ITUB20156299A1 - Prodotto comprendente collagene e almeno un farmaco amorfo micronizzato, procedimento per la sua preparazione e relativi usi in campo medico. - Google Patents

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Bruno Silvestrini
Vincenzo Mollace
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Description

Prodotto comprendente collagene e almeno un farmaco amorfo micronizzato, procedimento per la sua preparazione e relativi usi in campo medico
La presente invenzione riguarda un prodotto comprendente collagene e almeno un farmaco amorfo micronizzato, un procedimento per la sua preparazione e relativi usi in campo medico.
Più dettagliatamente l'invenzione riguarda un prodotto, consistente in un conglomerato di collagene e di un farmaco amorfo micronizzato, realizzato mediante un nuovo processo di co-macinazione. Il prodotto dell'invenzione è caratterizzato da una elevata biodisponibilità del principio attivo farmaceutico micronizzato e sicurezza d'impiego dello stesso derivante dall'azione protettiva del collagene contro gli effetti nocivi di contatto del principio attivo.
È noto che la somministrazione orale dei FANS comporta un consistente rischio di erosioni, emorragie ed ulcere gastrointestinali (Baigent et al., 2009; La Garcia Rodriguez e Jick, 1994; Huang et al., 2011; US Preventive Services Task Force, 2009; Sreenivasa et al., 2012). Questo rischio è in larga misura legato all'azione erosiva di contatto dei FANS sulla mucosa gastrointestinale, che prescinde dall'azione erosiva sistemica derivante dall'inibizione della sintesi delle prostaglandine {Gioii et al., 1979). La somministrazione sublinguale consente di immettere i FANS direttamente nel circolo sanguigno, evitando così l'azione erosiva di contatto sulla mucosa gastrointestinale (Silvestrini e Bonanomi, 2008, 2009). La somministrazione sublinguale, tuttavia, comporta il rischio di trasferire l'azione erosiva di contatto dei FANS dalla mucosa gastrointestinale a quella sublinguale.
Sulla base di quanto esposto sopra risulta, pertanto, evidente l'esigenza di poter disporre di nuovi farmaci che superino gli svantaggi dei farmaci e delle formulazioni finora note.
Il collagene, sotto forma del suo derivato industriale parzialmente idrolizzato chiamato gelatina, è ben noto per la sua azione protettiva nei confronti delle erosioni di contatto e delle ulcere causate dai FANS (Castro et al., 2007; Castro et al., 2010; Dingding Chen and Lizhong Gao, 2007; Guangli Mu and Zingfu Ma, 2011; Zhou Xin et al., 2011). Questa protezione si esercita anche nei confronti dell'acido cloridrico, che concorre all'azione erosiva dei FANS sullo stomaco (Silvestrini, 2015). Il collagene è, inoltre, considerato un ingrediente sicuro, largamente impiegato in campo alimentare e farmaceutico come tale o sotto forma di eccipiente, capsule e dispositivi (Schreiber e Gareis, 2007).
La micronizzazione e 1'amoriizzazione sono tecniche largamente impiegate per migliorare la biodisponibilità dei farmaci facilitandone la dissoluzione e l'assorbimento. La prima può essere realizzata ricorrendo sia alle tecniche tradizionali di macinazione e compressione, sia con metodi più moderni, come il RESS (Rapid Expansion of Supercritical Solutions ), il SAS (Supercriticai Anti-Solvent ) e il PGSS {Particles from Gas Saturateci Solutions) {Cooper e Voelker, 2012; Joshi, 2011; Voelker e Hammer, 2012). L'amorf izzazione si avvale di vari metodi, come la fusione seguita da solidificazione mediante rapido raffreddamento, l'evaporazione di soluti e la liofilizzazione (Newman et al., 2012; Newman et al., 2015) . La co-macinazione di un farmaco associato a un vettore, costituito da ciclodestrine e altri polimeri o macromolecole, ha il vantaggio di ottenere attraverso un unico processo, la micronizzazione e 1'amorf izzazione di un farmaco (Carli, 1987; Carli et al., 2013; Gupta et al., 2003).
