ITMI20120092A1 - Compositi di inclusione farmaco-carrier preparati con processo di attivazione meccano-chimica mediante mulini a getto di fluido ad alta energia - Google Patents
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Description
“COMPOSITI DI INCLUSIONE FARMACO-CARRIER PREPARATI CON PROCESSO DI ATTIVAZIONE MECCANO-CHIMICA MEDIANTE MULINI A GETTO DI FLUIDO AD ALTA ENERGIAâ€
SOMMARIO DELL’INVENZIONE
Compositi di inclusione farmaco-carrier comprendenti un farmaco ed un materiale carrier (scelto tra polimeri lineari, polimeri reticolati, agenti complessanti quali le ciclodestrine) sono preparati mediante un processo di co-macinazione ad alta energia impiegando mulini a getto di fluido ad alta pressione, opportunamente modificati per trasformare il processo di co-macinazione in attivazione meccano-chimica. I compositi attivati farmaco-carrier così ottenuti, nel caso di farmaci poco solubili, presentano caratteristiche chimico-fisiche e biofarmaceutiche nettamente migliorate rispetto ai farmaci tal quali: alta percentuale di fase amorfa, nano-cristallinità , cinetiche di solubilizzazione elevate, migliore biodisponibilità .
Nel caso di farmaci idrosolubili, l’attivazione meccano-chimica con carrier idrofobici porta all’ottenimento di un rilascio modificato (ad es. prolungato).
INTRODUZIONE-STATO DELLA TECNICA
Circa il 40% dei farmaci in sviluppo attualmente sono poco solubili in acqua (Lipinski, 2002; Merisko-Liversidge & Liveridge, 2008), cioà ̈ appartengono alla classe II del Sistema di Classificazione Biofarmaceutica (BCS) degli API (Active Pharmaceutical Ingredients): questa classe comprende farmaci con notevoli problemi di assorbimento orale, quali una biodisponibilità ridotta e un possibile lento assorbimento, maggiore variabilità tra soggetti, potenziale maggiore possibilità di effetto generato dall’assunzione di cibo (Amidon et al., 1995).
Svariati approcci formulativi e di processo sono stati proposti per migliorare la solubilità e biodisponibilità di farmaci poco solubili e poco assorbiti: la preparazione di dispersioni solide impiegando carrier idrosolubili (Craig & Newton, 1992; Weuts et al., 2005; Ahuya et al., 2007), la complessazione con ciclodestrine (Veiga et al., 2001), l’applicazione della tecnica dei fluidi supercritici (Hussein et al., 2008), la tecnologia dello spray freezing (Rogers T.L. et al., 2002), lo sviluppo di sistemi solidi auto-emulsificanti (Tange al., 2008).
Anche la micronizzazione (Chaumeil, 1998), cioà ̈ la riduzione del particle size del farmaco con conseguente aumento dell’area superficiale dello stesso à ̈ stata largamente descritta come tecnica per migliorare la velocità di dissoluzione e le proprietà biofarmaceutiche dei farmaci poco solubili.
La comacinazione farmaco/carrier idrofilico à ̈ stata proposta ripetutamente (Friedrich, Bodmaier, 2005) sin dalla descrizione nel 1977 della co-macinazione di farmaci con la cellulosa microcristallina (Chem. Pharm. Bull.,78, 3340-6, 1977) e dell’impiego di un mulino vibrazionale su miscele del farmaco con il polimero 1-4 glucano (US 4036990). Complessi con la betaciclodestrina sono stati ottenuti con l’impiego di mulini vibrazionali ad alta energia (EP 0449167), caricati su silica gel sono stati ottenuti impiegando anche in questo caso mulini ad alta energia (EP 129893); polimeri reticolati insolubili ma rigonfiabili in acqua quali il crospovidone sono stati proposti come carrier applicando la tecnica del mulino vibrazionale in US 4639370; in WO 96/32931 à ̈ invece proposto il sodiocarbossimetilamido reticolato come carrier per mulini ad alta energia quali il centrifugazionale o il vibrazionale. US 2005/0255163 descrive l’impiego di aminoacidi quali agenti catalizzatori del processo di attivazione così da ottenere migliori risultati a tempi più brevi di co-macinazione impiegando appunto miscele ternarie farmaco/carrier/aminoacido, ma anche in questo caso i mulini utilizzati sono quelli a palle, quelli vibrazionali o centrifugazionali. Una modifica tecnologica del processo di attivazione à ̈ stata proposta in US 5449521, dove si descrive l’addizione di vapori di acqua o solvente alla camera di comacinazione di mulini vibrazionali per favorire il processo di destrutturazione dei cristalli del farmaco.
