KR101824831B1 - 신규 멜록시캄 제제 - Google Patents

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KR101824831B1
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마크 노레트
에이드리언 러셀
에이치. 윌리엄 보쉬
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아이슈티카 피티와이 리미티드
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Abstract

본 발명은 건조 밀링 방법을 이용하여 멜록시캄 입자를 제조하는 방법, 멜록시캄을 포함하는 조성물, 미립자 형태의 멜록시캄 및/또는 조성물을 사용하여 제조된 약제, 및 상기 약제 형태로 투여된 치료적 유효량의 멜록시캄을 이용하여 인간을 포함한 동물을 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

신규 멜록시캄 제제{A Novel formulation of meloxicam}
본 발명은 건조 밀링 방법을 이용하여 멜록시캄 입자를 제조하는 방법, 멜록시캄을 포함하는 조성물, 미립자 형태의 멜록시캄 및/또는 조성물을 사용하여 제조된 약제, 및 상기 약제 형태로 투여된 치료적 유효량의 멜록시캄을 이용하여 인간을 포함한 동물을 치료하는 방법에 관한 것이다.
생체이용성 부진은 치료제, 화장품, 농약 및 식품 산업에 있어서 조성물, 특히 생리적 pH에서 수난용성인 생물학적 활성물질을 함유하는 물질을 개발하는데 부딪히게 되는 심각한 문제이다. 활성물질의 생체이용성은 활성물질이 예를 들어, 경구 또는 정맥내 수단을 통해 전신 투여된 후 체내 표적 조직 또는 다른 매개체에서 이용가능한 정도를 나타낸다. 복용 형태와 활성물질의 용해도 및 용해 속도(dissolution rate)를 비롯하여, 많은 인자가 생체이용성에 영향을 미친다.
치료제 적용시, 물에 잘 용해되지 않고 서서히 용해되는 물질은 순환계로 흡수되기 전에 위장관으로부터 제거되는 경향이 있다. 또한, 난용성 활성 약제는 정맥내 투여에 바람직하지 않거나, 심지어는 약제의 입자가 모세관을 통한 혈류를 차단할 위험이 있기 때문에, 안전하지 않다.
미립자 약물의 용해 속도는 표면적이 증가함에 따라 증가할 것이다. 표면적을 증가시키는 한 방법은 입자 크기를 감소시키는 것이다. 따라서, 약학 조성물에 대한 약물 입자의 크기 및 크기 범위를 제어하여 미분 또는 미세화 약물을 제조하는 방법이 연구되고 있다.
예를 들어, 건식 밀링 기술이 입자 크기를 감소시키고, 그에 따라 약물 흡수에 영향을 미치기 위해 이용되고 있다. 그러나, 통상적인 건식 밀링에서, 분말도 한계는 일반적으로 약 100 미크론(100,000 nm) 영역에 이르며, 이 점에서 물질은 밀링 챔버 상에 케이킹하여 입자 크기의 추가 감소를 방해한다. 다른 한편으로, 입자 크기를 감소시키는데 습식 분쇄를 이용할 수 있으나, 응집이 작은 입자 크기 한계를 약 10 미크론(10,000 nm)으로 제한할 수 있다. 그러나, 습식 밀링 공정은 오염이 쉬워서 제약 업계에서는 습식 밀링에 편견이 있다. 또 다른 대체 밀링 기술인 상업적 에어젯 밀링은 입자의 평균 크기 범위를 약 1 내지 약 50 미크론(1,000-50,000 nm) 정도로 낮게 제공한다.
현재 난용성 활성 약제를 제제화하기 위한 몇 가지 방법이 이용되고 있다. 한가지 방법은 활성 약제를 가용성 염으로 제조하는 것이다. 이러한 방법을 사용할 수 없는 경우, 활성 약제의 용해도를 개선하기 위해 대안적인(보통 물리적) 방법이 이용된다. 대안의 방법은 일반적으로 활성 약제를 약제의 물리적 및 또는 화학적 성질을 변화시켜 그의 용해도를 개선하는 물리적 조건에 적용하는 것이다. 이들은 미소화, 결정 또는 다형상 구조 개선, 오일을 기반으로 한 용액 개발, 공용매, 표면 안정화제 또는 복합화제 사용, 마이크로-에멀젼, 초임계 유체 및 고체 분산물 또는 용액 생성과 같은 공정 기술을 포함한다. 이들 공정 중 복수 개를 조합하여 특정 치료 물질의 제제를 개선할 수 있다. 이들 방법 중 다수는 약물을 무정형 상태로 전환하는데, 이는 일반적으로 고 용해 속도에 이르게 한다. 그러나, 무정형 물질을 생성하는 제제 접근 방법은 물질의 안정성 문제 및 재결정화 가능성 때문에, 상용화 제제에 일반적이지 않다.
상기 약학 조성물을 제조하기 위한 이들 기술은 복잡한 경향이 있다. 예를 들어, 에멀젼 중합에서 마주치게 되는 주요 기술 장애는 제조 공정 종료시 비반응 모노머 또는 개시제와 같은 오염물(독성 수준이 바람직하지 않을 수 있다) 제거이다.
입자 크기를 감소시키기 위한 또 다른 방법은 약학적 약물의 마이크로캡슐 제조이며, 이 기술은 미크론화, 중합 및 공분산을 포함한다. 그러나, 이들 기술은 적어도 밀링으로 얻은 것과 같은 충분히 작은 입자를 생성할 수 없고, 공용매 및/또는 제거가 어려운 독성 모노머와 같은 오염물의 존재로 해서 제조 공정에 비용이 드는 것을 비롯한 다수의 단점이 있다.
지난 십 년 동안, 밀링(milling) 및 분쇄(grinding)와 같은 방법으로 약제를 초미세 분말로 전환함으로써 활성 약제의 용해도를 개선하는데 집중적인 과학적 연구가 행해졌다. 이들 기술을 이용하여 전체 표면적을 증가시키고 평균입자 크기를 감소시킴으로써 미립자 고체의 용해 속도를 증가시킬 수 있다.
미국 특허 제6,634,576호에 "상승적 공혼합물"을 제조하기 위해서, 약학적 활성 화합물과 같은 고체 물질을 습식 밀링하는 실시예에 대해 개시되었다.
국제 특허 출원 제PCT/AU2005/001977호(나노입자 조성물(들) 및 그의 합성 방법)에는 특히 전구체 화합물을 기계화학적 합성 조건하에서 공반응물과 접촉시키는 단계를 포함하고, 전구체 화합물과 공반응물의 고체상태 화학적 반응으로 담체 매트릭스 중에 분산된 치료적으로 활성인 나노입자를 생성하는 방법이 기술되었다. 국제 특허 출원 제PCT/AU2005/001977호에 기술된 기계화학적 합성은, 예를 들어 반응 혼합물을 밀링 매질의 존재하에 교반하여 기계적 에너지를 반응 혼합물로 전달시킴으로써 기계적 에너지를 사용하여 물질 또는 물질 혼합물의 화학적 반응, 결정 구조 변경 또는 상 변화를 활성화, 개시 또는 촉진하는 것에 관한 것이며, "기계화학적 활성화", "기계화학적 처리", "반응성 밀링" 및 관련 공정을 제한없이 포함한다.
