现颗粒平衡且形成新暴露的内部无机颗粒表面的量的机械力；然后使以机械方式处理的多孔无机颗粒的表面的至少一部分固结或再团聚，从而提供具有以机械方式掺入其孔中的活性成分的复合无机颗粒，其中所述复合颗粒的总孔体积不同于初始多孔无机颗粒的总孔体积。新形成的复合颗粒的总孔体积可小于或大于初始多孔无机颗粒的总孔体积。在一个优选的实施方案中，新形成的复合颗粒的总孔体积小于初始多孔无机颗粒的总孔体积。
在一个示例性实施方案中，制备复合颗粒的方法包括：提供多孔无机颗粒，该多孔无机颗粒具有由压汞测孔法测量的大于1.0cc/克的总孔体积；以及使颗粒和至少一种活性成分在干燥的无溶剂环境中经受足以形成多孔复合无机颗粒的量的机械力，该多孔复合无机颗粒具有掺入其孔中的至少一种活性成分，其中复合无机颗粒具有由压汞测孔法测定的小于或等于1.0cc/gm的总孔体积，以及由压汞测孔法测定的小于0.3cc/gm的颗粒内孔体积，其中颗粒内孔被定义为孔径小于或等于的孔。
本发明还涉及多孔无机颗粒在多种工艺中的用途。在一个示例性实施方案中，本发明涉及颗粒作为用于将至少一种活性成分递送到环境中的试剂的用途，该颗粒包含多孔无机颗粒，该多孔无机颗粒具有(i)由压汞测孔法测定的小于1.0cc/gm的总孔体积，以及(ii)由压汞测孔法测定的小于0.3cc/gm的颗粒内孔体积，其中颗粒内孔被定义为孔径小于或等于的孔。
在另一个示例性实施方案中，本发明涉及复合颗粒作为用于将至少一种活性成分递送到环境中的试剂的用途，该复合颗粒包含：(i)无机颗粒，和(ii)以机械方式掺入无机颗粒的孔中的至少一种活性成分，其中复合颗粒具有(i)由压汞测孔法测定的小于1.0cc/gm的总孔体积，以及(ii)由压汞测孔法测定的小于0.3cc/gm的颗粒内孔体积。
在一些期望的实施方案中，本发明的多孔颗粒用作药物递送剂。已发现所公开的颗粒意料不到地为治疗应用提供优异的药物递送，特别是具有通过将药物溶解到水溶液中所测量的在水中相对较低溶解度的药物。在其它期望的实施方案中，颗粒在各领域中用作活性递送剂，包括但不限于在牙科或口腔护理、皮肤护理、化妆品、营养、农用化学以及植物和催化剂应用等中递送活性成分。
在研读了下面所公开的实施方案和所附权利要求的详细描述以后，本发明的这些以及其他特征和优点将变得显而易见。
附图说明
图1图示示出二氧化硅颗粒的表面官能团；
图2A-图2D示出(i)244FP二氧化硅(放大倍数为1000)在研磨之前(即图2A，左上方照片)和研磨之后(即图2B，右上方照片)的照片，以及(ii)示出244FP二氧化硅在研磨之前(即图2C，左下方曲线图)和研磨之后(即图2D，右下方曲线图)的累积孔体积的曲线图，如由压汞法测量；
图3A-图3D示出(i) XDP3050二氧化硅(放大倍数为1000)在研磨之前(即图3A，左上方照片)和研磨之后(即图3B，右上方照片)的照片，以及(ii)示出XDP3050二氧化硅在研磨之前(即图3C，左下方曲线图)和研磨之后(即图3D，右下方曲线图)的累积孔体积的曲线图，如由压汞法测量；
图4图示示出单独研磨的布洛芬相对于与 XDP二氧化硅共研磨的布洛芬的X射线衍射研究数据，如下文实施例1中所述；
图5A-图5B图示示出单独研磨的布洛芬相对于与 XDP二氧化硅共研磨的布洛芬的DSC热谱曲线，如下文实施例1中所述；
图6图示示出与 XDP二氧化硅共研磨的布洛芬的组合在各种研磨时间下的X射线衍射数据；
图7图示示出(i)单独研磨的布洛芬相对于(ii)与 XDP二氧化硅共研磨的布洛芬以及(iii)与 XDP二氧化硅共研磨的布洛芬的溶解，如下文实施例1中所述；
图8图示示出压制力对包含实施例1的复合颗粒(即包含与 XDP二氧化硅共研磨的布洛芬的复合颗粒)的片剂的片剂溶解的影响；
图9图示示出研磨时间对使用如实施例1所述的规程的包含与 XDP3050二氧化硅共研磨的布洛芬的复合颗粒的片剂溶解的影响；
图10-图11示出与实施例1中形成的那些类似的复合颗粒(放大倍数为1000)的照片，即包含(1)244FP二氧化硅和布洛芬(图7)，以及(2) XDP 3050二氧化硅和布洛芬(图8)的复合颗粒；
图12图示示出研磨时间对使用如实施例1所概述的规程的包含以1:1重量比或1:5重量比与 XDP二氧化硅共研磨的布洛芬的复合颗粒的片剂溶解的影响；
图13图示示出研磨时间对使用如实施例1概述的规程的包含以各种重量比与 XDP二氧化硅共研磨的布洛芬的复合颗粒的片剂溶解的影响；
图14图示示出给定的载体和储存对使用类似于如实施例1中所概述的规程的包含与各种载体共研磨的布洛芬的复合颗粒的片剂溶解的影响；
图15-图16示出了在实施例2中形成的复合颗粒(放大倍数为1000)的照片，即包含二氧化硅和依泽替米贝的复合颗粒；
图17图示示出与 XDP二氧化硅共研磨的依泽替米贝的组合在各种研磨时间下的X射线衍射数据；
图18图示示出(i)用包含与 XDP二氧化硅共研磨的依泽替米贝的复合颗粒所形成的片剂，以及(iii)可商购获得的依泽替米贝片剂的溶解(如实施例2中所讨论)；并且
图19A-图19B示出了显示244FP二氧化硅在研磨之前(即图19A)和研磨之后(即图19B，实施例3的样品17)的累积孔体积的曲线图。
详细描述
为了促进对本发明原理的理解，下面是本发明的具体实施方案的说明，并且使用特定语言描述该具体实施方案。然而，应当理解，使用特定语言并不旨在限制本发明的范围。对所讨论本发明原理的替代、进一步修改以及此类进一步应用被考虑为是本发明所涉及领域普通技术人员会通常想到的。
必须指出，除非上下文另外清楚指明，否则如本文和所附权利要求中所用的单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数对象。因此，例如，提及“一种氧化物”包括多种此类氧化物，并且提及“氧化物”包括提及本领域技术人员已知的一种或多种氧化物及其等同物等。
在描述本公开实施方案中采用的修饰例如组合物中成分的量、浓度、体积、工艺温度、工艺时间、回收率或产率、流速及类似值，以及它们的范围的“约”是指可例如通过如下发生的数字量的变化：典型的测量及处理规程；这些规程中疏忽而导致的错误；用于实施该方法的成分的差异；以及类似接近的考虑因素。术语“约”还涵盖由于具有特定初始浓度或混合物的配制物老化而不同的量、以及由于混合或处理具有特定初始浓度或混合物的配制物而不同的量。不管是否由术语“约”修饰，本文所附的权利要求都包括这些量的等同物。
如本文所用，短语“总孔体积”是指多个颗粒的(1)颗粒间孔体积(即颗粒之间的体积)和(2)颗粒内孔体积(即颗粒内的孔体积)的组合。通常，多个颗粒内的许多(如果并非全部)“颗粒”包括经由颗粒固结步骤诸如球磨或喷射研磨或挤出步骤而彼此机械组合的颗粒团簇。因此，多个颗粒内的许多单个“颗粒”同时具有颗粒间孔体积和颗粒内孔体积。此外，多个颗粒还具有多个颗粒内的单个“颗粒”之间的颗粒间孔体积。
如本文所用，短语“颗粒间孔体积”是指多个颗粒内的颗粒之间的体积，如上文所述，“颗粒间孔体积”包括(1)单个“颗粒”内的孔体积(即形成颗粒团簇的颗粒之间的孔体积)，(2)以及单个“颗粒”之间的孔体积”。
如本文所用，短语“颗粒内孔体积”是指多个颗粒中颗粒的颗粒内孔之内的孔体积。如本文所用，“颗粒内孔”被定义为孔径小于或等于的孔。
如本文所用，短语“干燥的无溶剂环境”是指不含溶剂(即任何有意添加的溶剂)并且通常不含任何液体的环境，“干燥的无溶剂环境”可包括在“干燥的无溶剂环境”内一定程度的湿度和/或水的存在，但是湿度和/或水作为污染物存在，而非作为使用者所添加的组分。
如本文所用，短语“新暴露的内部无机颗粒表面”是指先前未暴露的无机颗粒内表面，其经由减小孔体积的本文所述的机械步骤(例如，通过研磨或挤出步骤)被暴露。短语“新暴露的内部无机颗粒表面”不涉及无机颗粒的内部孔表面，诸如金属氧化物颗粒的内部孔表面。同样，如本文所用，短语“新暴露的内部活性成分颗粒表面”是指先前未暴露的活性成分颗粒内表面，其经由本文所述的减小步骤(例如，通过研磨或挤出步骤)被暴露。
如本文所用，“无机氧化物”被定义为二元氧化合物，其中无机组分为阳离子并且氧(oxide)为阴离子。无机材料包括金属，并且也可包括准金属。金属包括从元素周期表上硼到钋绘制的对角线左侧的那些元素。准金属或半金属包括处于该线右侧的那些元素。无机氧化物的实例包括二氧化硅、氧化铝、二氧化钛、氧化锆等、以及它们的混合物。
如本文所用，“多孔无机颗粒”包括由无机材料、或无机材料(例如，金属、半金属以及它们的合金；陶瓷，包括无机氧化物；等)和有机材料(例如有机聚合物)的组合，诸如复合材料构成的颗粒，其本质上是异质或均质的。例如，异质复合材料包括材料的纯粹混合物、层状材料、核-壳等。均质复合材料的实例包括合金、有机-无机聚合物杂化材料等。颗粒可为多种不同的对称、非对称或不规则形状，包括链、棒或板条形状。颗粒可具有不同的结构，包括无定形或晶体结构等。颗粒可包括具有不同组成、尺寸、形状或物理结构的颗粒的混合物，或者颗粒可除不同的表面处理之外均相同。在较小颗粒团聚形成较大颗粒的情况下，颗粒的孔隙率可为颗粒内或颗粒间的孔隙率。在一个示例性实施方案中，颗粒由无机材料诸如无机氧化物、硫化物、氢氧化物、碳酸盐、硅酸盐、磷酸盐等构成，但合意地为无机氧化物，其可经由任何已知的方法形成，包括但不限于溶液聚合法(诸如用于形成胶态颗粒)、连续火焰水解法(诸如用于形成热解颗粒)、凝胶法(诸如用于形成胶凝颗粒)、沉淀法、喷雾法、模板法、溶胶-凝胶法等。
可在加工(即机械步骤)之前，通过压热处理、急骤干燥、超临界流体萃取、蚀刻或类似的方法，根据本发明原样或加以改变来处理无机颗粒。无机颗粒可由有机材料和/或无机材料以及它们的组合构成，在一个示例性实施方案中，无机颗粒由无机材料诸如无机氧化物、硫化物、氢氧化物、碳酸盐、硅酸盐、磷酸盐等构成，但优选地为无机氧化物。无机颗粒可为多种不同的对称、非对称或不规则形状，包括链、棒或板条形状。无机颗粒可具有不同的结构，包括无定形或晶体结构等。无机颗粒可包括具有不同组成、尺寸、形状或物理结构的颗粒的混合物，或者颗粒可除不同的表面处理之外均相同。在较小颗粒团聚形成较大颗粒的情况下，无机颗粒的孔隙率可为颗粒内和/或颗粒间的孔隙率。在一个示例性实施方案中，无机颗粒由无机材料诸如无机氧化物、硫化物、氢氧化物、碳酸盐、硅酸盐、磷酸盐等构成，但优选地为无机氧化物。合适的多孔无机氧化物颗粒材料包括有机材料和无机材料、或它们的混杂物。
如本文所用，术语“晶体”是指其组成原子、分子或离子被排列成沿所有三个方向延伸的有序图案的固体材料，其可通过X射线衍射法或差示扫描量热法来测量。
如本文所用，术语“无定形”是指其组成原子、分子或离子被排列成沿所有三个方向延伸的随机无序图案的固体材料，其可通过X射线衍射法或差示扫描量热法来测定。
如本文所用，短语“颗粒平衡”是指给定颗粒(或颗粒的团聚物)经历从结晶态原位无定形化为无定形态的时间点。一旦将阈值量的能量(例如，(i)颗粒与颗粒摩擦以及(ii)颗粒与设备摩擦的形式的摩擦能)引入包含颗粒组分的给定反应容器(例如，研磨容器或挤出容器)中，“颗粒平衡”就发生。例如，在一些实施方案中，当应用的机械搅拌条件保持恒定时，“颗粒平衡”在研磨/挤出的应力和应变引入速率等于压制的应力和应变引入速率(即最终颗粒形成)时出现。在一些实施方案中，“颗粒平衡”由如下颗粒状态和时间表示：具有初始平均粒度的颗粒已暴露于期望的机械搅拌量，从而(1)导致初始平均粒度初始减小，并且(2)随后导致所得的具有新暴露的颗粒表面的较小颗粒固结，从而形成具有最终平均粒度的最终颗粒，该最终平均粒度在多种情况下大于初始平均粒度。
如本文所用，术语“孔径分布”是指多孔无机颗粒的代表性体积中各孔径的相对丰度。如本文所用，“中值孔径”是如下孔径：低于该孔径下，50％的颗粒内孔体积存在于20埃至600埃的孔。孔径分布可例如使用Autopore IV 9520(购自Micromeritics InstrumentCorp.)通过压汞法来测量。