DESCRIZIONE DELL’INVENZIONE
Come riportato sopra, l’impiego dei mulini a getto di aria o altro fluido gassoso non ha trovato spazio tra gli approcci per ora perseguiti tra i processi di co-macinazione farmaco/carrier miranti a migliorare le proprietà biofarmaceutiche di farmaci poco solubili, questo perché la modalità di operazione ed i parametri di processo per ora impiegati hanno impedito di raggiungere i livelli di energia necessari per indurre la dispersione molecolare del farmaco all’interno del materiale carrier.
Infatti, nelle modalità normali di operatività di micronizzazione dei mulini a getto di fluido, collegata alla camera d’urto c’à ̈ un sistema di classificazione che fa uscire dalla camera stessa la polvere più fine che, raggiunte le dimensioni desiderate, tende a migrare verso il filtro ciclone con conseguente espulsione e raccolta esterna, generando così un efficiente processo in continuo. Con queste modalità operative, le miscele farmaco/carrier co-macinate con i mulini a getto di fluido, per quanto migliori di semplici miscele fisiche farmaco/carrier, non possono raggiungere i livelli di attivazione ad alta energia conseguibili con i mulini alternativi per ora impiegati a questo scopo, quali mulini a palle, mulini vibrazionali, mulini centrifugazionali, ecc.
È stato ora sorprendentemente scoperto che la co-macinazione mediante mulini a getto di fluido gassoso di miscele farmaco/carrier può a tutti gli effetti trasformarsi in una efficiente attivazione meccano-chimica con conseguente notevole amorfizzazione del principio attivo e distribuzione molecolare del farmaco all’interno del carrier se vengono apportati ai mulini a getto di fluido gassoso delle modifiche atte a far perdurare, per tempi regolabili e prolungati, le miscele farmaco/carrier da attivare nella camera dove la miscela stessa viene assoggettata all’azione di urto della massa del fluido in espansione.
In particolare, se un mulino a getto di fluido à ̈ modificato in modo tale da permette alla miscela di polveri di subire in modo prolungato nel tempo l’effetto dell’urto prodotto dal fluido in espansione, si possono raggiungere livelli notevoli di attivazione meccano-chimica entro tempi (1-4 ore) per lo meno confrontabili, ma anche inferiori (ad esempio per i mulini a palle si possono dover impiegare anche fino a 12-24 ore), con quelli normalmente raggiunti nei mulini ad alta energia sinora impiegati.
Un primo oggetto dell’invenzione à ̈ pertanto costituto da un processo di preparazione di compositi di inclusione farmaco/carrier che comprende il sottoporre la miscela delle polveri di farmaco e di carrier a una co-macinazione in un mulino a getto di fluido, in particolare aria o azoto, opportunamente modificato per permettere la meccano-fusione delle polveri.
Preferibilmente. il mulino à ̈ modificato in modo tale da permettere il mantenimento della miscela di polveri carrier/farmaco nella camera di co-macinazione per un tempo sufficiente a indurre la meccano-fusione delle polveri.
Detto processo à ̈ applicabile sia a farmaci caratterizzati da scarsa o nulla solubilità in acqua sia a farmaci caratterizzati da elevata solubilità in acqua.
Un secondo oggetto dell’invenzione à ̈ costituito da un mulino a getto che comprende: una camera di macinazione, un classificatore, ingressi di polveri e di gas sotto pressione, ed à ̈ caratterizzato da un condotto di ricircolo fra l’uscita del classificatore e la camera di macinazione.