국제 특허 출원 제PCT/AU2007/000910호(나노미립자 형태의 생물학적 활성 화합물의 제조방법)는, 특히 랄록시펜과 락토스 및 NaCl을 건식 밀링하여 상당한 응집 문제없이 나노미립자 랄록시펜을 제조하는 방법에 대해 기재하였다.
대다수 선행 기술 방법의 한결같은 제한은 상업적 규모의 밀링에 적합치 않다는 것이다.
본 발명은 표면적이 증가된 입자를 제공하는 동시에 상업적 규모로 확대할 수 있는 밀링 방법을 제공함으로써 선행 기술에서 드러난 문제를 해결하기 위한 방법을 제공한다.
이러한 기술이 적용될 수 있는 치료 분야의 한 예는 급성 통증 관리 분야이다. 멜록시캄(베링거 인겔하임(Boehringer Ingelheim) 제약 회사에 의해 Mobic®로서 시판) 등의 많은 통증 약제는 만성 통증에서 통증을 경감시키지만, 효과적인 치료 수준을 유지하기 위해 일량으로 섭취해야 한다.
멜록시캄은 체내에 서서히 흡수되는 수난용성 약물(Tmax가 4-5시간임)로서, 용해도를 개선하는 본 발명과 같은 방법은 흡수를 더욱 빨리 일어나게 하여 치료 효과를 더욱 신속히 개시시킬 수 있을 것이다. 멜록시캄은 또한 반감기가 길며(15-20시간), 따라서 하루 한 번만 섭취하면 된다. 빠른 흡수를 제공하는 본 발명과 같은 방법을 이용함으로써 멜록시캄 등의 약물은 만성 통증 약물에서 급성 통증 약물로 전환될 수 있다. 멜록시캄의 경우에는, 24시간에 걸쳐 지속적으로 통증을 경감시키면서 급성 통증을 치료적으로 경감할 수 있는 이점의 약제를 제공한다.
멜록시캄은 또한 경구 캡슐의 경우 준최적 생체이용성이 89%로서 IV 복용형에 견줄만하다. 이와 같은 준최적 생체이용성의 성분은 또한 약물의 수난용성에 기인할 것으로 보인다. 낮은 용해도가 이러한 준최적 생체이용성에 기여한다면, 본 발명과 같은 방법을 이용하여 상기 약물의 용해도를 개선하는 것은 효과적인 치료 용량을 제공하면서 더 낮은 활성 용량의 복용형을 제공할 수 있다.
수난용성 또는 물에 서서히 용해되는 물질의 생체이용성 개선과 관련하여 본 발명의 배경이 검토되었으나, 본 발명의 방법은 이하 본 발명의 내용으로부터 명백한 바와 같이, 그로만 적용이 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명의 배경이 치료제 또는 약학 화합물의 생체이용성 개선에 대해 주로 다루어 졌으나, 본 발명의 방법 적용이 명백히 이로만 제한되지 않는다. 예를 들어, 이하 본 발명의 내용으로부터 명백한 바와 같이, 본 발명의 방법의 적용 범위는 기능성 및 영양성 화합물, 보완 의약 화합물, 수의학적 치료 적용 및 농약적 적용, 예컨대 살충제, 살진균제 또는 제초제를 포함하나, 이들로 제한되지는 않는다.
또한, 본 발명은 치료 또는 약학 화합물, 기능성 식품 또는 영양제, 보완 의약품, 예컨대 식물 또는 다른 천연 물질중의 활성 성분, 수의학적 치료 화합물 또는 농약 화합물, 예컨대 살충제, 살진균제 또는 제초제를 예로 들 수 있으나, 이들로 제한되지 않는 생물학적 활성 화합물을 함유하는 물질에 적용된다. 특정 예는 활성 화합물 커큐민을 함유하는 강황 향신료, 또는 영양물질 ALA 오메가-3 지방산을 함유하는 아마씨이다. 이들 특정 예로서, 본 발명이 천연 산물 범위, 예컨대 종자, 코코아 및 코코아 고체, 커피, 허브, 향신료, 생물학적 활성 화합물을 함유하는 다른 식물 물질 또는 식품 재료에 제한 없이 적용될 수 있음을 보여준다. 상기 종류의 물질에 본 발명이 적용됨으로 해서 물질 내 활성 화합물의 이용성이 관련 출원에서 사용된 것보다 더 확대될 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 적용되는 물질은 경구적으로 섭취되는 경우 활성제는 더 생체 이용성이 될 것이다.
일 측면으로, 본 발명은 생물학적 활성물질의 입자가 건조 밀링 방법에 의해 상업적 규모로 제조될 수 있다는 예기치 않은 발견에 관한 것이다. 놀라운 일 측면으로, 상기 방법으로 생성된 입자 크기는 2000 nm 이하이다. 다른 놀라운 측면으로, 상기 방법으로 생성된 입자 크기는 1000 nm 이하이다. 또 다른 놀라운 측면으로, 활성물질의 결정도가 변하지 않거나, 실질적으로 변하지 않는다. 바람직한 구체예로, 본 발명은 멜록시캄 입자가 건조 밀링 방법에 의해 상업적 규모로 제조될 수 있다는 예기치 않은 발견에 관한 것이다.
요컨대, 일 측면으로, 본 발명은 고체의 생물학적 활성물질 및 제분가능한(millable) 분쇄 매트릭스를 다수의 밀링 바디(milling body)를 포함하는 밀에서 적어도 부분적으로 밀링된 분쇄 물질에 분산된 생물학적 활성물질의 입자를 제공하기에 충분한 시간 동안 건식 밀링하는 단계를 포함하는, 조성물의 제조방법을 포함한다.
바람직한 일 구체예에 있어서, 입자 수에 기초해 측정된 입자의 평균 입자 크기는 2000 nm, 1900 nm, 1800 nm, 1700 nm, 1600 nm, 1500 nm, 1400 nm, 1300 nm, 1200 nm, 1100 nm, 1000 nm, 900 nm, 800 nm, 700 nm, 600 nm, 500 nm, 400 nm, 300 nm, 200 nm 및 100 nm의 군 중에서 선택되는 크기와 같거나 이보다 작다. 바람직하게, 평균 입자 크기는 25 nm와 같거나 이보다 크다.
