BR112018006660B1 - Partículas compósitas, métodos de preparação das ditas partículas compósitas, composição farmacêutica compreendendo as ditas partículas compósitas e uso das ditas partículas e composição farmacêutica - Google Patents

Partículas compósitas, métodos de preparação das ditas partículas compósitas, composição farmacêutica compreendendo as ditas partículas compósitas e uso das ditas partículas e composição farmacêutica Download PDF

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Abstract

amorfização a seco mecanoquimicamente ativada por equilíbrio de moagem entre silica mesoporosa ap. a presente invenção revela partículas. são também revelados métodos de produção e uso das partículas.

Description

Campo da Invenção
[001] A presente invenção se refere a partículas adequadas para uso como um agente de liberação de um ingrediente ativo (por exemplo, um medicamento) em uma variedade de processamentos incluindo, mas não se limitando, à liberação de medicamento. A presente invenção se refere, ainda, a métodos de produção e ao uso de partículas.
Antecedentes
[002] Continuam os esforços para desenvolver partículas porosas que são adequadas para uso como um agente de liberação em uma variedade de processamentos incluindo, mas não se limitando, à liberação de medicamento.
Sumário
[003] A presente invenção se refere a uma necessidade na técnica pela descoberta de novas partículas inorgânicas porosas e métodos de produção e uso de novas partículas. As partículas da presente invenção inesperadamente proporcionam excepcionais propriedades de dissolução do ingrediente ativo quando comparadas com materiais conhecidos de liberação de ingrediente ativo (por exemplo, um medicamento). As partículas da presente invenção podem ser preparadas sem o uso de um solvente orgânico. Consequentemente, as partículas resultantes não apresentam problemas relacionados à possível presença de solvente residual remanescente dentro da partícula, por exemplo, em casos em que a partícula é utilizada como um mecanismo de liberação de medicamento. Além disso, os métodos revelados de produção de partículas da presente invenção permitem atingir um equilíbrio de partículas em questão de minutos, ao contrário de horas ou dias sem problemas de processamento associados ao uso e ao manuseio de solventes orgânicos.
[004] Consequentemente, a presente invenção se refere a partículas inorgânicas porosas. Em uma modalidade exemplificadora, as partículas da presente invenção compreendem partículas inorgânicas porosas tendo (i) um volume total de poros menor que 1,0 cm3/g, conforme determinado por porosimetria de intrusão de mercúrio, e (ii) um volume de poro intrapartícula menor que 0,3 cm3/g, conforme determinado por porosimetria de intrusão de mercúrio, sendo que os poros intrapartícula são definidos como poros que têm um tamanho de poro menor que ou igual a 2200 A.
[005] Em uma modalidade preferencial, as partículas da presente invenção compreendem partículas inorgânicas porosas tendo (i) um volume total de poros menor que 1,0 cm3/g, conforme determinado por porosimetria de intrusão de mercúrio, e (ii) um volume de poro intrapartícula menor que 0,3 cm3/g, conforme determinado por porosimetria de intrusão de mercúrio, sendo que os poros intrapartícula são definidos como poros que têm um tamanho de poro menor que ou igual a 2200 A.
[006] Em outra modalidade exemplificadora, as partículas da presente invenção compreendem partículas compósitas que compreendem partículas inorgânicas porosas, de preferência partículas porosas de óxido inorgânico, e ao menos um ingrediente ativo incorporado mecanicamente nos poros das partículas de óxido inorgânico, sendo que as partículas compósitas têm (i) um volume total de poros menor que 1,0 cm3/g, conforme determinado por porosimetria de intrusão de mercúrio, e (ii) um volume de poros intrapartícula menor que 0,3 cm3/g, conforme determinado por porosimetria de intrusão de mercúrio, e sendo que os poros intrapartícula são definidos como poroso tendo um tamanho de poro menor que ou igual a 2200 A.
[007] A presente invenção se refere, ainda, a métodos de produção de partículas inorgânicas porosas de acordo com a invenção. O método de produção das partículas da invenção geralmente compreende o fornecimento de partículas inorgânicas porosas iniciais tendo um volume total de poros, diminuição do volume total de poros das partículas inorgânicas porosas iniciais ao submeter as partículas a força mecânica suficiente em um ambiente seco, sem solvente, para atingir o equilíbrio de partículas e formar superfícies de partículas inorgânicas internas recentemente expostas e, em seguida, permitir a consolidação ou a reaglomeração de ao menos uma porção das partículas inorgânicas porosas mecanicamente tratadas, de modo a fornecer partículas inorgânicas porosas recentemente formadas tendo um volume total de poros que é diferente do volume total de poros das partículas inorgânicas porosas iniciais. O volume total de poros das partículas inorgânicas porosas recentemente formadas pode ser menor ou maior que o volume total de poros das partículas inorgânicas porosas iniciais. Em uma modalidade preferida, as partículas inorgânicas porosas recentemente formadas têm um volume total de poros que é menor que o volume total de poros das partículas inorgânicas porosas iniciais.
[008] Em uma modalidade exemplificadora, o método de produção de partículas da presente invenção compreende um método de preparação de partículas inorgânicas porosas, o método compreendendo: fornecer partículas inorgânicas porosas tendo um volume total de poros maior que 1,0 cm3/g, conforme medido por porosimetria de intrusão de mercúrio (por exemplo, qualquer valor maior que 1,0 cm3/g até e incluindo 10,0 cm3/g, em incrementos de 0,01 cm3/g, por exemplo, 6,00 cm3/g, ou qualquer faixa de valores entre mais que 1,0 cm3/g até e incluindo 10,0 cm3/g, em incrementos de 0,01 cm3/g, por exemplo, de cerca de 1,01 cm3/g a cerca de 9,99 cm3/g), conforme determinado por porosimetria de intrusão de mercúrio, e (ii) um volume de poros intrapartícula menor que 3,0 cm3/g (ou qualquer valor maior que 0 cm3/g até e incluindo 3,0 cm3/g, em incrementos de 0,01 cm3/g, por exemplo, 1,7 cm3/g, ou qualquer faixa de valores entre mais que 1,0 cm3/g até e incluindo 3,0 cm3/g, em incrementos de 0,01 cm3/g, por exemplo, de cerca de 1,01 cm3/g a cerca de 2,99 cm3/g), conforme determinado por porosimetria de intrusão de mercúrio, sendo que os poros intrapartícula são definidos como poros tendo um tamanho de poro menor ou igual a 2200 A); e submeter as partículas em um ambiente seco, sem solvente, à força mecânica suficiente para formar partículas inorgânicas porosas que têm um volume total de poros menor ou igual a 1,0 cm3/g, conforme determinado por porosimetria de intrusão de mercúrio, e um volume de poros intrapartícula menor que 0,3 cm3/g, conforme determinado por porosimetria de infusão de mercúrio, sendo que os poros intrapartícula são definidos como poros tendo um tamanho de poro menor que ou igual a 2200 A. Em um método preferido, as partículas inorgânicas porosas são partículas porosas de óxido inorgânico.
[009] Em outra modalidade exemplificadora, o método de produção de partículas da presente invenção compreende um método de produção de partículas compósitas inorgânicas porosas compreendendo ao menos um ingrediente ativo. O método compreendendo: fornecer (i) partículas inorgânicas porosas iniciais tendo um volume total de poros e (ii) ao menos um ingrediente ativo; e submeter as partículas e ingrediente ativo em um ambiente seco, sem solvente, à força mecânica em uma quantidade suficiente para atingir o equilíbrio de partículas e formar superfícies de partículas inorgânicas internas recentemente expostas, e, em seguida, permitir a consolidação ou a reaglomeração de ao menos uma porção das superfícies das partículas inorgânicas porosas mecanicamente tratadas, de modo a fornecer partículas inorgânicas compósitas tendo ingrediente ativo mecanicamente incorporado nos poros destas, sendo que as ditas partículas compósitas têm um volume total de poros diferente do volume total de poros das partículas inorgânicas porosas iniciais. O volume total de poros das partículas compósitas recentemente formadas pode ser menor ou maior que o volume total de poros das partículas inorgânicas porosas iniciais. Em uma modalidade preferida, as partículas compósitas recentemente formadas têm um volume total de poros que é menor que o volume total de poros das partículas inorgânicas porosas iniciais.
[010] Em uma modalidade exemplificadora, o método de produção das partículas compósitas compreende: fornecer partículas inorgânicas porosas tendo um volume total de poros maior que 1,0 cm3/grama, conforme medido por porosimetria de intrusão de mercúrio; e submeter as partículas e ao menos um ingrediente ativo em um ambiente seco, sem solvente à força mecânica em uma quantidade suficiente para formar partículas inorgânicas compósitas porosas que têm o ao menos um ingrediente ativo incorporado aos poros das mesmas, sendo que as partículas inorgânicas compósitas têm um volume total de poros menor que é menor ou igual a 1,0 cm3/g, conforme determinado por porosimetria de intrusão de mercúrio, e um volume de poros intrapartícula menor que 0,3 cm3/g, conforme determinado por porosimetria de infusão de mercúrio, sendo que os poros intrapartícula são definidos como poros tendo um tamanho de poro menor que ou igual a 2200 A.
[011] A presente invenção se refere também ao uso de partículas inorgânicas porosas em uma variedade de processos. Em uma modalidade exemplificadora, a presente invenção refere-se ao uso das partículas como um agente para liberação de ao menos um ingrediente ativo em um ambiente, sendo que as partículas compreendem partículas inorgânicas porosas que têm (i) um volume total de poros menor que 1,0 cm3/g, conforme determinado por porosimetria de intrusão de mercúrio, e (ii) um volume de poros intrapartícula menor que 0,3 cm3/g, conforme definido por posimetria de intrusão de mercúrio, sendo que os poros intrapartícula são definidos como poros tendo um tamanho de poro menor que ou igual a 2200 A.
[012] Em outra modalidade exemplificadora, a presente invenção se refere ao uso de partículas compósitas como um agente para liberação de ao menos um ingrediente ativo em um ambiente, as partículas compósitas compreendendo: (i) partículas inorgânicas e (ii) ao menos um ingrediente ativo incorporado mecanicamente nos poros das partículas inorgânicas, sendo que as partículas compósitas têm (i) um volume total de poros menor que 1,0 cm3/g, conforme determinado por porosimetria de intrusão de mercúrio, e (ii) um volume de poros intrapartícula menor que 0,3 cm3/g, conforme determinado por porosimetria de intrusão de mercúrio.
[013] Em algumas modalidades desejadas, as partículas porosas da presente invenção são utilizadas como um agente de liberação de medicamento. Descobriu-se que as partículas reveladas inesperadamente fornecem excepcional liberação de medicamentos para aplicações terapêuticas, particularmente, medicamentos tendo uma solubilidade em água relativamente baixa conforme medido pela dissolução do medicamento em uma solução aquosa. Em outras modalidades desejadas, as partículas são utilizadas como um agente de liberação de ativo em diversas áreas incluindo, mas não se limitando, à liberação de um ingrediente ativo em aplicações de cuidado dental ou oral, de tratamento de pele, cosméticas, nutricionais, agroquímicas, de plantas e catalíticas, etc.
[014] Essas e outras características e vantagens da presente invenção ficarão evidentes após uma revisão da seguinte descrição detalhada das modalidades reveladas e das reivindicações anexadas.
Breve Descrição dos Desenhos
[015] A Figura 1 mostra graficamente grupos funcionais de superfície de partículas de sílica;
[016] As Figuras 2A-2D mostram (i) fotos de sílica SYLOID® 244FP (em uma ampliação de 1000) antes da moagem (a saber, Figura 2A, foto do lado esquerdo superior) e após a moagem (a saber, Figura 2B, foto do lado direito superior), e (ii) gráficos que mostram o volume cumulativo de poro de sílica SYLOID® 244FP antes da moagem (a saber, Figura 2C, gráfico do lado esquerdo inferior) e após a moagem (a saber, Figura 2D, gráfico do lado direito inferior), conforme medido pelo método de intrusão de mercúrio;
[017] As Figuras 3A-3D mostram (i) fotos de sílica SYLOID® XDP3050 (em uma ampliação de 1000) antes da moagem (a saber, Figura 3A, foto do lado esquerdo superior) e após a moagem (a saber, Figura 3B, foto do lado direito superior), e (ii) gráficos que mostram o volume cumulativo de poro de sílica SYLOID® XDP3050 antes da moagem (a saber, Figura 3C, gráfico do lado esquerdo inferior) e após a moagem (a saber, Figura 3D, gráfico do lado direito inferior), conforme medido pelo método de intrusão de mercúrio;
[018] A Figura 4 mostra graficamente os dados do estudo de difração de raios X para ibuprofeno triturado sozinho versus ibuprofeno cotriturado com a sílica SYLOID® XDP, conforme descrito no Exemplo 1 abaixo;
[019] As Figuras 5A-5B mostram graficamente termogramas de calorimetria de varredura diferencial de ibuprofeno triturado sozinho versus ibuprofeno cotriturado com a sílica SYLOID® XDP, conforme descrito no Exemplo 1 abaixo;
[020] A Figura 6 mostra graficamente os dados de difração de raios X para combinações de ibuprofeno cotriturado com a sílica SYLOID® XDP em vários tempos de moagem;
[021] A Figura 7 mostra graficamente a dissolução de (i) ibuprofeno triturado sozinho versus (ii) ibuprofeno cotriturado com a sílica SYLOID® XDP e (iii) ibuprofeno cotriturado com a sílica SYLOID® XDP conforme descrito no Exemplo 1 abaixo;
[022] A Figura 8 mostra graficamente o efeito da força de compactação sobre a dissolução de comprimido dos comprimidos que compreendem partículas compósitas do Exemplo 1, a saber, partículas compósitas compreendendo ibuprofeno cotriturado com a sílica SYLOID® XDP;
[023] A Figura 9 mostra graficamente o efeito do tempo de moagem sobre a dissolução de comprimido de partículas compósitas compreendendo ibuprofeno cotriturado com a sílica SYLOID® XDP 3050 utilizando o procedimento conforme descrito no Exemplo 1;
[024] As Figuras 10-11 mostram fotos de partículas compósitas (em uma ampliação de 1000) similares àquelas formadas no Exemplo 1, a saber, partículas compósitas compreendendo (1) sílica SYLOID® 244FP e ibuprofeno (Figura 7) e (2) sílica SYLOID® XDP 3050 e ibuprofeno (Figura 8);
[025] A Figura 12 mostra graficamente o efeito do tempo de moagem sobre a dissolução de comprimido de partículas compósitas compreendendo ibuprofeno cotriturado com a sílica SYLOID® XDP em uma razão em peso de 1:1 ou uma razão em peso de 1:5 utilizando um procedimento conforme descrito no Exemplo 1;
[026] A Figura 13 mostra graficamente o efeito do tempo de moagem sobre a dissolução de comprimido de partículas compósitas compreendendo ibuprofeno cotriturado com a sílica SYLOID® XDP em várias razões em peso utilizando um procedimento conforme descrito no Exemplo 1;
[027] A Figura 14 mostra graficamente o efeito de um determinado veículo e armazenamento sobre a dissolução de comprimido de partículas compósitas compreendendo ibuprofeno cotriturado com vários veículos utilizando um procedimento similar àquele descrito no Exemplo 1;
[028] As Figuras 15-16 mostram as fotos de partículas compósitas (em uma ampliação de 1000) formadas no Exemplo 2, a saber, partículas compósitas compreendendo sílica e ezetimibe;
[029] A Figura 17 mostra graficamente os dados de difração de raios X para combinações de ezetimibe cotriturado com a sílica SYLOID® XDP em vários tempos de moagem;
[030] A Figura 18 mostra graficamente a dissolução de (i) comprimidos formados com partículas compósitas compreendendo ezetimibe cotriturado com a sílica SYLOID® XDP, e (iii) comprimido de ezetimibe comercialmente disponível, conforme discutido no Exemplo 2; e
[031] As Figuras 19A-19B mostram gráficos que exibem o volume cumulativo de poro de sílica SYLOID® 244FP antes da moagem (a saber, Figura 19A) e após a moagem (a saber, Figura 19B, Amostra 17 do Exemplo 3).