L’invenzione riguarda inoltre i prodotti di inclusione ottenuto dal processo.
Un notevole vantaggio del processo oggetto dell’invenzione, rispetto alle altre tecniche di co-macinazione ad alta energia, à ̈ che le particelle del farmaco e del carrier sotto attivazione non vengono in contatto con componenti del mulino sottoposte ad alta energia di urto/sforzo, né con parti meccaniche (il rotore centrale e le pareti della camera cilindrica del sistema Hosokawa), né con i mezzi macinanti (ad es., mulini centrifugazionali a palle, mulini vibrazionali con media cilindrici ad alta densità ), ma rimangono solo soggette ad urti fra di loro, evitando perciò completamente la possibilità di contaminazione delle polveri con residui potenzialmente ceduti dalle parti meccaniche sotto sforzo d’urto o dagli stessi mezzi macinanti.
È evidente perciò che l’eliminazione di qualunque possibile contaminazione consente una qualità superiore dei compositi farmaco/carrier rispetto a quelli generati con i processi ad alta energia finora impiegati, con vantaggi anche in termini di costi grazie alla riduzione dei controlli di qualità .
Un ulteriore importante vantaggio dei compositi farmaco/carrier ottenuti con il processo della invenzione rispetto ai processi ad alta energia della prior art à ̈ l’aumento della resa della co-macinazione in quanto viene ridotta drasticamente la possibilità che il prodotto attivato aderisca ai mezzi macinanti (assenti nel caso dei mulini a getto di fluido) o alle parti strutturali della camera di co-macinazione sottoposte a intensi sforzi di urto con le polveri sottoposte al processo di attivazione. Viene quindi anche perciò eliminata la necessità di una fase di “pre-processo†(“avvinamento†del mulino impiegato con la miscela da attivare per un periodo sufficiente a rivestire le parti sottoposte a sforzo di urto o i mezzi macinanti stessi con un film di polvere) prima della fase di processo di attivazione vero e proprio.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE
Uno schema di mulino a getto di fluido modificato come sopra descritto à ̈ riportato in figura 1, data a titolo di esempio delle diverse possibili modifiche attuabili al fine di trasformare il classico processo di micronizzazione in processo di attivazione meccano-chimica.
I gas compressi sono alimentati attraverso i condotti (1) nella camera di co-macinazione (2) situata all’interno della camera del mulino (3). La miscela di polveri, caricata all’interno del mulino, viene spinta dal flusso dei gas attraverso un classificatore dinamico (4) che consente il passaggio solo di particelle aventi una dimensione predeterminata. Tali dispositivi classificatori sono noti e possono essere regolabili in modo da predeterminare la dimensione delle particelle, ad esempio variando la velocità di rotazione del dispositivo o la dimensione delle maglie della girante. Le particelle fuoruscenti dal classificatore possono poi essere reintrodotte nella camera di macinazione (2) attraverso un sistema di ricircolo che comprende un filtro separatore (5) e un condotto (6) in comunicazione con la camera di co-macinazione (2) per mezzo di valvole (7, 8) che, azionate in sequenza opportuna, consentono la re-immissione delle polveri in detta camera di co-macinazione (2). La pulizia del filtro separatore à ̈ effettuata mediante un flusso di gas sotto pressione alimentato attraverso il condotto (9). Un filtro assoluto (10) assicura il mantenimento delle condizioni più adatte all’interno del mulino.
I compositi farmaco/carrier ottenuti con il processo dell’invenzione presentano caratteristiche chimico-fisiche e di solubilizzazione nettamente superiori sia alle miscele fisiche farmaco/carrier che ai co-macinati farmaco/carrier ottenuti con mulini a getto di fluido non modificati.
Come riportato nelle figure 2-9, i compositi farmaco/carrier dell’invenzione presentano alla analisi DSC (Differential Scanning Calorimetry) una entalpia di fusione dei cristalli del farmaco drasticamente ridotta (rispetto a quella del farmaco tal quale, vedi figura 2) al procedere del processo fino a raggiungere una amorfizzazione praticamente totale del principio attivo al termine del processo stesso, che comunque si completa in tempi ridotti nell’ordine indicativo di 1-3 ore.
