CN109069409A - 包含水解胶原和至少一种无定形微粉化药物的产品，其制备方法及在医学领域的相关应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包含以其部分水解的称为明胶的工业衍生物形式的胶原和无定形微粉化药物的聚集体的产品，其特征在于微粉化活性成分的高生物利用度和源自胶原对活性成分接触的有害影响的保护作用的其使用安全性。

Description

包含水解胶原和至少一种无定形微粉化药物的产品，其制备 方法及在医学领域的相关应用
本发明涉及包含胶原和至少一种无定形微粉化药物的产品，其制备方法以及在医学领域的相关应用。
更详细地，本发明涉及由胶原和无定形微粉化药物的聚集体组成的、通过新共磨方法产生的产品。本发明产品的特征是活性微粉化药物成分的高生物利用度和其使用安全性，使用安全性凭借胶原对活性成分接触的有害影响的保护作用。
熟知的是，口服给药NSAID会有相当大的消化道糜烂、出血和溃疡的风险(Baigent等人,2009；La García Rodríguez和Jick,1994；Huang等人,2011；US PreventiveServices Task Force,2009；Sreenivasa等人,2012)。这一风险在很大程度上与NSAID在消化道黏膜上的侵蚀性接触作用相关，这独立于源自前列腺素合成抑制的系统性侵蚀作用(Cioli等人,1979)。舌下给药使得NSAID直接进入血流，从而避免了在消化道黏膜上的侵蚀性接触作用(Silvestrini和Bonanomi,2008,2009)。然而，舌下给药有将NSAID的侵蚀性接触作用从消化道转移到舌下粘膜的风险。
胶原，这里指其部分水解的称为明胶的工业产品，因其对NSAID导致的接触糜烂和溃疡的保护作用而广为人知(Castro等人,2007；Castro等人,2010；Dingding Chen和Lizhong Gao,2007；Guangli Mu和Zingfu Ma,2011；Zhou Xin等人,2011)。这个保护作用也针对有助于NSAID对胃侵蚀作用的盐酸提供(Silvestrini,2015)。此外，胶原被认为是安全的成分，以原状或者以赋形剂、胶囊和装置的形式广泛用于食品和制药领域(Schreiber和Gareis,2007)。
微粉化和无定形化是广泛用于通过促进药物溶解和吸收来提高药物生物利用度的技术。前者可以通过以下两方面实现：依靠传统研磨和压缩技术；以及使用更现代的方法，诸如RESS(超临界溶液快速膨胀)、SAS(超临界反溶剂)和PGSS(气体饱和溶液制粒)(Cooper和Voelker,2012；Joshi,2011；Voelker和Hammer,2012)。无定型化依靠各种方法，诸如熔化后通过快速冷却凝固、溶质蒸发和冻干(Newman等人,2012；Newman等人,2015)。共磨与由环糊精和其他聚合物或大分子组成的载体相关的药物，具有通过单个方法实现药物的微粉化和无定形化的优势(Carli,1987；Carli等人,2013；Gupta等人,2003)。
尽管如上所述，胶原的特性以及微粉化和无定形化技术是熟知的，但迄今为止还不可能在共磨方法中使用以部分水解的称为明胶的工业衍生物形式的胶原作为载体代替环糊精、聚合物和大分子，以同时提高局部耐受性和药物的生物利用度。迄今为止阻止上述胶原使用的技术问题在于胶原本身的胶水效应(glue effect)，一种在共磨期间快速显现妨碍共磨完成的效应。