如本文所用，术语“活性成分”包括但不限于活性药物成分(API)、农业组分(例如杀虫剂、杀真菌剂、除草剂、肥料等)、食品或饲料组分(例如营养物质、维生素等)、或它们的任何组合。在一些期望的实施方案中，“活性成分”包括如下活性药物成分(API)：提供药理活性或以其它方式在诊断、治愈、缓解、治疗或预防疾病方面有直接效果，或者在人类的恢复、修正或改变生理功能方面有直接效果。即使这包括溶解性较差的材料，但其也可包括可溶性范围内的材料，包括在BCS(生物制药学分类系统(BiopharmaceuticalClassification System))中列出的那些，所述BCS是一种药物(APS)基于其水溶性和透过胃肠道壁(尤其是肠)的渗透性程度(高或低)分成四类的分类方法。就这一点而言，这四类是：(I类)高溶解性和高渗透性药物，(II类)低溶解性和高渗透性药物，(III类)高溶解性和低渗透性药物，以及(IV类)低溶解性和低渗透性药物。
如本文所用，术语“溶解”意指固体、液体或气体在溶剂中形成溶液的过程。为了溶解固体，该过程涉及晶格和/或固体结构分解成单个离子、原子或分子，并且它们被运输到溶剂中。生物活性材料(例如API)的溶解速率是药物释放而测定体内生物利用率的量度。
如本文所用，术语“BET颗粒表面积”被定义为指如由布鲁诺-埃梅特-特勒(Brunauer Emmett Teller)氮吸附法测量的颗粒表面积。
如本文所用，术语“分子量”定义为指特定化合物或聚合物的单个分子的摩尔质量。
如下文实施方案中所讨论的，多孔无机颗粒可包含多种无机材料，包括但不限于硅铝酸镁、磷酸钙、碳酸钙，以及无机氧化物，诸如例如二氧化硅、氧化铝、氧化锆、可控孔度玻璃、或它们的混合物。在一个期望的实施方案中，无机氧化物颗粒包含二氧化硅。合适的二氧化硅包括但不限于硅胶、沉淀二氧化硅、热解法二氧化硅和胶态二氧化硅。合适的二氧化硅还包括但不限于在二氧化硅颗粒形成期间通过有机模板(例如表面活性剂)，随后高温热解以“烧掉”有机物制备的有序中孔二氧化硅。当无机氧化物颗粒包含二氧化硅时，颗粒合意地包含的二氧化硅具有基于所述颗粒的总重量至少约93.0重量％SiO2、或至少约93.5重量％SiO2、至少约94.0重量％SiO2、至少约95.0重量％SiO2、至少约96.0重量％SiO2、至少约97.0重量％SiO2、或至少约98.0重量％SiO2至多达100重量％SiO2的纯度。
用于本发明的组合物中的活性成分可包括任何已知的活性成分。在一些实施方案中，活性成分包含至少一种活性药物成分(API)。在一些实施方案中，活性成分包含彼此组合的两种或更多种活性药物成分(API)。在一些实施方案中，API包括生物制药学分类系统(Biopharrnaceutics Classification System，BCS)(FDA)的II或IV类的那些。示例性API包括但不限于阿托伐他汀、胺碘酮、坎地沙坦西酯、卡维地洛、硫酸氢氯吡格雷、双嘧达莫、依普沙坦甲磺酸盐(eposartan mesylate)、依普利酮、依泽替米贝、非洛地平(felodipme)、速尿、依拉地平、洛伐他汀、美托拉宗、尼卡地平、尼索地平、奥美沙坦酯、盐酸普罗帕酮、喹那普利(ginapril)、雷米普利、辛伐他汀、替米沙坦、群多普利、缬沙坦和其它心血管活性药物；阿昔洛韦、阿德福韦、阿德福韦酯、两性霉素、安普那韦、头孢克肟、头孢他啶、克拉霉素、克霉唑、依法韦仑、更昔洛韦、伊曲康唑、诺氟沙星、制霉菌素、利托那韦、沙奎那韦和其它抗感染药物，包括抗细菌、抗病毒、抗真菌和抗寄生虫药物；顺铂、卡铂、多西他赛、依托泊苷、依西美坦、伊达比星、伊立替康、美法仑、巯嘌呤、mitiane、紫杉醇、戊柔比星、长春新碱和用于肿瘤学的其它药物；咪唑硫嘌呤(azthioprine)、他克莫司、环胞素、吡美莫司、西罗莫司和其它免疫抑制药物；氯氮平、恩他卡朋、氟非那嗪、米帕明、奈法唑酮、奥氮平、帕罗西汀、pimoxide、舍曲林、三唑仑、扎来普隆、siprasidone以及利培酮、卡马西平和用于CNS适应症的其它药物；达那唑、度他雄胺、甲羟孕酮、雌二醇、雷洛昔芬、西地那非、他达拉非、睾酮、伐地那非和用于生殖健康的其它药物；塞来考昔、甲磺酸双氢麦角胺、依立曲坦、甲磺酸二氢麦角碱、酒石酸麦角胺、萘丁美酮、布洛芬、酮洛芬、曲安西龙、曲安奈德以及其它抗炎和止痛药；波生坦、布地奈德、脱羧氯雷、非索非那丁、氟地松、氯雷他定、莫米松、昔萘酸沙美特罗、曲安奈德、扎鲁司特和用于呼吸适应症的其它药物；以及屈大麻酚、法莫替丁、优降糖、莨菪碱(hyoscyramine)、异维甲酸、甲地孕酮、氨水杨酸、莫达非尼(modafmil)、莫沙必利、尼莫地平、羟哌氯丙嗪、丙泊酚、硫糖铝、萨力多胺、trizaidiline hydrochloride和用于各种适应症(特别包括胃肠疾病、糖尿病和皮肤病适应症)的其它药物。在另一些实施方案中，API包括依泽替米贝葡糖苷酸、他达拉非、非诺贝特、达那唑、伊曲康唑、卡马西平、灰黄霉素、尼非地平或它们的任何组合。
下文描述了本发明的另外附加实施方案。应当指出的是，本文所公开的任何实施方案中由端点表述的数值范围包括在该范围内所包含的所有数字(例如，约1至约5的范围包括1、1.5、2、2.75、3、3.80、4和5)以及在该范围内的任何范围(例如，在1至5范围内的约1.5至约3.78的范围)。
附加实施方案：
多孔无机颗粒
多孔无机颗粒具有(i)由压汞测孔法测定的小于1.0cc/gm(或以0.01cc/gm为增量的大于0cc/gm至多达且包括1.0cc/gm的任意值，例如0.32cc/gm，或以0.01cc/gm为增量的大于0cc/gm至多达且包括1.0cc/gm的值的任意范围，例如约0.30cc/gm至约0.34cc/gm)的总孔体积，以及(ii)由压汞测孔法测定的小于0.3cc/gm(或以0.01cc/gm为增量的大于0cc/gm至多达且包括0.3cc/gm的任意值，例如0.09cc/gm，或以0.01cc/gm为增量的大于0cc/gm至多达且包括0.3cc/gm的值的任意范围，例如约0.09cc/gm至约0.11cc/gm)的颗粒内孔体积，其中所述颗粒内孔被定义为孔径小于或等于的孔。优选地，无机颗粒为多孔无机氧化物颗粒。
根据实施方案1所述的多孔无机颗粒，其中所述颗粒具有(i)由压汞测孔法测定的大于0cc/gm且小于约0.98cc/gm的总孔体积，以及(ii)由压汞测孔法测定的大于0cc/gm且小于约0.28cc/gm的颗粒内孔体积。
根据实施方案1或2所述的多孔无机颗粒，其中所述颗粒具有(i)由压汞测孔法测定的约0.15cc/gm至约0.93cc/gm的总孔体积，以及(ii)由压汞测孔法测定的约0.05cc/gm至约0.24cc/gm的颗粒内孔体积。
根据实施方案1至3中任一项所述的多孔无机颗粒，其中所述颗粒具有(i)由压汞测孔法测定的约0.25cc/gm至约0.40cc/gm的总孔体积，以及(ii)由压汞测孔法测定的约0.08cc/gm至约0.16cc/gm的颗粒内孔体积。
根据实施方案1至4中任一项所述的多孔无机颗粒，其中所述颗粒具有约1.0微米(μm)至约100μm(或以0.1μm为增量的1.0μm至约100μm且包括端值的任意值，例如45.0μm，或以0.1μm为增量的1.0μm至约100μm且包括端值的值的任意范围，例如约3.2μm至约50.1μm)的平均粒度。
根据实施方案1至5中任一项所述的多孔无机颗粒，其中所述颗粒具有约2.0μm至约60μm的平均粒度。
根据实施方案1至6中任一项所述的多孔无机颗粒，其中所述颗粒具有约40.0μm至约50.0μm的平均粒度。
根据实施方案1至7中任一项所述的多孔无机颗粒，其中所述颗粒包含在其上具有新暴露的内部无机颗粒表面的以机械方式改变的无机颗粒的团聚物。
复合颗粒
复合颗粒，包含根据实施方案1至8中任一项所述的多孔无机颗粒和以机械方式掺入所述无机颗粒的孔中的至少一种活性成分，其中所述复合颗粒具有(i)由压汞测孔法测定的小于1.0cc/gm的总孔体积，以及(ii)由压汞测孔法测定的小于0.3cc/gm的颗粒内孔体积。优选地，多孔颗粒为多孔无机氧化物颗粒。
复合颗粒，包含多孔无机颗粒和以机械方式掺入所述无机颗粒的孔中的至少一种活性成分，其中所述复合颗粒具有(i)由压汞测孔法测定的小于1.0cc/gm(或以0.01cc/gm为增量的大于0cc/gm至多达且包括1.0cc/gm的任意值，例如0.32cc/gm，或以0.01cc/gm为增量的大于0cc/gm至多达且包括1.0cc/gm的值的任意范围，例如约0.30cc/gm至约0.34cc/gm)的总孔体积，以及(ii)由压汞测孔法测定的小于0.3cc/gm(或以0.01cc/gm为增量的大于0cc/gm至多达且包括0.3cc/gm的任意值，例如0.09cc/gm，或以0.01cc/gm为增量的大于0cc/gm至多达且包括0.3cc/gm的值的任意范围，例如约0.09cc/gm至约0.11cc/gm)的颗粒内孔体积，并且其中所述颗粒内孔被定义为孔径小于或等于的孔。
根据实施方案10所述的复合颗粒，其中所述复合颗粒具有(i)由压汞测孔法测定的大于0cc/gm且小于约0.98cc/gm的总孔体积，以及(ii)由压汞测孔法测定的大于0cc/gm且小于约0.28cc/gm的颗粒内孔体积。
根据实施方案10或11所述的复合颗粒，其中所述复合颗粒具有(i)由压汞测孔法测定的约0.15cc/gm至约0.93cc/gm的总孔体积，以及(ii)由压汞测孔法测定的约0.05cc/gm至约0.24cc/gm的颗粒内孔体积。
根据实施方案10至12中任一项所述的复合颗粒，其中所述复合颗粒具有(i)由压汞测孔法测定的约0.25cc/gm至约0.40cc/gm的总孔体积，以及(ii)由压汞测孔法测定的约0.08cc/gm至约0.16cc/gm的颗粒内孔体积。
根据实施方案10至13中任一项所述的复合颗粒，其中所述复合颗粒具有约1.0μm至约100μm(或以0.1μm为增量的1.0μm至约100μm且包括端值的任意值，例如45.0μm，或以0.1μm为增量的1.0μm至约100μm且包括端值的值的任意范围，例如约3.2μm至约50.1μm)的平均粒度。
根据实施方案10至14中任一项所述的复合颗粒，其中所述复合颗粒具有约2.0μm至约60μm的平均粒度。
根据实施方案10至15中任一项所述的复合颗粒，其中所述复合颗粒具有约40.0μm至约50.0μm的平均粒度。
根据实施方案10至16中任一项所述的复合颗粒，其中所述多孔无机颗粒包含新暴露的内部无机颗粒表面的团聚物，并且(ii)所述至少一种活性成分与所述新暴露的内部无机颗粒表面接触。
根据实施方案10至17中任一项所述的复合颗粒，其中所述至少一种活性成分包括新暴露的内部活性成分表面，并且所述至少一种活性成分经由(i)所述新暴露的内部无机颗粒表面、(ii)所述新暴露的内部活性成分表面、或(iii)(i)和(ii)两者与所述多孔无机颗粒接触。
多孔无机颗粒和复合颗粒
根据实施方案1至8中任一项所述的多孔无机颗粒或根据实施方案9至18中任一项所述的复合颗粒，其中所述多孔无机颗粒具有约1.0nm至约100.0nm的平均孔径。
根据实施方案1至8中任一项所述的多孔无机颗粒或根据实施方案9至19中任一项所述的复合颗粒，其中所述多孔无机颗粒具有约2.0nm至约50.0nm的平均孔径。
根据实施方案1至8中任一项所述的多孔无机颗粒或根据实施方案9至20中任一项所述的复合颗粒，其中所述多孔无机颗粒具有至少约100m2/g至多达1500m2/g、或更大的BET颗粒表面积。
根据实施方案1至8中任一项所述的多孔无机颗粒或根据实施方案9至21中任一项所述的复合颗粒，其中所述多孔无机颗粒具有至少约100m2/g至多达500m2/g的BET颗粒表面积。
根据实施方案1至8中任一项所述的多孔无机颗粒或根据实施方案9至22中任一项所述的复合颗粒，其中所述多孔无机颗粒包含无机氧化物颗粒。
根据实施方案1至8中任一项所述的多孔无机颗粒或根据实施方案9至23中任一项所述的复合颗粒，其中所述多孔无机颗粒包含金属氧化物颗粒。在一个实施方案中，金属氧化物颗粒为中孔金属氧化物颗粒。
根据实施方案1至8中任一项所述的多孔无机颗粒或根据实施方案9至24中任一项所述的复合颗粒，其中所述无机颗粒包含二氧化硅颗粒。
根据实施方案1至8中任一项所述的多孔无机颗粒或根据实施方案9至25中任一项所述的复合颗粒，其中所述多孔无机颗粒包含以商品名 FP、AL1-FP商购获得的二氧化硅颗粒，或以商品名 XDP商购获得的二氧化硅颗粒，并且在任一种情况下，所述二氧化硅颗粒已被以机械方式改变以在其上提供新暴露的内部二氧化硅颗粒表面。