Anche la cinetica di solubilizzazione dei compositi farmaco/carrier dell’invenzione viene nettamente migliorata rispetto a quella riscontrata per le miscele fisiche farmaco/carrier corrispondenti, come riportato nelle figure 5,9. Particolarmente significativo l’aspetto della curva di solubilizzazione ottenuta con il composito generato dal processo della invenzione (figura 5): viene evidenziato una sovra-saturazione ai tempi brevi seguito da una lenta diminuzione della concentrazione del farmaco in soluzione sino al raggiungimento della concentrazione di equilibrio finale.
Un altro aspetto sorprendente dei compositi attivati farmaco/carrier preparati con il processo della invenzione rispetto al processo di co-macinazione a getto di fluido non modificato à ̈ la possibilità di ottenere al termine del processo stesso, in parallelo alla amorfizzazione del principio attivo, una riduzione delle dimensioni dei cristalli originari ancora presenti fino al livello dei nanometri, cioà ̈ la generazione di nanocristalli. La presenza di nanocristalli negli attivati farmaco/carrier della invenzione à ̈ evidenziata dalle analisi DSC stesse (vedi figure 4,8): la presenza di un picco di fusione a temperature decisamente più basse rispetto alla temperatura di fusione del principio attivo tal quale à ̈ interpretabile come dovuto alla presenza di nano cristalli (come suggerito da S. Xiao et al., 2006, K.K. Nanda et al., 2002, Carli F. et al., 1986). La presenza di nano cristalli (e non di forme polimorfe) à ̈ confermata dalle analisi di diffrattometria a raggi X sullo stesso campione (figura 4,8) che evidenziano che i cristalli residui sono sempre della stessa struttura di lattice interno rispetto a quella dei cristalli originari.
Esempi di materiali carrier utilizzabili nel processo dell’invenzione comprendono polimeri lineari quali polivinilpirrolidone, acido ialuronico, chitosano, xantano, sodio alginato, polivinilacetato, sodio glicolato di amido; derivati della cellulosa, quali sodiocarbossimetilcellulosa; copolimeri quali polivinilpirrolidone/polivinilacetato, polivinilpirrolidone/polivinilalcol, polivinilalcol/PEG, polivinil caprolattame/polivinil acetato/polietilenglicole; polimeri insolubili idrorigonfiabili quali polivinilpirrolidone reticolato, sodiocarbossimetilcellulosa reticolata; agenti complessanti quali beta-ciclodestrina, alfa-ciclodestrina, idrossipropil-betaciclodestrina; materiali inorganici quali silice colloidale, silica gel microporosa, poliorganosilossani, argille farmaceutiche, bario solfato, ecc.
Numerosi farmaci poco solubili possono essere utilmente impiegati nel processo di attivazione dell’invenzione; esempi non esaustivi sono: taxolo, ketoprofene, ibuprofene, piroxicam, megestrolo acetato, deidroepiandrosterone, raloxifene cloridrato, simvastatina, atorvastatina, candesartan, celecoxib, felodipina, budesonide, cisplatino, ritonavir, triazolam, saquinavir, ciclosporina, estradiolo, amiodarone cloridrato, isradipina, rosiglitazone maleato, ecc.
Il processo dell’invenzione può anche essere utilmente applicato a farmaci biotecnologici, quali polipeptidi, proteine, oligonucleotidi e simili, se poco solubili.
Applicando invece il processo dell’invenzione a farmaci solubili in acqua, scegliendo materiali carrier di tipo idrofobico, à ̈ possibile ottenere compositi di inclusione con rilascio ritardato e diminuita velocità di dissoluzione del farmaco, ottenendo perciò livelli ematici prolungati nel tempo con conseguente estensione dell’attività terapeutica.