即使通过专利US6136336也不能克服上述技术问题，该专利涉及通过与β-环糊精或其他聚合物，诸如，例如明胶、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和羟丙基甲基纤维素共磨获得的无定形JM216(双-乙酸-氨-二氯-环己胺-铂(Ⅳ))的制剂。根据这个发明，与β-环糊精或与其他上述聚合物无定形化的JM216药物表现出更大的水溶性。然而，该发明没有描述如何在获得药物的无定形化的同时避免在与胶原(以其称为明胶的工业产品的形式)共磨期间发生的胶水效应的技术问题。此外，该发明似乎得到更易溶于水的制剂因此不适合用于通过舌下粘膜或胃粘膜获得更大生物利用度的目的。
基于上述说明，因此显然需要能够克服迄今已知的药物和制剂的缺点的新药物。
根据本发明，现在已经发现通过首先减小药物固体颗粒尺寸直到其微粉化，能够通过与以其称为明胶的工业产品形式的胶原共磨实现药物的无定形化。
更准确地说，根据本发明的共磨方法设想研磨干燥粉末形式的混合物，该混合物由至少一种微粉化的药物(或药物活性成分)和以其被称为明胶的工业产品形式的胶原组成。
可用于本发明方法的药物代表为任何固体结晶形式的药物，优选不溶或难溶于水，尽管也能够使用水溶性药物。
就胶原而言，这个术语在这里指其部分水解的工业衍生物，称作明胶。它可以是哺乳动物胶原、鸡胶原或鱼胶原，例如具有的冻力强度(Bloom degree)包含在0至300之间。
胶原和药物之间的比例范围可以为从1比1至1比20及以上，例如1比30。
如上所述，首先将药物微粉化为直径优选不超过40微米的颗粒形式。这一步骤与已经证明胶原能够合并并且稳定无定形颗粒的速度结合，使得能够在胶水效应妨碍无定形化之前完成药物的无定形化。
无定形化过程的完成可以通过光学显微镜迅速验证。它提供了微晶颗粒逐渐消失由并入胶原的其无定形对应物取代的视觉表示。可替换地，无定形化过程的模式可以通过差示扫描量热法(DSC)验证，其揭示了对应晶体支架解构的转变峰消失。此外，已经发生的无定形化能够使用其他分析方法验证，诸如拉曼光谱，其依赖对应于药物结晶状态的衍射峰的指示。
因此，通过本发明的方法，可以获得由胶原和至少一种无定形微粉化药物的组合或者更确切地说聚集体组成的新产品。由于通过本发明的共磨方法可获得的聚集体的结构，本发明产品特征为高生物利用度，这是由于微粉化活性成分的无定形化使得所获得的活性成分脂溶性增加的结果；以及使用安全性(或局部耐受性)，这是由于胶原防止接触的有害影响的保护作用。此外，本发明的产品能够容易地工业化生产成药物制剂形式以用于治疗用途，系统性—舌下给药和口服—以及在粘膜和皮肤表面的局部使用两种。
本发明的制备方法已经成功地试验于各种药物，诸如乙酰水杨酸、布洛芬、醋氯芬酸、吲哚美辛、酮洛芬(ketoprofene)、萘普生、熊去氧胆酸、卡维地洛、双氢麦角胺、呋塞米、喹那普利和丙戊酸；在更一般的意义上，该制备方法适用于任何易受使用传统共磨技术的无定形化影响的药物(Barzegar-Jalalia等人,2010；Gohel,2000；Serajuddin,1999；Vadher等人,2009；Watanabe等人,2002；Wongmekiat等人,2006)。
因此，本发明的具体主题涉及产品或组合物产品，包含至少一种无定形微粉化药物(或药物活性成分)和胶原或者由至少一种无定形微粉化药物(或药物活性成分)和胶原组成，后者以其部分水解的工业产品形式，称为明胶，所述产品通过共磨至少一种结晶微粉化药物与胶原的粉末混合物通过无定形化可获得。
在技术语言中，本发明的产品还称为组合物产品，因为它是通过使用合适的制备方法组合多种组分获得的新产品，在本发明的具体情况下，多种组分是至少一种药物和胶原。因此，本发明的产品也可以被称为组合物产品。