Nonostante, come detto sopra, le proprietà del collagene e le tecniche di micronizzazione e di amorf izzazione siano ben note, ad oggi non è stato possibile utilizzare il collagene come vettore in un processo di co-macinazione, in sostituzione delle ciclodestrine, dei polimeri e delle macromolecole, al fine di migliorare contemporaneamente la tollerabilità locale e la biodisponibilità dei farmaci. Il problema tecnico che ha finora impedito l'impiego sopra menzionato del collagene consiste nell'effetto colla del collagene stesso, effetto che si manifesta rapidamente durante il processo di co-macinazione impedendo di completarlo.
Secondo la presente invenzione, è stato ora trovato che riducendo preventivamente le dimensioni delle particelle solide del farmaco fino a micronizzazione delle stesse è possibile effettuare 1'amorfizzazione del farmaco mediante co-macinazione con collagene.
Più precisamente, il procedimento di comacinazione secondo la presente invenzione prevede la macinazione di una miscela in forma di polvere secca costituita da almeno un farmaco (o principio attivo farmaceutico) micronizzato e da collagene.
Il farmaco utilizzabile nel procedimento della presente invenzione è rappresentato da qualsiasi farmaco in forma solida cristallina preferibilmente insolubile o scarsamente solubile in acqua, tuttavia possono essere impiegati anche farmaci solubili in acqua.
Per quanto concerne il collagene, quest'ultimo viene impiegato nella forma del suo derivato industriale chiamato gelatina. Può essere indifferentemente di mammifero, pollo o pesce, ad esempio con un grado Bloom compreso tra 0 e 300.
Il rapporto tra collagene e farmaco può variare da l a i fino a 1 a 20 e oltre come 1 a 30.
Come detto sopra, il farmaco è preventivamente micronizzato sotto forma di particelle di diametro preferibilmente non superiore a 40 micron. Questo accorgimento, unito alla rapidità con la quale il collagene si è dimostrato capace d'inglobare e stabilizzare le particelle amorfe, consente di completare 1 'amorfizzazione del farmaco prima che l'effetto colla lo impedisca.
Il completamento del processo di amorfizzazione può essere accertato tempestivamente sotto microscopia ottica. Essa fornisce una rappresentazione visiva della progressiva scomparsa delle particelle microcristalline, sostituite dal loro corrispettivo amorfo inglobato nel collagene. In alternativa, l'andamento del processo di amoriizzazione può essere accertato mediante calorimetria differenziale a scansione {DSC, Differential Scanning Calorimetry), che evidenzia la scomparsa del picco di transizione corrispondente alla destrutturazione dell'impalcatura cristallina. L'avvenuta amoriizzazione può, inoltre, essere accertata con altre metodiche analitiche, come la spettroscopia Raman che si avvale di un indicatore del picco di diffrazione corrispondente allo stato cristallino di un farmaco.
Mediante il procedimento della presente invenzione è possibile quindi ottenere un nuovo prodotto consistente in una combinazione o meglio in un conglomerato di collagene e di almeno un farmaco amorfo micronizzato. Il prodotto della presente invenzione, grazie alla struttura del conglomerato ottenibile mediante il procedimento di co-macinazione dell'invenzione, è contraddistinto da una elevata biodisponibilità insita nella amoriizzazione di un principio attivo micronizzato e dalla sicurezza d'impiego derivante dall'azione protettiva del collagene contro gli effetti nocivi di contatto. Inoltre, il prodotto della presente invenzione è facilmente industrializzabile sotto forma di formulazioni farmaceutiche per l'impiego terapeutico sia sistemico, per via sublinguale e orale, sia topico sulle superfici mucose e cutanee.
Il procedimento di preparazione della presente invenzione è stato sperimentato con successo su vari farmaci, quali acido acetilsalicilico, ibuprofene, aceclofenac, indometacina, ketoprofene, naproxene, acido ursodesossicolico, carvedilolo, diidroergotamina, furosemide, quinapril e acido valproico, in senso più generale, il procedimento di preparazione è applicabile a qualsiasi farmaco suscettibile di amorfizzazione mediante la tecnica di co-macinazione tradizionale (Barzegar-Jalalia et al., 2010; Godei, 2000; Serajuddin, 1999; Vadher et al., 2009; Watanabe et al., 2002; Wongmekiat et ai., 2006).