根据实施方案9至26中任一项所述的复合颗粒，其中所述至少一种活性成分包含粒状活性成分。
根据实施方案9至27中任一项所述的复合颗粒，其中所述至少一种活性成分包含活性药物成分(API)、农用化学品、食品添加剂或它们的任何组合。
根据实施方案9至28中任一项所述的复合颗粒，其中所述至少一种活性成分包含具有初始晶体结构的活性药物成分(API)。
根据实施方案9至29中任一项所述的复合颗粒，其中所述至少一种活性成分包含选自布洛芬、依泽替米贝或它们的任何组合的活性药物成分(API)。
根据实施方案9至30中任一项所述的复合颗粒，其中(i)所述多孔无机颗粒和(ii)所述至少一种活性成分以约100:1至1:100范围内的多孔无机颗粒与所述至少一种活性成分的重量比存在。
根据实施方案9至31中任一项所述的复合颗粒，其中(i)所述多孔无机颗粒和(ii)所述至少一种活性成分以约10:1至1:10范围内的多孔无机颗粒与所述至少一种活性成分的重量比存在。
根据实施方案9至32中任一项所述的复合颗粒，其中(i)所述多孔无机颗粒和(ii)所述至少一种活性成分以约2:1至1:2范围内的多孔无机颗粒与所述至少一种活性成分的重量比存在。
根据实施方案1至8中任一项所述的多孔无机颗粒或根据实施方案9至33中任一项所述的复合颗粒，其中所述颗粒包含基于所述颗粒的总重量少于约5.0重量％的水。
根据实施方案1至8中任一项所述的多孔无机颗粒或根据实施方案9至34中任一项所述的复合颗粒，其中所述颗粒包含基于所述颗粒的总重量少于约1.0重量％的水。
根据实施方案9至35中任一项所述的复合颗粒，其中所述复合颗粒基本上由所述多孔无机颗粒和所述至少一种活性成分组成。
根据实施方案9至36中任一项所述的复合颗粒，其中所述复合颗粒由所述多孔无机颗粒和所述至少一种活性成分组成。
根据实施方案1至8中任一项所述的多孔无机颗粒或根据实施方案9至37中任一项所述的复合颗粒，其中所述多孔无机颗粒经由研磨或挤出步骤来以机械方式改变具有由压汞测孔法测量的大于0.3cc/gm，优选地大于1.0cc/gm(即，或由压汞测孔法测定的大于0.3cc/gm至多达且包括15.0cc/gm的任意值，优选地大于1.0cc/gm至多达且包括10.0cc/gm的任意值)的总孔体积的多孔无机颗粒而形成。
制备多孔无机颗粒的方法
制备根据实施方案1至8中任一项所述的多孔无机颗粒的方法，所述方法包括：提供初始多孔无机颗粒，所述初始多孔无机颗粒具有由压汞测孔法测量的总孔体积；以及使所述颗粒在干燥的无溶剂环境中经受足以形成新暴露的内部无机颗粒表面的量的机械力，然后允许所述颗粒的至少一部分固结或再团聚，以形成总孔体积小于所述初始多孔无机颗粒的总孔体积的多孔无机颗粒。
制备多孔无机颗粒的方法，所述方法包括：提供多孔无机颗粒，所述多孔无机颗粒具有由压汞测孔法测量的大于1.0cc/gm(即，或由压汞测孔法所测定的，以0.01cc/gm为增量的大于1.0cc/gm至多达且包括10.0cc/gm的任意值，例如6.00cc/gm，或以0.01cc/gm为增量的大于1.0cc/gm至多达且包括10.0cc/gm的值的任意范围，例如约1.01cc/gm至约9.99cc/gm)的总孔体积；以及使所述颗粒在干燥的无溶剂环境中经受足以形成多孔无机颗粒的量的机械力，所述多孔无机颗粒具有由压汞测孔法测定的小于1.0cc/gm(或以0.01cc/gm为增量的大于0cc/gm至多达且包括1.0cc/gm的任意值，例如0.32cc/gm，或以0.01cc/gm为增量的大于0cc/gm至多达且包括1.0cc/gm的值的任意范围，例如约0.30cc/gm至约0.34cc/gm)的总孔体积，以及(ii)由压汞测孔法测定的小于0.3cc/gm(或以0.01cc/gm为增量的大于0cc/gm至多达且包括0.3cc/gm的任意值，例如0.09cc/gm，或以0.01cc/gm为增量的大于0cc/gm至多达且包括0.3cc/gm的值的任意范围，例如约0.09cc/gm至约0.11cc/gm)的颗粒内孔体积，其中所述颗粒内孔被定义为孔径小于或等于的孔。
根据实施方案40所述的方法，其中所述颗粒具有(i)由压汞测孔法测定的大于0cc/gm且小于约0.98cc/gm的总孔体积，以及(ii)由压汞测孔法测定的大于0cc/gm且小于约0.28cc/gm的颗粒内孔体积。
根据实施方案40或41所述的方法，其中所述颗粒具有(i)由压汞测孔法测定的约0.15cc/gm至约0.93cc/gm的总孔体积，以及(ii)由压汞测孔法测定的约0.05cc/gm至约0.24cc/gm的颗粒内孔体积。
根据实施方案40至42中任一项所述的方法，其中所述颗粒具有(i)由压汞测孔法测定的约0.25cc/gm至约0.40cc/gm的总孔体积，以及(ii)由压汞测孔法测定的约0.08cc/gm至约0.16cc/gm的颗粒内孔体积。
根据实施方案40至43中任一项所述的方法，其中所述颗粒具有约1.0微米(μm)至约100μm(或以0.1μm为增量的1.0μm至约100μm且包括端值的任意值，例如45.0μm，或以0.1μm为增量的1.0μm至约100μm且包括端值的值的任意范围，例如约3.2μm至约50.1μm)的最终平均粒度。
根据实施方案40至44中任一项所述的方法，其中所述颗粒具有约2.0μm至约60μm的最终平均粒度。
根据实施方案40至45中任一项所述的方法，其中所述颗粒具有约40.0μm至约50.0μm的最终平均粒度。
制备复合颗粒的方法
制备根据实施方案9至38中任一项所述的复合颗粒的方法，所述方法包括：提供具有一定总孔体积的初始多孔无机颗粒以及至少一种活性成分；以及使所述颗粒和所述活性成分在干燥的无溶剂环境中经受足以形成复合无机颗粒的量的机械力，所述复合无机颗粒具有以机械方式掺入其孔内的活性成分，其中所述复合无机颗粒的总孔体积小于所述初始多孔无机颗粒的总孔体积。
制备复合颗粒的方法，所述方法包括：提供初始多孔无机颗粒以及至少一种活性成分，所述初始多孔无机颗粒具有由压汞测孔法测量的大于1.0cc/gm(即，或由压汞测孔法所测定，以0.01cc/gm为增量的大于1.0cc/gm至多达且包括10.0cc/gm的任意值，例如6.00cc/gm，或以0.01cc/gm为增量的大于1.0cc/gm至多达且包括10.0cc/gm的值的任意范围，例如约1.01cc/gm至约9.99cc/gm)的总孔体积；以及使所述颗粒和活性成分在干燥的无溶剂环境中经受足以形成复合多孔无机颗粒的机械力，所述复合多孔无机颗粒具有以机械方式掺入所述复合颗粒的孔的至少一部分中的活性成分，其中所述复合颗粒具有由压汞测孔法测定的小于1.0cc/gm(或以0.01cc/gm为增量的大于0cc/gm至多达且包括1.0cc/gm的任意值，例如0.32cc/gm，或以0.01cc/gm为增量的大于0cc/gm至多达且包括1.0cc/gm的值的任何范围，例如约0.30cc/gm至约0.34cc/gm)的总孔体积，以及(ii)由压汞测孔法测定的小于0.3cc/gm(或以0.01cc/gm为增量的大于0cc/gm至多达且包括0.3cc/gm的任意值，例如0.09cc/gm，或以0.01cc/gm为增量的大于0cc/gm至多达且包括0.3cc/gm的值的任意范围，例如约0.09cc/gm至约0.11cc/gm)的颗粒内孔体积，并且其中所述颗粒内孔被定义为孔径小于或等于的孔。
根据实施方案48所述的方法，其中所述复合颗粒具有(i)由压汞测孔法测定的大于0cc/gm且小于约0.98cc/gm的总孔体积，以及(ii)由压汞测孔法测定的大于0cc/gm且小于约0.28cc/gm的颗粒内孔体积。
根据实施方案48或49所述的方法，其中所述复合颗粒具有(i)由压汞测孔法测定的约0.15cc/gm至约0.93cc/gm的总孔体积，以及(ii)由压汞测孔法测定的约0.05cc/gm至约0.24cc/gm的颗粒内孔体积。
根据实施方案48至50中任一项所述的方法，其中所述复合颗粒具有(i)由压汞测孔法测定的约0.25cc/gm至约0.40cc/gm的总孔体积，以及(ii)由压汞测孔法测定的约0.08cc/gm至约0.16cc/gm的颗粒内孔体积。
根据实施方案48至51中任一项所述的方法，其中所述复合颗粒具有约1.0μm至约100μm(或以0.1μm为增量的1.0μm至约100μm且包括端值的任意值，例如45.0μm，或以0.1μm为增量的1.0μm至约100μm且包括端值的值的任意范围，例如约3.2μm至约50.1μm)的最终平均粒度。
根据实施方案48至52中任一项所述的方法，其中所述复合颗粒具有约2.0μm至约60μm的最终平均粒度。
根据实施方案48至53中任一项所述的方法，其中所述复合颗粒具有约40.0μm至约50.0μm的最终平均粒度。
制备多孔无机颗粒和复合颗粒的方法
根据实施方案47至54中任一项所述的方法，其中所述经受步骤导致由所述至少一种活性成分产生较小的活性成分颗粒，所述较小的活性成分颗粒具有新暴露的内部活性成分表面，并且所述复合颗粒包含经由(i)所述新暴露的内部无机颗粒表面、(ii)所述新暴露的内部活性成分表面、或(iii)(i)和(ii)两者与(ii)所述较小活性成分颗粒的至少一部分接触的(i)所述较小无机颗粒的至少一部分。
根据实施方案39至55中任一项所述的方法，其中所述无机颗粒具有约1.0nm至约100.0nm的平均孔径。
根据实施方案39至56中任一项所述的方法，其中所述无机颗粒具有约2.0nm至约50.0nm的平均孔径。
根据实施方案39至57中任一项所述的方法，其中所述无机颗粒具有至少约100m2/g至多达1500m2/g、或更大的BET颗粒表面积。
根据实施方案39至58中任一项所述的方法，其中所述无机颗粒具有约100m2/g至约500m2/g的BET颗粒表面积。
根据实施方案39至59中任一项所述的方法，其中所述无机颗粒包含金属颗粒。
根据实施方案39至60中任一项所述的方法，其中所述无机颗粒包含中孔金属颗粒。
根据实施方案39至61中任一项所述的方法，其中所述无机颗粒包含二氧化硅颗粒。
根据实施方案39至62中任一项所述的方法，其中所述无机颗粒包含以商品名244FP商购获得的二氧化硅颗粒或以商品名 XDP商购获得的二氧化硅颗粒，并且在任一种情况下其均已经受所述减小步骤。
根据实施方案47至63中任一项所述的方法，其中所述至少一种活性成分包含活性药物成分(API)、农用化学品、食品添加剂或它们的任何组合。
根据实施方案47至64中任一项所述的方法，其中所述至少一种活性成分包含具有晶体结构的活性药物成分(API)。
根据实施方案47至65中任一项所述的方法，其中所述至少一种活性成分包含选自布洛芬、依泽替米贝或它们的任何组合的活性药物成分(API)。
根据实施方案47至66中任一项所述的方法，其中(i)所述无机颗粒和(ii)所述至少一种活性成分以约100:1至1:100范围内的无机颗粒与所述至少一种活性成分的重量比存在。
根据实施方案47至67中任一项所述的方法，其中(i)所述无机颗粒和(ii)所述至少一种活性成分以约10:1至1:10范围内的无机颗粒与所述至少一种活性成分的重量比存在。
根据实施方案47至68中任一项所述的方法，其中(i)所述无机颗粒和(ii)所述至少一种活性成分以约2:1至1:2范围内的无机颗粒与所述至少一种活性成分的重量比存在。
根据实施方案39至69中任一项所述的方法，其中所述经受步骤包括利用磨球、喷射流体或至少一个挤出机螺杆使颗粒的混合物的平均粒度减小。
根据实施方案39至70中任一项所述的方法，其中所述经受步骤包括利用磨球、喷射流体或至少一个挤出机螺杆使所述颗粒再团聚和形成。
根据实施方案39至71中任一项所述的方法，其中所述经受步骤包括利用磨球使颗粒的混合物的平均粒度减小。
根据实施方案39至72中任一项所述的方法，其中所述经受步骤包括利用磨球使所述颗粒再团聚和形成。
根据实施方案39至73中任一项所述的方法，其中所述经受步骤在包括研磨室和磨球的振动球磨机中发生。