Esempi non esaustivi di farmaci idrosolubili impiegabili nel processo della invenzione sono metoprololo, cimetidina, teofillina, isoniazide, pindololo, propranololo, idroclorotiazide, atenololo, verapamil, diltiazem, aciclovir, ranitidina, metformina e simili.
Esempi non esaustivi di materiali carrier idrofobici comprendono polimetacrilati, polimetilmetacrilati, etilcellulosa, copolimeri acrilati, copolimeri ammoniometacrilato, copolimeri aminoetilmetacrilato, silica gel idrofobica.
Il rapporto in peso tra il farmaco ed il carrier à ̈ compreso tra 1/0.1 p/p e 1/100 p/p, preferibilmente tra 1/0.5 e 1/10.
Prima della introduzione nella camera di co-macinazione le polveri possono essere miscelate per aumentare la omogeneità di distribuzione dell’energia del fluido in espansione sulla massa di polvere e favorire l’originarsi del più alto numero possibile di urti “efficienti†tra le particelle di farmaco e di carrier rispetto agli urti “non-efficienti†tra stesse particelle di farmaco o stesse particelle di materiale carrier.
Il tempo di co-macinazione necessario a raggiungere buoni livelli di attivazione cioà ̈ di distribuzione del principio attivo all’interno del carrier può variare in funzione di diversi parametri ad esempio il rapporto in peso tra farmaco e carrier (rapporti più diluiti a favore del carrier portano a tempi più brevi di attivazione), il valore della pressione del fluido in espansione (solitamente pressioni più alte comportano la riduzione dei tempi di co-macinazione), il livello di amorfizzazione desiderato o quello della nano-cristallinità . Solitamente l’intervallo dei tempi di co-macinazione à ̈ compreso tra 0,15 e 24 ore, preferibilmente tra 0,5 e 4 ore.
Le caratteristiche dei compositi di inclusione farmaco/carrier ottenuti dal processo dell’invenzione possono essere determinati con uno o più dei seguenti metodi:
†Calorimetria differenziale a scansione per la determinazione della entalpia di fusione dei cristalli residui del farmaco e conseguentemente determinare il livello di amorfizzazione raggiunto.
†Calorimetria differenziale a scansione per la determinazione delle temperature di fusione dei cristalli residui, con possibile identificazione di nano-cristalli.
†Diffrattometria a raggi X, per l’analisi della struttura interna del lattice cristallino degli eventuali cristalli residui, determinando l’eventuale formazione di polimorfi.
†Cinetica di solubilizzazione in condizioni non-sink in acqua o tamponi fisiologici da 0 fino a 12-24 ore per determinare il miglioramento della solubilità all’equilibrio dei compositi di inclusione rispetto al farmaco tal quale ma anche la velocità con cui la concentrazione del farmaco solubilizzato aumenta e la possibile identificazione di fenomeni di sovra saturazione legati a quote rilevanti di fasi amorfe.
DESCRIZIONE DELLE FIGURE FIGURA 1: Schema mulino a getto di fluido con modifica della camera di co-macinazione per permettere il raggiungimento di tempi prolungati di co-macinazione e conseguente attivazione meccano-chimica.
FIGURA 2: Termogramma DSC di una miscela fisica DHEA/β-CD 1:5 (p/p).
FIGURA 3: Termogramma DSC di un composito DHEA/β-CD 1:5 (p/p) a seguito di 2 h di processo di attivazione meccano-chimica.
FIGURA 4: Profili PXRD di: DHEA tal quale, β-CD e di un composito DHEA/β-CD 1:5 (p/p) a seguito di 2 h di processo di attivazione meccanochimica.
FIGURA 5: Cinetica di solubilizzazione (condizioni non-sink) in tampone pH 5.5 a 37°C di: DHEA tal quale, di una miscela fisica DHEA/β-CD 1:5 (p/p) e di un composito DHEA/β−CD 1:5 (p/p) a seguito di 2 h di processo di attivazione meccano-chimica.
FIGURA 6: Termogramma DSC di un composito DHEA/ Kollidon CL-SF1:3 (p/p) a seguito di 2 h di processo di attivazione meccano-chimica.