Forma, pertanto, oggetto specifico della presente invenzione un prodotto, o prodotto di composizione, comprendente o consistente in almeno un farmaco (o principio attivo farmaceutico) amorfo micronizzato e collagene, detto prodotto essendo ottenibile mediante amorfizzazione per co-macinazione di almeno un farmaco cristallino micronizzato in miscela in polvere con collagene,
Nel linguaggio tecnico il prodotto dell'invenzione viene anche chiamato prodotto di composizione perché è un nuovo prodotto ottenuto dalla combinazione di più componenti che, nel caso specifico della presente invenzione, sono almeno un farmaco e collagene, mediante un adatto procedimento di preparazione. Pertanto, il prodotto dell'invenzione può essere anche denominato come prodotto di composizione.
Il rapporto in peso tra detto almeno un farmaco e il collagene può variare da 1:1 a 1:30, preferibilmente da 1:3 a 1:20. Il farmaco micronizzato ha dimensioni delle particelle preferibilmente inferiori a 40 micron, ancora più preferibilmente da 5 a 20 micron. Il collagene può essere scelto tra collagene di mammifero, di pollo o di pesce e, come detto sopra, è collagene parzialmente idrolizzato avente un grado Bloom che varia preferibilmente da 50 a 300.
Il farmaco {o principio attivo farmaceutico) che costituisce parte del prodotto dell'invenzione può essere un qualsiasi farmaco suscettibile di amorfizzazione. In generale, il farmaco utilizzabile nel prodotto secondo la presente invenzione è un composto solido cristallino solubile, insolubile o poco solubile in acqua. Chiaramente il vantaggio di rendere il farmaco più biodisponibile secondo la presente invenzione risulterà maggiormente evidente per i farmaci insolubili o poco solubili in acqua. Tra i farmaci che possono costituire parte del prodotto dell'invenzione possono essere menzionati, meramente a scopo esemplificativo ma non limitativo, farmaci solidi cristallini antiinfiammatori non steroidei, come ad esempio acido acetil salicilico, ibuprofene e nimesulide, corticosteroidi come ad esempio desametasone, o antibiotici.
Costituisce ulteriore oggetto della presente invenzione una composizione farmaceutica comprendente o consistente nel prodotto come definito sopra, come principio attivo, in associazione con uno o più eccipienti e/o coadiuvanti utilizzabili nelle formulazioni farmaceutiche.
La composizione farmaceutica secondo la presente invenzione può comprendere ulteriormente un farmaco (o principio attivo farmaceutico) non co-macinato con collagene allo scopo di conferire alla composizione effetti benefici addizionali.
La composizione farmaceutica secondo la presente invenzione può essere formulata per l'uso orale ingeribile o orodispersibile, ad esempio in forma di capsule, compresse e sciroppi, per l'uso sublinguale, ad esempio nella forma di compresse, gocce e granuli, per l'uso topico sulla pelle o sulle mucose, ad esempio in forma di polveri aspersorio, gel, creme, colluttori, colliri, spray e supposte, o per l'uso inalatorio. Particolarmente vantaggiosa è la composizione farmaceutica sublinguale comprendente il prodotto dell'invenzione contenente FANS, come ad esempio acido acetil salicilico.
Sulla base di quanto sopra esposto, pertanto, il prodotto e la composizione farmaceutica secondo la presente invenzione possono essere vantaggiosamente impiegati in campo medico.
Costituisce ulteriore oggetto della presente invenzione un procedimento per la preparazione del prodotto come definito sopra, detto procedimento comprendendo le fasi di a) preparare una miscela in polvere di almeno un farmaco {o principio attivo farmaceutico) cristallino micronizzato e collagene; b) macinare la miscela della fase a) fino ad amorfizzazione di detto almeno un farmaco cristallino micronizzato.
La co-macinazione può essere effettuata in un mortaio o in qualunque altra apparecchiatura di schiacciamento fino alla destrutturazione della struttura cristallina del farmaco.
L'amorfizzazione del farmaco può essere accertata mediante una metodica analitica atta a rivelare la destrutturazione dell'edificio cristallino, come ad esempio la Calorimetria differenziale a scansione oppure mediante microscopia ottica o mediante spettroscopia Raman.