所述至少一种药物与胶原之间的重量比的范围为从1:1至1:30，优选地为从1:3至1:20。微粉化的药物具有的颗粒尺寸优选小于40微米，甚至更优选地为从5至20微米。术语胶原总是指其部分水解的称为明胶的工业产品。胶原可以选自哺乳动物胶原、鸡胶原和鱼胶原以及，如上所述，可以是具有冻力强度为从0至300，优选从50至300的部分水解的胶原。
形成本发明产品一部分的药物(或药物活性成分)可以是任何易受无定形化影响的药物。通常，可用于根据本发明的产品中的药物是可溶、不溶或难溶于水的固体结晶化合物。显然，无定形化越使药物不溶或难溶于水，从而促进其通过亲脂性膜的通路，则根据本发明使药物更加生物可利用的优势将会越明显。在可以组成本发明产品一部分的药物之中，只是非限制性实例可以提及的是，固体结晶非甾体抗炎药，诸如，例如乙酰水杨酸、布洛芬和尼美舒利；皮质类固醇，诸如，例如地塞米松；或抗生素。根据本发明的一种实施方式，药物不是JM216。
本发明进一步涉及药物组合物，包含或由以下组成：如上所限定产品作为活性成分，与药物制剂中可利用的一种或多种赋形剂和/或佐剂联合。
根据本发明的药物组合物可以进一步包含不与胶原共磨的药物(或药物活性成分)，以便给予组合物附加的有益效果。
根据本发明的药物组合物可以配制为用于口服使用的可吞咽或口腔分散形式，例如以胶囊、片剂和糖浆的形式；用于舌下使用，例如以片剂、滴剂和颗粒的形式；用于在皮肤和粘膜上局部使用，例如以待喷洒的粉剂、胶、霜(膏)、漱口剂、滴眼剂、喷雾剂和栓剂的形式；或者用于吸入使用。包括含有NSAID(诸如，例如乙酰水杨酸)的本发明产品的舌下药物组合物特别有利。
基于以上说明，因此，根据本发明的产品和药物组合物可以有利地应用于医学领域。
本发明进一步涉及如上所定义产品的制备方法，所述方法包括步骤a)制备至少一种结晶微粉化药物(或药物活性成分)和胶原的粉末混合物；b)研磨步骤a)的混合物直到实现所述至少一种结晶微粉化药物的无定形化。
共磨可以在研钵或任何其他破碎设备中进行，直到实现药物晶体结构的解构。
药物的无定形化可以通过能够检测到晶体结构解构的分析法来验证，诸如，例如，差示扫描量热法或光学显微镜或拉曼光谱。
根据本发明的方法，所述至少一种药物与胶原之间的重量比的范围为从1:1至1:30，优选地为从1:3至1:20。此外，药物的颗粒尺寸优选小于40微米，甚至更优选地范围为从5至20微米。
如上所述，胶原可以是部分水解的胶原，优选地冻力强度范围为从0至300，更优选地为从50至300。
以下将通过非限制性说明，特别地参考附图中的几个说明性实施例和附图对本发明进行说明，其中：
图1示出了用拉曼技术获得的显微镜图像。照片左侧的显微照片显示了乙酰水杨酸在结晶形式下的图像，这一事实被光谱分析(图的右部)证实，记载了与结晶结构一致的活性峰。
图2示出了乙酰水杨酸的微粉化以及随后的药物与牛胶原的共磨如何导致了乙酰水杨酸结晶形式的解构(图的C部分)，以及D部分中通过拉曼光谱分析记录的无定形化。
图3示出了类似于图2中所记录的，通过微粉化以及随后的与胶原的共磨也使地塞米松无定形化。
图4示出了与胶原一起微粉化对在健康志愿者中舌下给药乙酰水杨酸(ASA)的效果的影响。
图5示出了，与胶原一起微粉化和共磨对在健康志愿者中ASA治疗7天后尿液11-去氢-血栓烷B2(11-dehydro-TXB2)水平的效果的影响。
图6示出了，舌下给药100mg剂量的与胶原一起混合的微粉化(mic)或非微粉化的(nm)布洛芬(IBU)，以及口服给予200mg非微粉化的布洛芬对患有肩关节周围炎患者视觉模拟量表(VAS)上获得评分的影响。
图7示出了口服给药通过ASA(400mg/kg)微粉化和其与胶原共磨获得的产品如何相对于非微粉化ASA产生胃保护效果。
实施例1：制备根据本发明的包含无定形微粉化乙酰水杨酸(ASA)和胶原的产品的方法