根据实施方案74所述的方法，其中所述振动球磨机在约12赫兹(Hz)至约90赫兹(Hz)范围内(或以1.0Hz为增量的12Hz至90Hz的任意值，例如18Hz，或以1.0Hz为增量的12Hz至90Hz的值的任意范围，例如约18Hz至约28Hz)的频率下操作。理想的是，振动球磨机在允许结晶活性成分(例如药物)在呈复合颗粒形式时经历无定形化为无定形态的频率下进行操作。在一些期望的实施方案中，例如，该诱导无定形化的频率的范围根据所用活性成分为约18Hz至约30Hz。参见例如下文实施例1-2中的样品5和11，其中20Hz的频率导致结晶药物布洛芬和依泽替米贝无定形化为无定形态。
根据实施方案74或75所述的方法，其中所述振动球磨机操作少于约25分钟的研磨时间(或以1.0秒为增量的大于约10秒的任意值，例如45秒，或以1.0秒为增量的约10秒至25分钟的值的任意范围，例如，约60秒至约5分钟)。理想的是，振动球磨机操作的研磨时间(和频率)允许结晶活性成分(例如药物)在呈复合颗粒形式时经历无定形化为无定形态。在一些期望的实施方案中，例如，该诱导无定形化的研磨时间的范围根据所用活性成分为约1.0分钟至约20分钟。参见例如下文实施例1-2中的样品5和11，其中1.0分钟和5分钟的研磨时间分别导致结晶药物布洛芬和依泽替米贝无定形化为无定形态。
根据实施方案39至76中任一项所述的方法，其中所述经受步骤在包括研磨室和磨球的振动球磨机中发生，所述振动球磨机在约20赫兹(Hz)至约90赫兹(Hz)范围内的频率下操作少于约25分钟的研磨时间。在一些期望的实施方案中，将振动球磨机在约20Hz至约30Hz范围内的频率下操作约1.0分钟至约5分钟的研磨时间。
根据实施方案39至77中任一项所述的方法，其中所述经受步骤在包括研磨室和磨球的振动球磨机中发生，所述振动球磨机在约20赫兹(Hz)至约40赫兹(Hz)范围内的频率下操作少于约90秒的研磨时间。
根据实施方案39至78中任一项所述的方法，其中所述经受步骤在包括研磨室和磨球的振动球磨机中发生，所述振动球磨机在约20赫兹(Hz)至约30赫兹(Hz)范围内的频率下操作少于约60秒的研磨时间。
根据实施方案47至79中任一项所述的方法，其中所述方法还包括：将所述无机颗粒和所述至少一种活性成分引入包括研磨室和磨球的振动球磨机中，所述振动球磨机在约20赫兹(Hz)至约90赫兹(Hz)范围内的频率下操作。
根据实施方案70至80中任一项所述的方法，其中所述(i)无机颗粒、(ii)至少一种活性成分和(iii)磨球以约1比100:1至100:1比100范围内的(i)与(ii)与(iii)的重量比存在。
根据实施方案70至81中任一项所述的方法，其中所述(i)无机颗粒、(ii)至少一种活性成分和(iii)磨球以约1比10:1至10:1比10范围内的(i)与(ii)与(iii)的重量比存在。
根据实施方案39至69中任一项所述的方法，其中所述经受步骤包括利用喷射流体使颗粒的混合物的平均粒度减小。
根据实施方案39至69和83中任一项所述的方法，其中所述经受步骤包括利用喷射流体使所述颗粒再团聚和形成。
根据实施方案39至69和83至84中任一项所述的方法，其中所述经受步骤在喷射研磨装置中发生。
根据实施方案39至69中任一项所述的方法，其中所述经受步骤包括利用至少一个挤出机螺杆使颗粒的混合物的平均粒度减小。
根据实施方案39至69和86中任一项所述的方法，其中所述经受步骤包括利用至少一个挤出机螺杆使所述颗粒再团聚和形成。
根据实施方案39至69和86至87中任一项所述的方法，其中所述经受步骤在挤出机中发生。
根据实施方案47至88中任一项所述的方法，其中所述方法还包括：在所述减小步骤之前，干燥(i)所述无机颗粒、(ii)所述至少一种活性成分、或(iii)(i)和(ii)两者。
根据实施方案39至89中任一项所述的方法，其中所述颗粒的混合物包含基于所述颗粒的混合物的总重量少于约5.0重量％的水。
根据实施方案39至90中任一项所述的方法，其中所述颗粒的混合物包含基于所述颗粒的混合物的总重量少于约1.0重量％的水。
根据实施方案39至91中任一项所述的方法，其中所述方法在少于约10分钟(或以1.0秒为增量的大于约10秒至10分钟的任意时间)内达到颗粒平衡，所述颗粒平衡表示进一步处理不导致较大颗粒时的点。合意地，颗粒平衡还表示在复合颗粒中结晶活性成分发生无定形化为无定形态的点。
根据实施方案39至92中任一项所述的方法，其中由所述方法产生的所述颗粒的最终平均粒度大于所述初始平均粒度。
根据实施方案39至93中任一项所述的方法，其中所述颗粒的最终平均粒度比所述初始平均粒度大至少1.0％。
根据实施方案39至94中任一项所述的方法，其中所述颗粒的最终平均粒度比所述初始平均粒度大约5.0％至约25.0％。
根据实施方案47至95中任一项所述的方法，其中所述复合颗粒的最终平均复合粒度比(i)所述无机颗粒或(ii)所述至少一种活性成分的初始平均粒度大至少1.0％。
根据实施方案47至96中任一项所述的方法，其中所述复合颗粒的最终平均复合粒度比(i)所述无机颗粒或(ii)所述至少一种活性成分的初始平均粒度大约5.0％至约25.0％。
多孔无机颗粒、复合颗粒和药物组合物
通过根据实施方案39至97中任一项所述的方法形成的多孔无机颗粒。
通过根据实施方案47至97中任一项所述的方法形成的复合颗粒。
一种药物组合物，包含根据实施方案9至38中任一项所述的复合颗粒。
根据实施方案100所述的药物组合物，其呈选自丸剂、片剂和胶囊的形式。
多孔无机颗粒和复合颗粒的用途
通过根据实施方案39至97中任一项所述的方法形成的颗粒或根据实施方案1至38和98至99中任一项所述的颗粒或根据实施方案100或101所述的药物组合物作为用于将所述至少一种活性成分递送到环境中的试剂的用途。
颗粒作为用于将至少一种活性成分递送到环境中的试剂的用途，所述颗粒包含多孔无机颗粒，所述多孔无机颗粒具有(i)由压汞测孔法测定的小于1.0cc/gm(或以0.01cc/gm为增量的大于0cc/gm至多达且包括1.0cc/gm的任意值，例如0.32cc/gm，或以0.01cc/gm为增量的大于0cc/gm至多达且包括1.0cc/gm的值的任意范围，例如约0.30cc/gm至约0.34cc/gm)的总孔体积，以及(ii)由压汞测孔法测定的小于0.3cc/gm(或以0.01cc/gm为增量的大于0cc/gm至多达且包括0.3cc/gm的任意值，例如0.09cc/gm，或以0.01cc/gm为增量的大于0cc/gm至多达且包括0.3cc/gm的值的任意范围，例如约0.09cc/gm至约0.11cc/gm)的颗粒内孔体积，其中所述颗粒内孔被定义为孔径小于或等于的孔。
根据实施方案103所述的颗粒的用途，其中所述颗粒具有(i)由压汞测孔法测定的大于0cc/gm且小于约0.98cc/gm的总孔体积，以及(ii)由压汞测孔法测定的大于0cc/gm且小于约0.28cc/gm的颗粒内孔体积。
根据实施方案103或104所述的颗粒的用途，其中所述颗粒具有(i)由压汞测孔法测定的约0.15cc/gm至约0.93cc/gm的总孔体积，以及(ii)由压汞测孔法测定的约0.05cc/gm至约0.24cc/gm的颗粒内孔体积。
根据实施方案103至105中任一项所述的颗粒的用途，其中所述颗粒具有(i)由压汞测孔法测定的约0.25cc/gm至约0.40cc/gm的总孔体积，以及(ii)由压汞测孔法测定的约0.08cc/gm至约0.16cc/gm的颗粒内孔体积。
根据实施方案103至106中任一项所述的颗粒的用途，其中所述颗粒具有约1.0μm至约100μm(或以0.1μm为增量的1.0μm至约100μm且包括端值的任意值，例如45.0μm，或以0.1μm为增量的1.0μm至约100μm且包括端值的值的任意范围，例如约3.2μm至约50.1μm)的平均粒度。
根据实施方案103至107中任一项所述的颗粒的用途，其中所述颗粒具有约2.0μm至约60μm的平均粒度。
根据实施方案103至108中任一项所述的颗粒的用途，其中所述颗粒具有约40.0μm至约50.0μm的平均粒度。
根据实施方案103至109中任一项所述的颗粒的用途，其中所述颗粒包含在其上具有新暴露的内部无机颗粒表面的以机械方式改变的无机颗粒。
复合颗粒作为用于将至少一种活性成分递送到环境中的试剂的用途，所述复合颗粒包含：(i)无机颗粒，以及(ii)以机械方式掺入无机氧化物颗粒的孔中的至少一种活性成分，其中所述复合颗粒具有(i)由压汞测孔法测定的小于1.0cc/gm(或以0.01cc/gm为增量的大于0cc/gm至多达且包括1.0cc/gm的任意值，例如0.32cc/gm，或以0.01cc/gm为增量的大于0cc/gm至多达且包括1.0cc/gm的值的任意范围，例如约0.30cc/gm至约0.34cc/gm)的总孔体积，以及(ii)由压汞测孔法测定的小于0.3cc/gm(或以0.01cc/gm为增量的大于0cc/gm至多达且包括0.3cc/gm的任意值，例如0.09cc/gm，或以0.01cc/gm为增量的大于0cc/gm至多达且包括0.3cc/gm的值的任意范围，例如约0.09cc/gm至约0.11cc/gm)的颗粒内孔体积，其中所述颗粒内孔被定义为孔径小于或等于的孔。
根据实施方案111所述的复合颗粒的用途，其中所述复合颗粒具有(i)由压汞测孔法测定的大于0cc/gm且小于约0.98cc/gm的总孔体积，以及(ii)由压汞测孔法测定的大于0cc/gm且小于约0.28cc/gm的颗粒内孔体积。
根据实施方案111或112所述的复合颗粒的用途，其中所述复合颗粒具有(i)由压汞测孔法测定的约0.15cc/gm至约0.93cc/gm的总孔体积，以及(ii)由压汞测孔法测定的约0.05cc/gm至约0.24cc/gm的颗粒内孔体积。
根据实施方案111至113中任一项所述的复合颗粒的用途，其中所述复合颗粒具有(i)由压汞测孔法测定的约0.25cc/gm至约0.40cc/gm的总孔体积，以及(ii)由压汞测孔法测定的约0.08cc/gm至约0.16cc/gm的颗粒内孔体积。
根据实施方案111至114中任一项所述的复合颗粒的用途，其中所述复合颗粒具有约1.0μm至约100μm(或以0.1μm为增量的1.0μm至约100μm且包括端值的任意值，例如45.0μm，或以0.1μm为增量的1.0μm至约100μm且包括端值的值的任意范围，例如约3.2μm至约50.1μm)的平均粒度。
根据实施方案111至115中任一项所述的复合颗粒的用途，其中所述复合颗粒具有约2.0μm至约60μm的平均粒度。
根据实施方案111至116中任一项所述的复合颗粒的用途，其中所述复合颗粒具有约40.0μm至约50.0μm的平均粒度。
根据实施方案111至117中任一项所述的复合颗粒的用途，其中所述多孔无机氧化物颗粒包括新暴露的内部无机颗粒表面，并且(ii)所述至少一种活性成分与所述新暴露的内部无机颗粒表面接触。
根据实施方案111至118中任一项所述的复合颗粒的用途，其中所述至少一种活性成分包括新暴露的内部活性成分表面，并且所述至少一种活性成分经由(i)所述新暴露的内部无机颗粒表面、(ii)所述新暴露的内部活性成分表面、或(iii)(i)和(ii)两者与所述无机颗粒接触。
根据实施方案103至110中任一项所述的颗粒的用途或根据实施方案111至119中任一项所述的复合颗粒的用途，其中所述无机颗粒具有约1.0nm至约100.0nm的平均孔径。
根据实施方案103至110中任一项所述的颗粒的用途或根据实施方案111至120中任一项所述的复合颗粒的用途，其中所述无机颗粒具有约2.0nm至约50.0nm的平均孔径。
根据实施方案103至110中任一项所述的颗粒的用途或根据实施方案111至121中任一项所述的复合颗粒的用途，其中所述无机颗粒具有至少约100m2/g至多达1500m2/g、或更大的BET颗粒表面积。
根据实施方案103至110中任一项所述的颗粒的用途或根据实施方案111至122中任一项所述的复合颗粒的用途，其中所述无机颗粒具有约100m2/g至约400m2/g、或更大的BET颗粒表面积。
根据实施方案103至110中任一项所述的颗粒的用途或根据实施方案111至123中任一项所述的复合颗粒的用途，其中所述无机颗粒包含无机氧化物颗粒。
根据实施方案103至110中任一项所述的颗粒的用途或根据实施方案111至124中任一项所述的复合颗粒的用途，其中所述无机氧化物颗粒包含金属氧化物颗粒。在一个实施方案中，金属氧化物颗粒为中孔金属氧化物颗粒。