Secondo il procedimento della presente invenzione, il rapporto in peso tra detto almeno un farmaco e il collagene può variare da 1:1 a 1:30, preferibilmente da 1:3 a 1:20. Inoltre, le dimensioni delle particelle del farmaco sono preferibilmente inferiori a 40 micron, ancor più preferibilmente possono variare da 5 a 20 micron.
Come esposto sopra, il collagene è collagene parzialmente idrolizzato preferibilmente con grado Bloom che può variare da 50 a 300.
L'invenzione verrà descritta nel seguito a titolo illustrativo, ma non limitativo, con particolare riferimento ad alcuni esempi illustrativi e alle figure dei disegni allegati, in cui:
Figura 1 mostra una immagine al microscopio con tecnologia RAMAN. Si rileva, nella microfotografia a sinistra nella foto, l'immagine dell'acido acetilsalicilico in forma cristallina, dato confermato all'analisi di spettro (parte destra della figura) che documenta picchi di attività coerenti con la struttura cristallina.
Figura 2 mostra come la micronizzazione dell'acido acetilsalicilico e la successiva comacinazione del farmaco con collagene bovino conduca ad una destrutturazione della forma cristallina dell'acido acetilsalicilico {parte C della figura) con amoriizzazione documentata dall'analisi di spettro RAMAN nella sezione D.
Figura 3 mostra, in analogia con quanto documentato nella figura 2, che anche il desametazone è reso amorfo dalla micronizzazione e successiva comacinazione con collagene.
Figura 4 mostra gli effetti della micronizzazione con collagene sull'effetto dell' acido acetilsalicilico (ASA) somministrato per via sublinguale in volontari sani.
Figura 5 mostra gli effetti della micronizzazione e co-macinazione con collagene sull'effetto dell'ASA sui livelli di 11-deidro-TX B2 urinario dopo 7 giorni di trattamento in volontari sani.
Figura 6 mostra gli effetti dell'ibuprofene (IBU) somministrato alla dose di 100 mg sublinguale, micronizzato e comiscelato con collagene (mie) o non micronizzato (nm) e di 200 mg di ibuprofene non micronizzato dato per via orale, sullo score ottenuto mediante visual analog scale (VAS) in pazienti con periartrite scapolo- omerale
Figura 7 mostra come il prodotto ottenuto mediante micronizzazione di ASA (400 mg/Kg) e co-macinazione dello stesso con collagene, somministrato per via orale, produca effetti gastro-protettivi nei confronti dell'ASA non micronizzato.
ESEMPIO 1: Procedimento di preparazione di un prodotto secondo la presente invenzione contenente acido acetilsalicico (ASA) micronizzato amorfo e collagene
Una miscela di collagene bovino e acido acetilsalicico (ASA) micronizzato in un rapporto di 3 a 1 è stata macinata manualmente in un mortaio. Il controllo alla microscopia ottica ha evidenziato a 30 minuti la scomparsa dei micro cristalli, sostituiti da particelle amorfe circondate da collagene. Il dato è stato confermato mediante Calorimetria Differenziale a Scansione, eseguita con apparecchio Perkin Elmer DSC7, tarato con Indio. I campioni sono stati esaminati con velocità di scansione di 5,0 C/min. Come confronto sono stati usati tre campioni di ASA, uno granulare (codice ASA 3118) e due in polvere (ASA 3220 I e ASA 3220 II). Tutti i campioni erano corredati di certificato analitico. Nei prodotti identificati come ASA 3118 (granulare), ASA 3220 I e ASA 3220 II (ambedue in polvere) si è evidenziato il picco di fusione, nell'intervallo 133,9 - 136,8, che contraddistingue l'edificio cristallino. Nella miscela di ASA 3220 I e collagene bovino idrolizzato, preparata in mortaio nel rapporto 1 a 3, il picco di fusione fra 135°C e 138°C era assente. Nei campioni di controllo, approntati con ASA non micronizzato, l'effetto colla si è manifestato prima del completamento del processo di amoriizzazione, impedendolo.
Il processo di amoriizzazione del farmaco è stato dimostrato in maniera inoppugnabile mediante l'impiego di Spettroscopia Raman. In particolare, attraverso tale metodica è stato possibile documentare come la comacinazione di acido acetilsalicilico con collagene ha condotto a una miscela in cui ASA è amorfizzato e complessato con collagene, che ne garantisce lo stato di amoriizzazione nel tempo (Figure 1, 2).