Descrição Detalhada
[032] Para permitir a compreensão dos princípios da presente invenção, seguem descrições de modalidades específicas da invenção e a terminologia específica é usada para descrever as modalidades específicas. No entanto, ficará entendido que não se pretende limitar do escopo da invenção com o uso de terminologia específica. Alterações, outras modificações e outras aplicações dos princípios da presente invenção discutidos são contempladas como normalmente ocorreria aos versados na técnica aos quais pertence a invenção.
[033] Deve ser observado que, conforme usadas na presente invenção e nas reivindicações anexadas, as formas singulares “um/uma”, “e”, e “o/a” incluem referentes no plural, salvo se o contexto claramente indicar o contrário. Dessa forma, por exemplo, a referência a “um óxido” inclui uma pluralidade destes óxidos e a referência a “óxido” inclui a referência a um ou mais óxidos e equivalentes destes conhecidos pelos versados na técnica, e assim por diante.
[034] O termo “cerca de” que modifica, por exemplo, a quantidade de um ingrediente em uma composição, concentrações, volumes, temperaturas de processo, tempos de processo, recuperações ou rendimentos, vazões e valores similares, e faixas destes, empregado na descrição das modalidades da revelação, refere-se à variação na quantidade numérica que pode ocorrer, por exemplo, por procedimentos típicos de medição e manuseio; por erro acidental nestes procedimentos; por diferenças nos ingredientes usados para realizar os métodos; e considerações próximas semelhantes. O termo “cerca de” também abrange quantidades que diferem devido ao envelhecimento de uma formulação com uma concentração ou mistura inicial em particular, e quantidades que diferem devido à mistura ou processamento de uma formulação com uma concentração ou mistura inicial em particular. Se modificadas pelo termo “cerca de”, as reivindicações anexadas incluem equivalentes àquelas quantidades.
[035] Como usada na presente invenção, a frase “volume total de poros” refere- se à combinação de (1) volume de poros interpartículas (ou seja, o volume entre as partículas) e (2) volume de poros intrapartícula (ou seja, o volume de poros dentro das partículas) para uma pluralidade de partículas. Tipicamente, muitas, se não todas, as “partículas” dentro de uma pluralidade de partículas compreendem uma aglomeração de partículas que foram mecanicamente combinadas entre si por meio de uma etapa de consolidação de partículas, por exemplo, uma etapa de moagem por esferas ou moagem por jato ou de extrusão. Consequentemente, muitas “partículas” individuais dentro de uma pluralidade de partículas têm tanto volume de poros interpartículas quanto volume de poros intrapartícula. Além disso, a pluralidade de partículas também tem volume de poros interpartículas entre as “partículas” individuais dentro de uma pluralidade de partículas.
[036] Como usada na presente invenção, a frase “volume de poros interpartículas” refere-se ao volume entre partículas dentro de uma pluralidade de partículas. Conforme observado acima, o “volume de poros interpartículas” inclui (1) o volume de poros dentro de “partículas” individuais (ou seja, o volume de poros entre partículas em uma aglomeração de partículas), e (2) o volume de poros entre “partículas” individuais.
[037] Como usada na presente invenção, a frase “volume de poros intrapartícula” refere-se ao volume de poros dentro dos poros intrapartícula das partículas de uma pluralidade de partículas. Como usado na presente invenção, os “poros intrapartícula” são definidos como poros tendo um tamanho de poro menor ou igual a 2200 A.
[038] Como usada na presente invenção, a frase “ambiente seco, sem solvente,” refere-se a um ambiente livre de solvente (ou seja, qualquer solvente intencionalmente adicionado) e tipicamente livre de qualquer líquido. Um “ambiente seco, sem solvente,” pode compreender algum grau de umidade e/ou a presença de água dentro do “ambiente seco, sem solvente,” porém a umidade e/ou água está presente como um contaminante, e não como um componente adicionado por um usuário.
[039] Como usada na presente invenção, a frase “superfícies de partículas inorgânicas internas recentemente expostas” refere-se a superfícies de partículas inorgânicas internas previamente não expostas que são expostas por meio da etapa mecânica descrita na presente invenção (ou seja, por meio de uma etapa de moagem ou extrusão) para reduzir o volume de poros. A frase “superfícies de partículas inorgânicas internas recentemente expostas” não se refere a superfícies de poros internas de partículas inorgânicas como superfícies de poros internas de partículas de óxido de metal. De modo semelhante, como usada na presente invenção, a frase “superfícies de partículas internas de ingrediente ativo recentemente expostas” refere-se a superfícies internas previamente não expostas de partículas de ingrediente ativo que são expostas por meio da etapa de diminuição descrita na presente invenção (ou seja, por meio de uma etapa de moagem ou extrusão).
[040] Como usado na presente invenção, o termo “óxidos inorgânicos” é definido como compostos binários de oxigênio em que o componente inorgânico é o cátion e o óxido é o ânion. O material inorgânico inclui metais e também pode incluir metaloides. Os metais incluem aqueles elementos à esquerda da linha diagonal formada desde o boro até o polônio na tabela periódica. Os metaloides ou semimetais incluem aqueles elementos que estão à direita desta linha. Exemplos de óxidos inorgânicos incluem sílica, alumina, titânia, zircônia etc., e misturas destas.
[041] Como usado na presente invenção, o termo “partículas inorgânicas porosas” inclui partículas que compreendem materiais inorgânicos, ou combinações de materiais inorgânicos (por exemplo, metais, semimetais, e suas ligas; cerâmicas, incluindo óxidos inorgânicos; etc.) e materiais orgânicos (por exemplo, polímeros orgânicos), como materiais compósitos, que são de natureza heterogênea ou homogênea. Por exemplo, os materiais compósitos heterógenos incluem meras misturas de materiais, materiais em camadas, núcleo-cápsula e similares. Exemplos de materiais compósitos homogêneos incluem ligas, materiais híbridos de polímero orgânico- inorgânico, e similares. As partículas podem ser uma variedade de diferentes formatos simétricos, assimétricos ou irregulares, incluindo os formatos de cadeia, haste ou barra. As partículas podem ter diferentes estruturas, incluindo estruturas amorfas ou cristalinas, etc., uma vez que as partículas podem incluir misturas de partículas compreendendo diferentes composições, tamanhos, formatos ou estruturas físicas, ou que podem ser iguais, exceto para diferentes tratamentos de superfície. A porosidade das partículas pode ser intrapartícula ou interpartículas em casos em que partículas menores são aglomeradas para formar partículas maiores. Em uma modalidade exemplificadora, as partículas são compostas por materiais inorgânicos, por exemplo, óxidos inorgânicos, sulfetos, hidróxidos, carbonatos, silicatos, fosfatos etc., porém são desejavelmente óxidos inorgânicos que podem ser formados por meio de qualquer processo conhecido incluindo, mas não se limitando a, polimerização de solução, por exemplo, para formação de partículas coloidais, hidrólise em chama contínua, por exemplo, para formação de partículas pirolisadas, gelificação, por exemplo, para formação de partículas gelificadas, precipitação, aspersão, modelação, sol-gel e similares.
[042] As partículas inorgânicas podem ser processadas de acordo com a presente invenção, tal como são ou modificadas, antes do processamento (por exemplo, uma etapa mecânica), por autoclavagem, secagem rápida, extração de fluido supercrítico, desbaste químico ou processos similares. As partículas inorgânicas podem ser compostas por materiais orgânicos e/ou inorgânicos e combinações destes; em uma modalidade exemplificadora, as partículas inorgânicas são compostas por materiais inorgânicos, por exemplo, óxidos inorgânicos, sulfetos, hidróxidos, carbonatos, silicatos, fosfatos etc., porém são de preferência óxidos inorgânicos. As partículas inorgânicas podem ser uma variedade de diferentes formatos simétricos, assimétricos ou irregulares, incluindo cadeia, haste ou barra. As partículas inorgânicas podem ter diferentes estruturas, incluindo estruturas amorfas ou cristalinas, etc. As partículas inorgânicas podem incluir misturas de partículas compreendendo diferentes composições, tamanhos, formatos ou estruturas físicas, ou que podem ser iguais, exceto para diferentes tratamentos de superfície. A porosidade das partículas inorgânicas pode ser intrapartículas e/ou interpartículas em casos em que partículas menores são aglomeradas para formar partículas maiores. Em uma modalidade exemplificadora, as partículas inorgânicas são compostas de materiais inorgânicos, por exemplo, óxidos inorgânicos, sulfetos, hidróxidos, carbonatos, silicatos, fosfatos etc., porém são de preferência óxidos inorgânicos. Os materiais adequados de partícula de óxido inorgânico porosa incluem materiais orgânicos e inorgânicos, ou híbridos destes.
[043] Como usado na presente invenção, o termo “cristalino” significa um material sólido cujos átomos, moléculas ou íons constituintes são dispostos em um padrão organizado que se estende em todas as três direções, o que pode ser medido por difração de raios X ou calorimetria de varredura diferencial.
[044] Como usado na presente invenção, o termo “amorfo” significa um material sólido cujos átomos, moléculas ou íons constituintes são dispostos em um padrão aleatório não organizado que se estende em todas as três direções, o que pode ser determinado por difração de raios X ou calorimetria de varredura diferencial.
[045] Como usada na presente invenção, a frase “equilíbrio de partículas” refere-se a um ponto no tempo no qual uma determinada partícula (ou aglomeração de partículas) sofre amorfismo in situ, passando de um estado cristalino para um estado amorfo. O “equilíbrio de partículas” ocorre quando uma quantidade limiar de energia (por exemplo, energia de atrito na forma de (i) atrito entre partículas, bem como (ii) atrito entre partícula e equipamento) é introduzida em um determinado recipiente de reação (por exemplo, um recipiente de moagem ou um recipiente de extrusão) contendo os componentes de partícula. Por exemplo, em algumas modalidades, o “equilíbrio de partículas” ocorre quando as taxas introduzidas de estresse e esforço de trituração/extrusão se igualam às taxas introduzidas de estresse e esforço de compactação (ou seja, a formação de partícula final) quando as condições de agitação mecânica aplicadas são mantidas constantes. Em algumas modalidades, o “equilíbrio de partículas” é representado por um estado e tempo de partículas, nos quais as partículas tendo um tamanho médio de partícula inicial foram expostas a uma quantidade desejada de agitação mecânica, de modo a (1) causar uma redução inicial no tamanho médio de partícula inicial e (2) subsequentemente causar a consolidação de partículas menores resultantes tendo superfícies de partícula recentemente expostas, de modo a formar partículas finais tendo um tamanho médio de partícula final que, em muitos casos, é maior que o tamanho médio de partícula inicial.
[046] Conforme usado aqui, o termo “distribuição de tamanho de poro” significa a abundância relativa de cada tamanho de poro em um volume representativo de partículas inorgânicas porosas. Como usado na presente invenção, o termo “tamanho médio de poro” é o diâmetro de poro abaixo do qual 50% do volume de poros intrapartícula permanece para os poros entre 20 e 600 angstrons. As distribuições de tamanho de poro podem ser medidas, por exemplo, por intrusão de mercúrio utilizando um Autopore IV 9520 disponível junto à Micromeritics Instrument Corp.
[047] Como usado na presente invenção, o termo “ingrediente ativo” inclui, mas não se limita a um ingrediente farmacêutico ativo (IFA), um componente agrícola (por exemplo, pesticida, fungicida, herbicida, fertilizante, etc.), um componente alimentício ou de ração (por exemplo, nutriente, vitamina etc.) ou qualquer combinação dos mesmos. Em algumas modalidades desejadas, o “ingrediente ativo” compreende um ingrediente farmacêutico ativo (IFA) que fornece uma atividade farmacológica ou, de outro modo, possui efeito direto no diagnóstico, cura, mitigação, tratamento ou prevenção de doenças, ou possui efeito direto na recuperação, correção ou modificação das funções fisiológicas em humanos. Embora isto inclua material com solubilidade insatisfatória, pode também incluir materiais que variam em termos de solubilidade, incluindo aqueles listados no BCS (Biopharmaceutical Classification System - Sistema de Classificação Biofarmacêutica), que é uma abordagem de classificação em que os medicamentos (APS) são divididos em quatro classes com base na extensão (alta ou baixa) de sua solubilidade aquosa e permeabilidade através da parede do trato GI, em particular, intestinal. Nesse sentido, essas quatro classes são: (Grupo I) Medicamentos de Alta Solubilidade e Alta Permeabilidade, (Grupo II) Medicamentos de Baixa Solubilidade e Alta Permeabilidade, (Grupo III) Medicamentos de Alta Solubilidade e Baixa Permeabilidade e (Grupo IV) Medicamentos de Baixa Solubilidade e Baixa Permeabilidade.
[048] Como usado na presente invenção, o termo “dissolução” significa o processo pelo qual um sólido, líquido ou um gás forma uma solução em um solvente. Para a dissolução de sólidos, o processo envolve a decomposição da retícula de cristal e/ou da estrutura sólida em íons, átomos ou moléculas individuais e seu transporte para dentro do solvente. As taxas de dissolução de um material biologicamente ativo (por exemplo, IFA) são uma medida da liberação de medicamento para determinar a biodisponibilidade in vivo,
[049] Conforme usado aqui, o termo “área superficial de partícula BET” é definido como uma área superficial de partícula conforme medida pelo método de adsorção de nitrogênio de Brunauer Emmett Teller.
[050] Conforme usado aqui, o termo “peso molecular” é definido como a massa molar de uma única molécula de um composto ou polímero em particular.
[051] Como discutido nas modalidades abaixo, as partículas inorgânicas porosas podem compreender uma variedade de materiais inorgânicos incluindo, mas não se limitando a magnésio aluminossilicato, fosfato de cálcio, carbonato de cálcio, e óxidos inorgânicos, como, por exemplo, sílica, alumina, zircônia, vidro de poro controlado, ou misturas destes. Em uma modalidade desejada, as partículas de óxido inorgânico compreendem sílica. A sílica adequada inclui, não se limita a sílica gel, sílica precipitada, sílica pirolisada e sílica coloidal. A sílica adequada também inclui, não se limita a sílica mesoporosa organizada preparada por meio de um molde orgânico (por exemplo, um tensoativo) durante a formação de partículas de sílica, seguida de pirólise em alta temperatura para “queimar” os materiais orgânicos. Quando as partículas de óxido inorgânico compreendem sílica, as partículas desejavelmente compreendem sílica tendo uma pureza de ao menos cerca de 93,0% em peso de SiO2, ou ao menos cerca de 93,5% em peso de SiO2, ao menos cerca de 94,0% em peso de SiO2, ao menos cerca de 95,0% em peso de SiO2, ao menos cerca de 96,0% em peso de SiO2, ao menos cerca de 97,0% em peso de SiO2 ou ao menos cerca de 98,0% em peso de SiO2 até 100% em peso de SiO2 com base no peso total da partícula.