FIGURA 7: Termogramma DSC di un composito DHEA/Kollidon CL-SF1:5 (p/p) a seguito di 2 h di processo di attivazione meccano-chimica.
FIGURA 8: Profili PXRD di: DHEA tal quale, Kollidon CL-SF e di un composito DHEA/Kollidon CL-SF1:5 (p/p) a seguito di 2 h di processo di attivazione meccano-chimica.
FIGURA 9: Cinetica di solubilizzazione (condizioni non-sink) in tampone pH 5.5 a 37°C di: DHEA tal quale, Kollidon CL-SF e di un composito DHEA/Kollidon CL-SF1:5 (p/p) a seguito di 2 h di processo di attivazione meccano-chimica.
Vengono qui di seguito riportati alcuni esempi illustrativi del processo dell’invenzione e dei compositi di inclusione farmaco/carrier ottenibili, con le relative caratterizzazioni.
ESEMPIO 1
100 g di Deidroepiandrosterone (DHEA) e 300 g di betaciclodestrina (KLEPTOSE®) vengono miscelati per 15 minuti in un miscelatore Turbula® ed alimentati grazie ad un flusso di aria generato da una valvola Venturi nella camera di co-macinazione di un mulino a getti contrapposti di fluido, Jetmill Mod JS 100® (MicroMacinazione S.A.), modificato come da invenzione ed illustrato nella figura 1.
Il processo di co-macinazione viene condotto fino a 3 ore, con i seguenti parametri: Pressione N2 8 bar, velocità di rotazione classificatore: 5000 rpm.
A tempi intermedi ed alla conclusione del processo vengono presi campioni della polvere attivata ed analizzati mediante DSC: viene registrata una diminuzione progressiva della entalpia di fusione del DHEA fino a raggiungere dopo 3 ore il valore di 14,6 J/g rispetto al valore iniziale del DHEA t.q. di 71,9 J/g, corrispondente, tenendo conto della diluizione col carrier, ad una amorfizzazione del 30% circa. Inoltre la temperatura di fusione dei cristalli residui à ̈ di 149,4°C, perfettamente corrispondente ai 150,2°C del DHEA t.q., evidenziando l’assenza sia di nano-cristalli sia di polimorfi.
ESEMPIO 2
120 g di Deidroepiandrosterone (DHEA) e 600 g di betaciclodestrina (KLEPTOSE®) vengono miscelati per 15 minuti in un miscelatore Turbula® ed alimentati grazie ad un flusso di aria generato da una valvola Venturi nella camera di comacinazione di un mulino a getti contrapposti di fluido Jetmill Mod JS 300® (MicroMacinazione S.A.), modificato come da invenzione ed illustrato nella figura 1.
Il processo di co-macinazione viene condotto fino a 2 ore, con i seguenti parametri: Pressione N2: 8 bar, velocità di rotazione classificatore: 5000 rpm.
A tempi intermedi ed alla conclusione del processo vengono presi campioni della polvere attivata ed analizzati mediante DSC: viene registrata una diminuzione progressiva della entalpia di fusione del DHEA fino a raggiungere per il campione raccolto dopo 2 ore il valore di 2,1 J/g rispetto al valore iniziale del DHEA t.q. di 71,9 J/g, corrispondente, tenendo conto della diluizione col carrier, ad una amorfizzazione del 80% circa (vedi figura 3).
Il picco di fusione dei cristalli residui à ̈ di 149,2°C con una coda fino ai 140°C; l’attribuzione delle temperature più basse di fusione alla presenza di nano-cristalli e non di polimorfi à ̈ supportata dall’analisi di Diffrattometria a Raggi X (figura 4), che dimostra sia che la struttura interna cristallina à ̈ perfettamente simile a quella dei cristalli originari di DHEA sia che c’à ̈ meno intensità di diffrazione, a controprova della alta percentuale di amorfizzazione.