Lo stesso risultato è stato ottenuto mediante comacinazione di desametasone micronizzato e collagene (figura 3).
Pertanto, la micronizzazione e successiva comacinazione di un farmaco, il principio è estendibile a tutti i farmaci (più vantaggiosamente a quelli idrofobici), comporta la formazione di una composizione farmaceutica che si presta a verifiche di efficacia clinica, di cui agli esempi successivi.
ESEMPIO 2: Composizioni farmaceutiche contenenti il prodotto della presente invenzione a base di ASA e collagene
Composizioni farmaceutiche a base di ASA e collagene, nel rapporto di 1 a 3, sono state approntate in Farmacia, sotto forma delle seguenti preparazioni:
Capsule d'uso orale, contenenti ciascuna 150 mg di acido acetilsalicilico:
Acido Acetilsalicilico 150 mg
Collagene 0 gradi Bloom 300 mg
Magnesio stearato 10 mg
Capsule d'uso orale, contenenti ciascuna 150 mg di acido acetilsalicilico:
Acido Acetilsalicilico 200 mg
Collagene 0 gradi Bloom 400 mg
Magnesio stearato 10 mg
Compresse d'uso sublinguale, contenenti ciascuna 30 mg di acido acetilsalicilico
Acido Acetilsalicilico 30 mg
Collagene 0 gradi Bloom 110 mg
Cellulosa microcristallina 40 mg
Sodio carbossimetilamido 10 mg
Aroma Amarena 6 mg
Sucralosio 5 mg
Magnesio stearato 3 mg
ESEMPIO 3: Studio su volontari sani della biodisponibilità ed efficacia delle composizioni sublinguali e orali secondo la presente invenzione contenenti ASA e collagene
La composizione farmaceutica ottenuta mediante comacinazione di un farmaco micronizzato con gelatina è stata testata in volontari sani al fine di verificare se tale prodotto, nella sua forma amorfizzata, comportasse dei vantaggi dal punto di vista della biodisponibilità ed una maggiore efficacia clinica associata ad un miglioramento del profilo di sicurezza. Tali test hanno confermato che il processo di comacinazione e contestuale amoriizzazione di ASA con collagene consente un migliore assorbimento del farmaco senza comprometterne l'efficacia.
In particolare, la somministrazione in compresse della composizione farmaceutica di ASA collagene dopo co-macinazione, alle dosi di 50 e 100 mg dati per via sublinguale e per via orale, in gruppi di 20 volontari sani, ha determinato un incremento delle concentrazioni piasmatiche di ASA, determinato mediante metodica LC-MS, rispetto alla somministrazione di dosi equivalenti di ASA in forma cristallina somministrato per via sublinguale o orale. La tabella 1 mostra gli effetti della micronizzazione sui parametri farmacocinetici dell 'ASA somministrata per via orale o sublinguale.
Tabella 1
Parametri ASA 50 ASA 100 ASA 50 ASA 100 ASA 50 ASA 100 farmacocinetici orale orale Sublinguale n. Sublinguale Sublinguale Sublinguale n.m. n.m. m. n.m. micro. micro.
AUC (0-24 532.00 ± 1028.00 675,20 ± 1128.00 ± 825,38 85,20* 1485,20
± 53.30 75,56 77,40* h) ng mL 123.260 67,45
x h
Cmax ng mL-1 268.70 ± 459.90 314,33 542,81 68,29 465,20 91,41* 685,39
85.40** 73.20** 89, 50 77,81*
* P<0,Q5 formulazione ASA 50 e 100 mg micronizzato vs non micronizzato e collagene
Tale effetto è stato accompagnato da un efficacia terapeutica consistente, dal momento che il picco piasmatico del trombossano B2, un biomarker dell'efficacia anti-aggregante dell'ASA, risulta essere anticipato di 1,5 ore rispetto alla forma cristallina del farmaco {Fig. 4). Inoltre, è stata osservata una migliore tollerabilità gastrica dell'ASA, da attribuire all'azione protettiva di parete della miscela ASA collagene. Tale dato è stato confermato dall'esame delle concentrazioni sia piasmatiche sia urinarie dell'ASA e dei metaboliti urinari del trombossano dopo 7 giorni di somministrazione (Fig. 5). Da rilevare che il collagene da solo non ha prodotto effetti significativi .