다른 바람직한 구체예에 있어서, 입자는 입자 부피에 기초해 측정된 중간 입자 크기가 2000 nm, 1900 nm, 1800 nm, 1700 nm, 1600 nm, 1500 nm, 1400 nm, 1300 nm, 1200 nm, 1100 nm, 1000 nm, 900 nm, 800 nm, 700 nm, 600 nm, 500 nm, 400 nm, 300 nm, 200 nm 및 100 nm의 군 중에서 선택되는 크기와 같거나 이보다 작다. 바람직하게, 중간 입자 크기는 25 nm와 같거나 이보다 크다. 바람직하게, 입자 부피에 기초해 2000 nm 미만(% < 2000 nm)인 입자 비율은 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 및 100%로 구성된 군 중에서 선택된다. 바람직하게, 입자 부피에 기초해 1000 nm 미만(% < 1000 nm)인 입자 비율은 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 및 100%로 구성된 군 중에서 선택된다. 바람직하게, 입자 부피에 기초해 500 nm 미만(% < 500 nm)인 입자 비율은 0%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 및 100%로 구성된 군 중에서 선택된다. 바람직하게, 입자 부피에 기초해 300 nm 미만(% < 300 nm)인 입자 비율은 0%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 및 100%로 구성된 군 중에서 선택된다. 바람직하게, 입자 부피에 기초해 200 nm 미만(% < 200 nm)인 입자 비율은 0%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 및 100%로 구성된 군 중에서 선택된다. 바람직하게, 입자 부피에 기초해 측정된 입자 크기 분포의 Dx는 10,000 nm, 5000 nm, 3000 nm, 2000 nm, 1900 nm, 1800 nm, 1700 nm, 1600 nm, 1500 nm, 1400 nm, 1300 nm, 1200 nm, 1100 nm, 1000 nm, 900 nm, 800 nm, 700 nm, 600 nm, 500 nm, 400 nm, 300 nm, 200 nm 및 100 nm와 같거나 그보다 작은 것으로 구성된 군 중에서 선택되며; 여기에서 x는 90 이상이다.
또 다른 바람직한 구체예에 있어서, 생물학적 활성물질의 결정도 프로파일은 생물학적 활성물질의 적어도 50%가 결정성, 생물학적 활성물질의 적어도 60%가 결정성, 생물학적 활성물질의 적어도 70%가 결정성, 생물학적 활성물질의 적어도 75%가 결정성, 생물학적 활성물질의 적어도 85%가 결정성, 생물학적 활성물질의 적어도 90%가 결정성, 생물학적 활성물질의 적어도 95%가 결정성 및 생물학적 활성물질의 적어도 98%가 결정성인 것으로 구성된 군 중에서 선택된다. 더욱 바람직하게는, 생물학적 활성물질의 결정도 프로파일은 물질이 본원에 기재된 방법에 적용되기 전 생물학적 활성물질의 결정도 프로파일과 실질적으로 동일하다.
또 다른 바람직한 구체예에 있어서, 생물학적 활성물질의 무정형 함량은 생물학적 활성물질의 50% 미만이 무정형, 생물학적 활성물질의 40% 미만이 무정형, 생물학적 활성물질의 30% 미만이 무정형, 생물학적 활성물질의 25% 미만이 무정형, 생물학적 활성물질의 15% 미만이 무정형, 생물학적 활성물질의 10% 미만이 무정형, 생물학적 활성물질의 5% 미만이 무정형 및 생물학적 활성물질의 2% 미만이 무정형인 것으로 구성된 군 중에서 선택된다. 바람직하게, 생물학적 활성물질은 물질이 본원에 기재된 방법에 적용된 후 무정형 함량이 유의적으로 증가하지 않는다.
또 다른 바람직한 구체예에 있어서, 밀링 기간은 10분 내지 2시간, 10분 내지 90분, 10분 내지 1시간, 10분 내지 45분, 10분 내지 30분, 5분 내지 30분, 5분 내지 20분, 2분 내지 10분, 2분 내지 5분, 1분 내지 20분, 1분 내지 10분, 및 1분 내지 5분으로 구성된 군 중에서 선택되는 범위이다.
또 다른 바람직한 구체예에 있어서, 밀링 매질은 세라믹, 유리, 폴리머, 강자성 물질 및 금속으로 구성된 군 중에서 선택된다. 바람직하게, 밀링 매질은 1 내지 20 mm, 2 내지 15 mm 및 3 내지 10 mm로 구성된 군 중에서 선택되는 직경을 가지는 강구(steel ball)이다. 또 다른 바람직한 구체예에 있어서, 밀링 매질은 1 내지 20 mm, 2 내지 15 mm 및 3 내지 10 mm로 구성된 군 중에서 선택되는 직경을 가지는 산화지르콘 볼이다. 바람직하게, 건식 밀링 장치는 어트리터(attritor) 밀(수평 또는 수직), 장동(nutating) 밀, 타워(tower) 밀, 펄(pearl) 밀, 플래너터리(planetary) 밀, 진동(vibratory) 밀, 에센트릭 진동(eccentric vibratory) 밀, 중력 의존식(gravity-dependent-type) 볼 밀, 로드(rod) 밀, 롤러 밀 및 크루셔(crusher) 밀로 구성된 군 중에서 선택되는 밀이다. 바람직하게, 밀링 장치 내 밀링 매질은 1, 2 또는 3개의 회전축으로 기계적으로 교반된다. 바람직하게, 방법은 생물학적 활성물질을 연속식으로 생산하도록 구성된다.
바람직하게, 임의의 주어진 시간에서 밀내 생물학적 활성물질 및 분쇄 매트릭스의 총 배합량은 200 g, 500 g, 1 kg, 2 kg, 5 kg, 10 kg, 20 kg, 30 kg, 50 kg, 75 kg, 100 kg, 150 kg, 200 kg으로 구성된 군 중에서 선택되는 질량 이상이다. 바람직하게, 생물학적 활성물질 및 분쇄 매트릭스의 총 배합량은 2000 kg 미만이다.
바람직하게, 생물학적 활성물질은 멜록시캄 또는 그의 유도체 또는 염으로 으로 구성된 군 중에서 선택된다.