在研钵中手工研磨以3：1比例的胶原(以其部分水解的被称为明胶的工业衍生物形式)和微粉化的乙酰水杨酸(ASA)的混合物。通过在30分钟时的光学显微镜检测显示了微晶的消失，由被胶原包围的无定形的颗粒替代。使用铟校正的Perkin Elmer DSC 7设备进行的差示扫描量热法证实了这一事实。以5.0C/min的扫描速度检验样品。作为对比，使用了三种ASA样品，一种颗粒状样品(ASA代码3118)和两种粉末形式样品(ASA 3220 I和ASA3220 II)。所有的样品都带有分析证书。在被认定为ASA 3118(颗粒状)、ASA 3220 I和ASA3220 II(两者都是粉末形式)的样品中，在133.9-136.8的区间中观察到熔融峰，这辨别了晶体结构。在研钵中以1：3比例制备的ASA 3220 I和水解牛胶原的混合物中，不存在135℃和138℃之间的熔融峰。在用非微粉化的ASA制备的对照样品中，在无定形化过程完成之前，胶水效应显现，妨碍了无定形化。
使用拉曼光谱以无可争辩的方式证明药物的无定形化过程。特别地，用这种方法可以记录乙酰水杨酸与胶原的共磨如何得到ASA无定形化并与胶原复合的混合物，其保证了随着时间推移的无定形化状态(图1、图2)。
通过共磨微粉化地塞米松和胶原得到同样的结果(图3)。
因此，药物的微粉化和随后的共磨可以延伸到所有以固体结晶状态为特征的，可溶、不溶或难溶于水的药物。显然，，无定形化越使药物不溶或难溶于水，从而促进其通过亲脂性膜的通路，则根据本发明使药物更加生物可利用的优势将会越明显。结果是形成了适用于临床有效性测试的药物组合物，如以下实施例所示。
实施例2：包含本发明产品的基于ASA和胶原(以其部分水解的称为明胶的工业产品形式)的药物组合物
以1:3的比例，在药房中以下列制剂的形式制备了基于ASA和胶原的药物组合物：
用于口服使用的胶囊，每个包含150mg乙酰水杨酸：
乙酰水杨酸 150mg
胶原0冻力强度硬脂酸镁 10mg
用于口服使用的胶囊，每个包含150mg乙酰水杨酸：
乙酰水杨酸 200mg
胶原0冻力强度 400mg
硬脂酸镁 10mg
用于舌下使用的片剂，每个包含30mg乙酰水杨酸：
实施例3：研究健康志愿者以确定根据本发明的含有ASA和胶原(以其部分水解的被称为明胶的工业产品形式)的舌下和口服组合物的生物利用度和有效性
通过共磨微粉化的药物与明胶获得的药物组合物在健康志愿者中进行测试，以从生物利用度和与安全性提高相关的增强的临床效果角度，验证无定形化形式的产品是否带来优势。这些测试证实了ASA与明胶的共磨过程以及同时的无定形化使得药物能够更好吸收而不影响其有效性。
特别地，在20位健康志愿者组中，舌下给药和口服给药50和100mg剂量共磨后的片剂形式的ASA+胶原的药物组合物，与舌下给药或口服给药相同剂量结晶形式的ASA给药相比，使用LS-MS法测定引起了ASA血浆浓度增加。表1示出了微粉化对口服给药或舌下给药ASA的药物动力学参数的影响。
表1
*P<0.05微粉化的制剂对非微粉化ASA 50和100mg与胶原
这个影响伴随着相当可观的治疗有效性，考虑到血栓烷B2(ASA的抗聚集有效的生物标志物)的血浆峰比使用结晶形式药物早1.5小时出现(图4)。此外，观察到了更好的ASA的胃耐受性，归因于ASA+胶原混合物对壁的保护作用。通过检测ASA的血浆和尿液浓度以及给药7天后血栓烷的尿中代谢物浓度(图5)证实这一事实。应该注意的是，胶原本身不产生明显效果。
实施例4：体内研究根据本发明含有地塞米松和胶原(以其部分水解的称为明胶的工业产品形式)的局部组合物的生物利用度和有效性
与以结晶形式施用的药物相比，局部给药本发明的药物组合物也记录了有效性的提高。事实上，在其爪子上给药了0.20mL角叉菜胶溶液的实验动物中，地塞米松+胶原共磨衍生的混合物比给药结晶形式的地塞米松产生了显著更大的角叉菜胶引起的水肿及红斑的减少。这个影响，除了数量更大，还更早出现，证实了局部施用的药物组合物的生物利用度比单独使用的药物更好，但不影响有效性。