[052] O ingrediente ativo utilizado nas composições da presente invenção pode compreender qualquer ingrediente ativo conhecido. Em algumas modalidades, o ingrediente ativo compreende ao menos um ingrediente farmacêutico ativo (IFA). Em algumas modalidades, o ingrediente ativo compreende dois ou mais ingredientes farmacêuticos ativos (APIs) em combinação entre si. Em algumas modalidades, os APIs incluem aqueles dos Grupos n ou IV do Biopharmaceutical Classification System (BCS - Sistema de Classificação Biofarmacêutica) (FDA). APIs exemplificadores incluem, mas não se limitam a atorvastatina, amiodarona, candesartana-cilexetila, carvedilol, bissulfato de clopidogrel, dipiridamol, mesilato de eposartana, epierenona, ezetimibe, felodipina, furosemida, isradipina, lovastatina, metolazona, nicardipina, nisoldipina, olmesartana medoxomila, cloridrato de propafenona, ginaprila, ramipril, sinvastatina, telmisartana, trandolapril, valsartana e outros medicamentos cardiovasculares ativos; aciclovir, adefovir, dipivoxil, anfotericina, amprenavir, cefixima, ceftazidima, claritromicina, clotrimazol, efavirenz, ganciclovir, itracnazol, norfloxacino, nistatina ritonavir, saquinavir e outros medicamentos anti-infecciosos, incluindo medicamentos antibacterianos, antivirais, antifúngicos e antiparasitários; cisplatina, carboplatina, docetaxel, etoposida, exemestano, idarrubicina, irinotecano, melfalana, mercaptopurina, mitiana, paclitaxel, valrrubicina, vincristina e outros medicamentos utilizados em oncologia; aztioprina, tacrolimo, ciclosporina, pimecrolimo, sirolimo e outros medicamentos imunossupressores; clozapina, entacapona, flufenazina, imipramina, nefazodona, olanzapina, paroxetina, pimoxida sertralina, triazolam, zaleplon, ziprasidona e risperidona, carbanazepina e outros medicamentos para indicação do SNC; danazol, dutasterida, medroxiprogesterona, estradiol, raloxifeno, sildenafil, tadalafil, testosterona, vardenafil e outros medicamentos utilizados para saúde reprodutiva; celecoxibe, mesilato de di-hidroergotamina, eletriptano, ergoloidmesilatos, tartarato de ergotamina, nabumetona, ibuprofeno, cetoprofeno, triancinolona, triancinolona acetonida e outros medicamentos anti-inflamatórios e analgésicos; bosentana, budesonida, desloratadina, fexofenadina, fluticasona, loratadina, mometasona, xinafoato de salmeterol, triancinolona acetonida, zafirlucaste e outros medicamentos para indicações respiratórias; e dronabinol, famotidina, gliburida, hiosciamina, isotretinoína, megestrol, mesalamina, modafinil, mosaprida, nimodipino, perfenazina, propofol, sucralfato, talidomida, cloridrato de trizaidilina e outros medicamentos para diversas indicações, incluindo em particular distúrbios gastrintestinais, diabetes e indicações dermatológicas. Em outras modalidades, os APIs incluem ezetimibe-glucoroniude, tadalafil, fenofibrato, danazol, itraconazol, carbamazepina, griseofulvina, nifedipina ou qualquer combinação dos mesmos.
[053] Outras modalidades adicionais da presente invenção são descritas abaixo. Deve ser observado que a citação de faixas numéricas por pontos finais em quaisquer das modalidades reveladas na presente invenção inclui todos os números contidos naquela faixa (por exemplo, a faixa de cerca de 1 a cerca de 5 inclui 1, 1,5, 2, 2,75, 3, 3,80, 4 e 5) e qualquer faixa dentro daquela faixa (por exemplo, a faixa de cerca de 1,5 a cerca de 3,78 dentro da faixa de 1 a 5).
Modalidades adicionais: Partículas inorgânicas porosas
[054] Partículas inorgânicas porosas tendo (i) um volume total de poros menor que 1,0 cm3/g (ou qualquer valor maior que 0 cm3/g até e incluindo 1,0 cm3/g, em incrementos de 0,01 cm3/g, por exemplo, 0,32 cm3/g ou qualquer faixa de valores entre mais que 0 cm3/g até e incluindo 1,0 cm3/g, em incrementos de 0,01 cm3/g, por exemplo, de cerca de 0,30 cm3/g a cerca de 0,34 cm3/g), conforme determinado por porosimetria de intrusão de mercúrio, e (ii) um volume de poros intrapartícula menor que 0,3 cm3/g (ou qualquer valor maior que 0 cm3/g até e incluindo 0,3 cm3/g, em incrementos de 0,01 cm3/g, por exemplo, 0,09 cm3/g, ou qualquer faixa de valores entre mais que 0 cm3/g até e incluindo 0,3 cm3/g, em incrementos de 0,01 cm3/g, por exemplo, de cerca de 0,09 cm3/g a cerca de 0,11 cm3/g), conforme determinado por porosimetria de intrusão de mercúrio, sendo que os poros intrapartícula são definidos como poros tendo um tamanho de poro menor ou igual a 2200 A. De preferência, as partículas inorgânicas são partículas porosas de óxido inorgânico.
[055] As partículas inorgânicas porosas da modalidade 1, sendo que as partículas têm (i) um volume total de poros maior que 0 e menor que cerca de 0,98 cm3/g, conforme determinado por porosimetria de intrusão de mercúrio, e (ii) um volume de poro intrapartícula maior que 0 e menor que cerca de 0,28 cm3/g, conforme determinado por porosimetria de intrusão de mercúrio.
[056] As partículas inorgânicas porosas da modalidade 1 ou 2, sendo que as partículas têm (i) um volume total de poros de cerca 0,15 a cerca 0,93 cm3/g, conforme determinado por porosimetria de intrusão de mercúrio, e (ii) um volume de poros intrapartícula de cerca 0,05 a cerca 0,24 cm3/g, conforme determinado por porosimetria de intrusão de mercúrio.
[057] As partículas inorgânicas porosas de qualquer uma das modalidades 1 a 3, sendo que as partículas têm (i) um volume total de poros de cerca 0,25 a cerca 0,40 cm3/g, conforme determinado por porosimetria de intrusão de mercúrio, e (ii) um volume de poros intrapartícula de cerca 0,08 a cerca 0,16 cm3/g, conforme determinado por porosimetria de intrusão de mercúrio.
[058] As partículas inorgânicas porosas de qualquer uma das modalidades 1 a 4, sendo que as partículas têm um tamanho médio de partícula de cerca de 1,0 mícron (μm) a cerca de 100 μm (ou qualquer valor entre e incluindo 1,0 μm a cerca de 100 μm, em incrementos de 0,1 μm, por exemplo, 45,0 μm, ou qualquer faixa de valores entre e incluindo 1,0 μm a cerca de 100 μm, em incrementos de 0,1 μm, por exemplo, de cerca de 3,2 μm a cerca de 50,1 μm).
[059] As partículas inorgânicas porosas de qualquer uma das modalidades 1 a 5, sendo que as partículas têm um tamanho médio de partícula de cerca de 2,0 μm a cerca de 60 μm.
[060] As partículas inorgânicas porosas de qualquer uma das modalidades 1 a 6, sendo que as partículas têm um tamanho médio de partícula de cerca de 40,0 μm a cerca de 50,0 μm.
[061] As partículas inorgânicas porosas de qualquer uma das modalidades 1 a 7, sendo que as partículas compreendem uma aglomeração de partículas inorgânicas mecanicamente alteradas que têm superfícies de partículas inorgânicas internas recentemente expostas sobre as mesmas.
Partículas compósitas
[062] Partículas compósitas compreendendo as partículas inorgânicas porosas de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 8 e ao menos um ingrediente ativo incorporado mecanicamente nos poros das partículas inorgânicas, sendo que as partículas compósitas têm (i) um volume total de poros menor que 1,0 cm3/g, conforme determinado por porosimetria de intrusão de mercúrio, e (ii) um volume de poros intrapartícula menor que 0,3 cm3/g, conforme determinado por porosimetria de intrusão de mercúrio. De preferência, as partículas porosas são partículas porosas de óxido inorgânico.
[063] Partículas compósitas compreendendo partículas inorgânicas porosas e ao menos um ingrediente ativo mecanicamente incorporado nos poros das partículas inorgânicas, sendo que as partículas compósitas têm (i) um volume total de poros menor que 1,0 cm3/g (ou qualquer valor maior que 0 cm3/g até e incluindo 1,0 cm3/g, em incrementos de 0,01 cm3/g, por exemplo, 0,32 cm3/g, ou qualquer faixa de valores entre mais que 0 cm3/g até e incluindo 1,0 cm3/g, em incrementos de 0,01 cm3/g, por exemplo, de cerca de 0,30 cm3/g a cerca de 0,34 cm3/g), conforme determinado por porosimetria de intrusão de mercúrio, e (ii) um volume de poros intrapartícula menor que 0,3 cm3/g (ou qualquer valor maior que 0 cm3/g até e incluindo 0,3 cm3/g, em incrementos de 0,01 cm3/g, por exemplo, 0,09 cm3/g, ou qualquer faixa de valores entre mais que 0 cm3/g até e incluindo 0,3 cm3/g, em incrementos de 0,01 cm3/g, por exemplo, de cerca de 0,09 cm3/g a cerca de 0,11 cm3/g), conforme determinado por porosimetria de intrusão de mercúrio, e sendo que os poros intrapartícula são definidos como poros tendo um tamanho de poro menor ou igual a 2200 A.
[064] As partículas compósitas da modalidade 10, sendo as partículas compósitas têm (i) um volume total de poros maior que 0 e menor que cerca de 0,98 cm3/g, conforme determinado por porosimetria de intrusão de mercúrio, e (ii) um volume de poros intrapartícula maior que 0 e menor que cerca de 0,28 cm3/g, conforme determinado por porosimetria de intrusão de mercúrio.
[065] As partículas compósitas da modalidade 10 ou 11, sendo que as partículas compósitas têm (i) um volume total de poros de cerca de 0,15 a cerca de 0,93 cm3/g, conforme determinado por porosimetria de intrusão de mercúrio, (ii) e um volume de poros intrapartícula de cerca de 0,05 a cerca de 0,24 cm3/g, conforme determinado por porosimetria de intrusão de mercúrio.
[066] As partículas compósitas de qualquer uma das modalidades 10 a 12, sendo que as partículas compósitas têm (i) um volume total de poros de cerca de 0,25 a cerca de 0,40 cm3/g, conforme determinado por porosimetria de intrusão de mercúrio, e (ii) um volume de poros intrapartícula de cerca de 0,08 a cerca de 0,16 cm3/g, conforme determinado por porosimetria de intrusão de mercúrio.
[067] As partículas compósitas de qualquer uma das modalidades 10 a 13, sendo que as partículas compósitas têm um tamanho médio de partícula de cerca de 1,0 μm a cerca de 100 μm (ou qualquer valor entre e incluindo 1,0 μm a cerca de 100 μm, em incrementos de 0,1 μm, por exemplo, 45,0 μm, ou qualquer faixa de valores entre e incluindo 1,0 μm a cerca de 100 μm, em incrementos de 0,1 μm, por exemplo, de cerca de 3,2 μm a cerca de 50,1 μm).
[068] As partículas compósitas de qualquer uma das modalidades 10 a 14, sendo que as ditas partículas compósitas têm um tamanho médio de partícula de cerca de 2,0 μm a cerca de 60 μm.
[069] As partículas compósitas de qualquer uma das modalidades 10 a 15, sendo que as ditas partículas compósitas têm um tamanho médio de partícula de cerca de 40,0 μm a cerca de 50,0 μm.
[070] As partículas compósitas de qualquer uma das modalidades 10 a 16, sendo que as partículas inorgânicas porosas compreendem uma aglomeração de superfícies de partículas inorgânicas, internas, recentemente expostas, e (ii) o ao menos um ingrediente ativo está em contato com as ditas superfícies de partículas inorgânicas internas recentemente expostas.
[071] As partículas compósitas de qualquer uma das modalidades 10 a 17, sendo que o ao menos um ingrediente ativo compreende superfícies de ingrediente ativo internas recentemente expostas, e o ao menos um ingrediente ativo está em contato com as partículas inorgânicas porosas através (i) das superfícies de partículas inorgânicas, internas, recentemente expostas, ou (iii) ambos (i) e (ii).
Partículas inorgânicas porosas e partículas compósitas
[072] As partículas inorgânicas porosas de qualquer uma das modalidades 1 a 8 ou as partículas compósitas de qualquer uma das modalidades 9 a 18, sendo que as partículas inorgânicas porosas têm um diâmetro médio de poro de cerca de 1,0 nm a cerca de 100,0 nm.
[073] As partículas inorgânicas porosas de qualquer uma das modalidades 1 a 8 ou as partículas compósitas de qualquer uma das modalidades 9 a 19, sendo que as partículas inorgânicas porosas têm um diâmetro médio de poro de cerca de 2,0 nm a cerca 50,0 nm.
[074] As partículas inorgânicas porosas de qualquer uma das modalidades 1 a 8 ou as partículas compósitas de qualquer uma das modalidades 9 a 20, sendo que as partículas inorgânicas porosas têm uma área superficial de partícula BET de ao menos 100 m2/ até 1500 m2/g, ou maior.
[075] As partículas inorgânicas porosas de qualquer uma das modalidades 1 a 8 ou as partículas compósitas de qualquer uma das modalidades 9 a 21, sendo que as partículas inorgânicas porosas têm uma área superficial de partícula BET de ao menos 100 m2/ até 500 m2/g.
[076] As partículas inorgânicas porosas de qualquer uma das modalidades 1 a 8 ou as partículas compósitas de qualquer uma das modalidades 9 a 22, sendo que as partículas inorgânicas porosas compreendem partículas de óxido inorgânico.
[077] As partículas inorgânicas porosas de qualquer uma das modalidades 1 a 8 ou as partículas compósitas de qualquer uma das modalidades 9 a 23, sendo que as partículas inorgânicas porosas compreendem partículas de óxido de metal. Em uma modalidade, as partículas de óxido de metal são partículas de óxido de metal mesoporoso.
[078] As partículas inorgânicas porosas de qualquer uma das modalidades 1 a 8 ou as partículas compósitas de qualquer uma das modalidades 9 a 24, sendo que as partículas inorgânicas compreendem partículas de sílica.
[079] As partículas inorgânicas porosas de qualquer uma das modalidades 1 a 8 ou as partículas compósitas de qualquer uma das modalidades 9 a 25, sendo que as partículas inorgânicas porosas compreendem partículas de sílica comercialmente disponíveis sob as denominações comerciais SYLOID® FP, AL1- FP, ou as partículas de sílica comercialmente disponíveis sob a denominação comercial SYLOID® XDP, e, em qualquer caso, as partículas de sílica foram mecanicamente alteradas para fornecer superfícies de partículas de sílica internas recentemente expostas sobre as mesmas.
[080] As partículas compósitas de qualquer uma das modalidades 9 a 26, sendo que o ao menos um ingrediente ativo compreende um ingrediente ativo particulado.