다른 바람직한 구체예에 있어서, 분쇄 매트릭스는 단일 물질이거나, 임의 비율의 2 이상의 물질의 혼합물이다. 바람직하게, 단일 물질 또는 2 이상의 물질의 혼합물은 만니톨, 소르비톨, 이소말트, 자일리톨, 말티톨, 락티톨, 에리스리톨, 아라비톨, 리비톨, 글루코스, 프럭토스, 만노스, 갈락토스, 무수 락토스, 락토스 모노하이드레이트, 수크로스, 말토스, 트레할로스, 말토덱스트린, 덱스트린, 이눌린, 덱스트레이트, 폴리덱스트로스, 전분, 밀가루, 옥수수가루, 쌀가루, 쌀 전분, 타피오카가루, 타피오카 전분, 감자가루, 감자 전분, 그밖의 다른 가루 및 전분, 분유, 탈지 분유, 다른 우유 고형분 및 유도체, 대두가루, 대두 밀 또는 다른 대두 제품, 셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 미정질 셀룰로스를 기반으로 한 공블렌드 물질, 전호화(또는 부분) 전분, HPMC, CMC, HPC, 시트르산, 타르타르산, 말산, 말레산, 푸마르산, 아스코르브산, 숙신산, 시트르산나트륨, 타르트산나트륨, 말산나트륨, 아스코르브산나트륨, 시트르산칼륨, 타르트산칼륨, 말산칼륨, 아세트산나트륨, 아스코르브산칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산마그네슘, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨 및 탄산칼슘, 제2 인산칼슘, 제3 인산칼슘, 황산나트륨, 염화나트륨, 메타중아황산나트륨, 티오황산나트륨, 염화암모늄, 글라우버(Glauber's) 염, 탄산암모늄, 중황산나트륨, 황산마그네슘, 명반, 염화칼륨, 황산수소나트륨, 수산화나트륨, 결정성 수산화물, 탄산수소염, 염화암모늄, 메틸아민 하이드로클로라이드, 브롬화암모늄, 실리카, 서멀(thermal) 실리카, 알루미나, 이산화티탄, 탈크, 쵸크, 운모, 카올린, 벤토나이트, 헥토라이트, 삼규산마그네슘, 클레이 기반 물질 또는 규산알루미늄, 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 스테아릴 설페이트, 나트륨 세틸 설페이트, 나트륨 세토스테아릴 설페이트, 나트륨 도큐세이트, 데옥시콜산나트륨, N-라우로일사르코신 나트륨 염, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세롤 디스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 카프릴레이트, 글리세릴 올레에이트, 벤잘코늄 클로라이드, CTAB, CTAC, 세트리미드(Cetrimide), 세틸피리디늄 클로라이드, 세틸피리디늄 브로마이드, 벤제토늄 클로라이드, PEG 40 스테아레이트, PEG 100 스테아레이트, 폴록사머 188, 폴록사머 338, 폴록사머 407, 폴리옥실 2 스테아릴 에테르, 폴리옥실 100 스테아릴 에테르, 폴리옥실 20 스테아릴 에테르, 폴리옥실 10 스테아릴 에테르, 폴리옥실 20 세틸 에테르, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 61, 폴리소르베이트 65, 폴리소르베이트 80, 폴리옥실 35 피마자유, 폴리옥실 40 피마자유, 폴리옥실 60 피마자유, 폴리옥실 100 피마자유, 폴리옥실 200 피마자유, 폴리옥실 40 수소첨가 피마자유, 폴리옥실 60 수소첨가 피마자유, 폴리옥실 100 수소첨가 피마자유, 폴리옥실 200 수소첨가 피마자유, 세토스테아릴 알코올, 마크로겔 15 하이드록시스테아레이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 트리올레에이트, 수크로스 팔미테이트, 수크로스 스테아레이트, 수크로스 디스테아레이트, 수크로스 라우레이트, 글리코콜산, 글리콜산나트륨, 콜산, 콜산나트륨, 데옥시콜산나트륨, 데옥시콜산, 타우로콜산나트륨, 타우로콜산, 타우로데옥시콜산나트륨, 타우로데옥시콜산, 대두 레시틴, 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜세린, 포스파티딜이노시톨, PEG4000, PEG6000, PEG8000, PEG10000, PEG20000, 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물/리그노설포네이트 블렌드, 칼슘 도데실벤젠 설포네이트, 나트륨 도데실벤젠 설포네이트, 디이소프로필 나프탈렌설포네이트, 에리스리톨 디스테아레이트, 나프탈렌 설포네이트 포름알데하이드 축합물, 노닐페놀 에톡실레이트(poe-30), 트리스티릴페놀 에톡실레이트, 폴리옥시에틸렌(15) 탤로알킬아민, 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트, 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물, 나트륨 알킬벤젠 설포네이트, 나트륨 이소프로필 나프탈렌 설포네이트, 나트륨 메틸 나프탈렌 포름알데하이드 설포네이트, 나트륨 n-부틸 나프탈렌 설포네이트, 트리데실 알코올 에톡실레이트(poe-18), 트리에탄올아민 이소데칸올 포스페이트 에스테르, 트리에탄올아민 트리스티릴포스페이트 에스테르, 트리스티릴페놀 에톡실레이트 설페이트, 비스(2-하이드록시에틸)탤로알킬아민으로 구성된 군 중에서 선택된다. 바람직하게, 단일(또는 제1) 물질의 농도는 5-99% w/w, 10-95% w/w, 15-85% w/w, 20-80% w/w, 25-75% w/w, 30-60% w/w, 40-50% w/w로 구성된 군 중에서 선택된다. 바람직하게, 제2 또는 후속 물질의 농도는 5-50% w/w, 5-40% w/w, 5-30% w/w, 5-20% w/w, 10-40% w/w, 10-30% w/w, 10-20% w/w, 20-40% w/w, 또는 20-30% w/w로 구성된 군 중에서 선택되거나, 또는 제2 또는 후속 물질이 계면활성제 또는 수용성 폴리머인 경우, 농도는 0.1-10% w/w, 0.1-5% w/w, 0.1-2.5% w/w, 0.1-2% w/w, 0.1-1%, 0.5-5% w/w, 0.5-3% w/w, 0.5-2% w/w, 0.5-1.5%, 0.5-1% w/w, 0.75-1.25% w/w, 0.75-1% 및 1% w/w로 구성된 군 중에서 선택된다.
바람직하게, 분쇄 매트릭스는 다음(a) 내지 (k)로 구성된 군 중에서 선택된다:
(a) 락토스 모노하이드레이트; 또는 자일리톨; 무수 락토스; 미정질 셀룰로스; 수크로스; 글루코스; 염화나트륨; 탈크; 카올린; 탄산칼슘; 말산; 시트르산삼나트륨 디하이드레이트; D,L-말산; 나트륨 펜탄 설페이트; 나트륨 옥타데실 설페이트; 브리즈(brij)700; 브리즈76; 나트륨 n-라우로일 사크로신; 레시틴; 도큐세이트 나트륨; 폴리옥실-40-스테아레이트; 에어로실(aerosil) R972 발연 실리카; 나트륨 라우릴 설페이트 또는 사슬 길이 C5 내지 C18의 다른 알킬 설페이트 계면활성제; 폴리비닐 피롤리돈; 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 3000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 6000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 8000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 10000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 브리즈700, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 407, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 338, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 188; 폴록사머 407, 폴록사머 338, 폴록사머 188, 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물/리그노설포네이트 블렌드; 칼슘 도데실벤젠 설포네이트(분지형); 디이소프로필 나프탈렌설포네이트; 에리스리톨 디스테아레이트; 선형 및 분지형 도데실벤젠 설폰산; 나프탈렌 설포네이트 포름알데하이드 축합물; 노닐페놀 에톡실레이트, POE-30; 포스페이트 에스테르, 트리스티릴페놀 에톡실레이트, 유리산; 폴리옥시에틸렌(15) 탤로알킬아민; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물; 나트륨 알킬벤젠 설포네이트; 나트륨 이소프로필 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 메틸 나프탈렌; 포름알데하이드 설포네이트; n-부틸 나프탈렌 설포네이트의 나트륨 염; 트리데실 알코올 에톡실레이트, POE-18; 트리에탄올아민 이소데칸올 포스페이트 에스테르; 트리에탄올아민 트리스티릴포스페이트 에스테르; 트리스티릴페놀 에톡실레이트 설페이트; 비스(2-하이드록시에틸)탤로알킬아민으로 구성된 군 중에서 선택되는 적어도 하나의 물질과 배합된 락토스 모노하이드레이트.