根据实施方案103至110中任一项所述的颗粒的用途或根据实施方案111至125中任一项所述的复合颗粒的用途，其中所述无机颗粒包含二氧化硅颗粒。
根据实施方案103至110中任一项所述的颗粒的用途或根据实施方案111至126中任一项所述的复合颗粒的用途，其中所述无机颗粒包含以商品名244FP商购获得的二氧化硅颗粒或以商品名 XDP商购获得的二氧化硅颗粒，所述二氧化硅颗粒在任一种情况下已经由根据实施方案39至97中任一项所述的方法制备。
根据实施方案111至127中任一项所述的复合颗粒的用途，其中(i)所述无机颗粒和(ii)所述至少一种活性成分以约100:1至1:100范围内的无机颗粒与所述至少一种活性成分的重量比存在。
根据实施方案111至128中任一项所述的复合颗粒的用途，其中(i)所述无机颗粒和(ii)所述至少一种活性成分以约10:1至1:10范围内的无机颗粒与所述至少一种活性成分的重量比存在。
根据实施方案111至129中任一项所述的复合颗粒的用途，其中(i)所述无机颗粒和(ii)所述至少一种活性成分以约2:1至1:2范围内的无机颗粒与所述至少一种活性成分的重量比存在。
根据实施方案111至130中任一项所述的复合颗粒的用途，其中所述复合颗粒包含基于所述复合颗粒的总重量少于约5.0重量％的水。
根据实施方案111至131中任一项所述的复合颗粒的用途，其中所述复合颗粒包含基于所述复合颗粒的总重量少于约1.0重量％的水。
根据实施方案111至132中任一项所述的复合颗粒的用途，其中所述复合颗粒基本上由所述无机颗粒和所述至少一种活性成分组成。
根据实施方案111至133中任一项所述的复合颗粒的用途，其中所述复合颗粒由所述无机颗粒和所述至少一种活性成分组成。
根据实施方案111至134中任一项所述的复合颗粒的用途，其中所述至少一种活性成分包含活性药物成分(API)。
根据实施方案111至135中任一项所述的复合颗粒的用途，其中所述至少一种活性成分包含具有初始晶体结构的活性药物成分(API)。
根据实施方案111至136中任一项所述的复合颗粒的用途，其中所述至少一种活性成分包含选自布洛芬、依泽替米贝或它们的任何组合的活性药物成分(API)。
根据实施方案103至110中任一项所述的颗粒或根据实施方案111至133中任一项所述的复合颗粒作为牙科产品或口腔护理产品的用途。
根据实施方案103至110中任一项所述的颗粒或根据实施方案111至133中任一项所述的复合颗粒作为护肤产品的用途。
根据实施方案103至110中任一项所述的颗粒或根据实施方案111至133中任一项所述的复合颗粒作为化妆产品的用途。
根据实施方案103至110中任一项所述的颗粒或根据实施方案111至133中任一项所述的复合颗粒作为营养提供产品的用途。
根据实施方案102至141中任一项所述的复合颗粒的用途，其中所述环境包括患者。
根据实施方案102至142中任一项所述的复合颗粒的用途，其中所述环境包括患者的肠道。
根据实施方案111至133中任一项所述的复合颗粒的用途，其中所述至少一种活性成分包含植物营养物或杀虫剂。
根据实施方案102至133和144中任一项所述的复合颗粒的用途，其中所述环境包括植物或植物的附近。
根据实施方案103至110中任一项所述的颗粒或根据实施方案111至133中任一项所述的复合颗粒在催化剂应用中的用途。
根据实施方案102至110中任一项所述的颗粒的用途或根据实施方案111至133和146中任一项所述的复合颗粒的用途，其中所述环境包括过程反应器。
根据实施方案102至147中任一项所述的颗粒的用途，其中所述环境包括含水环境。
根据实施方案111至148中任一项所述的复合颗粒的用途，其中所述复合颗粒使至少50重量％的所述至少一种活性成分能够在20分钟内溶解于所述环境中。
根据实施方案111至149中任一项所述的复合颗粒的用途，其中所述复合颗粒使至少50重量％的所述至少一种活性成分能够在5分钟内溶解于所述环境中。
应当理解，尽管上述多孔无机颗粒、复合颗粒、方法和用途被描述为“包括”一个或多个组分或步骤，但上述多孔无机颗粒、复合颗粒、方法和用途也可“包括”多孔无机颗粒、复合颗粒、方法和用途的任何上述组分或步骤，“由其组成”或“基本上由其组成”。因此，在使用开放性术语诸如“包括”描述本发明或其一部分的情况下，应当容易地理解(除非另外指明)本发明或其一部分的描述也应解释为使用如下文所述的术语“基本上由…组成”或“由…组成”或其变型形式来描述本发明或其一部分。
如本文所用，术语“包含”、“包括”，“具有”、“含有”、“其特征在于”或它们的任何其它变型旨在涵盖非排他性的包括所述组分，其受到任何另外明确指明限制。例如，“包括”要素列表(例如，组分或步骤)的多孔无机颗粒、复合颗粒，方法和/或用途并不一定仅限于那些要素(或组分或步骤)，但也可包括未明确列出或多孔无机颗粒、复合颗粒、方法和/或用途所固有的其它要素(或组分或步骤)。
如本文所用，过渡短语“由…组成”和“由…构成”排除未指定的任何要素、步骤或组分。例如，权利要求中所用的“由…组成”或“由…构成”使权利要求受限于权利要求中具体提及的组分、材料或步骤，除通常与其相关联的杂质(即，给定组分内的杂质)之外。当短语“由…组成”或“由…构成”出现在权利要求项的条款中，而非紧随前序之后时，短语“由…组成”或“由…构成”仅限制在该条款中阐述的要素(或组分或步骤)；而其它要素(或组分)不被排除在作为整体的权利要求之外。
如本文所用，过渡短语“基本上由…组成”和“基本上由…构成”用于定义包括除字面上公开的那些之外的材料、步骤、特征、组分或要素的多孔无机颗粒、复合颗粒、方法和/或用途，前提条件是这些附加材料、步骤、特征、组分或要素不实质地影响所要求保护的发明的基本特性和新颖性特性。术语“基本上由…组成”处于“包括”和“由…组成”之间的中间地带。
此外，应当理解，本文所述的多孔无机颗粒、复合颗粒、方法和/或用途可包括任何本文所述的组分和特征、基本上由其组成或由其组成，如附图中所示(附图中示出或不示出任何特征)。换句话讲，在一些实施方案中，本发明的多孔无机颗粒、复合颗粒、方法和/或用途不具有除附图中所示的那些之外的任何附加特征，并且此类附加特征未示于附图中，其被特别地排除在多孔无机颗粒、复合颗粒、方法和/或用途之外。在其它实施方案中，本发明的多孔无机颗粒、复合颗粒、方法和/或用途具有一个或多个未在附图中示出的附加特征。
以下实施例进一步说明了本发明，这些实施例不以任何方式解释为对本发明范围的加以限制。相反地，将清楚地理解，可借助于各种其它实施方案、修改形式和它们的等同物，在阅读本文的叙述之后，在不脱离本发明的精神和/或所附权利要求的范围的前提下，它们本身可被本领域内的技术人员所联想到。
实施例
以下实施例描述(i)根据本发明用于制备多孔无机颗粒和复合颗粒的方法，以及(ii)在药物溶解过程中对多孔无机颗粒和复合颗粒的评估。
在实施例中，利用表1所示的以下二氧化硅等级。
表1：实施例中所用的二氧化硅
对于表1所示的二氧化硅，使用Malvern MASTERSIZERTM 2000(购自MalvernInstrument Ltd.)通过激光散射(根据ASTM B822-10)测定中值粒度。粒度被定义为体积分布的中值粒度。BET表面积可获自文献中所述的氮气吸附分析。中值孔径、孔体积和孔径分布基于压汞法压入尺寸的孔中计算。孔体积被定义为相同孔径范围内的累积孔体积，并且中值孔径被测定为50％的孔体积由更小孔所贡献且50％的孔体积由更大孔所贡献的孔径(尺寸)。
图1图示示出二氧化硅颗粒(诸如本发明实施例中所用的244FP和 XDP3050二氧化硅)的表面基团，以用于活性成分与其相互作用。
图2A-2D示出244FP二氧化硅由于研磨(即，使用下文实施例1中所述的示例性振动球磨机)的变化。图2A(即，左上方照片)示出244FP二氧化硅在研磨之前的照片。图2B(即，右上方照片)示出244FP二氧化硅在研磨之后的照片。如图2C-2D所示，研磨过程显著减小了244FP二氧化硅的累积孔体积。参见图2C(即，左下方照片)的244FP二氧化硅在研磨之前的累积孔体积，以及图2D(即，右下方照片)的244FP二氧化硅在研磨之后的累积孔体积，如由压汞法测量。
类似的结果示出于图3A-3D中，图3A-3D示出 XDP3050二氧化硅由于研磨的变化。图3A(即，左上方照片)示出 XDP3050二氧化硅在研磨之前的照片。图3B(即，右上方照片)示出 XDP3050二氧化硅在研磨之后的照片。如图3C-3D所示，研磨过程显著减小了 XDP3050二氧化硅的累积孔体积。参见图3C(即，左下方照片)的 XDP3050二氧化硅在研磨之前的累积孔体积，以及图3D(即，右下方照片)的 XDP3050二氧化硅在研磨之后的累积孔体积，如由压汞法测量。
实施例1：包含二氧化硅和布洛芬(IBU)的复合颗粒的形成
通过将以下量的二氧化硅颗粒和布洛芬(IBU)(如下表2中所示)引入振动球磨机MixerMillMM400(可从RetschGmbH&Co.(Haan,Germany)商购获得)中，制备复合颗粒。振动球磨机由以下组成：(i)室体积为25毫升(ml)的不锈钢研磨室，以及两个(2)不锈钢球，每个称重为7.0克(g)并且直径为12毫米(mm)。
按所提供的原样使用二氧化硅样品。将各个二氧化硅样品添加到振动室中。
将具有约2-3mm初始中值粒度的布洛芬添加到振动室中。
将振动磨机设定于给定频率并且运行如下表3所示的研磨时间。
在共研磨之后，从振动室移取各样品并进行分析。图10和图11示出与实施例1中形成的那些类似的复合颗粒(放大倍数为1000)的照片，即包含(1)244FP二氧化硅和布洛芬(图10)，以及(2) XDP3050二氧化硅和布洛芬(图11)的复合颗粒。
采用从1分钟(min)至25min变化的各研磨时间实施多次试验。另外，将共研磨的复合颗粒与其它压片助剂(例如聚乙二醇(PEG)、月桂基硫酸钠(SLS)等)一起压制成片剂剂型。
通过DSC和X-RD研究确认共研磨的IBU的无定形化。通过并使用USP溶解装置II和pH 4.5的介质(例如，乙酸盐缓冲液)进行药物释放研究。
据信在共研磨过程中，二氧化硅的硅醇基与IBU的官能团之间氢键的形成是药物无定形化的关键。为了确认IBU无定形化，进行X射线衍射研究(XRD)。如图4所示， XDP 3050二氧化硅和244FP二氧化硅均有助于经由共研磨过程降低IBU的结晶度。然而，单独研磨的IBU并不导致无定形形式。这示出二氧化硅在经由共研磨过程将结晶药物无定形化为无定形态中的作用。
另外，进行DSC研究以了解无定形化以及二氧化硅的硅醇基与IBU之间的可能相互作用。图5A-图5B中所示的DSC热谱曲线同时证实了焓和峰形状对称性的变化。峰对称性的变化强烈地暗示了硅醇基与IBU的相互作用。焓值的变化还表明，IBU从晶体结构转化为无定形形式。
此外，如图6所示，在各种研磨时间下与 XDP 3050二氧化硅共研磨的布洛芬的组合的X射线衍射数据指示，复合颗粒组分组合从结晶态(即，如沿着给定曲线图的尖锐峰所指示，例如，对应于10秒试验的曲线图)转化为无定形态(即，如沿着给定曲线图具有较不尖锐峰的较平滑曲线图所指示，例如对应于60秒试验的曲线图)。
在pH 4.5缓冲液中使共研磨样品 XDP 3050+IBU以及244FP二氧化硅+IBU进行溶解，并且与单独研磨的IBU的溶解进行比较，如图7所示。在pH4.5缓冲液中测定研磨时间对 XDP3050+IBU以及244FP二氧化硅+IBU的共研磨样品溶解的影响，并且再次与单独研磨的IBU的溶解进行比较，如图9所示。所得结果示出，相比于单独研磨的IBU，共研磨样品的溶解得到显著改善。据信由于在共研磨过程中形成的IBU的无定形形式，溶解得到了改善的变化。这表明使用该方法可改善结晶药物的生物利用率。
还观察到，在15KN至25KN的各种压制力下，二氧化硅与IBU之间的氢键保持不变，如由图8中这些力下压制的片剂的溶解曲线所示。
图12图示示出研磨时间对使用如实施例1概述的规程的包含以1:1重量比或1:5重量比与 XDP 3050二氧化硅共研磨的布洛芬的复合颗粒的片剂溶解的影响。如上文所讨论制备样品C3(未研磨的IBU)、C1(单独研磨的IBU)、3(共研磨5min)、1(共研磨15min)、4(共研磨25min)和5(共研磨1min)。如图12所示，相比于其它样品，样品5(在20Hz下共研磨1min)提供优异的药物溶解。