[081] As partículas compósitas de qualquer uma das modalidades 9 a 27, sendo que o ao menos um ingrediente ativo compreende um ingrediente farmacêutico ativo (IFA), um produto químico agrícola, um aditivo alimentar ou qualquer combinação dos mesmos.
[082] As partículas compósitas de qualquer uma das modalidades 9 a 28, sendo que o ao menos um ingrediente ativo compreende um ingrediente farmacêutico ativo (IFA) que tem uma estrutura cristalina inicial.
[083] As partículas compósitas de qualquer uma das modalidades 9 a 29, sendo que o ao menos um ingrediente ativo compreende um ingrediente farmacêutico ativo (IFA) selecionado dentre ibuprofeno, ezetimibe ou qualquer combinação dos mesmos.
[084] As partículas compósitas de qualquer uma das modalidades 9 a 30, sendo que as (i) partículas inorgânicas porosas e (ii) o ao menos um ingrediente ativo estão presentes em uma razão em peso entre as partículas inorgânicas porosas e o ao menos um ingrediente ativo na faixa de cerca de 100:1 a 1:100.
[085] As partículas compósitas de qualquer uma das modalidades 9 a 31, sendo que as (i) partículas inorgânicas porosas e (ii) o ao menos um ingrediente ativo estão presentes em uma razão em peso entre as partículas inorgânicas porosas e o ao menos um ingrediente ativo na faixa de cerca de 10:1 a 1:10.
[086] As partículas compósitas de qualquer uma das modalidades 9 a 32, sendo que as (i) partículas inorgânicas porosas e (ii) o ao menos um ingrediente ativo estão presentes em uma razão em peso entre as partículas inorgânicas porosas e o ao menos um ingrediente ativo na faixa de cerca de 2:1 a 1:2.
[087] As partículas inorgânicas porosas de qualquer uma das modalidades 1 a 8 ou as partículas compósitas de qualquer uma das modalidades 9 a 33, sendo que as ditas partículas compreendem menos que cerca de 5,0% em peso de água com base em um peso total das ditas partículas.
[088] As partículas inorgânicas porosas de qualquer uma das modalidades 1 a 8 ou partículas compósitas de qualquer uma das modalidades 9 a 34, sendo que as ditas partículas compreendem menos que cerca de 1,0% em peso de água com base em um peso total das ditas partículas.
[089] As partículas compósitas de qualquer uma das modalidades 9 a 35, sendo que as ditas partículas compósitas consistem essencialmente nas ditas partículas inorgânicas porosas, e no dito ao menos um ingrediente ativo.
[090] As partículas compósitas de qualquer uma das modalidades 9 a 36, sendo que as ditas partículas compósitas consistem nas ditas partículas inorgânicas porosas, e no dito ao menos um ingrediente ativo.
[091] As partículas inorgânicas porosas de qualquer uma das modalidades 1 a 8 ou as partículas compósitas de qualquer uma das modalidades 9 a 37, sendo que as ditas partículas inorgânicas porosas são formadas por alteração mecânica, por meio de uma etapa de moagem ou extrusão, as partículas inorgânicas porosas tendo um volume total de poros maior que 0,3, de preferência maior que 1,0, cm3/g, conforme medido por porosimetria de intrusão de mercúrio (por exemplo, ou qualquer valor maior que 0,3 cm3/g até e incluindo 15,0 cm3/g, de preferência qualquer valor maior que 1,0 cm3/g até e incluindo 10,0, conforme determinado por porosimetria de intrusão de mercúrio).
Métodos de produção de partículas inorgânicas porosas
[092] Método de preparação de partículas inorgânicas porosas de qualquer uma das modalidades 1 a 8, sendo que o dito método compreende: fornecer partículas inorgânicas porosas iniciais tendo um volume total de poros conforme medido por porosimetria de intrusão de mercúrio; e submeter as partículas em um ambiente seco, sem solvente, a uma quantidade de força mecânica suficiente para formar superfícies de partícula inorgânicas internas recentemente expostas e, subsequentemente, permitir a consolidação ou a reaglomeração de ao menos uma porção das partículas para formar partículas inorgânicas porosas que têm um volume total de poros menor que o volume total de poros das partículas inorgânicas porosas iniciais.
[093] Um método de preparação de partículas inorgânicas porosas, o dito método compreendendo: fornecer partículas inorgânicas porosas tendo um volume total de poros maior que 1,0 cm3/g, conforme medido por porosimetria de intrusão de mercúrio (por exemplo, ou qualquer valor maior que 1,0 cm3/g até e incluindo 10,0 cm3/g, em incrementos de 0,01 cm3/g, por exemplo, 6,00 cm3/g, ou qualquer faixa de valores entre mais que 1,0 cm3/g até e incluindo 10,0 cm3/g, em incrementos de 0,01 cm3/g, por exemplo, de cerca de 1,01 cm3/g a cerca de 9,99 cm3/g, conforme determinado por porosimetria de intrusão de mercúrio); e submeter as partículas em um ambiente seco, sem solvente, à força mecânica em uma quantidade suficiente para formar partículas inorgânicas porosas tendo um volume total de poros menor que 1,0 cm3/g (ou qualquer valor maior que 0 cm3/g até e incluindo 1,0 cm3/g, em incrementos de 0,01 cm3/g, por exemplo, 0,32 cm3/g, ou qualquer faixa de valores entre mais que 0 cm3/g até e incluindo 1,0 cm3/g, em incrementos de 0,01 cm3/g, por exemplo, de cerca de 0,30 cm3/g a cerca de 0,34 cm3/g), conforme determinado por porosimetria de intrusão de mercúrio, e (ii) um volume de poros intrapartícula menor que 0,3 cm3/g (ou qualquer valor maior que 0 cm3/g até e incluindo 0,3 cm3/g, em incrementos de 0,01 cm3/g, por exemplo, 0,09 cm3/g, ou qualquer faixa de valores entre mais que 0 cm3/g até e incluindo 0,3 cm3/g, em incrementos de 0,01 cm3/g, por exemplo, de cerca de 0,09 cm3/g a cerca de 0,11 cm3/g), conforme determinado por porosimetria de intrusão de mercúrio, sendo que os poros intrapartícula são definidos como poros tendo um tamanho de poro menor ou igual a 2200 A.
[094] O método da modalidade 40, sendo que as partículas têm (i) um volume total de poros maior que 0 e menor que cerca de 0,98 cm3/g, conforme determinado por porosimetria de intrusão de mercúrio, e (ii) um volume de poros intrapartícula maior que 0 e menor que cerca de 0,28 cm3/g, conforme determinado por porosimetria de intrusão de mercúrio.
[095] O método da modalidade 40 ou 41, sendo que as partículas têm (i) um volume total de poros de cerca de 0,15 a cerca de 0,93 cm3/g, conforme determinado por porosimetria de intrusão de mercúrio, e (ii) um volume de poros intrapartícula de cerca de 0,05 a cerca de 0,24 cm3/g, conforme determinado por porosimetria de intrusão de mercúrio.
[096] O método de qualquer uma das modalidades 40 a 42, sendo que as partículas têm (i) um volume total de poros de cerca de 0,25 a cerca de 0,40 cm3/g, conforme determinado por porosimetria de intrusão de mercúrio, e (ii) um volume de poros intrapartícula de cerca de 0,08 a cerca de 0,16 cm3/g, conforme determinado por porosimetria de intrusão de mercúrio.
[097] O método de qualquer uma das modalidades 40 a 43, sendo que as partículas têm um tamanho médio de partícula final de cerca de 1,0 micron (μm) a cerca de 100 μm (ou qualquer valor entre e incluindo 1,0 μm a cerca de 100 μm, em incrementos de 0,1 μm, por exemplo, 45,0 μm, ou qualquer faixa de valores entre e incluindo 1,0 μm a cerca de 100 μm, em incrementos de 0,1 μm, por exemplo, de cerca de 3,2 μm a cerca de 50,1 μm).
[098] O método de qualquer uma das modalidades 40 a 44, sendo que as partículas têm um tamanho médio de partícula final de cerca de 2,0 μm a cerca de 60 μm.
[099] O método de qualquer uma das modalidades 40 a 45, sendo que as partículas têm um tamanho médio de partícula final de cerca de 40,0 μm a cerca de 50,0 μm.
Métodos de produção de partículas compósitas
[0100] Um método de preparação das partículas compósitas de qualquer uma das modalidades 9 a 38, o dito método compreendendo: fornecer partículas inorgânicas porosas iniciais tendo um volume total de poros e ao menos um ingrediente ativo; e submeter as partículas e o ingrediente ativo em um ambiente seco, sem solvente a uma quantidade de força mecânica suficiente para formar partículas inorgânicas compósitas que têm o ingrediente ativo mecanicamente incorporado nos poros das mesmas, sendo que as partículas inorgânicas compósitas têm um volume total de poros menor que o volume total de poros das partículas inorgânicas porosas iniciais.
[0101] Um método de produção de partículas compósitas, o dito método compreendendo: fornecer partículas inorgânicas porosas iniciais tendo um volume total de poros maior que 1,0 cm3/g, conforme medido por porosimetria de intrusão de mercúrio (por exemplo, ou qualquer valor maior que 1,0 cm3/g até e incluindo 10,0 cm3/g, em incrementos de 0,01 cm3/g, por exemplo, 6,00 cm3/g, ou qualquer faixa de valores entre mais que 1,0 cm3/g até e incluindo 10,0 cm3/g, em incrementos de 0,01 cm3/g, por exemplo, de cerca de 1,01 cm3/g a cerca de 9,99 cm3/g, conforme determinado por porosimetria de intrusão de mercúrio) e ao menos um ingrediente ativo; e submeter as partículas e ingrediente ativo em um ambiente seco, sem solvente, à força mecânica suficiente para formar partículas compósitas inorgânicas porosas tendo o ingrediente ativo mecanicamente incorporado a ao menos uma porção dos poros das partículas compósitas, sendo que as partículas compósitas têm um volume total de poros menor que 1,0 cm3/g (ou qualquer valor maior que 0 cm3/g até e incluindo 1,0 cm3/g, em incrementos de 0,01 cm3/g, por exemplo, 0,32 cm3/g, ou qualquer faixa de valores entre mais que 0 cm3/g até e incluindo 1,0 cm3/g, em incrementos de 0,01 cm3/g, por exemplo, de cerca de 0,30 cm3/g a cerca de 0,34 cm3/g), conforme determinado por porosimetria de intrusão de mercúrio, e (ii) um volume de poros intrapartícula menor que 0,3 cm3/g (ou qualquer valor maior que 0 cm3/g até e incluindo 0,3 cm3/g, em incrementos de 0,01 cm3/g, por exemplo, 0,09 cm3/g, ou qualquer faixa de valores entre mais que 0 cm3/g até e incluindo 0,3 cm3/g, em incrementos de 0,01 cm3/g, por exemplo, de cerca de 0,09 cm3/g a cerca de 0,11 cm3/g), conforme determinado por porosimetria de intrusão de mercúrio, e sendo que os poros intrapartícula são definidos como poros tendo um tamanho de poro menor ou igual a 2200 A.
[0102] O método da modalidade 48, sendo que as partículas compósitas têm (i) um volume total de poros maior que 0 e menor que cerca de 0,98 cm3/g, conforme determinado por porosimetria de intrusão de mercúrio, e (ii) um volume de poros intrapartícula maior que 0 e menor que cerca de 0,28 cm3/g, conforme determinado por porosimetria de intrusão de mercúrio.
[0103] O método da modalidade 48 ou 49, sendo que as partículas compósitas têm (i) um volume total de poros de cerca 0,15 a cerca 0,93 cm3/g, conforme determinado por porosimetria de intrusão de mercúrio, e (ii) um volume de poros intrapartícula de cerca 0,05 a cerca 0,24 cm3/g, conforme determinado por porosimetria de intrusão de mercúrio.
[0104] O método de qualquer uma das modalidades 48 a 50, sendo que as partículas compósitas têm (i) um volume total de poros de cerca 0,25 a cerca 0,40 cm3/g, conforme determinado por porosimetria de intrusão de mercúrio, e (ii) um volume de poros intrapartícula de cerca de 0,08 a cerca de 0,16 cm3/g, conforme determinado por porosimetria de intrusão de mercúrio.
[0105] O método de qualquer uma das modalidades 48 a 51, sendo que as partículas compósitas têm um tamanho médio de partícula final de cerca de 1,0 μm a cerca de 100 μm (ou qualquer valor entre e incluindo 1,0 μm a cerca de 100 μm, em incrementos de 0,1 μm, por exemplo, 45,0 μm, ou qualquer faixa de valores entre e incluindo 1,0 μm a cerca de 100 μm, em incrementos de 0,1 μm, por exemplo, de cerca de 3,2 μm a cerca de 50,1 μm).
[0106] O método de qualquer uma das modalidades 48 a 52, sendo que as partículas compósitas têm um tamanho médio de partícula final de cerca de 2,0 μm a cerca de 60 μm.
[0107] O método de qualquer uma das modalidades 48 a 53, sendo que as partículas compósitas têm um tamanho médio de partícula final de cerca de 40,0 μm a cerca de 50,0 μm.
Métodos de produção de partículas inorgânicas porosas e partículas compósitas
[0108] O método de qualquer uma das modalidades 47 a 54, sendo que a dita etapa de submissão resulta em partículas de ingrediente ativo menores a partir do ao menos um ingrediente ativo, sendo que as partículas do ingrediente ativo menores têm superfícies de ingrediente ativo internas recentemente expostas, e as partículas compósitas compreendem (i) ao menos uma porção das partículas inorgânicas menores em contato com (ii) ao menos uma porção das partículas do ingrediente ativo menores por meio de (i) as superfícies de partículas inorgânicas internas recentemente expostas, (ii) as superfícies do ingrediente ativo internas recentemente expostas, ou (iii) ambos (i) e (ii).
[0109] O método de qualquer uma das modalidades 39 a 55, sendo que as partículas inorgânicas têm um diâmetro médio de poro de cerca de 1,0 nm a cerca de 100,0 nm.
[0110] O método de qualquer uma das modalidades 39 a 56, sendo que as partículas inorgânicas têm um diâmetro médio de poro de cerca de 2,0 nm a cerca de 50,0 nm.
[0111] O método de qualquer uma das modalidades 39 a 57, sendo que as partículas inorgânicas têm uma área superficial de partícula BET de ao menos cerca de 100 m2/g até 1500 m2/g ou maior.
[0112] O método de qualquer uma das modalidades 39 a 58, sendo que as partículas inorgânicas têm uma área superficial de partícula BET de cerca de 100 m2/g a cerca de 500 m2/g.
[0113] O método de qualquer uma das modalidades 39 a 59, sendo que as partículas inorgânicas compreendem partículas de metal.
[0114] O método de qualquer uma das modalidades 39 a 60, sendo que as partículas inorgânicas compreendem partículas de metal mesoporoso.
[0115] O método de qualquer uma das modalidades 39 a 61, sendo que as partículas inorgânicas compreendem partículas de sílica.
[0116] O método de qualquer uma das modalidades 39 a 62, sendo que as partículas inorgânicas compreendem partículas de sílica comercialmente disponíveis sob a denominação comercial SYLOID® 244FP ou partículas de sílica comercialmente disponíveis sob a denominação comercial SYLOID® XDP, e em qualquer caso, foram submetidas à dita etapa de diminuição.