(b) 무수 락토스; 또는 락토스 모노하이드레이트; 자일리톨; 미정질 셀룰로스; 수크로스; 글루코스; 염화나트륨; 탈크; 카올린; 탄산칼슘; 말산; 시트르산삼나트륨 디하이드레이트; D,L-말산; 나트륨 펜탄 설페이트; 나트륨 옥타데실 설페이트; 브리즈700; 브리즈76; 나트륨 n-라우로일 사크로신; 레시틴; 도큐세이트 나트륨; 폴리옥실-40-스테아레이트; 에어로실 R972 발연 실리카; 나트륨 라우릴 설페이트 또는 사슬 길이 C5 내지 C18의 다른 알킬 설페이트 계면활성제; 폴리비닐 피롤리돈; 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 3000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 6000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 8000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 10000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 브리즈700, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 407, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 338, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 188; 폴록사머 407, 폴록사머 338, 폴록사머 188, 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물/리그노설포네이트 블렌드; 칼슘 도데실벤젠 설포네이트(분지형); 디이소프로필 나프탈렌설포네이트; 에리스리톨 디스테아레이트; 선형 및 분지형 도데실벤젠 설폰산; 나프탈렌 설포네이트 포름알데하이드 축합물; 노닐페놀 에톡실레이트, POE-30; 포스페이트 에스테르, 트리스티릴페놀 에톡실레이트, 유리산; 폴리옥시에틸렌(15) 탤로알킬아민; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물; 나트륨 알킬벤젠 설포네이트; 나트륨 이소프로필 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 메틸 나프탈렌; 포름알데하이드 설포네이트; n-부틸 나프탈렌 설포네이트의 나트륨 염; 트리데실 알코올 에톡실레이트, POE-18; 트리에탄올아민 이소데칸올 포스페이트 에스테르; 트리에탄올아민 트리스티릴포스페이트 에스테르; 트리스티릴페놀 에톡실레이트 설페이트; 비스(2-하이드록시에틸)탤로알킬아민으로 구성된 군 중에서 선택되는 적어도 하나의 물질과 배합된 무수 락토스.
(c) 만니톨; 또는 락토스 모노하이드레이트; 자일리톨; 무수 락토스; 미정질 셀룰로스; 수크로스; 글루코스; 염화나트륨; 탈크; 카올린; 탄산칼슘; 말산; 시트르산삼나트륨 디하이드레이트; D,L-말산; 나트륨 펜탄 설페이트; 나트륨 옥타데실 설페이트; 브리즈700; 브리즈76; 나트륨 n-라우로일 사크로신; 레시틴; 도큐세이트 나트륨; 폴리옥실-40-스테아레이트; 에어로실 R972 발연 실리카; 나트륨 라우릴 설페이트 또는 사슬 길이 C5 내지 C18의 다른 알킬 설페이트 계면활성제; 폴리비닐 피롤리돈; 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 3000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 6000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 8000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 10000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 브리즈700, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 407, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 338, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 188; 폴록사머 407, 폴록사머 338, 폴록사머 188, 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물/리그노설포네이트 블렌드; 칼슘 도데실벤젠 설포네이트(분지형); 디이소프로필 나프탈렌설포네이트; 에리스리톨 디스테아레이트; 선형 및 분지형 도데실벤젠 설폰산; 나프탈렌 설포네이트 포름알데하이드 축합물; 노닐페놀 에톡실레이트, POE-30; 포스페이트 에스테르, 트리스티릴페놀 에톡실레이트, 유리산; 폴리옥시에틸렌(15) 탤로알킬아민; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물; 나트륨 알킬벤젠 설포네이트; 나트륨 이소프로필 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 메틸 나프탈렌; 포름알데하이드 설포네이트; n-부틸 나프탈렌 설포네이트의 나트륨 염; 트리데실 알코올 에톡실레이트, POE-18; 트리에탄올아민 이소데칸올 포스페이트 에스테르; 트리에탄올아민 트리스티릴포스페이트 에스테르; 트리스티릴페놀 에톡실레이트 설페이트; 비스(2-하이드록시에틸)탤로알킬아민으로 구성된 군 중에서 선택되는 적어도 하나의 물질과 배합된 만니톨.
(d) 수크로스; 또는 락토스 모노하이드레이트; 무수 락토스; 만니톨; 미정질 셀룰로스; 글루코스; 염화나트륨; 탈크; 카올린; 탄산칼슘; 말산; 타르타르산; 시트르산삼나트륨 디하이드레이트; D,L-말산; 나트륨 펜탄 설페이트; 나트륨 옥타데실 설페이트; 브리즈700; 브리즈76; 나트륨 n-라우로일 사크로신; 레시틴; 도큐세이트 나트륨; 폴리옥실-40-스테아레이트; 에어로실 R972 발연 실리카; 나트륨 라우릴 설페이트 또는 사슬 길이 C5 내지 C18의 다른 알킬 설페이트 계면활성제; 폴리비닐 피롤리돈; 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 3000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 6000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 8000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 10000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 브리즈700, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 407, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 338, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 188; 폴록사머 407, 폴록사머 338, 폴록사머 188, 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물/리그노설포네이트 블렌드; 칼슘 도데실벤젠 설포네이트(분지형); 디이소프로필 나프탈렌설포네이트; 에리스리톨 디스테아레이트; 선형 및 분지형 도데실벤젠 설폰산; 나프탈렌 설포네이트 포름알데하이드 축합물; 노닐페놀 에톡실레이트, POE-30; 포스페이트 에스테르, 트리스티릴페놀 에톡실레이트, 유리산; 폴리옥시에틸렌(15) 탤로알킬아민; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물; 나트륨 알킬벤젠 설포네이트; 나트륨 이소프로필 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 메틸 나프탈렌; 포름알데하이드 설포네이트; n-부틸 나프탈렌 설포네이트의 나트륨 염; 트리데실 알코올 에톡실레이트, POE-18; 트리에탄올아민 이소데칸올 포스페이트 에스테르; 트리에탄올아민 트리스티릴포스페이트 에스테르; 트리스티릴페놀 에톡실레이트 설페이트; 비스(2-하이드록시에틸)탤로알킬아민으로 구성된 군 중에서 선택되는 적어도 하나의 물질과 배합된 수크로스.
(e) 글루코스; 또는 락토스 모노하이드레이트; 무수 락토스; 만니톨; 미정질 셀룰로스; 수크로스; 염화나트륨; 탈크; 카올린; 탄산칼슘; 말산; 타르타르산; 시트르산삼나트륨 디하이드레이트; D,L-말산; 나트륨 펜탄 설페이트; 나트륨 옥타데실 설페이트; 브리즈700; 브리즈76; 나트륨 n-라우로일 사크로신; 레시틴; 도큐세이트 나트륨; 폴리옥실-40-스테아레이트; 에어로실 R972 발연 실리카; 나트륨 라우릴 설페이트 또는 사슬 길이 C5 내지 C18의 다른 알킬 설페이트 계면활성제; 폴리비닐 피롤리돈; 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 3000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 6000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 8000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 10000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 브리즈700, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 407, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 338, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 188; 폴록사머 407, 폴록사머 338, 폴록사머 188, 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물/리그노설포네이트 블렌드; 칼슘 도데실벤젠 설포네이트(분지형); 디이소프로필 나프탈렌설포네이트; 에리스리톨 디스테아레이트; 선형 및 분지형 도데실벤젠 설폰산; 나프탈렌 설포네이트 포름알데하이드 축합물; 노닐페놀 에톡실레이트, POE-30; 포스페이트 에스테르, 트리스티릴페놀 에톡실레이트, 유리산; 폴리옥시에틸렌(15) 탤로알킬아민; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물; 나트륨 알킬벤젠 설포네이트; 나트륨 이소프로필 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 메틸 나프탈렌; 포름알데하이드 설포네이트; n-부틸 나프탈렌 설포네이트의 나트륨 염; 트리데실 알코올 에톡실레이트, POE-18; 트리에탄올아민 이소데칸올 포스페이트 에스테르; 트리에탄올아민 트리스티릴포스페이트 에스테르; 트리스티릴페놀 에톡실레이트 설페이트; 비스(2-하이드록시에틸)탤로알킬아민으로 구성된 군 중에서 선택되는 적어도 하나의 물질과 배합된 글루코스.