实施例5：研究患有肩关节周围炎的受试者以确定根据本发明含有布洛芬和胶原(以其部分水解的称为明胶的工业产品形式)的舌下组合物的生物利用度和有效性
通过在三组患有肩关节周围炎的受试者中获得的实验数据证实与药物组合物的有效性相关的数据。
向患有肩关节周围炎的患者舌下给药100mg剂量的并且与胶原混合的微粉化(mic)或非微粉化的(nm)布洛芬(IBU)，以及口服给予200mg非微粉化的布洛芬。
在这些受试者中，证实了微粉化布洛芬与胶原共磨的组合在效果阈值和止痛响应强度两方面都具有最好有效性(图6)。
实施例6：研究ASA的微粉化和与胶原(以其部分水解的称为明胶的工业产品形式)共磨对在向胃粘膜给药该药物后的胃糜烂活性的影响
众所周知，ASA以其传统的结晶形式能够产生胃糜烂效应，这种效应本身出现在患有痘疹型(胃炎)的胃粘膜变型的患者中，最终导致出现粘膜真正溃疡。这一事实仅部分取决于1型环氧合酶-抑制药物(NSAID)对前列腺素合成的影响。事实上，这些介质在正常情况下负责胃肠道保护，由于他们对胃液产生的影响，这对抗了胃消化期间pH的降低。实际上，促成NSAID尤其是ASA的胃糜烂效应的其他因素，包括与药物对胃粘膜的直接刺激作用相关的“壁”效应。
鉴于此，决定测试ASA(400mg/kg)的微粉化和其与胶原共磨通过口服给药对重210g的Wistar大鼠粘膜的影响，并与以非微粉化形式给药ASA(400mg/kg)的影响进行比较。
这些影响在表2和图7中报告。
表2
组 溃疡指数
对照 无损伤
NM-ASA 36.12±4.2*
MC-ASA 12.5±3.9<sup>++</sup>
*P&lt;0.05NM-ASAvs对照
++P&lt;0.05NM-ASAvs微粉化-ASA
特别地，根据一方法计算了ASA对所谓“溃疡指数”的影响，该方法将由于急性口服给药高剂量ASA导致的损害分成从不存在损伤到相当于溃疡等于或大于6mm的最大数值范围的严重性等级。此外，从两种处理后的动物获取的组织学样品经过高碘酸希夫/阿辛蓝(Schiff/Alcianblue)染色之后，还分析了两种使用的制剂中的ASA对胃粘膜组织病理学损伤的影响(图7)。
数据显示，在口服给药非微粉化形式的ASA之后，观察到高溃疡指数(36.12±4.2)，然而，该值在给药与胶原共磨的微粉化ASA的情况下大大减弱(12.5±3.9)。此外，以胃粘膜细胞变性为特征的组织病理学损伤在给药非微粉化ASA后发生，当以与胶原共磨的微粉化形式给药ASA时则显著减轻。
这些数据证明了ASA的微粉化及其与胶原的共磨成功赋予药物组合物胃保护性能，也实现了其吸收。这一发现可以延伸至其他NSAID以及其他疏水的和非疏水的物质。
参考文献
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权利要求书(按照条约第19条的修改)
1.产品或组合物产品，包含至少一种无定形微粉化药物和部分水解的胶原或者由至少一种无定形微粉化药物和部分水解的胶原组成，所述产品通过共磨至少一种结晶微粉化药物与部分水解的胶原的粉末混合物通过无定形化可获得。
2.根据权利要求1所述的产品，其中，所述药物与部分水解的胶原之间的比例的范围为按重量计从1:1至1:30，优选地为从1:3至1:20。
3.根据权利要求1-2中任一项所述的产品，其中，所述至少一种药物具有的颗粒尺寸小于40微米，优选地为从5至20微米。
4.根据权利要求1-2中任一项所述的产品，其中，部分水解的胶原具有的冻力强度为从50至300。