[0117] O método de qualquer uma das modalidades 47 a 63, sendo que o ao menos um ingrediente ativo compreende um ingrediente farmacêutico ativo (IFA), um produto químico agrícola, um aditivo alimentar ou qualquer combinação dos mesmos.
[0118] O método de qualquer uma das modalidades 47 a 64, sendo que o ao menos um ingrediente ativo compreende um ingrediente farmacêutico ativo (IFA) que tem uma estrutura cristalina.
[0119] O método de qualquer uma das modalidades 47 a 65, sendo que o ao menos um ingrediente ativo compreende um ingrediente farmacêutico ativo (IFA) selecionado dentre ibuprofeno, ezetimiba ou qualquer combinação dos mesmos.
[0120] O método de qualquer uma das modalidades 47 a 66, sendo que as (i) partículas inorgânicas e (ii) o ao menos um ingrediente ativo estão presentes em uma razão em peso entre partículas inorgânicas e o ao menos um ingrediente ativo na faixa de cerca de 100:1 a 1:100.
[0121] O método de qualquer uma das modalidades 47 a 67, sendo que as (i) partículas inorgânicas e (ii) o ao menos um ingrediente ativo estão presentes em uma razão em peso entre partículas inorgânicas e o ao menos um ingrediente ativo na faixa de cerca de 10:1 a 1:10.
[0122] O método de qualquer uma das modalidades 47 a 68, sendo que as (i) partículas inorgânicas e (ii) o ao menos um ingrediente ativo estão presentes em uma razão em peso entre partículas inorgânicas e o ao menos um ingrediente ativo na faixa de cerca de 2:1 a 1:2.
[0123] O método de qualquer uma das modalidades 39 a 69, sendo que a dita etapa de submissão compreende utilizar esferas de trituração, fluido jateado ou ao menos uma rosca extrusora para diminuir o tamanho médio de partícula da mistura de partículas.
[0124] O método de qualquer uma das modalidades 39 a 70, sendo que a dita etapa de submissão compreende utilizar esferas de trituração, fluido jateado ou ao menos uma rosca extrusora para causar a reaglomeração e a formação das partículas.
[0125] O método de qualquer uma das modalidades 39 a 71, sendo que a dita etapa de submissão compreende utilizar esferas de trituração para diminuir o tamanho médio de partícula da mistura de partículas.
[0126] O método de qualquer uma das modalidades 39 a 72, sendo que a dita etapa de submissão compreende utilizar de esferas de trituração para causar a reaglomeração e a formação das partículas.
[0127] O método de qualquer uma das modalidades 39 a 73, sendo que a dita etapa de submissão ocorre em um moinho de esferas de vibração que compreende uma câmara de moagem e esferas de trituração.
[0128] O método da modalidade 74, sendo que o moinho de esferas de vibração opera em uma frequência na faixa de cerca de 12 a cerca de 90 Hertz (Hz) (ou qualquer valor entre 12 e 90 Hz, em incrementos de 1,0 Hz, por exemplo, 18 Hz, ou qualquer faixa de valores entre 12 e 90 Hz, em incrementos de 1,0 Hz, por exemplo, de cerca de 18 Hz a cerca de 28 Hz). Desejavelmente, o moinho de esferas de vibração opera em uma frequência que permite que um ingrediente ativo cristalino (por exemplo, um medicamento) sofra amorfismo, passando para um estado amorfo quando na forma de partícula compósita. Em algumas modalidades desejadas, por exemplo, essa frequência de indução de amorfismo varia de cerca de 18 Hz a cerca de 30 Hz, dependendo do ingrediente ativo utilizado. Vide, por exemplo, as Amostras 5 e 11 nos Exemplos 1-2 abaixo, em que uma frequência de 20 Hz resultou no amorfismo dos medicamentos cristalinos ibuprofeno e ezetimibe em um estado amorfo.
[0129] O método da modalidade 74 ou 75, sendo que o moinho de esferas de vibração está em operação por um tempo de moagem menor que cerca de 25 minutos (ou qualquer valor entre mais que cerca de 10 segundos, em incrementos de 1,0 segundo, por exemplo, 45 segundos, ou qualquer faixa de valores entre cerca de 10 segundos e 25 minutos, em incrementos de 1,0 segundo, por exemplo, de cerca de 60 segundos a cerca de 5 minutos). Desejavelmente, o moinho de esferas de vibração opera por um tempo de moagem (e frequência) que permite que um ingrediente ativo cristalino (por exemplo, um medicamento) sofra amorfismo, passando para um estado amorfo quando na forma de partícula compósita. Em algumas modalidades desejadas, por exemplo, esse tempo de moagem que induz o amorfismo varia de cerca de 1,0 minuto a cerca de 20 minutos, dependendo do ingrediente ativo utilizado. Vide, por exemplo, as Amostras 5 e 11 nos Exemplos 1-2 abaixo, em que tempos de moagem de 1,0 minuto e 5 minutos, respectivamente, resultaram em amorfismo dos medicamentos cristalinos ibuprofeno e ezetimibe em um estado amorfo.
[0130] O método de qualquer uma das modalidades 39 a 76, sendo que a dita etapa de submissão ocorre em um moinho de esferas de vibração compreendendo uma câmara de moagem e esferas de trituração, sendo que o moinho de esferas de vibração opera em uma frequência na faixa de cerca de 20 a cerca de 90 Hertz (Hz) com um tempo de moagem menor que cerca de 25 minutos. Em algumas modalidades desejadas, o moinho de esferas de vibração opera em uma frequência na faixa de cerca de 20 a cerca de 30 Hz, com um tempo de moagem de cerca de 1,0 minuto a cerca de 5 minutos.
[0131] O método de qualquer uma das modalidades 39 a 77, sendo que a dita etapa de submissão ocorre em um moinho de esferas de vibração compreendendo uma câmara de moagem e esferas de trituração, sendo que o moinho de esferas de vibração opera em uma frequência na faixa de cerca de cerca de 20 a cerca de 40 Hertz (Hz) com um tempo de moagem menor que cerca de 90 segundos.
[0132] O método de qualquer uma das modalidades 39 a 78, sendo que a dita etapa de submissão ocorre em um moinho de esferas de vibração compreendendo uma câmara de moagem e esferas de trituração, sendo que o moinho de esferas de vibração opera em uma frequência na faixa de cerca de 20 a cerca de 30 Hertz (Hz) com um tempo de moagem menor que cerca de 60 segundos.
[0133] O método de qualquer uma das modalidades 47 a 79, sendo que o dito método compreende adicionalmente: introduzir as partículas inorgânicas e o ao menos um ingrediente ativo em um moinho de esferas de vibração compreendendo uma câmara de moagem e esferas de trituração, sendo que o moinho de esferas de vibração opera em uma frequência na faixa de cerca de 20 a cerca de 90 Hertz (Hz).
[0134] O método de qualquer uma das modalidades 70 a 80, sendo que (i) as partículas inorgânicas, (ii) ao menos um ingrediente ativo, e (iii) as esferas de trituração estão presentes em uma razão em peso entre (i) e (ii) e (iii) na faixa de cerca de 1 a 100:1 a 100:1 a 100.
[0135] O método de qualquer uma das modalidades 70 a 81, sendo que (i) as partículas inorgânicas, (ii) ao menos um ingrediente ativo e (iii) as esferas de trituração estão presentes em uma razão em peso entre (i) e (ii) e (iii) na faixa de cerca de 1 a 10:1 a 10:1 a 10.
[0136] O método de qualquer uma das modalidades 39 a 69, sendo que a dita etapa de submissão compreende utilizar fluido jateado para diminuir o tamanho médio de partícula da mistura de partículas.
[0137] O método de qualquer uma das modalidades 39 a 69 e 83, sendo que a dita etapa de submissão compreende utilizar fluido jateado para causar a reaglomeração e a formação das partículas.
[0138] O método de qualquer uma das modalidades 39 a 69 e 83 a 84, sendo que a dita etapa de submissão ocorre em um dispositivo de moagem por jato.
[0139] O método de qualquer uma das modalidades 39 a 69, sendo que a dita etapa de submissão compreende utilizar ao menos uma rosca extrusora para diminuir o tamanho médio de partícula da mistura de partículas.
[0140] O método de qualquer uma das modalidades 39 a 69 e 86, sendo que a dita etapa de submissão compreende utilizar ao menos uma rosca extrusora para causar a reaglomeração e a formação das partículas.
[0141] O método de qualquer uma das modalidades 39 a 69 e 86 a 87, sendo que a dita etapa de submissão ocorre em uma extrusora.
[0142] O método de qualquer uma das modalidades 47 a 88, sendo que o dito método compreende adicionalmente: secagem (i) das partículas inorgânicas, (ii) o ao menos um ingrediente ativo, ou (iii) ambos (i) e (ii) antes da dita etapa de diminuição.
[0143] O método de qualquer uma das modalidades 39 a 89, sendo que a mistura de partículas compreende menos que cerca 5,0% em peso de água com base em um peso total da mistura de partículas.
[0144] O método de qualquer uma das modalidades 39 a 90, sendo que a mistura de partículas compreende menos que cerca de 1,0% em peso de água com base em um peso total da mistura de partículas.
[0145] O método de qualquer uma das modalidades 39 a 91, sendo que o dito método atinge um equilíbrio de partícula dentro de menos que cerca de 10 minutos (ou qualquer tempo entre mais que cerca de 10 segundos e 10 minutos, em incrementos de 1,0 segundo), sendo que o equilíbrio de partículas representa um ponto no qual o processamento adicional não resulta em partículas maiores. Desejavelmente, o equilíbrio de partículas também representa um ponto no qual ocorre o amorfismo de um ingrediente ativo cristalino em um estado amorfo na forma de partícula compósita.
[0146] O método de qualquer uma das modalidades 39 a 92, sendo que as partículas resultantes do dito método têm um tamanho médio de partícula final que é maior do que o tamanho médio de partícula inicial.
[0147] O método de qualquer uma das modalidades 39 a 93, sendo que as partículas têm um tamanho médio de partícula final que é ao menos 1,0% maior que o tamanho médio de partícula inicial.
[0148] O método de qualquer uma das modalidades 39 a 94, sendo que as partículas têm um tamanho médio de partícula final que é de cerca de 5,0 a cerca de 25,0% maior que o tamanho médio de partícula inicial.
[0149] O método de qualquer uma das modalidades 47 a 95, sendo que as partículas compósitas têm um tamanho de partícula compósita médio final que é ao menos 1,0% maior que um tamanho médio de partícula inicial de (i) partículas inorgânicas ou (ii) o ao menos um ingrediente ativo.
[0150] O método de qualquer uma das modalidades 47 a 96, sendo que as partículas compósitas têm um tamanho de partícula compósita médio final que é de cerca de 5,0 a cerca de 25,0% maior que um tamanho médio de partícula inicial de (i) partículas inorgânicas ou (ii) o ao menos um ingrediente ativo.
Partículas inorgânicas porosas, partículas compósitas e composições farmacêuticas
[0151] Partículas inorgânicas porosas formadas pelo método de qualquer uma das modalidades 39 a 97.
[0152] Partículas compósitas formadas pelo método de qualquer uma das modalidades 47 a 97.
[0153] Uma composição farmacêutica que compreende as partículas compósitas de qualquer uma das modalidades 9 a 38.
[0154] A composição farmacêutica da modalidade 100, em uma forma selecionada dentre uma pílula, um comprimido e uma cápsula.
Uso de partículas inorgânicas porosas e partículas compósitas
[0155] Uso das partículas formadas pelo método de qualquer uma das modalidades 39 a 97 ou das partículas de qualquer uma das modalidades 1 a 38 e 98 a 99 ou da composição farmacêutica da modalidade 100 ou 101, como um agente para liberação do ao menos um ingrediente ativo em um ambiente.
[0156] Uso de partículas como um agente para liberação ao menos um ingrediente ativo em um ambiente, as partículas compreendendo partículas inorgânicas porosas tendo (i) um volume total de poros menor que 1,0 cm3/g (ou qualquer valor maior que 0 cm3/g até e incluindo 1,0 cm3/g, em incrementos de 0,01 cm3/g, por exemplo, 0,32 cm3/g, ou qualquer faixa de valores entre mais que 0 cm3/g até e incluindo 1,0 cm3/g, em incrementos de 0,01 cm3/g, por exemplo, de cerca de 0,30 cm3/g a cerca de 0,34 cm3/g), conforme determinado por porosimetria de intrusão de mercúrio, e (ii) um volume de poros intrapartícula menor que 0,3 cm3/g (ou qualquer valor maior que 0 cm3/g até e incluindo 0,3 cm3/g, em incrementos de 0,01 cm3/g, por exemplo, 0,09 cm3/g, ou qualquer faixa de valores entre mais que 0 cm3/g até e incluindo 0,3 cm3/g, em incrementos de 0,01 cm3/g, por exemplo, de cerca de 0,09 cm3/g a cerca de 0,11 cm3/g), conforme determinado por porosimetria de intrusão de mercúrio, sendo que os poros intrapartícula são definidos como poros tendo um tamanho de poro menor ou igual a 2200 A.
[0157] Uso de partículas de acordo com a modalidade 103, sendo que as partículas têm (i) um volume total de poros maior que 0 e menor que cerca de 0,98 cm3/g, conforme determinado por porosimetria de intrusão de mercúrio, e (ii) um volume de poros intrapartícula maior que 0 e menor que cerca 0,28 cm3/g, conforme determinado por porosimetria de intrusão de mercúrio.
[0158] Uso de partículas de acordo com a modalidade 103 ou 104, sendo que as partículas têm (i) um volume total de poros de cerca de 0,15 a cerca de 0,93 cm3/g, conforme determinado por porosimetria de intrusão de mercúrio, e (ii) um volume de poros intrapartícula de cerca de 0,05 a cerca de 0,24 cm3/g, conforme determinado por porosimetria de intrusão de mercúrio.
[0159] Uso de partículas de acordo com qualquer uma das modalidades 103 a 105, em que as partículas têm (i) um volume total de poros de cerca de 0,25 a cerca de 0,40 cm3/g, conforme determinado por porosimetria de intrusão de mercúrio, e (ii) um volume de poros intrapartícula de cerca de 0,08 a cerca de 0,16 cm3/g, conforme determinado por porosimetria de intrusão de mercúrio.
[0160] Uso de partículas de acordo com qualquer uma das modalidades 103 a 106, sendo que as partículas têm um tamanho médio de partícula de cerca de 1,0 μm a cerca de 100 μm (ou qualquer valor entre e incluindo 1,0 μm a cerca de 100 μm, em incrementos de 0,1 μm, por exemplo, 45,0 μm, ou qualquer faixa de valores entre e incluindo 1,0 μm a cerca de 100 μm, em incrementos de 0,1 μm, por exemplo, de cerca de 3,2 μm a cerca de 50,1 μm).
[0161] Uso de partículas de acordo com qualquer uma das modalidades 103 a 107, sendo que as partículas têm um tamanho médio de partícula de cerca de 2,0 μm a cerca de 60 μm.
[0162] Uso de partículas de acordo com qualquer uma das modalidades 103 a 108, sendo que as partículas têm um tamanho médio de partícula de cerca de 40,0 μm a cerca de 50,0 μm.
[0163] Uso de partículas de acordo com qualquer uma das modalidades 103 a 109, sendo que as partículas compreendem partículas inorgânicas mecanicamente alteradas que têm superfícies de partícula inorgânicas internas recentemente expostas nas mesmas.