(f) 염화나트륨; 또는 락토스 모노하이드레이트; 무수 락토스; 만니톨; 미정질 셀룰로스; 수크로스; 글루코스; 탈크; 카올린; 탄산칼슘; 말산; 타르타르산; 시트르산삼나트륨 디하이드레이트; D,L-말산; 나트륨 펜탄 설페이트; 나트륨 옥타데실 설페이트; 브리즈700; 브리즈76; 나트륨 n-라우로일 사크로신; 레시틴; 도큐세이트 나트륨; 폴리옥실-40-스테아레이트; 에어로실 R972 발연 실리카; 나트륨 라우릴 설페이트 또는 사슬 길이 C5 내지 C18의 다른 알킬 설페이트 계면활성제; 폴리비닐 피롤리돈; 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 3000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 6000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 8000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 10000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 브리즈700, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 407, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 338, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 188; 폴록사머 407, 폴록사머 338, 폴록사머 188, 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물/리그노설포네이트 블렌드; 칼슘 도데실벤젠 설포네이트(분지형); 디이소프로필 나프탈렌설포네이트; 에리스리톨 디스테아레이트; 선형 및 분지형 도데실벤젠 설폰산; 나프탈렌 설포네이트 포름알데하이드 축합물; 노닐페놀 에톡실레이트, POE-30; 포스페이트 에스테르, 트리스티릴페놀 에톡실레이트, 유리산; 폴리옥시에틸렌(15) 탤로알킬아민; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물; 나트륨 알킬벤젠 설포네이트; 나트륨 이소프로필 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 메틸 나프탈렌; 포름알데하이드 설포네이트; n-부틸 나프탈렌 설포네이트의 나트륨 염; 트리데실 알코올 에톡실레이트, POE-18; 트리에탄올아민 이소데칸올 포스페이트 에스테르; 트리에탄올아민 트리스티릴 포스페이트 에스테르; 트리스티릴페놀 에톡실레이트 설페이트; 비스(2-하이드록시에틸)탤로알킬아민으로 구성된 군 중에서 선택되는 적어도 하나의 물질과 배합된 염화나트륨.
(g) 자일리톨; 또는 락토스 모노하이드레이트; 무수 락토스; 만니톨; 미정질 셀룰로스; 수크로스; 글루코스; 염화나트륨; 탈크; 카올린; 탄산칼슘; 말산; 타르타르산; 시트르산삼나트륨 디하이드레이트; D,L-말산; 나트륨 펜탄 설페이트; 나트륨 옥타데실 설페이트; 브리즈700; 브리즈76; 나트륨 n-라우로일 사크로신; 레시틴; 도큐세이트 나트륨; 폴리옥실-40-스테아레이트; 에어로실 R972 발연 실리카; 나트륨 라우릴 설페이트 또는 사슬 길이 C5 내지 C18의 다른 알킬 설페이트 계면활성제; 폴리비닐 피롤리돈; 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 3000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 6000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 8000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 10000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 브리즈700, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 407, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 338, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 188; 폴록사머 407, 폴록사머 338, 폴록사머 188, 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물/리그노설포네이트 블렌드; 칼슘 도데실벤젠 설포네이트(분지형); 디이소프로필 나프탈렌설포네이트; 에리스리톨 디스테아레이트; 선형 및 분지형 도데실벤젠 설폰산; 나프탈렌 설포네이트 포름알데하이드 축합물; 노닐페놀 에톡실레이트, POE-30; 포스페이트 에스테르, 트리스티릴페놀 에톡실레이트, 유리산; 폴리옥시에틸렌(15) 탤로알킬아민; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물; 나트륨 알킬벤젠 설포네이트; 나트륨 이소프로필 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 메틸 나프탈렌; 포름알데하이드 설포네이트; n-부틸 나프탈렌 설포네이트의 나트륨 염; 트리데실 알코올 에톡실레이트, POE-18; 트리에탄올아민 이소데칸올 포스페이트 에스테르; 트리에탄올아민 트리스티릴 포스페이트 에스테르; 트리스티릴페놀 에톡실레이트 설페이트; 비스(2-하이드록시에틸)탤로알킬아민으로 구성된 군 중에서 선택되는 적어도 하나의 물질과 배합된 자일리톨.
(h) 타르타르산; 또는 락토스 모노하이드레이트; 무수 락토스; 만니톨; 미정질 셀룰로스; 수크로스; 글루코스; 염화나트륨; 탈크; 카올린; 탄산칼슘; 말산; 시트르산삼나트륨 디하이드레이트; D,L-말산; 나트륨 펜탄 설페이트; 나트륨 옥타데실 설페이트; 브리즈700; 브리즈76; 나트륨 n-라우로일 사크로신; 레시틴; 도큐세이트 나트륨; 폴리옥실-40-스테아레이트; 에어로실 R972 발연 실리카; 나트륨 라우릴 설페이트 또는 사슬 길이 C5 내지 C18의 다른 알킬 설페이트 계면활성제; 폴리비닐 피롤리돈; 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 3000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 6000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 8000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 10000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 브리즈700, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 407, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 338, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 188; 폴록사머 407, 폴록사머 338, 폴록사머 188, 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물/리그노설포네이트 블렌드; 칼슘 도데실벤젠 설포네이트(분지형); 디이소프로필 나프탈렌설포네이트; 에리스리톨 디스테아레이트; 선형 및 분지형 도데실벤젠 설폰산; 나프탈렌 설포네이트 포름알데하이드 축합물; 노닐페놀 에톡실레이트, POE-30; 포스페이트 에스테르, 트리스티릴페놀 에톡실레이트, 유리산; 폴리옥시에틸렌(15) 탤로알킬아민; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물; 나트륨 알킬벤젠 설포네이트; 나트륨 이소프로필 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 메틸 나프탈렌; 포름알데하이드 설포네이트; n-부틸 나프탈렌 설포네이트의 나트륨 염; 트리데실 알코올 에톡실레이트, POE-18; 트리에탄올아민 이소데칸올 포스페이트 에스테르; 트리에탄올아민 트리스티릴 포스페이트 에스테르; 트리스티릴페놀 에톡실레이트 설페이트; 비스(2-하이드록시에틸)탤로알킬아민으로 구성된 군 중에서 선택되는 적어도 하나의 물질과 배합된 타르타르산.