5.根据权利要求1-2中任一项所述的产品，其中，所述至少一种药物选自由固体结晶非甾体类抗炎药物诸如乙酰水杨酸、布洛芬和尼美舒利，皮质类固醇诸如地塞米松，或抗生素组成的组。
6.药物组合物，包含或由以下组成：权利要求1-5中任一项所限定的产品作为有效成分，与一种或多种赋形剂和/或佐剂联合。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，所述药物组合物进一步包含不与部分水解的胶原共磨的药物。
8.根据权利要求6-7中任一项所述的药物组合物，其中，所述药物组合物具有的形式选自可吞咽的或口腔分散的口服形式、舌下形式、用于皮肤或粘膜的局部形式以及吸入形式。
9.根据权利要求1-5中任一项限定的产品，或根据权利要求6-8中任一项限定的药物组合物，用于医学领域。
10.用于制备根据权利要求1-5中任一项限定的所述产品的方法，所述方法包括步骤a)制备至少一种结晶微粉化药物和部分水解的胶原的粉末混合物；b)研磨步骤a)的所述混合物直到实现所述至少一种结晶微粉化药物的无定形化。
11.根据权利要求10所述的方法，其中，所述至少一种药物与部分水解的胶原之间的比例的范围为按重量计从1:1至1:30，优选地为从1:3至1:20。
12.根据权利要求10-11中任一项所述的方法，其中，所述至少一种药物具有的颗粒尺寸小于40微米，优选地为从5至20微米。
13.根据权利要求10-11中任一项所述的方法，其中，所述部分水解的胶原具有的冻力强度为从50至300。

Claims (13)

1.产品或组合物产品，包含至少一种无定形微粉化药物和胶原或者由至少一种无定形微粉化药物和胶原组成，所述产品通过共磨至少一种结晶微粉化药物与胶原的粉末混合物通过无定形化可获得。
2.根据权利要求1所述的产品，其中，所述药物与胶原之间的比例的范围为按重量计从1:1至1:30，优选地为从1:3至1:20。
3.根据权利要求1-2中任一项所述的产品，其中，所述至少一种药物具有的颗粒尺寸小于40微米，优选地为从5至20微米。
4.根据权利要求1-2中任一项所述的产品，其中，胶原具有的冻力强度为从50至300。
5.根据权利要求1-2中任一项所述的产品，其中，所述至少一种药物选自由固体结晶非甾体类抗炎药物诸如乙酰水杨酸、布洛芬和尼美舒利，皮质类固醇诸如地塞米松，或抗生素组成的组。
6.药物组合物，包含或由以下组成：权利要求1-5中任一项所限定的产品作为有效成分，与一种或多种赋形剂和/或佐剂联合。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，所述药物组合物进一步包含不与胶原共磨的药物。
8.根据权利要求6-7中任一项所述的药物组合物，其中，所述药物组合物具有的形式选自可吞咽的或口腔分散的口服形式、舌下形式、用于皮肤或粘膜的局部形式以及吸入形式。
9.根据权利要求1-5中任一项限定的产品，或根据权利要求6-8中任一项限定的药物组合物，用于医学领域。
10.用于制备根据权利要求1-5中任一项限定的所述产品的方法，所述方法包括步骤a)制备至少一种结晶微粉化药物和胶原的粉末混合物；b)研磨步骤a)的所述混合物直到实现所述至少一种结晶微粉化药物的无定形化。
11.根据权利要求10所述的方法，其中，所述至少一种药物与胶原之间的比例的范围为按重量计从1:1至1:30，优选地为从1:3至1:20。
12.根据权利要求10-11中任一项所述的方法，其中，所述至少一种药物具有的颗粒尺寸小于40微米，优选地为从5至20微米。
13.根据权利要求10-11中任一项所述的方法，其中，所述胶原具有的冻力强度为从50至300。
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