[0164] Uso de partículas compósitas como um agente para liberar ao menos um ingrediente ativo em um ambiente, sendo que as partículas compósitas caracterizadas pelo fato de que compreendem: (i) partículas inorgânicas e (ii) o ao menos um ingrediente ativo mecanicamente incorporado nos poros das partículas de óxido inorgânico, sendo que as partículas compósitas têm (i) um volume total de poros menor que 1,0 cm3/g (ou qualquer valor maior que 0 cm3/g até e incluindo 1,0 cm3/g, em incrementos de 0,01 cm3/g, por exemplo, 0,32 cm3/g, ou qualquer faixa de valores entre mais que 0 cm3/g até e incluindo 1,0 cm3/g, em incrementos de 0,01 cm3/g, por exemplo, de cerca de 0,30 cm3/g a cerca de 0,34 cm3/g), conforme determinado por porosimetria de intrusão de mercúrio, e (ii) um volume de poros intrapartícula menor que 0,3 cm3/g (ou qualquer valor maior que 0 cm3/g até e incluindo 0,3 cm3/g, em incrementos de 0,01 cm3/g, por exemplo, 0,09 cm3/g, ou qualquer faixa de valores entre mais que 0 cm3/g até e incluindo 0,3 cm3/g, em incrementos de 0,01 cm3/g, por exemplo, de cerca de 0,09 cm3/g a cerca de 0,11 cm3/g), conforme determinado por porosimetria de intrusão de mercúrio, sendo que os poros intrapartícula são definidos como poros tendo um tamanho de poro menor ou igual a 2200 A.
[0165] Uso das partículas compósitas de acordo com a modalidade 111, sendo que as partículas compósitas têm (i) um volume total de poros maior que 0 e menor que cerca de 0,98 cm3/g, conforme determinado por porosimetria de intrusão de mercúrio, e (ii) um volume de poros intrapartícula maior que 0 e menor que cerca 0,28 cm3/g, conforme determinado por porosimetria de intrusão de mercúrio.
[0166] Uso das partículas compósitas de acordo com a modalidade 111 ou 112, sendo que as partículas compósitas têm (i) um volume total de poros de cerca de 0,15 a cerca de 0,93 cm3/g, conforme determinado por porosimetria de intrusão de mercúrio, e (ii) um volume de poros intrapartícula de cerca de 0,05 a cerca de 0,24 cm3/g, conforme determinado por porosimetria de intrusão de mercúrio.
[0167] Uso das partículas compósitas de acordo com qualquer uma das modalidades 111 a 113, sendo que as partículas compósitas têm (i) um volume total de poros de cerca de 0,25 a cerca de 0,40 cm3/g, conforme determinado por porosimetria de intrusão de mercúrio, e (ii) um volume de poros intrapartícula de cerca de 0,08 a cerca de 0,16 cm3/g, conforme determinado por porosimetria de intrusão de mercúrio.
[0168] Uso das partículas compósitas de acordo com qualquer uma das modalidades 111 a 114, sendo que as partículas compósitas têm um tamanho médio de partícula de cerca de 1,0 μm a cerca de 100 μm (ou qualquer valor entre e incluindo 1,0 μm a cerca de 100 μm, em incrementos de 0,1 μm, por exemplo, 45,0 μm, ou qualquer faixa de valores entre e incluindo 1,0 μm a cerca de 100 μm, em incrementos de 0,1 μm, por exemplo, de cerca de 3,2 μm a cerca de 50,1 μm).
[0169] Uso das partículas compósitas de acordo com qualquer uma das modalidades 111 a 115, sendo que as partículas compósitas têm um tamanho médio de partícula de cerca de 2,0 μm a cerca de 60 μm.
[0170] Uso das partículas compósitas de acordo com qualquer uma das modalidades 111 a 116, sendo que as partículas compósitas têm um tamanho médio de partícula de cerca de 40,0 μm a cerca de 50,0 μm.
[0171] Uso das partículas compósitas de acordo com qualquer uma das modalidades 111 a 117, sendo que as partículas inorgânicas porosas compreendem superfícies de partícula inorgânica internas recentemente expostas, e (ii) o ao menos um ingrediente ativo está em contato com as ditas superfícies de partícula inorgânicas internas recentemente expostas.
[0172] Uso das partículas compósitas de acordo com qualquer uma das modalidades 111 a 118, sendo que o ao menos um ingrediente ativo compreende superfícies de ingrediente ativo internas recentemente expostas, e o ao menos um ingrediente ativo está em contato com as partículas inorgânicas por meio de (i) superfícies de partícula inorgânica internas recentemente expostas, (ii) superfícies de ingrediente ativo internas recentemente expostas ou (iii) ambas (i) e (ii).
[0173] Uso das partículas de acordo com qualquer uma das modalidades 103 a 110 ou das partículas compósitas de acordo qualquer uma das modalidades 111 a 119, sendo que as partículas inorgânicas têm um diâmetro médio de poro de cerca de 1,0 nm a cerca de 100,0 nm.
[0174] Uso das partículas de acordo com qualquer uma das modalidades 103 a 110 ou das partículas compósitas de acordo com qualquer uma das modalidades 111 a 120, sendo que as partículas inorgânicas têm um diâmetro médio de poro de cerca de 2,0 nm a cerca de 50,0 nm.
[0175] Uso das partículas de acordo com qualquer uma das modalidades 103 a 110 ou das partículas compósitas de acordo com qualquer uma das modalidades 111 a 121, sendo que as partículas inorgânicas têm uma área superficial da partícula BET de ao menos cerca de 100 m2/g até 1500 m2/g, ou maior.
[0176] Uso das partículas de acordo com qualquer uma das modalidades 103 a 110 ou das partículas compósitas de acordo qualquer uma das modalidades 111 a 122, sendo que as partículas inorgânicas têm uma área superficial da partícula BET de cerca de 100 m2/g a cerca 400 m2/g, ou maior.
[0177] Uso das partículas de acordo com qualquer uma das modalidades 103 a 110 ou das partículas compósitas de acordo com qualquer uma das modalidades 111 a 123, sendo que as partículas inorgânicas compreendem partículas de óxido inorgânico.
[0178] Uso das partículas de acordo com qualquer uma das modalidades 103 a 110 ou das partículas compósitas de acordo com qualquer uma das modalidades 111 a 124, sendo que as partículas de óxido inorgânico compreendem partículas de óxido de metal. Em uma modalidade as partículas de óxido de metal são partículas de óxido de metal mesoporoso.
[0179] Uso das partículas de acordo com qualquer uma das modalidades 103 a 110 ou das partículas compósitas de acordo com qualquer uma das modalidades 111 a 125, sendo que as partículas inorgânicas compreendem partículas de sílica.
[0180] Uso das partículas de acordo com qualquer uma das modalidades 103 a 110 ou as partículas compósitas de acordo com qualquer uma das modalidades 111 a 126, sendo que as partículas inorgânicas compreendem partículas de sílica comercialmente disponíveis sob a denominação comercial SYLOID® 244FP ou partículas de sílica comercialmente disponíveis sob a denominação comercial SYLOID® XDP, que, em qualquer caso, foram preparadas pelo método de qualquer uma das modalidades 39 a 97.
[0181] Uso das partículas compósitas de acordo com qualquer uma das modalidades 111 a 127, sendo que as (i) partículas inorgânicas e (ii) o ao menos um ingrediente ativo estão presentes em uma razão em peso entre partículas inorgânicas e o ao menos um ingrediente ativo na faixa de cerca de 100:1 a 1:100.
[0182] Uso das partículas compósitas de acordo com qualquer uma das modalidades 111 a 128, sendo que as (i) partículas inorgânicas e (ii) o ao menos um ingrediente ativo estão presentes em uma razão em peso entre partículas inorgânicas e o ao menos um ingrediente ativo na faixa de cerca de 10:1 a 1:10.
[0183] Uso das partículas compósitas de acordo com qualquer uma das modalidades 111 a 129, sendo que as (i) partículas inorgânicas e (ii) o ao menos um ingrediente ativo estão presentes em uma razão em peso entre partículas inorgânicas e o ao menos um ingrediente ativo na faixa de cerca de 2:1 a 1:2.
[0184] Uso das partículas compósitas de acordo com qualquer uma das modalidades 111 a 130, sendo que as partículas compósitas compreendem menos que cerca 5,0% em peso de água com base em um peso total das partículas compósitas.
[0185] Uso das partículas compósitas de acordo com qualquer uma das modalidades 111 a 131, sendo que as partículas compósitas compreendem menos que cerca de 1,0% em peso de água com base em um peso total das partículas compósitas.
[0186] Uso das partículas compósitas de acordo com qualquer uma das modalidades 111 a 132, sendo que as partículas compósitas consistem essencialmente em partículas inorgânicas, e o ao menos um ingrediente ativo.
[0187] Uso das partículas compósitas de acordo com qualquer uma das modalidades 111 a 133, sendo que as partículas compósitas consistem nas partículas inorgânicas, e o ao menos um ingrediente ativo.
[0188] Uso das partículas compósitas de acordo com qualquer uma das modalidades 111 a 134, sendo que o ao menos um ingrediente ativo compreende um ingrediente farmacêutico ativo (IFA).
[0189] Uso das partículas compósitas de acordo com qualquer uma das modalidades 111 a 135, sendo que o ao menos um ingrediente ativo compreende um ingrediente farmacêutico ativo (IFA) que tem uma estrutura cristalina inicial.
[0190] Uso das partículas compósitas de acordo com qualquer uma das modalidades 111 a 136, sendo que o ao menos um ingrediente ativo compreende um ingrediente farmacêutico ativo (IFA) selecionado dentre ibuprofeno, ezetimiba ou qualquer combinação dos mesmos.
[0191] Uso das partículas de acordo com qualquer uma das modalidades 103 a 110 ou das partículas compósitas de acordo com qualquer uma das modalidades 111 a 133, sendo que é como um produto de cuidado dental ou oral.
[0192] Uso das partículas de acordo com qualquer uma das modalidades 103 a 110 ou das partículas compósitas de acordo com qualquer uma das modalidades 111 a 133, sendo que é como um produto para tratamento de pele.
[0193] Uso das partículas de acordo com qualquer uma das modalidades 103 a 110 ou das partículas compósitas de acordo com qualquer uma das modalidades 111 a 133, sendo que é como um produto cosmético.
[0194] Uso das partículas de acordo com qualquer uma das modalidades 103 a 110 ou das partículas compósitas de acordo com qualquer uma das modalidades 111 a 133, sendo que é como um produto de fornecimento de nutrição.
[0195] Uso das partículas compósitas de acordo com qualquer uma das modalidades 102 a 141, sendo que o ambiente compreende um paciente.
[0196] Uso das partículas compósitas de acordo com qualquer uma das modalidades 102 a 142, sendo que o ambiente compreende uma trilha intestinal de um paciente.
[0197] Uso das partículas compósitas de acordo com qualquer uma das modalidades 111 a 133, sendo que o ao menos um ingrediente ativo compreende um nutriente ou pesticida vegetal.
[0198] Uso das partículas compósitas de acordo com qualquer uma das modalidades 102 a 133 e 144, sendo que o ambiente compreende uma planta ou a vizinhança de uma planta.
[0199] Uso das partículas de acordo com qualquer uma das modalidades 103 a 110 ou das partículas compósitas de acordo com qualquer uma das modalidades de 111 a 133, sendo que é em uma aplicação catalítica.
[0200] Uso das partículas de acordo com qualquer uma das modalidades 102 a 110 ou das partículas compósitas de acordo com qualquer uma das modalidades 111 a 133 e 146, sendo que o ambiente compreende um reator de processo.
[0201] Uso das partículas de acordo com qualquer uma das modalidades 102 a 147, sendo que o ambiente compreende um ambiente aquoso.
[0202] Uso das partículas compósitas de acordo com qualquer uma das modalidades 111 a 148, sendo que as partículas compósitas permitem a dissolução de ao menos 50% em peso do ao menos um ingrediente ativo no ambiente dentro 20 minutos.
[0203] Uso das partículas compósitas de acordo com qualquer uma das modalidades 111 a 149, sendo que as partículas compósitas permitem a dissolução de ao menos 50% em peso do ao menos um ingrediente ativo no ambiente dentro 5 minutos.
[0204] Deve ficar entendido que, embora as partículas inorgânicas porosas, partículas compósitas, métodos e usos acima descritos sejam descritos como “compreendendo” um ou mais componentes ou etapas, as partículas inorgânicas porosas, partículas compósitas, métodos e usos acima descritos podem “compreender,” “consistir em,” ou “consistir essencialmente em” qualquer dos componentes ou etapas acima descritos das partículas inorgânicas porosas, partículas compósitas, métodos e usos. Consequentemente, quando a presente invenção, ou uma parte dela, tiver sido descrita com um termo não limitado como “compreendendo”, deve ficar prontamente entendido (salvo indicação em contrário) que a descrição da presente invenção, ou de parte dela, também deve ser interpretada para descrever a presente invenção, ou uma parte dela, utilizando os termos “consistindo essencialmente em” ou “que consiste em” ou variações destes conforme discutido abaixo.
[0205] Conforme usados aqui, os termos “compreende”, “compreendendo”, “inclui”, “incluindo”, “tem”, “tendo”, “contém”, “contendo”, “caracterizado por” ou qualquer outra variação destes devem abranger uma inclusão não exclusiva, sujeita a qualquer limitação explicitamente indicada em contrário, dos componentes mencionados. Por exemplo, uma partícula inorgânica porosa, partícula compósita, método e/ou uso que “compreende” uma lista de elementos (por exemplo, componentes ou etapas) não é necessariamente limitada a somente esses elementos (ou componentes ou etapas), mas pode incluir outros elementos (ou componentes ou etapas) não expressamente listados ou inerentes à partícula inorgânica porosa, à partícula compósita, ao método e/ou ao uso.
[0206] Conforme usadas aqui, as frases de transição “consiste em” e “que consiste em” excluem qualquer elemento, etapa ou componente não especificado. Por exemplo, as frases “consiste em” ou “que consiste em” usadas em uma reivindicação limitariam a reivindicação aos componentes, materiais ou etapas especificamente mencionados na reivindicação, exceto para impurezas comumente associadas a elas (por exemplo, impurezas dentro de um determinado componente). Quando a frase “consiste em” ou “que consiste em” aparece em uma cláusula do corpo de uma reivindicação, em vez de imediatamente após o preâmbulo, a frase “consiste em” ou “que consiste em” limita somente os elementos (ou componentes ou etapas) definidos naquela cláusula; outros elementos (ou componentes) não são excluídos da reivindicação como um todo.
[0207] Conforme usadas aqui, as frases de transição “consiste essencialmente em” e “consistindo essencialmente em” são usadas para definir partículas inorgânicas porosas, partículas compósitas, métodos e/ou usos que incluem materiais, etapas, recursos, componentes ou elementos, além daqueles literalmente revelados, contanto que esses materiais, etapas, recursos, componentes ou elementos adicionais não afetem materialmente a(s) característica(s) básica(s) e nova(s) da invenção reivindicada. O termo “consistindo essencialmente em” é o meio-termo entre “compreendendo” e “que consiste em”.