(i) 미정질 셀룰로스; 또는 락토스 모노하이드레이트; 자일리톨; 무수 락토스; 만니톨; 수크로스; 글루코스; 염화나트륨; 탈크; 카올린; 탄산칼슘; 말산; 타르타르산; 시트르산삼나트륨 디하이드레이트; D,L-말산; 나트륨 펜탄 설페이트; 나트륨 옥타데실 설페이트; 브리즈700; 브리즈76; 나트륨 n-라우로일 사크로신; 레시틴; 도큐세이트 나트륨; 폴리옥실-40-스테아레이트; 에어로실 R972 발연 실리카; 나트륨 라우릴 설페이트 또는 사슬 길이 C5 내지 C18의 다른 알킬 설페이트 계면활성제; 폴리비닐 피롤리돈; 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 3000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 6000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 8000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 10000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 브리즈700, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 407, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 338, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 188; 폴록사머 407, 폴록사머 338, 폴록사머 188, 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물/리그노설포네이트 블렌드; 칼슘 도데실벤젠 설포네이트(분지형); 디이소프로필 나프탈렌설포네이트; 에리스리톨 디스테아레이트; 선형 및 분지형 도데실벤젠 설폰산; 나프탈렌 설포네이트 포름알데하이드 축합물; 노닐페놀 에톡실레이트, POE-30; 포스페이트 에스테르, 트리스티릴페놀 에톡실레이트, 유리산; 폴리옥시에틸렌(15) 탤로알킬아민; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물; 나트륨 알킬벤젠 설포네이트; 나트륨 이소프로필 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 메틸 나프탈렌; 포름알데하이드 설포네이트; n-부틸 나프탈렌 설포네이트의 나트륨 염; 트리데실 알코올 에톡실레이트, POE-18; 트리에탄올아민 이소데칸올 포스페이트 에스테르; 트리에탄올아민 트리스티릴 포스페이트 에스테르; 트리스티릴페놀 에톡실레이트 설페이트; 비스(2-하이드록시에틸)탤로알킬아민으로 구성된 군 중에서 선택되는 적어도 하나의 물질과 배합된 미정질 셀룰로스.
(j) 락토스 모노하이드레이트; 자일리톨; 무수 락토스; 만니톨; 미정질 셀룰로스; 수크로스; 글루코스; 염화나트륨; 탈크; 카올린; 탄산칼슘; 말산; 타르타르산; 시트르산삼나트륨 디하이드레이트; D,L-말산; 나트륨 펜탄 설페이트; 나트륨 옥타데실 설페이트; 브리즈700; 브리즈76; 나트륨 n-라우로일 사크로신; 레시틴; 도큐세이트 나트륨; 폴리옥실-40-스테아레이트; 에어로실 R972 발연 실리카; 나트륨 라우릴 설페이트 또는 사슬 길이 C5 내지 C18의 다른 알킬 설페이트 계면활성제; 폴리비닐 피롤리돈; 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 3000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 6000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 8000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 10000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 브리즈700, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 407, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 338, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 188; 폴록사머 407, 폴록사머 338, 폴록사머 188, 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물/리그노설포네이트 블렌드; 칼슘 도데실벤젠 설포네이트(분지형); 디이소프로필 나프탈렌설포네이트; 에리스리톨 디스테아레이트; 선형 및 분지형 도데실벤젠 설폰산; 나프탈렌 설포네이트 포름알데하이드 축합물; 노닐페놀 에톡실레이트, POE-30; 포스페이트 에스테르, 트리스티릴페놀 에톡실레이트, 유리산; 폴리옥시에틸렌(15) 탤로알킬아민; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물; 나트륨 알킬벤젠 설포네이트; 나트륨 이소프로필 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 메틸 나프탈렌; 포름알데하이드 설포네이트; n-부틸 나프탈렌 설포네이트의 나트륨 염; 트리데실 알코올 에톡실레이트, POE-18; 트리에탄올아민 이소데칸올 포스페이트 에스테르; 트리에탄올아민 트리스티릴포스페이트 에스테르; 트리스티릴페놀 에톡실레이트 설페이트; 비스(2-하이드록시에틸)탤로알킬아민으로 구성된 군 중에서 선택되는 적어도 하나의 물질과 배합된 카올린.
(k) 락토스 모노하이드레이트; 자일리톨; 무수 락토스; 만니톨; 미정질 셀룰로스; 수크로스; 글루코스; 염화나트륨; 카올린; 탄산칼슘; 말산; 타르타르산; 시트르산삼나트륨 디하이드레이트; D,L-말산; 나트륨 펜탄 설페이트; 나트륨 옥타데실 설페이트; 브리즈700; 브리즈76; 나트륨 n-라우로일 사크로신; 레시틴; 도큐세이트 나트륨; 폴리옥실-40-스테아레이트; 에어로실 R972 발연 실리카; 나트륨 라우릴 설페이트 또는 사슬 길이 C5 내지 C18의 다른 알킬 설페이트 계면활성제; 폴리비닐 피롤리돈; 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 3000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 6000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 8000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 10000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 브리즈700, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 407, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 338, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 188; 폴록사머 407, 폴록사머 338, 폴록사머 188, 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물/리그노설포네이트 블렌드; 칼슘 도데실벤젠 설포네이트(분지형); 디이소프로필 나프탈렌설포네이트; 에리스리톨 디스테아레이트; 선형 및 분지형 도데실벤젠 설폰산; 나프탈렌 설포네이트 포름알데하이드 축합물; 노닐페놀 에톡실레이트, POE-30; 포스페이트 에스테르, 트리스티릴페놀 에톡실레이트, 유리산; 폴리옥시에틸렌(15) 탤로알킬아민; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물; 나트륨 알킬벤젠 설포네이트; 나트륨 이소프로필 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 메틸 나프탈렌; 포름알데하이드 설포네이트; n-부틸 나프탈렌 설포네이트의 나트륨 염; 트리데실 알코올 에톡실레이트, POE-18; 트리에탄올아민 이소데칸올 포스페이트 에스테르; 트리에탄올아민 트리스티릴포스페이트 에스테르; 트리스티릴페놀 에톡실레이트 설페이트; 비스(2-하이드록시에틸)탤로알킬아민으로 구성된 군 중에서 선택되는 적어도 하나의 물질과 배합된 탈크.
바람직하게, 분쇄 매트릭스는 약학 제품용으로 GRAS(일반적으로 안전하다고 간주되는) 물질; 농약 제제에 사용될 수 있는 것으로 간주되는 물질; 및 수의학적 제제에 사용될 수 있는 것으로 간주되는 물질로 구성된 군 중에서 선택된다.