ESEMPIO 4: Studio in vivo sulla biodisponibilità ed efficacia delle composizioni topiche secondo la presente invenzione contenenti desametasone e collagene Un aumento dell'efficacia rispetto al farmaco applicato nella sua forma cristallina è stato documentato anche con somministrazioni topiche della composizione farmaceutica dell'invenzione. Infatti, nell'animale da esperimento, in cui si è praticata la somministrazione nella zampa di 0,20 mi di soluzione di carragenina, la miscela derivante dalla co-macinazione desametazone collagene ha prodotto una riduzione dell'edema e dell'eritema da carragenina significativamente superiore rispetto alla somministrazione del desametazone nella sua forma cristallina. Tale effetto, oltre che quantitativamente maggiore, è comparso più precocemente, confermando la migliore biodisponibilità della composizione farmaceutica applicata per via topica rispetto al farmaco in forma cristallina. Anche in questo caso, il collagene da solo non ha prodotto alcun effetto,
ESEMPIO 5: Studio su soggetti affetti da periartrite scapolo-omerale della biodisponibilità ed efficacia delle composizioni sublinguali secondo la presente invenzione contenenti ibuprofene e collagene I dati relativi all'efficacia della composizione farmaceutica sono stati confermati da dati sperimentali ottenuti su tre gruppi di soggetti affetti da periartrite scapolo-omerale.
Ibuprofene (IBU) è stato somministrato a pazienti con periartrite scapolo-omerale alla dose di 100 mg sublinguale, micronizzato e co-miscelato con collagene (mie) o non micronizzato (nm) e di 200 mg di ibuprofene non micronizzato dato per via orale.
In tali soggetti, si è verificato come la combinazione ibuprofen micronizzato e co-macinato con collagene è quella che presenta il miglior profilo di efficacia in termini sia di soglia dell'effetto sia di intensità della risposta anti-dolorifica (Fig. 6).
ESEMPIO 6: Studio degli effetti della micronizzazione dell'ASA e co-macinazione con collagene sull'attività gastro lesiva a seguito della somministrazione del farmaco sulla mucosa gastrica E' noto come l'ASA sia in grado, nella sua forma tradizionale cristallina, di determinare effetti gastro lesivi, che nei pazienti si manifestano con alterazioni di tipo vareoliforme della mucosa gastrica {gastrite) sino alla comparsa di vere e proprie ulcerazioni della mucosa. Tale fatto è solo in parte determinato dagli effetti dei farmaci inibitori della ciclossigenasi di tipo 1 (FANS) sulla sintesi di prostaglandine. Tali mediatori, infatti, sono responsabili della gastro protezione in condizioni normali, grazie al loro effetto sulla produzione di muco gastrico, che si oppone all'abbassamento del pH durante la fase gastrica della digestione. In realtà, all'effetto gastro lesivo dei FANS, e dell'ASA in particolare, concorrono altri fattori tra cui l'effetto "di parete" connesso con l'azione irritante diretta del farmaco nei confronti della mucosa gastrica.
In ragione di questo, si è voluto testare l'effetto della micronizzazione dell'ASA (400 mg/Kg) e della sua co-macinazione con collagene, somministrato per via orale, sulla mucosa di ratti Wistar del peso di 210 gr e compararlo con gli effetti della somministrazione di ASA (400 mg/Kg) nella sua forma non micronizzata.
Gli effetti sono riportati nella Tabella 2 e nella Figura 7.
Tabella 2
GRUPPO Indice di ulcera
CTRL No lesione
NM-ASA 36.12.4.2 *
MC-ASA 12.5 3.9
*P<0.05 NM-ASA vs controllo
++ P<0.05 nm_ASAvs MNC-ASA
In particolare, è stato calcolato l'effetto dell'ASA sul cosiddetto "ulcer score", una metodologia che differenzia il danno da somministrazione acuta di alte dosi di ASA dato per via orale, in classi di gravità che vanno dall'assenza di lesioni sino allo score massimo che equivale a ulcere pari o superiori a 6 mm. Inoltre, si è provveduto ad analizzare gli effetti dell'ASA, nelle due formulazioni utilizzate, sul danno istopatologico della mucosa gastrica dopo colorazione Ac. Periodico di Schiff-Alcian bleu dei prelievi istologici effettuati negli animali dopo i due trattamenti (Figura 7).