图13图示示出研磨时间对使用如上文实施例1概述的规程的包含以各种重量比与 XDP 3050二氧化硅共研磨的布洛芬的复合颗粒的片剂溶解的影响。如上文所讨论制备样品C3(未研磨的IBU)、C4(研磨IBU 1min)、C5(研磨IBU 40min)、6(共研磨60min)、7(共研磨40min)和5(共研磨1min)。如图13所示，相比于其它样品，样品5(在20Hz下共研磨1min)提供优异的药物溶解。
图14图示示出给定的载体和储存时间对使用类似于如上文实施例1中所概述的规程的包含与各种载体共研磨的布洛芬的复合颗粒的片剂溶解的影响。如图14所示，相比于其它样品，包含作为载体的 XDP二氧化硅的样品(即，包含与布洛芬组合的 XDP二氧化硅的复合颗粒)即使在一周的储存时间后仍提供优异的药物溶解特性。虽然PVPK30-布洛芬复合颗粒最初提供了良好的药物溶解特性，但药物溶解特性在储存一周之后显著降低。
概括地说，在该实施例中，从获得的XRD和DSC观察中，确认通过与二氧化硅共研磨，药物开始从晶体转化为无定形形式。二氧化硅的高度密集的硅醇基与结晶药物在机械力下相互作用，形成无定形形式。该相互作用用DSC热谱曲线(图5A-图5B)和X射线衍射数据(图6)加以确认。相对于未研磨药物，单独研磨的药物的溶解并未示出任何改善；然而，与二氧化硅共研磨的IBU示出溶解得到显著改善。这证实，结晶药物与二氧化硅共研磨有助于产生稳定的无定形形式，这可有助于提高药物的生物利用率。该方法不涉及溶剂或任何特殊设备，因而听起来是提高结晶药物和较差水溶性药物的口服生物利用率的工业上可行、节省成本且节省时间的方法。
实施例2：包含二氧化硅和依泽替米贝的复合颗粒的形成
使用以上实施例1所述的规程和材料制备复合颗粒，不同的是使用依泽替米贝而非布洛芬(IBU)。使用如下表4所示的复合颗粒组合物组分。
将具有约2mm-3mm初始中值粒度的依泽替米贝添加到振动室中。
将振动磨机设定于给定频率并且运行如下表5所示的研磨时间。
表4：复合颗粒组成
表5：工艺参数
在共研磨之后，从振动室移取各样品并进行分析。图15和图16示出与实施例2中形成的那些类似的复合颗粒(放大倍数为1000)的照片，即包含(1) XDP二氧化硅和依泽替米贝(样品12，图15)，以及(2) XDP 3050二氧化硅和依泽替米贝(样品11，图16)的复合颗粒。
如图17所示，在各种研磨时间下与 XDP二氧化硅共研磨的依泽替米贝的组合的X射线衍射数据指示，复合颗粒组分组合从结晶态(即，如沿着给定曲线图的尖锐峰所指示，例如，对应于5分钟试验的曲线图)转化为无定形态(即，如沿着给定曲线图具有较不尖锐峰的较平滑曲线图所指示，例如对应于50分钟试验的曲线图)。
图18图示示出(i)单独的依泽替米贝相比于(ii)与 XDP二氧化硅共研磨的依泽替米贝(如上文实施例2所述)的溶解。在图18中示出样品C9(用研钵和研杵在水中共研磨15min)、C10(水中未研磨的EZB)、11(共研磨5min)、12(共研磨20min)、13(共研磨50min)和C11(用研钵和研杵在HCl中共研磨15min)。如图18所示，本发明的复合颗粒(即，样品11)就药物溶解而言优于所有其余的样品。
概括地说，在该实施例中示出了包括但不限于以下的因素影响所得复合颗粒的药物溶解：复合颗粒的药物载量、所用频率、所用研磨时间、以及溶剂与无溶剂体系。据信用于形成样品11的参数在共研磨过程中导致结晶药物无定形化，而不同的工艺参数(例如样品12-13中所使用的)并未导致结晶药物无定形化。
实施例3：包含二氧化硅和布洛芬的复合颗粒的形成
使用实施例1所述的规程和材料制备复合颗粒。使用如下表6所示的复合颗粒组合物组分。
将布洛芬添加到振动室中。
将振动磨机设定于给定频率并且运行如下表7所示的研磨时间。
就以下项而言对各个样品进行评估：(i)由压汞测孔法测定的总孔体积，以及(ii)由压汞测孔法测定的颗粒内孔体积，其中颗粒内孔被定义为孔径小于或等于的孔。结果示于下表8中。
表8：总孔体积和颗粒内孔体积
样品 总孔体积(ml/g) 颗粒内孔体积(ml/g) 颗粒平衡
C12 5.94 1.7 -
14 0.76 0.16 是
15 0.92 0.20 是
16 0.34 0.09 是
17 0.76 0.20 是
18 1.16 0.30 否
C13 2.14 1.63 -
19 0.76 0.21 是
20 0.93 0.19 是？
21 0.30 0.11 是
22 0.69 0.24 是
23 0.82 0.17 是？
24 1.27 0.48 否
图19A-图19B示出了显示244FP二氧化硅在研磨之前(即图19A)和研磨之后(即图19B，实施例3的样品17)的累积孔体积的曲线图。
虽然采用有限数目的实施方案对本发明进行了描述，但这些具体实施方案并非旨在限制此处描述和所要求保护的本发明的范围。在查阅本文的示例性实施方案时，对于本领域的普通技术人员而言可能显而易见的是，进一步的修改形式、等同形式和变型形式是可能的。除非另外指明，实施例中以及说明书的其余部分中的所有份数和百分比都以重量计。另外，说明书或权利要求书中所述的任何数值范围诸如表示性质、测量单位、条件、物理状态或百分比的具体集合的数值范围旨在通过引用或其他方式在本文中明确按字面意义包括落在这类范围内的任何数值，包括在所述任何范围内的任何数值的子集。例如，每当公开具有下限RL和上限RU的数值范围时，都具体公开了落入该范围内的任何数值R。具体地，具体公开了在该范围内的以下数字R：R＝RL+k(RU-RL)，其中k为1％至100％范围内的变量，增量为1％，例如k为1％、2％、3％、4％、5％；…50％、51％、52％；…95％、96％、97％、98％、99％或100％。此外，还具体公开了如上文所计算的用任两个R值表示的任何数值范围。本领域的技术人员根据以上描述和附图显然得出除了本文所示和所述的那些之外的本发明的任何修改形式。此类修改形式旨在落入所附权利要求书的范围内。本文引用的所有出版物全文以引用方式并入本文。

Claims (152)

1.多孔无机颗粒，所述多孔无机颗粒具有(i)由压汞测孔法测定的小于1.0cc/gm的总孔体积，以及(ii)由压汞测孔法测定的小于0.3cc/gm的颗粒内孔体积，其中所述颗粒内孔被定义为孔径小于或等于的孔。
2.根据权利要求1所述的多孔无机颗粒，其中所述颗粒具有(i)由压汞测孔法测定的大于0cc/gm且小于约0.98cc/gm的总孔体积，以及(ii)由压汞测孔法测定的大于0cc/gm且小于约0.28cc/gm的颗粒内孔体积。
3.根据权利要求1或2所述的多孔无机颗粒，其中所述颗粒具有(i)由压汞测孔法测定的约0.15cc/gm至约0.93cc/gm的总孔体积，以及(ii)由压汞测孔法测定的约0.05cc/gm至约0.24cc/gm的颗粒内孔体积。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的多孔无机颗粒，其中所述颗粒具有(i)由压汞测孔法测定的约0.25cc/gm至约0.40cc/gm的总孔体积，以及(ii)由压汞测孔法测定的约0.08cc/gm至约0.16cc/gm的颗粒内孔体积。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的多孔无机颗粒，其中所述颗粒具有约1.0微米(μm)至约100μm的平均粒度。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的多孔无机颗粒，其中所述颗粒具有约2.0μm至约60μm的平均粒度。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的多孔无机颗粒，其中所述颗粒具有约30.0μm至约50.0μm的平均粒度。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的多孔无机颗粒，其中所述颗粒包含在其上具有新暴露的内部无机颗粒表面的以机械方式改变的无机颗粒的团聚物。
9.复合颗粒，所述复合颗粒包含根据权利要求1至8中任一项所述的多孔无机颗粒和以机械方式掺入所述无机颗粒的孔中的至少一种活性成分，其中所述复合颗粒具有(i)由压汞测孔法测定的小于1.0cc/gm的总孔体积，以及(ii)由压汞测孔法测定的小于0.3cc/gm的颗粒内孔体积。
10.复合颗粒，所述复合颗粒包含多孔无机颗粒和以机械方式掺入所述无机颗粒的孔中的至少一种活性成分，其中所述复合颗粒具有(i)由压汞测孔法测定的小于1.0cc/gm的总孔体积，以及(ii)由压汞测孔法测定的小于0.3cc/gm的颗粒内孔体积，并且其中所述颗粒内孔被定义为孔径小于或等于的孔。
11.根据权利要求10所述的复合颗粒，其中所述复合颗粒具有(i)由压汞测孔法测定的大于0cc/gm且小于约0.98cc/gm的总孔体积，以及(ii)由压汞测孔法测定的大于0cc/gm且小于约0.28cc/gm的颗粒内孔体积。
12.根据权利要求10或11所述的复合颗粒，其中所述复合颗粒具有(i)由压汞测孔法测定的约0.15cc/gm至约0.93cc/gm的总孔体积，以及(ii)由压汞测孔法测定的约0.05cc/gm至约0.24cc/gm的颗粒内孔体积。
13.根据权利要求10至12中任一项所述的复合颗粒，其中所述复合颗粒具有(i)由压汞测孔法测定的约0.25cc/gm至约0.40cc/gm的总孔体积，以及(ii)由压汞测孔法测定的约0.08cc/gm至约0.16cc/gm的颗粒内孔体积。
14.根据权利要求10至13中任一项所述的复合颗粒，其中所述复合颗粒具有约1.0μm至约100μm的平均粒度。
15.根据权利要求10至14中任一项所述的复合颗粒，其中所述复合颗粒具有约2.0μm至约60μm的平均粒度。
16.根据权利要求10至15中任一项所述的复合颗粒，其中所述复合颗粒具有约30.0μm至约50.0μm的平均粒度。
17.根据权利要求10至16中任一项所述的复合颗粒，其中所述多孔无机颗粒包含新暴露的内部无机颗粒表面的团聚物，并且(ii)所述至少一种活性成分与所述新暴露的内部无机颗粒表面接触。
18.根据权利要求10至17中任一项所述的复合颗粒，其中所述至少一种活性成分包括新暴露的内部活性成分表面，并且所述至少一种活性成分经由(i)所述新暴露的内部无机颗粒表面、(ii)所述新暴露的内部活性成分表面、或(iii)(i)和(ii)两者与所述多孔无机颗粒接触。
19.根据权利要求1至8中任一项所述的多孔无机颗粒或根据权利要求9至18中任一项所述的复合颗粒，其中所述多孔无机颗粒具有约1.0nm至约100.0nm的平均孔径。
20.根据权利要求1至8中任一项所述的多孔无机颗粒或根据权利要求9至19中任一项所述的复合颗粒，其中所述多孔无机颗粒具有约2.0nm至约50.0nm的平均孔径。
21.根据权利要求1至8中任一项所述的多孔无机颗粒或根据权利要求9至20中任一项所述的复合颗粒，其中所述多孔无机颗粒具有至少约100m2/g至多达1500m2/g、或更大的BET颗粒表面积。
22.根据权利要求1至8中任一项所述的多孔无机颗粒或根据权利要求9至21中任一项所述的复合颗粒，其中所述多孔无机颗粒具有至少约100m2/g至多达500m2/g的BET颗粒表面积。
23.根据权利要求1至8中任一项所述的多孔无机颗粒或根据权利要求9至22中任一项所述的复合颗粒，其中所述多孔无机颗粒包含无机氧化物颗粒。
24.根据权利要求1至8中任一项所述的多孔无机颗粒或根据权利要求9至23中任一项所述的复合颗粒，其中所述多孔无机颗粒包含金属氧化物颗粒。
25.根据权利要求1至8中任一项所述的多孔无机颗粒或根据权利要求9至24中任一项所述的复合颗粒，其中所述无机颗粒包含二氧化硅颗粒。
26.根据权利要求1至8中任一项所述的多孔无机颗粒或根据权利要求9至25中任一项所述的复合颗粒，其中所述多孔无机颗粒包含已被以机械方式改变以在其上提供新暴露的内部二氧化硅颗粒表面的二氧化硅颗粒。
27.根据权利要求9至26中任一项所述的复合颗粒，其中所述至少一种活性成分包含粒状活性成分。