In figura 5 vengono riportati i dati di cinetica di solubilizzazione in tampone a pH 5.5, 37°C (condizioni non-sink generate dall’impiego di un largo eccesso di campione) del composito a 2 ore di attivazione; nella stessa figura sono riportati per confronto i dati relativi ad una miscela fisica DHEA/ciclodestrina ed al DHEA t.q.: si evidenzia un aumento molto forte (4-5 x) delle concentrazioni in soluzione per il composito attivato rispetto alla miscela fisica ed ancora di più rispetto al principio attivo tal quale.
ESEMPIO 3
100 g di Deidroepiandrosterone (DHEA) e 300 g di Polivinilpirrolidone reticolato PVPcl (KOLLIDON CL SF®) vengono miscelati per 15 minuti in un miscelatore Turbula® ed alimentati grazie ad un flusso di aria generato da una valvola Venturi nella camera di co-macinazione di un mulino a getti contrapposti di fluido, Jetmill Mod JS 100® (MicroMacinazione S.A.), modificato come da invenzione ed illustrato nella figura 1.
Il processo di co-macinazione viene condotto fino a 2 ore, con i seguenti parametri: Pressione N2: 8 bar, velocità di rotazione classificatore: 5000 rpm.
A tempi intermedi ed alla conclusione del processo vengono presi campioni della polvere attivata ed analizzati mediante DSC: viene registrata una diminuzione progressiva della entalpia di fusione del DHEA fino a raggiungere per il campione raccolto dopo 2 ore il valore di 7,2 J/g rispetto al valore iniziale del DHEA t.q. di 71,9 J/g, corrispondente, tenendo conto della diluizione col carrier, ad una amorfizzazione del 80% circa (vedi figura 6). Della quota residua cristallina la % nettamente più alta (80% circa) à ̈ dovuta a nanocristalli (temperature di fusione comprese tra 125 e 135°C) mentre solo una parte (20% circa) à ̈ legata a cristalli originari con temperatura di fusione a 149,5°C.
ESEMPIO 4
120 g di Deidroepiandrosterone (DHEA) e 600 g di Polivinilpirrolidone reticolato PVPcl (KOLLIDON CL SF®) vengono miscelati per 15 minuti in un miscelatore Turbula® ed alimentati grazie ad un flusso di aria generato da una valvola Venturi nella camera di co-macinazione di un mulino a getti contrapposti di fluido, Jetmill Mod JS 100® (MicroMacinazione SA), modificato come da invenzione ed illustrato nella figura 1.
Il processo di co-macinazione viene condotto fino a 2 ore, con i seguenti parametri: Pressione N2: 8 bar, velocità di rotazione classificatore: 5000 rpm.
A tempi intermedi ed alla conclusione del processo vengono presi campioni della polvere attivata ed analizzati mediante DSC: viene registrata una diminuzione progressiva della entalpia di fusione del DHEA fino a raggiungere per il campione raccolto dopo 2 ore il valore di 1,71 J/g rispetto al valore iniziale del DHEA t.q. di 8,5 J/g, corrispondente, tenendo conto della diluizione col carrier, ad una amorfizzazione del 90% circa (vedi figura 7). Della quota residua cristallina la % nettamente più alta (86% circa) à ̈ dovuta a nanocristalli (temperature di fusione comprese tra 120 e 145°C) mentre solo una minima parte (14% circa) à ̈ legata a cristalli originari con temperatura di fusione a 149,6°C.
L’attribuzione delle temperature più basse di fusione alla presenza di nano-cristalli e non di polimorfi à ̈ supportata dall’analisi di Diffrattometria a Raggi X (figura 8), che dimostra sia che la struttura interna cristallina à ̈ perfettamente simile a quella dei cristalli originari di DHEA sia che c’à ̈ meno intensità di diffrazione, a controprova della alta percentuale di amorfizzazione.
In figura 9 vengono riportati i dati di cinetica di solubilizzazione in tampone a pH 5.5, 37°C (condizioni non-sink generate dall’impiego di un largo eccesso di campione) del composito DHEA/PVPcl 1/5 a 2 ore di attivazione; nella stessa figura sono riportati per confronto i dati relativi ad una miscela fisica DHEA/PVPcl 1/5 ed al DHEA t.q.: si evidenzia un aumento relativo notevole (2-3 x) delle concentrazioni in soluzione per il composto attivato rispetto alla miscela fisica ed ancora di più rispetto al DHEA t.q., evidenziando anche in questo caso l’influenza estremamente positiva sul processo di passaggio in soluzione dello stato attivato raggiunto dal DHEA (nano-cristalli e dispersione molecolare).