Orbene, i dati evidenziano come, a seguito della somministrazione di ASA orale nella sua forma non micronizzata, si rilevi un elevato ulcer score (36 ,12 _ 4,2) mentre tale valore è fortemente attenuato nel caso di somministrazione dell'ASA micronizzato e comacinato con collagene (12,5 3,9). Inoltre, il danno istopatologico caratterizzato da degenerazione delle cellule della mucosa gastrica, che si verifica dopo somministrazione di ASA non micronizzato, è significativamente più tenue quando l'ASA è somministrato nella sua forma micronizzata e comacinato con collagene.
Tali dati documentano come la micronizzazione con co-macinazione con collagene dell'ASA comporti il conferimento di proprietà gastro protettive alla composizione farmaceutica, oltre ad implementarne l'assorbimento. Tale dato è estendibile agli altri FANS ed alle altre sostanze idrofobe e non.
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Claims (13)

  1. RIVEND I C AZ I ON I 1) Prodotto, o prodotto di composizione, comprendente o consistente in almeno un farmaco amorfo micronizzato e collagene, detto prodotto essendo ottenibile mediante amoriizzazione per co-macinazione di almeno un farmaco cristallino micronizzato in miscela in polvere con collagene.
  2. 2) Prodotto secondo la rivendicazione 1, in cui il rapporto in peso tra detto almeno un farmaco e il collagene varia da 1:1 a 1:30, preferibilmente da 1:3 a 1:20.
  3. 3) Prodotto secondo ognuna delle rivendicazioni 1-2, in cui detto almeno un farmaco ha dimensione delle particelle inferiore a 40 micron, preferibilmente da 5 a 20 micron.
  4. 4) Prodotto secondo ognuna delle rivendicazioni 1-2, in cui il collagene è collagene parzialmente idrolizzato con grado Bloom da 50 a 300.
  5. 5) Prodotto secondo ognuna delle rivendicazioni 1-2, in cui detto almeno un farmaco è scelto tra farmaci solidi cristallini antiinfiammatori non steroidei, come ad esempio acido acetil salicilico, ibuprofene e nimesulide, corticosteroidi come ad esempio desametasone, o antibiotici.
  6. 6) Composizione farmaceutica comprendente o consistente nel prodotto come definito in ognuna delle rivendicazioni 1-5, come principio attivo, in associazione con uno o più eccipienti e/o coadiuvanti.
  7. 7) Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 6, detta composizione farmaceutica comprendendo ulteriormente un farmaco non co-macinato con collagene.
  8. 8) Composizione farmaceutica secondo ognuna delle rivendicazioni 6-7, in cui detta composizione farmaceutica è in una forma per l'uso orale ingeribile o orodispersibile, sublinguale, topico sulla pelle o sulle mucose o inalatorio.
  9. 9) Prodotto come definito in ognuna delle rivendicazioni 1-5 o della composizione farmaceutica come definita in ognuna delle rivendicazioni 6-8, per l'uso in campo medico.
  10. 10) Procedimento per la preparazione del prodotto come definito in ognuna delle rivendicazioni 1-5, detto procedimento comprendendo le fasi di a) preparare una miscela in polvere di almeno un farmaco cristallino micronizzato e collagene; b) macinare la miscela della fase a) fino ad amoriizzazione di detto almeno un farmaco cristallino micronizzato.
  11. 11) Procedimento secondo la rivendicazione 10, in cui il rapporto in peso tra detto almeno un farmaco e il collagene varia da 1:1 a 1:30, preferibilmente da 1:3 a 1:20.
  12. 12) Procedimento secondo ognuna delle rivendicazioni 10-11, in cui detto almeno un farmaco ha dimensione delle particelle inferiore a 40 micron, preferibilmente da 5 a 20 micron.
  13. 13) Procedimento secondo ognuna delle rivendicazioni 10-11, in cui il collagene è collagene parzialmente idrolizzato con grado Bloom da 50 a 300. Barzanò & Zanardo Roma S.p.A.
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