[0208] Ainda, deve ser entendido que as partículas inorgânicas porosas, as partículas compósitas, os métodos e/ou usos descritos na presente invenção podem compreender, consistir essencialmente em ou consistir em qualquer dos componentes e recursos descritos na presente invenção, conforme mostrado nas figuras com ou sem qualquer ou quaisquer recursos não mostrados nas figuras. Em outras palavras, em algumas modalidades, as partículas inorgânicas porosas, as partículas compósitas, os métodos e/ou os usos da presente invenção não possuem nenhum recurso adicional que não aqueles mostrados nas figuras, e tais recursos adicionais, não mostrados nas figuras, são especificamente excluídos das partículas inorgânicas porosas, das partículas compósitas, dos métodos e/ou usos. Em outras modalidades, as partículas inorgânicas porosas, as partículas compósitas, os métodos e/ou os usos da presente invenção possuem um ou mais recursos adicionais que não são mostrados nas figuras.
[0209] A presente invenção é ainda ilustrada pelos exemplos a seguir, os quais não devem ser interpretados em hipótese alguma como imposição de limitações dentro do seu escopo. Ao contrário, deve ser claramente compreendido que se pode recorrer a várias outras modalidades, modificações e equivalentes destas que, após a leitura da descrição na presente invenção, podem ser sugeridas aos versados na técnica sem que se afaste do espírito da presente invenção e/ou do escopo das reivindicações anexadas.
Exemplos
[0210] Os exemplos a seguir descrevem (i) processos de acordo com a presente invenção para a preparação de partículas inorgânicas porosas e partículas compósitas, e (ii) a avaliação das partículas inorgânicas porosas e partículas compósitas em processos de dissolução de medicamento.
[0211] Nos Exemplos, foram utilizados os seguintes graus de sílica mostrados na Tabela 1. Tabela 1. Sílicas utilizadas nos Exemplos
[0212] Para as sílicas mostradas na Tabela 1, os tamanhos médios de partícula foram determinados por dispersão de luz de laser (de acordo com a norma ASTM B822- 10) utilizando um Malvern MASTERSIZER™ 2000, disponível junto à Malvern Instrument Ltd. O tamanho de partícula é definido como o tamanho médio de partícula por distribuição de volume. As áreas superficiais BET foram obtidas a partir da análise de sorção de nitrogênio descrita na literatura. O diâmetro médio de poro, o volume de poro e a distribuição de tamanho de poro foram calculados com base na intrusão de mercúrio em poros com tamanho de 35 a 10.000 A. O volume de poro é definido como volume cumulativo de poro na mesma faixa de tamanho de poro, e o tamanho médio de poro é determinado como o diâmetro (tamanho) de poro no qual 50% do volume de poro é contribuição de poros menores e 50% do volume de poro é contribuição de poros maiores.
[0213] A Figura 1 mostra graficamente os grupos de superfície de partículas de sílica (como a sílica SYLOID® 244FP e a sílica SYLOID® XDP3050 utilizadas nos presentes exemplos) para que o ingrediente ativo tenha interações).
[0214] As Figuras 2A-2D demonstram as alterações na sílica SYLOID® 244FP como resultado de moagem (a saber, utilizando o moinho de esferas de vibração exemplificador descrito no Exemplo 1 abaixo). A Figura 2A (a saber, foto do lado esquerdo superior) mostra uma foto da sílica SYLOID® 244FP antes da moagem. A Figura 2B (a saber, foto do lado direito superior) mostra uma foto da sílica SYLOID® 244FP após a moagem. Como mostrado nas Figuras 2C-2D, o processo de moagem diminuiu drasticamente o volume cumulativo de poro da sílica SYLOID® 244FP. Vide, na Figura 2C (a saber, foto do lado esquerdo inferior), o volume cumulativo de poro da sílica SYLOID® 244FP antes da moagem, e, na Figura 2D (a saber, foto do lado direito inferior), o volume cumulativo de poro da sílica SYLOID® 244FP após a moagem, conforme medido pelo método de intrusão de mercúrio.
[0215] Um resultado similar é demonstrado nas Figuras 3A-3D, as Figuras 3A-3D demonstram as alterações na sílica SYLOID® XDP3050 como resultado da moagem. A Figura 3A (a saber, foto do lado esquerdo superior) mostra uma foto da sílica SYLOID® XDP3050 antes da moagem. A Figura 3B (a saber, foto do lado direito superior) mostra uma foto da sílica SYLOID® XDP3050 após a moagem. Conforme mostrado nas Figuras 3C-3D, o processo de moagem diminui drasticamente o volume cumulativo de poro da sílica SYLOID® XDP3050. Vide, na Figura 3C (a saber, foto do lado esquerdo inferior), o volume cumulativo de poro da sílica SYLOID® XDP3050 antes da moagem e, na Figura 3D (a saber, foto do lado direito inferior), o volume cumulativo de poro da sílica SYLOID® XDP3050 após a moagem, conforme medido pelo método de intrusão de mercúrio.
Exemplo 1: Formação de partículas compósitas compreendendo sílica e ibuprofeno (IBU)
[0216] As partículas compósitas foram preparadas introduzindo-se as seguintes quantidades de partículas de sílica e ibuprofeno (IBU), como mostrado na Tabela 2 abaixo, em um moinho de esferas de vibração, Mixer Mill MM400 comercialmente disponível junto à Retsch GmbH & Co. (Haan, Alemanha). O moinho de esferas de vibração consistia em (i) uma câmara de moagem de aço inoxidável tendo um volume de câmara de 25 mililitros (ml), e 2 (duas) esferas de aço inoxidável, cada uma pesando 7,0 gramas (g) e tendo um diâmetro de 12 milímetros (mm).
[0217] As amostras de sílica foram utilizadas como fornecidas. Cada amostra de sílica foi adicionada à câmara de vibração.
[0218] O ibuprofeno tendo um tamanho médio de partícula inicial de cerca de 23 mm foi adicionado à câmara de vibração.
[0219] O moinho de vibração foi ajustado em uma determinada frequência e operado por um tempo de moagem como mostrado na Tabela 3 abaixo. Tabela 2. Composições de partícula composite Tabela 3. Parâmetros do processo
[0220] Após a comoagem, cada amostra foi retirada da câmara de vibração e analisada. As Figuras 10 e 11 mostram fotos de partículas compósitas (em uma ampliação de 1000) similares àquelas formadas no Exemplo 1, a saber, partículas compósitas compreendendo (1) sílica SYLOID® 244FP e ibuprofeno (Figura 10) e (2) sílica SYLOID® XDP 3050 e ibuprofeno (Figura 11).
[0221] Diversos testes foram realizados com diversos tempos de moagem variando de 1 minuto (min) a 25 min. Além disso, as partículas compósitas cotrituradas foram prensadas na forma de dosagem de comprimido com outros auxiliares de formação de comprimido (por exemplo, poli (glicol etilênico) (PEG), lauril sulfato de sódio (SLS) etc.).
[0222] O amorfismo de IBU cotriturado foi confirmado por calorimetria de varredura diferencial e estudo de X-RD. Estudos de liberação de medicamento foram conduzidos por e utilizando equipamento de dissolução USP II e meios (por exemplo, tampão de acetato) de pH 4,5.
[0223] Acredita-se que a formação de pontes de hidrogênio entre os grupos silanol da sílica SYLOID® e os grupos funcionais do IBU seja a chave para o amorfismo de medicamento no processo de comoagem. Para confirmar o amorfismo do IBU, foi conduzido um estudo de difração de raios X (XRD). Como mostrado na Figura 4, tanto a sílica SYLOID® XDP 3050 quanto a sílica SYLOID® 244FP ajudaram a reduzir a cristalinidade do IBU pelo processo de comoagem. Entretanto, o IBU triturado sozinho não resulta em uma forma amorfa. Isto revelou o papel da sílica SYLOID® no amorfismo de medicamento cristalino em um estado amorfo pelo processo de comoagem.
[0224] Adicionalmente, estudos por calorimetria de varredura diferencial foram conduzidos para compreender o amorfismo e a possível interação entre grupos silanol da sílica SYLOID® e o IBU. Termogramas de calorimetria de varredura diferencial, mostrados nas Figuras 5A-5B, confirmaram tanto a alteração na entalpia, quanto a simetria do formato do pico. A variação na simetria de pico sugere fortemente a interação do grupo silanol com o IBU. A alteração nos valores de entalpia também sugere que o IBU foi sendo convertido em uma forma amorfa a partir de uma estrutura cristalina.
[0225] Adicionalmente, como mostrado na Figura 6, os dados de difração de raios X para as combinações de ibuprofeno cotriturado com a sílica SYLOID® XDP 3050 em vários tempos de moagem indicaram conversão das combinações de componentes de partícula compósita de um estado cristalino (ou seja, como indicado por picos agudos ao longo de um dado gráfico, por exemplo, o gráfico correspondente ao teste de 10 segundos) para um estado amorfo (ou seja, como indicado por um gráfico mais plano com menos picos agudos ao longo de um dado gráfico, por exemplo, o gráfico correspondente ao teste de 60 segundos).
[0226] A dissolução de amostras cotrituradas das sílicas SYLOID® XDP 3050 + IBU e SYLOID® 244FP + IBU foi realizada em tampão de pH 4,5 e comparada com a dissolução de IBU triturado sozinho como mostrado na Figura 7. O efeito do tempo de moagem sobre a dissolução de amostras cotrituradas das sílicas SYLOID® XDP 3050 + IBU e SYLOID® 244FP + IBU foi determinado em um tampão de pH 4,5 e foi novamente comparado com a dissolução de IBU triturado sozinho como mostrado na Figura 9. Os resultados obtidos demonstraram significativa melhora da dissolução das amostras cotrituradas em comparação ao IBU triturado sozinho. Acredita-se que a alteração melhorada na dissolução ocorreu devido à forma amorfa do IBU formada durante o processo de comoagem. Isto sugere que a biodisponibilidade de medicamentos cristalinos pode ser melhorada utilizando este processo.
[0227] Observou-se, ainda, que as pontes de hidrogênio entre a sílica SYLOID® e o IBU permaneceram inalteradas em diversas forças de compactação de 15 KN a 25 KN como mostrado pelo perfil de dissolução dos comprimidos prensados nestas forças na Figura 8.
[0228] A Figura 12 mostra graficamente o efeito do tempo de moagem sobre a dissolução de comprimido de partículas compósitas compreendendo ibuprofeno cotriturado com a sílica SYLOID® XDP 3050 em uma razão em peso de 1:1 ou em uma razão em peso de 1:5 utilizando o procedimento conforme descrito no Exemplo 1. As amostras C3 (IBU não triturado), C1 (IBU triturado sozinho), 3 (cotriturada por 5 min), 1 (cotriturada por 15 min), 4 (cotriturada por 25 min) e 5 (cotriturada por 1 min) foram preparadas como discutido acima. Como mostrado na Figura 12, a Amostra 5 (cotriturada por 1 min a 20 Hz) forneceu excepcional dissolução de medicamento em comparação às outras amostras.
[0229] A Figura 13 mostra graficamente o efeito do tempo de moagem sobre a dissolução de comprimido de partículas compósitas compreendendo ibuprofeno cotriturado com a sílica SYLOID® XDP 3050 em diversas razões em peso utilizando o procedimento conforme descrito no Exemplo 1 acima. As amostras C3 (IBU não triturado), C4 (IBU triturado por 1 min), C5 (IBU triturado por 40 min), 6 (cotriturada por 60 min), 7 (cotriturada por 40 min) e 5 (cotriturada por 1 min) foram preparadas como discutido acima. Como mostrado na Figura 13, a Amostra 5 (cotriturada por 1 min a 20 Hz) forneceu excepcional dissolução de medicamento em comparação às outras amostras.
[0230] A Figura 14 mostra graficamente o efeito de um determinado veículo e tempo de armazenamento sobre a dissolução de comprimido de partículas compósitas compreendendo ibuprofeno cotriturado com diversos veículos utilizando um procedimento similar àquele conforme descrito no Exemplo 1 acima. Como mostrado na Figura 14, as amostras compreendendo a sílica SYLOID® XDP como o veículo (ou seja, partículas compósitas compreendendo a sílica SYLOID® XDP em combinação com ibuprofeno) forneceram excepcionais propriedades de dissolução de medicamento mesmo após um tempo de armazenamento de uma semana em comparação às outras amostras. Embora as partículas compósitas de PVPK30-ibuprofeno tenham inicialmente fornecido boas propriedades de dissolução de medicamento, as propriedades de dissolução de medicamento diminuíram significativamente após uma semana de armazenamento.
[0231] Em resumo, neste exemplo, a partir das observações obtidas da XRD e da calorimetria de varredura diferencial, foi confirmado que os medicamentos começaram a se converter de uma forma cristalina para uma forma amorfa por comoagem com a sílica SYLOID®. Os grupos silanol altamente sobrecarregados da sílica SYLOID® interagem com o medicamento cristalino com força mecânica para formar uma forma amorfa. Essa interação foi confirmada com termogramas de calorimetria de varredura diferencial (Figuras 5A-5B) e dados de difração de raios X (Figura 6). A dissolução do medicamento triturado sozinho não mostrou nenhuma melhora em relação ao medicamento não triturado; entretanto, o IBU cotriturado com a sílica SYLOID® demonstrou significativa melhora na dissolução. Isso confirmou que a comoagem de medicamento cristalino com a sílica SYLOID® ajudou a gerar uma forma amorfa estável que pode ajudar a aumentar a biodisponibilidade do medicamento. Esse método não envolve solvente ou quaisquer equipamentos especiais e, portanto, parece ser um método industrialmente viável, de baixo custo e de economia de tempo destinado a aumentar a biodisponibilidade oral de medicamentos cristalinos e insatisfatoriamente solúveis em água.
Exemplo 2: Formação de partículas compósitas compreendendo sílica e ezetimibe
[0232] As partículas compósitas foram preparadas utilizando o procedimento e os materiais descritos no Exemplo 1 acima, com exceção do ezetimibe que foi utilizado no lugar do ibuprofeno (IBU). Os componentes da composição de partícula compósita foram utilizados como mostrado na Tabela 4 abaixo.
[0233] O ezetimibe com um tamanho médio de partícula inicial de cerca de 2 3 mm foi adicionado à câmara de vibração.
[0234] O moinho de vibração foi ajustado em uma determinada frequência e operado por um tempo de moagem como mostrado na Tabela 5 abaixo. Tabela 4. Composições de partícula compósita Tabela 5. Parâmetros do processo
[0235] Após a comoagem, cada amostra foi retirada da câmara de vibração e analisada. As Figuras 15 e 16 mostram fotos de partículas compósitas (em uma ampliação de 1000) similares àquelas formadas no Exemplo 2, a saber, partículas compósitas compreendendo (1) sílica SYLOID® XDP e ezetimibe (Amostra 12, Figura 15) e (2) sílica SYLOID® XDP 3050 e ezetimibe (Amostra 11, Figura 16).
[0236] Como mostrado na Figura 17, os dados de difração de raios X para as combinações de ezetimibe cotriturado com sílica SYLOID® XDP em vários tempos de moagem indicaram conversão das combinações de componentes de partícula compósita de um estado cristalino (ou seja, como indicado por picos agudos ao longo de um dado gráfico, por exemplo, o gráfico correspondente ao teste de 5 minutos) para um estado amorfo (ou seja, como indicado por um gráfico mais plano com menos picos agudos ao longo de um dado gráfico, por exemplo, o gráfico correspondente ao teste de 50 minutos).