28.根据权利要求9至27中任一项所述的复合颗粒，其中所述至少一种活性成分包含活性药物成分(API)、农用化学品、食品添加剂或它们的任何组合。
29.根据权利要求9至28中任一项所述的复合颗粒，其中所述至少一种活性成分包含具有初始晶体结构的活性药物成分(API)。
30.根据权利要求9至29中任一项所述的复合颗粒，其中所述至少一种活性成分包含选自布洛芬、依泽替米贝或它们的任何组合的活性药物成分(API)。
31.根据权利要求9至30中任一项所述的复合颗粒，其中(i)所述多孔无机颗粒和(ii)所述至少一种活性成分以约100:1至1:100范围内的多孔无机颗粒与所述至少一种活性成分的重量比存在。
32.根据权利要求9至31中任一项所述的复合颗粒，其中(i)所述多孔无机颗粒和(ii)所述至少一种活性成分以约10:1至1:10范围内的多孔无机颗粒与所述至少一种活性成分的重量比存在。
33.根据权利要求9至32中任一项所述的复合颗粒，其中(i)所述多孔无机颗粒和(ii)所述至少一种活性成分以约2:1至1:2范围内的多孔无机颗粒与所述至少一种活性成分的重量比存在。
34.根据权利要求1至8中任一项所述的多孔无机颗粒或根据权利要求9至33中任一项所述的复合颗粒，其中所述颗粒包含基于所述颗粒的总重量少于约5.0重量％的水。
35.根据权利要求1至8中任一项所述的多孔无机颗粒或根据权利要求9至34中任一项所述的复合颗粒，其中所述颗粒包含基于所述颗粒的总重量少于约1.0重量％的水。
36.根据权利要求9至35中任一项所述的复合颗粒，其中所述复合颗粒基本上由所述多孔无机颗粒和所述至少一种活性成分组成。
37.根据权利要求9至36中任一项所述的复合颗粒，其中所述复合颗粒由所述多孔无机颗粒和所述至少一种活性成分组成。
38.根据权利要求1至8中任一项所述的多孔无机颗粒或根据权利要求9至37中任一项所述的复合颗粒，其中所述多孔无机颗粒经由研磨或挤出步骤通过以机械方式改变具有由压汞测孔法测量的大于1.0cc/gm的总孔体积的多孔无机颗粒而形成。
39.一种制备根据权利要求1至8中任一项所述的多孔无机颗粒的方法，所述方法包括：
提供初始多孔无机颗粒，所述初始多孔无机颗粒具有由压汞测孔法测量的总孔体积；以及
使所述颗粒在干燥的无溶剂环境中经受足以形成新暴露的内部无机颗粒表面的量的机械力，然后允许所述颗粒的至少一部分固结或再团聚，以形成总孔体积小于所述初始多孔无机颗粒的总孔体积的多孔无机颗粒。
40.一种制备多孔无机颗粒的方法，所述方法包括：
提供初始多孔无机颗粒，所述初始多孔无机颗粒具有由压汞测孔法测量的大于0.1cc/gm的总孔体积；以及
使所述颗粒在干燥的无溶剂环境中经受足以形成具有以下体积的多孔无机颗粒的量的机械力：由压汞测孔法测定的小于1.0cc/gm的总孔体积，以及(ii)由压汞测孔法测定的小于0.3cc/gm的颗粒内孔体积，其中所述颗粒内孔被定义为孔径小于或等于的孔。
41.根据权利要求40所述的方法，其中所述颗粒具有(i)由压汞测孔法测定的大于0cc/gm且小于约0.98cc/gm的总孔体积，以及(ii)由压汞测孔法测定的大于0cc/gm且小于约0.28cc/gm的颗粒内孔体积。
42.根据权利要求40或41所述的方法，其中所述颗粒具有(i)由压汞测孔法测定的约0.15cc/gm至约0.93cc/gm的总孔体积，以及(ii)由压汞测孔法测定的约0.05cc/gm至约0.24cc/gm的颗粒内孔体积。
43.根据权利要求40至42中任一项所述的方法，其中所述颗粒具有(i)由压汞测孔法测定的约0.25cc/gm至约0.40cc/gm的总孔体积，以及(ii)由压汞测孔法测定的约0.08cc/gm至约0.16cc/gm的颗粒内孔体积。
44.根据权利要求40至43中任一项所述的方法，其中所述颗粒具有约1.0微米(μm)至约100μm的最终平均粒度。
45.根据权利要求40至44中任一项所述的方法，其中所述颗粒具有约2.0μm至约60μm的最终平均粒度。
46.根据权利要求40至45中任一项所述的方法，其中所述颗粒具有约30.0μm至约50.0μm的最终平均粒度。
47.一种制备根据权利要求9至38中任一项所述的复合颗粒的方法，所述方法包括：
提供初始多孔无机颗粒，所述初始多孔无机颗粒具有由压汞测孔法测量的总孔体积，以及至少一种活性成分；以及
使所述颗粒和所述活性成分在干燥的无溶剂环境中经受足以形成复合无机颗粒的量的机械力，所述复合无机颗粒具有以机械方式掺入其孔中的活性成分，其中所述复合无机颗粒的总孔体积小于所述初始多孔无机颗粒的总孔体积。
48.一种制备复合颗粒的方法，所述方法包括：
提供多孔无机颗粒，所述多孔无机颗粒具有由压汞测孔法测量的大于1.0cc/gm的总孔体积，以及至少一种活性成分；以及
使所述颗粒和活性成分在干燥的无溶剂环境中经受足以形成复合多孔无机颗粒的机械力，所述复合多孔无机颗粒具有以机械方式掺入其孔中的活性成分，其中所述复合颗粒具有由压汞测孔法测定的小于1.0cc/gm的总孔体积，以及(ii)由压汞测孔法测定的小于0.3cc/gm的颗粒内孔体积，并且其中所述颗粒内孔被定义为孔径小于或等于的孔。
49.根据权利要求48所述的方法，其中所述复合颗粒具有(i)由压汞测孔法测定的大于0cc/gm且小于约0.98cc/gm的总孔体积，以及(ii)由压汞测孔法测定的大于0cc/gm且小于约0.28cc/gm的颗粒内孔体积。
50.根据权利要求48或49所述的方法，其中所述复合颗粒具有(i)由压汞测孔法测定的约0.15cc/gm至约0.93cc/gm的总孔体积，以及(ii)由压汞测孔法测定的约0.05cc/gm至约0.24cc/gm的颗粒内孔体积。
51.根据权利要求48至50中任一项所述的方法，其中所述复合颗粒具有(i)由压汞测孔法测定的约0.25cc/gm至约0.40cc/gm的总孔体积，以及(ii)由压汞测孔法测定的约0.08cc/gm至约0.16cc/gm的颗粒内孔体积。
52.根据权利要求48至51中任一项所述的方法，其中所述复合颗粒具有约1.0μm至约100μm的最终平均粒度。
53.根据权利要求48至52中任一项所述的方法，其中所述复合颗粒具有约2.0μm至约60μm的最终平均粒度。
54.根据权利要求48至53中任一项所述的方法，其中所述复合颗粒具有约30.0μm至约50.0μm的最终平均粒度。
55.根据权利要求47至54中任一项所述的方法，其中所述经受步骤导致由所述至少一种活性成分产生较小的活性成分颗粒，所述较小的活性成分颗粒具有新暴露的内部活性成分表面，并且所述复合颗粒包含经由(i)所述新暴露的内部无机颗粒表面、(ii)所述新暴露的内部活性成分表面、或(iii)(i)和(ii)两者与(ii)所述较小活性成分颗粒的至少一部分接触的(i)所述较小无机颗粒的至少一部分。
56.根据权利要求39至55中任一项所述的方法，其中所述无机颗粒具有约1.0nm至约100.0nm的平均孔径。
57.根据权利要求39至56中任一项所述的方法，其中所述无机颗粒具有约2.0nm至约50.0nm的平均孔径。
58.根据权利要求39至57中任一项所述的方法，其中所述无机颗粒具有至少约100m2/g至多达1500m2/g、或更大的BET颗粒表面积。
59.根据权利要求39至58中任一项所述的方法，其中所述无机颗粒具有约100m2/g至约500m2/g的BET颗粒表面积。
60.根据权利要求39至59中任一项所述的方法，其中所述无机颗粒包含金属颗粒。
61.根据权利要求39至60中任一项所述的方法，其中所述无机颗粒包含中孔金属颗粒。
62.根据权利要求39至61中任一项所述的方法，其中所述无机颗粒包含二氧化硅颗粒。
63.根据权利要求39至62中任一项所述的方法，其中已经受所述减小步骤的所述无机颗粒包含二氧化硅颗粒。
64.根据权利要求47至63中任一项所述的方法，其中所述至少一种活性成分包含活性药物成分(API)、农用化学品、食品添加剂或它们的任何组合。
65.根据权利要求47至64中任一项所述的方法，其中所述至少一种活性成分包含具有晶体结构的活性药物成分(API)。
66.根据权利要求47至65中任一项所述的方法，其中所述至少一种活性成分包含选自布洛芬、依泽替米贝、或它们的任何组合的活性药物成分(API)。
67.根据权利要求47至66中任一项所述的方法，其中(i)所述无机颗粒和(ii)所述至少一种活性成分以约100:1至1:100范围内的无机颗粒与所述至少一种活性成分的重量比存在。
68.根据权利要求47至67中任一项所述的方法，其中(i)所述无机颗粒和(ii)所述至少一种活性成分以约10:1至1:10范围内的无机颗粒与所述至少一种活性成分的重量比存在。
69.根据权利要求47至68中任一项所述的方法，其中(i)所述无机颗粒和(ii)所述至少一种活性成分以约2:1至1:2范围内的无机颗粒与所述至少一种活性成分的重量比存在。
70.根据权利要求39至69中任一项所述的方法，其中所述经受步骤包括利用磨球、喷射流体或至少一个挤出机螺杆使颗粒的混合物的平均粒度减小。
71.根据权利要求39至70中任一项所述的方法，其中所述经受步骤包括利用磨球、喷射流体或至少一个挤出机螺杆使所述颗粒再团聚和形成。
72.根据权利要求39至71中任一项所述的方法，其中所述经受步骤包括利用磨球使颗粒的混合物的平均粒度减小。
73.根据权利要求39至72中任一项所述的方法，其中所述经受步骤包括利用磨球使所述颗粒再团聚和形成。
74.根据权利要求39至73中任一项所述的方法，其中所述经受步骤在包括研磨室和磨球的振动球磨机中发生。
75.根据权利要求74所述的方法，其中所述振动球磨机在约12赫兹(Hz)至约90赫兹(Hz)范围内的频率下操作。
76.根据权利要求74或75所述的方法，其中使所述振动球磨机操作少于约25分钟的研磨时间。
77.根据权利要求39至76中任一项所述的方法，其中所述经受步骤在包括研磨室和磨球的振动球磨机中发生，所述振动球磨机在约20赫兹(Hz)至约90赫兹(Hz)范围内的频率下操作少于约25分钟的研磨时间。
78.根据权利要求39至77中任一项所述的方法，其中所述经受步骤在包括研磨室和磨球的振动球磨机中发生，所述振动球磨机在约20赫兹(Hz)至约40赫兹(Hz)范围内的频率下操作少于约90秒的研磨时间。
79.根据权利要求39至78中任一项所述的方法，其中所述经受步骤在包括研磨室和磨球的振动球磨机中发生，所述振动球磨机在约20赫兹(Hz)至约30赫兹(Hz)范围内的频率下操作少于约60秒的研磨时间。
80.根据权利要求47至79中任一项所述的方法，其中所述方法还包括：将所述无机颗粒和所述至少一种活性成分引入包括研磨室和磨球的振动球磨机中，所述振动球磨机在约20赫兹(Hz)至约90赫兹(Hz)范围内的频率下操作。
81.根据权利要求70至80中任一项所述的方法，其中所述(i)无机颗粒、(ii)至少一种活性成分和(iii)磨球以约1比100:1至100:1比100范围内的(i)与(ii)与(iii)的重量比存在。
82.根据权利要求70至81中任一项所述的方法，其中所述(i)无机颗粒、(ii)至少一种活性成分和(iii)磨球以约1比10:1至10:1比10范围内的(i)与(ii)与(iii)的重量比存在。
83.根据权利要求39至69中任一项所述的方法，其中所述经受步骤包括利用喷射流体使颗粒的混合物的平均粒度减小。
84.根据权利要求39至69和83中任一项所述的方法，其中所述经受步骤包括利用喷射流体使所述颗粒再团聚和形成。
85.根据权利要求39至69和83至84中任一项所述的方法，其中所述经受步骤在喷射研磨装置中发生。
86.根据权利要求39至69中任一项所述的方法，其中所述经受步骤包括利用至少一个挤出机螺杆使颗粒的混合物的平均粒度减小。
87.根据权利要求39至69和86中任一项所述的方法，其中所述经受步骤包括利用至少一个挤出机螺杆使所述颗粒再团聚和形成。
88.根据权利要求39至69和86至87中任一项所述的方法，其中所述经受步骤在挤出机中发生。
89.根据权利要求47至88中任一项所述的方法，其中所述方法还包括：
在所述减小步骤之前，干燥(i)所述无机颗粒、(ii)所述至少一种活性成分、或(iii)(i)和(ii)两者。
90.根据权利要求39至89中任一项所述的方法，其中所述颗粒的混合物包含基于所述颗粒的混合物的总重量少于约5.0重量％的水。