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Claims (12)
- RIVENDICAZIONI 1. Un processo di preparazione di compositi di inclusione farmaco/carrier, che comprende il sottoporre la miscela delle polveri di farmaco e di carrier a una co-macinazione in un mulino a getto di fluido, in particolare aria o azoto, opportunamente modificato per permettere la meccano-fusione delle polveri.
- 2. Un processo secondo la rivendicazione 1 in cui il mulino à ̈ modificato in modo tale da permettere il mantenimento della miscela di polveri farmaco/carrier nella camera di co-macinazione per un tempo sufficiente a indurre la meccano-fusione delle polveri.
- 3. Un processo secondo la rivendicazione 1 o 2 in cui il farmaco à ̈ caratterizzato da scarsa o nulla solubilità in acqua.
- 4. Un processo secondo la rivendicazione 3 in cui il farmaco à ̈ scelto tra taxolo, ketoprofene, ibuprofene, piroxicam, megestrolo acetato, deidroepiandrosterone, raloxifene cloridrato, simvastatina, atorvastatina, candesartan, celecoxib, felodipina, budesonide, cisplatino, ritonavir, triazolam, saquinavir, ciclosporina, estradiolo, amiodarone cloridrato, isradipina, rosiglitazone maleato.
- 5. Un processo secondo una o più delle rivendicazioni 1-4 in cui il carrier à ̈ scelto tra polivinilpirrolidone, acido ialuronico, chitosano, xantano, sodio alginato, polivinilacetato, sodio glicolato di amido, sodio carbossimetilcellulosa, polivinilpirrolidone/polivinilacetato, polivinilcaprolattame/polivinilacetato/polietilenglicole, polivinilpirrolidone/polivinilalcol, polivinilalcol/polietilenglicole, polivinilpirrolidone reticolato, sodio carbossimetilcellulosa reticolata, beta-ciclodestrina, alfa-ciclodestrina, idrossipropil-beta-ciclodestrina, silica gel microporosa, poliorganosilossani, argille farmaceutiche, bario solfato.
- 6. Un processo secondo la rivendicazione 1 o 2 il cui il farmaco à ̈ caratterizzato da elevata solubilità in acqua.
- 7. Un processo secondo la rivendicazione 6 in cui il farmaco à ̈ scelto tra metoprololo, cimetidina, teofillina, isoniazide, pindololo, propranololo, idroclortiazide, atenololo, verapamil, diltiazem, aciclovir, ranitidina, metformina.
- 8. Un processo secondo la rivendicazione 6 o 7 in cui il carrier à ̈ scelto tra polimetacrilati, polimetilmetacrilati, metilcellulosa, copolimeri acrilati, copolimeri ammonio metacrilati, copolimeri aminoetilmetacrilati, silica gel idrofobica.
- 9. Un processo secondo una o più delle rivendicazioni precedenti in cui il rapporto in peso tra farmaco e carrier à ̈ compreso tra 1/0.1 p/p e 1/100 p/p, preferibilmente tra 1/0.5 e 1/10 p/p.
- 10. Un mulino a getto per effettuare il processo delle rivendicazioni da 1 a 9 che comprende: una camera di macinazione, un classificatore, ingressi di polveri e di gas sotto pressione, ed à ̈ caratterizzato da un condotto di ricircolo fra l’uscita del classificatore e la camera di macinazione.
- 11. Un prodotto di inclusione ottenuto dal processo delle rivendicazioni 1-9.
- 12. Un prodotto secondo la rivendicazione 11 in cui il rapporto in peso tra farmaco e carrier à ̈ compreso tra 1/0.1 p/p e 1/100 p/p, preferibilmente tra 1/0.5 p/p e 1/10 p/p.
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