[0237] A Figura 18 mostra graficamente a dissolução de (i) ezetimibe sozinho versus (ii) ezetimibe cotriturado com a sílica SYLOID® XDP, conforme descrito no Exemplo 2 acima. As Amostras C9 (cotrituradas por 15 min utilizando almofariz e pistilo em água), C10 (EZB não triturado em água), 11 (cotriturada por 5 min), 12 (cotriturada por 20 min), 13 (cotriturada por 50 min) e C11 (cotriturada por 15 min utilizando almofariz e pistilo em HCl) são mostradas na Figura 18. Como mostrado na Figura 18, as partículas compósitas da presente invenção (a saber, Amostra 11) superaram todas as demais amostras em relação à dissolução de medicamento.
[0238] Em resumo, neste exemplo, fatores incluindo, mas não se limitando a medicamento carregado da partícula compósita, frequência utilizada, tempo de moagem utilizado e sistemas com solvente versus sem solvente, demonstraram impactar a dissolução de medicamento das partículas compósitas resultantes. Acredita-se que os parâmetros utilizados para formar a Amostra 11 resultaram em amorfismo do medicamento cristalino durante o processo de comoagem, enquanto diferentes parâmetros de processo (por exemplo, utilizados nas Amostras 12-13) não resultaram em amorfismo do medicamento cristalino.
Exemplo 3: Formação de partículas compósitas compreendendo sílica e ibuprofeno
[0239] As partículas compósitas foram preparadas utilizando o procedimento e os materiais descritos no Exemplo 1. Os componentes da composição de particular compósita foram utilizados como mostrado na Tabela 6 abaixo.
[0240] O ibuprofeno foi adicionado à câmara de vibração.
[0241] O moinho de vibração foi ajustado em uma determinada frequência e operado por um tempo de moagem como mostrado na Tabela 7 abaixo. Tabela 6. Composições de partícula compósita Tabela 7. Parâmetros de processo
[0242] Cada amostra foi avaliada quanto a (i) volume total de poros, conforme determinado por porosimetria de intrusão de mercúrio, e (ii) volume de poro intrapartícula, conforme determinado por porosimetria de intrusão de mercúrio, sendo que os poros intrapartícula são definidos como poros que têm um tamanho de poro menor que ou igual a 2200 A. Os resultados são mostrados na Tabela 8 abaixo. Tabela 8. Volume total de poros e volume de poros intrapartícula
[0243] As Figuras 19A-19B mostram gráficos que mostram o volume cumulativo de poro da sílica SYLOID® 244FP antes da moagem (a saber, Figura 19A) e após a moagem (a saber, Figura 19B, Amostra 17 do Exemplo 3).
[0244] Embora a invenção tenha sido descrita com um número limitado de modalidades, essas modalidades específicas não pretendem limitar o escopo da invenção conforme descrito de outra forma e reivindicado na presente invenção. Pode ficar evidente para os versados na técnica, ao revisarem as modalidades exemplificadoras da presente invenção, que outras modificações, equivalentes e variações são possíveis. Todas as partes e porcentagens nos exemplos, bem como no restante do relatório descritivo, são expressas em peso, exceto onde especificado em contrário. Adicionalmente, qualquer intervalo de números mencionado no relatório descritivo e nas reivindicações, tal como aquele que representa um conjunto particular de propriedades, unidades de medida, condições, estados físicos ou porcentagens, tem por objetivo incorporar literalmente e expressamente no presente documento, por referência ou de outro modo, qualquer valor que se enquadra em tal intervalo, inclusive qualquer subconjunto de números dentro de qualquer intervalo assim mencionado. Por exemplo, sempre que um intervalo numérico com um limite inferior, RL, e um limite superior, RU, é revelado, qualquer número R que se enquadre na faixa é especificamente revelado. Em particular, os números R a seguir, dentro do intervalo, são especificamente revelados: R = RL + k(RU -RL), em que k é uma variável que varia de 1% a 100% com um incremento de 1%, por exemplo, k é 1%, 2%, 3%, 4% ou 5% 50%, 51%, 52% 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 100%. Além disso, qualquer intervalo numérico representado por quaisquer dois valores de R, conforme calculados acima, também é especificamente revelado. Quaisquer modificações da invenção, além daquelas mostradas e descritas na presente invenção, ficarão evidentes aos versados na técnica a partir da descrição acima e dos desenhos em anexo. Tais modificações são destinadas a fazer parte do escopo das reivindicações anexadas. Todas as publicações citadas na presente invenção são incorporadas, a título de referência, em sua totalidade.

Claims (23)

1. Partículas compósitas CARACTERIZADAS pelo fato de que consistem em (a) partículas gel de sílica porosas, (b) pelo menos um ingrediente ativo particulado mecanicamente incorporado nos poros das partículas gel de sílica porosas para formar as partículas compósitas, e (c) de 0 a 5,0% em peso de água com base no peso total das partículas compósitas, as ditas partículas gel de sílica porosas tendo sido submetidas a uma etapa de moagem ou extrusão de modo a formar superfícies de partículas inorgânicas internas recentemente expostas nas mesmas, as ditas partículas compósitas tendo (i) um volume total de poros maior que 0 a 1,0 cm3/g, conforme determinado por porosimetria de intrusão de mercúrio, (ii) um volume de poro intrapartícula maior que 0 a 0,3 cm3/g, conforme determinado por porosimetria de intrusão de mercúrio, em que os poros intrapartículas são definidos como poros tendo um tamanho de poro maior que 0 a 2200 A, e (iii) um tamanho médio de partícula de 1,0 μm a 100 μm, em que as ditas partículas gel de sílica porosas e o dito pelo menos um ingrediente ativo particulado estão presentes em uma razão em peso de partículas gel de sílica porosas para o pelo menos um ingrediente ativo particulado variando de 2:1 a 1:2.
2. Partículas compósitas, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADAS pelo fato de que as partículas compósitas têm (i) um volume total de poros maior que 0 a 0,98 cm3/g, conforme determinado por porosimetria de intrusão de mercúrio, e (ii) um volume de poros intrapartícula maior que 0 a 0,28 cm3/g, conforme determinado por porosimetria de intrusão de mercúrio, em que as partículas têm de preferência (i) um volume total de poros de cerca de 0,15 a cerca de 0,93 cm3/g, conforme determinado por porosimetria de intrusão de mercúrio, e (ii) um volume de poros intrapartícula de cerca de 0,05 a cerca de 0,24 cm3/g, conforme determinado por porosimetria de intrusão de mercúrio, com mais preferência em que as partículas têm (i) um volume total de poros de cerca de 0,25 a cerca de 0,40 cm3/g, conforme determinado por porosimetria de intrusão de mercúrio, e (ii) um volume de poros intrapartícula de cerca de 0,08 a cerca de 0,16 cm3/g, conforme determinado por porosimetria de intrusão de mercúrio.
3. Partículas compósitas, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADAS pelo fato de que as partículas compósitas têm um tamanho médio de partícula de cerca de 2,0 μm a cerca de 60 μm, com mais preferência de cerca de 30,0 μm a cerca de 50,0 μm.
4. Partículas compósitas, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADAS pelo fato de que as partículas compósitas compreendem uma aglomeração de partículas gel de sílica porosas mecanicamente alteradas tendo superfícies de partículas inorgânicas internas recentemente expostas sobre as mesmas.
5. Partículas compósitas, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, CARACTERIZADAS pelo fato de que o pelo menos um ingrediente ativo particulado está em contato com as ditas superfícies de partículas inorgânicas internas recentemente expostas.
6. Partículas compósitas, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, CARACTERIZADAS pelo fato de que o pelo menos um ingrediente ativo particulado compreende superfícies de ingrediente ativo internas recentemente expostas, e o pelo menos um ingrediente ativo particulado está em contato com as partículas gel de sílica porosas através (i) das superfícies de partículas inorgânicas internas recentemente expostas, (ii) das superfícies de ingredientes ativos internas recentemente expostas ou (iii) ambos (i) e (ii).
7. Partículas compósitas, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, CARACTERIZADAS pelo fato de que as partículas gel de sílica porosas têm um diâmetro médio de poro de cerca de 1,0 nm a cerca de 100,0 nm, de preferência de cerca de 2,0 nm a cerca de 50,0 nm.
8. Partículas compósitas, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, CARACTERIZADAS pelo fato de que as partículas gel de sílica porosas têm uma área superficial de partícula BET de pelo menos cerca de 100 m2/g a 1500 m2/g, ou maior, de preferência pelo menos cerca de 100 m2/g a 500 m2/g.
9. Partículas compósitas, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, CARACTERIZADAS pelo fato de que o pelo menos um ingrediente ativo particulado compreende um ingrediente farmacêutico ativo (IFA), um produto químico agrícola, um aditivo alimentar ou qualquer combinação dos mesmos, de preferência um ingrediente farmacêutico ativo (IFA) tendo uma estrutura cristalina inicial, em particular um ingrediente farmacêutico ativo (IFA) selecionado dentre ibuprofeno, ezetimibe ou qualquer combinação dos mesmos.
10. Partículas compósitas, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, CARACTERIZADAS pelo fato de que as ditas partículas compósitas compreendem menos que cerca de 1,0% em peso de água com base em um peso total das ditas partículas.
11. Método de preparação de partículas compósitas, como definidas em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, CARACTERIZADO pelo fato de que o dito método compreende: fornecer partículas gel de sílica porosas iniciais tendo um volume total de poros, conforme medido por porosimetria de intrusão de mercúrio, e pelo menos um ingrediente ativo particulado; e submeter as partículas gel de sílica porosas iniciais e o ingrediente ativo particulado em um ambiente seco sem solvente, a uma quantidade de força mecânica suficiente para formar partículas compósitas tendo o ingrediente ativo particulado mecanicamente incorporado nos poros das mesmas, em que a etapa de submeter compreende diminuir o tamanho médio de partícula da mistura das partículas gel de sílica porosas iniciais e o ingrediente ativo particulado, e em que as partículas compósitas têm um volume total de poros menor que o volume total de poros das partículas gel de sílica porosas iniciais.
12. Método, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADO pelo fato de que a dita etapa de submissão compreende utilizar esferas de trituração, fluido jateado ou pelo menos uma rosca extrusora para diminuir o tamanho médio de partícula da mistura de partículas gel de sílica porosas iniciais e/ou causar a reaglomeração e a formação das partículas compósitas.
13. Método, de acordo com a reivindicação 11 ou 12, CARACTERIZADO pelo fato de que a dita etapa de submissão ocorre em um moinho de esferas de vibração compreendendo uma câmara de moagem e esferas de trituração, em que o moinho de esferas de vibração opera de preferência em uma frequência variando de cerca de 12 a cerca de 90 Hertz (Hz), e/ou em que o moinho de esferas de vibração está em operação por um tempo de moagem menor que cerca de 25 minutos, e/ou em que a dita etapa de submissão ocorre em um moinho de esferas de vibração compreendendo uma câmara de moagem e esferas de trituração, o moinho de esferas de vibração operando em uma frequência variando de cerca de 20 a cerca de 90 Hertz (Hz) com um tempo de moagem menor que cerca de 25 minutos, em que a dita etapa de submissão ocorre de preferência em um moinho de esferas de vibração compreendendo uma câmara de moagem e esferas de trituração, o moinho de esferas de vibração operando em uma frequência variando de cerca de 20 a cerca de 40 Hertz (Hz) com um tempo de moagem menor que cerca de 90 segundos, em que a dita etapa de submissão ocorre com mais preferência em um moinho de esferas de vibração compreendendo uma câmara de moagem e esferas de trituração, o moinho de esferas de vibração operando em uma frequência na faixa de cerca de 20 a cerca de 30 Hertz (Hz) com um tempo de moagem menor que cerca de 60 segundos.
14. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 13, CARACTERIZADO pelo fato de que o dito método compreende adicionalmente: introduzir as partículas gel de sílica porosas e o pelo menos um ingrediente ativo particulado em um moinho de esferas de vibração compreendendo uma câmara de moagem e esferas de trituração, o moinho de esferas de vibração operando em uma frequência variando de cerca de 20 a cerca de 90 Hertz (Hz).
15. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 14, CARACTERIZADO pelo fato de que (i) as partículas gel de sílica porosas iniciais, (ii) o pelo menos um ingrediente ativo particulado e (iii) as esferas de trituração estão presentes em uma razão em peso entre (i) e (ii) e (iii) variando de cerca de 1 a 100:1 a 100:1 a 100, preferivelmente de cerca de 1 a 10:1 a 10:1 a 10.
16. Método, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADO pelo fato de que a dita etapa de submissão compreende: a) utilizar fluido jateado para reduzir o tamanho médio de partícula da mistura das partículas gel de sílica porosas iniciais e do ingrediente ativo particulado, e/ou para causar a reaglomeração e a formação das partículas compósitas, e/ou em que a dita etapa de submissão ocorre em um dispositivo de moagem por jato, ou b) utilizar ao menos uma rosca extrusora para reduzir o tamanho médio de partícula da mistura das partículas gel de sílica porosas iniciais e do ingrediente ativo particulado, e/ou em que a dita etapa de submissão compreende utilizar pelo menos uma rosca extrusora para causar a reaglomeração e a formação das partículas compósitas, e/ou em que a dita etapa de submissão ocorre em uma extrusora.
17. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 16, CARACTERIZADO pelo fato de que o dito método compreende adicionalmente: secar (i) as partículas gel de sílica porosas iniciais, (ii) o pelo menos um ingrediente ativo particulado, ou (iii) ambos (i) e (ii) antes da dita etapa de diminuição.
18. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 17, CARACTERIZADO pelo fato de que a mistura das partículas gel de sílica porosas iniciais e do ingrediente ativo particulado compreende menos que cerca de 5,0% em peso de água com base em um peso total da mistura das partículas gel de sílica porosas iniciais e do ingrediente ativo particulado, de preferência menos que cerca de 1,0% em peso de água com base em um peso total da mistura das partículas gel de sílica porosas iniciais e do ingrediente ativo particulado.
19. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 18, CARACTERIZADO pelo fato de que o dito método atinge um equilíbrio de partícula dentro de menos que cerca de 10 minutos, o equilíbrio de partículas representando um ponto no qual o processamento adicional não resulta em partículas maiores.
20. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 19, CARACTERIZADO pelo fato de que as partículas compósitas têm um tamanho de partícula compósita médio final que é ao menos 1,0% maior que um tamanho médio de partícula inicial tanto (i) das partículas gel de sílica porosas ou (ii) do pelo menos um ingrediente ativo particulado, em que as partículas compósitas têm de preferência um tamanho de partícula compósita médio final que é de cerca de 5,0 a cerca de 25,0% maior que um tamanho médio de partícula inicial tanto (i) das partículas gel de sílica porosas ou (ii) do pelo menos um ingrediente ativo particulado.
21. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que compreende partículas compósitas, como definidas em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, em que a composição farmacêutica está de preferência em uma forma selecionada dentre uma pílula, um comprimido e uma cápsula.
22. Uso das partículas compósitas formadas pelo método, como definido em qualquer uma das reivindicações 11 a 20, ou das partículas compósitas, como definidas em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, ou da composição farmacêutica, como definida na reivindicação 21, CARACTERIZADO pelo fato de que é como um agente para liberação do pelo menos um ingrediente ativo em um ambiente.
23. Uso, de acordo com a reivindicação 22, CARACTERIZADO pelo fato de que é como um produto de cuidado dental ou oral, ou como um produto para tratamento de pele, ou como um produto cosmético ou como um produto de fornecimento de nutrição, em que o produto não é usado para uma aplicação terapêutica.
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