91.根据权利要求39至90中任一项所述的方法，其中所述颗粒的混合物包含基于所述颗粒的混合物的总重量少于约1.0重量％的水。
92.根据权利要求39至91中任一项所述的方法，其中所述方法在少于约10分钟内达到颗粒平衡，所述颗粒平衡表示进一步处理不导致较大颗粒时的点。
93.根据权利要求39至92中任一项所述的方法，其中由所述方法产生的所述颗粒具有大于所述初始平均粒度的最终平均粒度。
94.根据权利要求39至93中任一项所述的方法，其中所述颗粒的最终平均粒度比所述初始平均粒度大至少1.0％。
95.根据权利要求39至94中任一项所述的方法，其中所述颗粒的最终平均粒度比所述初始平均粒度大约5.0％至约25.0％。
96.根据权利要求47至95中任一项所述的方法，其中所述复合颗粒的最终平均复合粒度比(i)所述无机颗粒或(ii)所述至少一种活性成分的初始平均粒度大至少1.0％。
97.根据权利要求47至96中任一项所述的方法，其中所述复合颗粒的最终平均复合粒度比(i)所述无机颗粒或(ii)所述至少一种活性成分的初始平均粒度大约5.0％至约25.0％。
98.多孔无机颗粒，所述多孔无机颗粒由根据权利要求39至97中任一项所述的方法形成。
99.复合颗粒，所述复合颗粒由根据权利要求47至97中任一项所述的方法形成。
100.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求9至38中任一项所述的复合颗粒。
101.根据权利要求100所述的药物组合物，所述药物组合物呈选自丸剂、片剂和胶囊的形式。
102.通过根据权利要求39至97中任一项所述的方法形成的颗粒或根据权利要求1至38和98至99中任一项所述的颗粒或根据权利要求100或101所述的药物组合物作为用于将所述至少一种活性成分递送到环境中的试剂的用途。
103.颗粒作为用于将至少一种活性成分递送到环境中的试剂的用途，所述颗粒包含多孔无机颗粒，所述多孔无机颗粒具有(i)由压汞测孔法测定的小于1.0cc/gm的总孔体积，以及(ii)由压汞测孔法测定的小于0.3cc/gm的颗粒内孔体积，其中所述颗粒内孔被定义为孔径小于或等于的孔。
104.根据权利要求103所述的颗粒的用途，其中所述颗粒具有(i)由压汞测孔法测定的大于0cc/gm且小于约0.98cc/gm的总孔体积，以及(ii)由压汞测孔法测定的大于0cc/gm且小于约0.28cc/gm的颗粒内孔体积。
105.根据权利要求103或104所述的颗粒的用途，其中所述颗粒具有(i)由压汞测孔法测定的约0.15cc/gm至约0.93cc/gm的总孔体积，以及(ii)由压汞测孔法测定的约0.05cc/gm至约0.24cc/gm的颗粒内孔体积。
106.根据权利要求103至105中任一项所述的颗粒的用途，其中所述颗粒具有(i)由压汞测孔法测定的约0.25cc/gm至约0.40cc/gm的总孔体积，以及(ii)由压汞测孔法测定的约0.08cc/gm至约0.16cc/gm的颗粒内孔体积。
107.根据权利要求103至106中任一项所述的颗粒的用途，其中所述颗粒具有约1.0μm至约100μm的平均粒度。
108.根据权利要求103至107中任一项所述的颗粒的用途，其中所述颗粒具有约2.0μm至约60μm的平均粒度。
109.根据权利要求103至108中任一项所述的颗粒的用途，其中所述颗粒具有约30.0μm至约50.0μm的平均粒度。
110.根据权利要求103至109中任一项所述的颗粒的用途，其中所述颗粒包含在其上具有新暴露的内部无机颗粒表面的以机械方式改变的无机颗粒。
111.复合颗粒作为用于将至少一种活性成分递送到环境中的试剂的用途，所述复合颗粒包含：(i)无机颗粒，和(ii)以机械方式掺入所述无机氧化物颗粒的孔中的至少一种活性成分，其中所述复合颗粒具有(i)由压汞测孔法测定的小于1.0cc/gm的总孔体积，以及(ii)由压汞测孔法测定的小于0.3cc/gm的颗粒内孔体积，其中所述颗粒内孔被定义为孔径小于或等于的孔。
112.根据权利要求111所述的复合颗粒的用途，其中所述复合颗粒具有(i)由压汞测孔法测定的大于0cc/gm且小于约0.98cc/gm的总孔体积，以及(ii)由压汞测孔法测定的大于0cc/gm且小于约0.28cc/gm的颗粒内孔体积。
113.根据权利要求111或112所述的复合颗粒的用途，其中所述复合颗粒具有(i)由压汞测孔法测定的约0.15cc/gm至约0.93cc/gm的总孔体积，以及(ii)由压汞测孔法测定的约0.05cc/gm至约0.24cc/gm的颗粒内孔体积。
114.根据权利要求111至113中任一项所述的复合颗粒的用途，其中所述复合颗粒具有(i)由压汞测孔法测定的约0.25cc/gm至约0.40cc/gm的总孔体积，以及(ii)由压汞测孔法测定的约0.08cc/gm至约0.16cc/gm的颗粒内孔体积。
115.根据权利要求111至114中任一项所述的复合颗粒的用途，其中所述复合颗粒具有约1.0μm至约100μm的平均粒度。
116.根据权利要求111至115中任一项所述的复合颗粒的用途，其中所述复合颗粒具有约2.0μm至约60μm的平均粒度。
117.根据权利要求111至116中任一项所述的复合颗粒的用途，其中所述复合颗粒具有约30.0μm至约50.0μm的平均粒度。
118.根据权利要求111至117中任一项所述的复合颗粒的用途，其中所述多孔无机氧化物颗粒包括新暴露的内部无机颗粒表面，并且(ii)所述至少一种活性成分与所述新暴露的内部无机颗粒表面接触。
119.根据权利要求111至118中任一项所述的复合颗粒的用途，其中所述至少一种活性成分包括新暴露的内部活性成分表面，并且所述至少一种活性成分经由(i)所述新暴露的内部无机颗粒表面、(ii)所述新暴露的内部活性成分表面、或(iii)(i)和(ii)两者与所述无机颗粒接触。
120.根据权利要求103至110中任一项所述的颗粒的用途或根据权利要求111至119中任一项所述的复合颗粒的用途，其中所述无机颗粒具有约1.0nm至约100.0nm的平均孔径。
121.根据权利要求103至110中任一项所述的颗粒的用途或根据权利要求111至120中任一项所述的复合颗粒的用途，其中所述无机颗粒具有约2.0nm至约50.0nm的平均孔径。
122.根据权利要求103至110中任一项所述的颗粒的用途或根据权利要求111至121中任一项所述的复合颗粒的用途，其中所述无机颗粒具有至少约100m2/g至多达1500m2/g、或更大的BET颗粒表面积。
123.根据权利要求103至110中任一项所述的颗粒的用途或根据权利要求111至122中任一项所述的复合颗粒的用途，其中所述无机颗粒具有约100m2/g至约400m2/g、或更大的BET颗粒表面积。
124.根据权利要求103至110中任一项所述的颗粒的用途或根据权利要求111至123中任一项所述的复合颗粒的用途，其中所述无机颗粒包含无机氧化物颗粒。
125.根据权利要求103至110中任一项所述的颗粒的用途或根据权利要求111至124中任一项所述的复合颗粒的用途，其中所述无机氧化物颗粒包含金属氧化物颗粒。在一个实施方案中，所述金属氧化物颗粒为中孔金属氧化物颗粒。
126.根据权利要求103至110中任一项所述的颗粒的用途或根据权利要求111至125中任一项所述的复合颗粒的用途，其中所述无机颗粒包含二氧化硅颗粒。
127.根据权利要求103至110中任一项所述的颗粒的用途或根据权利要求111至126中任一项所述的复合颗粒的用途，其中所述无机颗粒包含经由根据权利要求39至97中任一项所述的方法制备的二氧化硅颗粒。
128.根据权利要求111至127中任一项所述的复合颗粒的用途，其中(i)所述无机颗粒和(ii)所述至少一种活性成分以约100:1至1:100范围内的无机颗粒与所述至少一种活性成分的重量比存在。
129.根据权利要求111至128中任一项所述的复合颗粒的用途，其中(i)所述无机颗粒和(ii)所述至少一种活性成分以约10:1至1:10范围内的无机颗粒与所述至少一种活性成分的重量比存在。
130.根据权利要求111至129中任一项所述的复合颗粒的用途，其中(i)所述无机颗粒和(ii)所述至少一种活性成分以约2:1至1:2范围内的无机颗粒与所述至少一种活性成分的重量比存在。
131.根据权利要求111至130中任一项所述的复合颗粒的用途，其中所述复合颗粒包含基于所述复合颗粒的总重量少于约5.0重量％的水。
132.根据权利要求111至131中任一项所述的复合颗粒的用途，其中所述复合颗粒包含基于所述复合颗粒的总重量少于约1.0重量％的水。
133.根据权利要求111至132中任一项所述的复合颗粒的用途，其中所述复合颗粒基本上由所述无机颗粒和所述至少一种活性成分组成。
134.根据权利要求111至133中任一项所述的复合颗粒的用途，其中所述复合颗粒由所述无机颗粒和所述至少一种活性成分组成。
135.根据权利要求111至134中任一项所述的复合颗粒的用途，其中所述至少一种活性成分包含活性药物成分(API)。
136.根据权利要求111至135中任一项所述的复合颗粒的用途，其中所述至少一种活性成分包含具有初始晶体结构的活性药物成分(API)。
137.根据权利要求111至136中任一项所述的复合颗粒的用途，其中所述至少一种活性成分包含选自布洛芬、依泽替米贝、或它们的任何组合的活性药物成分(API)。
138.根据权利要求103至110中任一项所述的颗粒或根据权利要求111至133中任一项所述的复合颗粒作为牙科产品或口腔护理产品的用途。
139.根据权利要求103至110中任一项所述的颗粒或根据权利要求111至133中任一项所述的复合颗粒作为护肤产品的用途。
140.根据权利要求103至110中任一项所述的颗粒或根据权利要求111至133中任一项所述的复合颗粒作为化妆产品的用途。
141.根据权利要求103至110中任一项所述的颗粒或根据权利要求111至133中任一项所述的复合颗粒作为营养提供产品的用途。
142.根据权利要求102至141中任一项所述的复合颗粒的用途，其中所述环境包括患者。
143.根据权利要求102至142中任一项所述的复合颗粒的用途，其中所述环境包括患者的肠道。
144.根据权利要求111至133中任一项所述的复合颗粒的用途，其中所述至少一种活性成分包含植物营养物或杀虫剂。
145.根据权利要求102至133和144中任一项所述的复合颗粒的用途，其中所述环境包括植物或植物附近。
146.根据权利要求103至110中任一项所述的颗粒或根据权利要求111至133中任一项所述的复合颗粒在催化剂应用中的用途。
147.根据权利要求102至110中任一项所述的颗粒或根据权利要求111至133和146中任一项所述的复合颗粒的用途，其中所述环境包括过程反应器。
148.根据权利要求102至147中任一项所述的颗粒的用途，其中所述环境包括含水环境。
149.根据权利要求111至148中任一项所述的复合颗粒的用途，其中所述复合颗粒使至少50重量％的所述至少一种活性成分能够在20分钟内溶解于所述环境中。
150.根据权利要求111至149中任一项所述的复合颗粒的用途，其中所述复合颗粒使至少50重量％的所述至少一种活性成分能够在5分钟内溶解于所述环境中。
151.一种制备根据权利要求1至8中任一项所述的多孔无机颗粒的方法，所述方法包括：
提供初始多孔无机颗粒，所述初始多孔无机颗粒具有由压汞测孔法测量的总孔体积；以及
使所述颗粒在干燥的无溶剂环境中经受足以形成新暴露的内部无机颗粒表面的量的机械力，然后允许所述颗粒的至少一部分固结或再团聚，以形成总孔体积不同于所述初始多孔无机颗粒的总孔体积的多孔无机颗粒。
152.一种制备根据权利要求9至38中任一项所述的复合颗粒的方法，所述方法包括：
提供初始多孔无机颗粒，所述初始多孔无机颗粒具有由压汞测孔法测量的总孔体积，以及至少一种活性成分；以及
使所述颗粒和所述活性成分在干燥的无溶剂环境中经受足以形成复合无机颗粒的量的机械力，所述复合无机颗粒具有以机械方式掺入其孔中的活性成分，其中所述复合无机颗粒的总孔体积不同于所述初始多孔无机颗粒的总孔体积。
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