또 다른 바람직한 구체예에 있어서, 밀링 조제 또는 밀링 조제의 배합물이 사용된다. 바람직하게, 밀링 조제는 콜로이드성 실리카, 계면활성제, 폴리머, 스테아르산 및 그의 유도체로 구성된 군 중에서 선택된다. 바람직하게, 계면활성제는 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴록사머, 폴록사민, 사르코신 기반 계면활성제, 폴리소르베이트, 지방족 알코올, 알킬 및 아릴 설페이트, 알킬 및 아릴 폴리에테르 설포네이트 및 다른 설페이트 계면활성제, 트리메틸 암모늄 기반 계면활성제, 레시틴 및 다른 포스포리피드, 담즙산염, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 소르비탄 지방산 에스테르, 수크로스 지방산 에스테르, 알킬 글루코피라노사이드, 알킬 말토피라노사이드, 글리세롤 지방산 에스테르, 알킬 벤젠 설폰산, 알킬 에테르 카복실산, 알킬 및 아릴 포스페이트 에스테르, 알킬 및 아릴 설페이트 에스테르, 알킬 및 아릴 설폰산, 알킬 페놀 포스페이트 에스테르, 알킬 페놀 설페이트 에스테르, 알킬 및 아릴 포스페이트, 알킬 폴리사카라이드, 알킬아민 에톡실레이트, 알킬-나프탈렌 설포네이트 포름알데하이드 축합물, 설포숙시네이트, 리그노설포네이트, 세토-올레일 알코올 에톡실레이트, 축합 나프탈렌 설포네이트, 디알킬 및 알킬 나프탈렌 설포네이트, 디알킬 설포숙시네이트, 에톡실화 노닐페놀, 에틸렌 글리콜 에스테르, 지방 알코올 알콕실레이트, 수소첨가 탤로알킬아민, 모노-알킬 설포숙시나메이트, 노닐 페놀 에톡실레이트, 나트륨 올레일 N-메틸 타우레이트, 탤로알킬아민, 선형 및 분지형 도데실벤젠 설폰산으로 구성된 군 중에서 선택된다.
바람직하게, 계면활성제는 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 스테아릴 설페이트, 나트륨 세틸 설페이트, 나트륨 세토스테아릴 설페이트, 나트륨 도큐세이트, 데옥시콜산나트륨, N-라우로일사르코신 나트륨 염, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세롤 디스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 카프릴레이트, 글리세릴 올레에이트, 벤잘코늄 클로라이드, CTAB, CTAC, 세트리미드, 세틸피리디늄 클로라이드, 세틸피리디늄 브로마이드, 벤제토늄 클로라이드, PEG 40 스테아레이트, PEG 100 스테아레이트, 폴록사머 188, 폴록사머 338, 폴록사머 407, 폴리옥실 2 스테아릴 에테르, 폴리옥실 100 스테아릴 에테르, 폴리옥실 20 스테아릴 에테르, 폴리옥실 10 스테아릴 에테르, 폴리옥실 20 세틸 에테르, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 61, 폴리소르베이트 65, 폴리소르베이트 80, 폴리옥실 35 피마자유, 폴리옥실 40 피마자유, 폴리옥실 60 피마자유, 폴리옥실 100 피마자유, 폴리옥실 200 피마자유, 폴리옥실 40 수소첨가 피마자유, 폴리옥실 60 수소첨가 피마자유, 폴리옥실 100 수소첨가 피마자유, 폴리옥실 200 수소첨가 피마자유, 세토스테아릴 알코올, 마크로겔 15 하이드록시스테아레이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 트리올레에이트, 수크로스 팔미테이트, 수크로스 스테아레이트, 수크로스 디스테아레이트, 수크로스 라우레이트, 글리코콜산, 글리콜산나트륨, 콜산, 콜산나트륨, 데옥시콜산나트륨, 데옥시콜산, 타우로콜산나트륨, 타우로콜산, 타우로데옥시콜산나트륨, 타우로데옥시콜산, 대두 레시틴, 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜세린, 포스파티딜이노시톨, PEG4000, PEG6000, PEG8000, PEG10000, PEG20000, 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물/리그노설포네이트 블렌드, 칼슘 도데실벤젠 설포네이트, 나트륨 도데실벤젠 설포네이트, 디이소프로필 나프탈렌설포네이트, 에리스리톨 디스테아레이트, 나프탈렌 설포네이트 포름알데하이드 축합물, 노닐페놀 에톡실레이트(poe-30), 트리스티릴페놀 에톡실레이트, 폴리옥시에틸렌(15) 탤로알킬아민, 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트, 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물, 나트륨 알킬벤젠 설포네이트, 나트륨 이소프로필 나프탈렌 설포네이트, 나트륨 메틸 나프탈렌 포름알데하이드 설포네이트, 나트륨 n-부틸 나프탈렌 설포네이트, 트리데실 알코올 에톡실레이트(poe-18), 트리에탄올아민 이소데칸올 포스페이트 에스테르, 트리에탄올아민 트리스티릴포스페이트 에스테르, 트리스티릴페놀 에톡실레이트 설페이트, 비스(2-하이드록시에틸)탤로알킬아민으로 구성된 군 중에서 선택된다.
바람직하게, 폴리머는 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리비닐알코올, 아크릴산 기반 폴리머 및 아크릴산 코폴리머로 구성된 군 중에서 선택된다.
바람직하게, 밀링 조제의 농도는 0.1-10% w/w, 0.1-5% w/w, 0.1-2.5% w/w, 0.1-2% w/w, 0.1-1%, 0.5-5% w/w, 0.5-3% w/w, 0.5-2% w/w, 0.5-1.5%, 0.5-1% w/w, 0.75-1.25% w/w, 0.75-1% 및 1% w/w로 구성된 군 중에서 선택된다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구체예에 있어서, 촉진제(facilitating agent) 또는 촉진제 배합물이 사용된다. 바람직하게, 촉진제는 계면활성제, 폴리머, 결합제, 충전제, 윤활제, 감미제, 향미제, 방부제, 완충제, 습윤제, 붕해제, 발포제, 고체 복용형 또는 건조 분말 흡입 제제를 포함한 약제의 일부를 형성할 수 있는 제제 및 특정 약물 전달에 필요한 다른 물질로 구성된 군 중에서 선택된다. 바람직하게, 촉진제는 건식 밀링 중에 첨가된다. 바람직하게, 촉진제는 건식 밀링에서 총 밀링 시간의 1-5% 잔존, 총 밀링 시간의 1-10% 잔존, 총 밀링 시간의 1-20% 잔존, 총 밀링 시간의 1-30% 잔존, 총 밀링 시간의 2-5% 잔존, 총 밀링 시간의 2-10% 잔존, 총 밀링 시간의 5-20% 잔존 및 총 밀링 시간의 5-20% 잔존으로 구성된 군 중에서 선택되는 시기에 첨가된다. 바람직하게, 붕해제는 가교화 PVP, 가교화 카멜로스 및 나트륨 전분 글리콜레이트로 구성된 군 중에서 선택된다. 바람직하게, 촉진제는 밀링된 생물학적 활성물질 및 분쇄 매트릭스에 첨가되고, 메카노퓨전(mechanofusion) 공정 중에 추가로 처리된다. 메카노퓨전 밀링은 마이크로미터 및 나노미터 범위 입자의 분말 또는 혼합물에 기계적 에너지가 인가되도록 한다.
촉진제를 포함하는 이유는 분산성 향상, 응집 제어, 전달 매트릭스로부터 활성 입자의 방출 또는 체류를 제공하기 위한 것이나, 이로 한정되지는 않는다. 촉진제의 예로는 가교화 PVP(크로스포비돈), 가교화 카멜로스(크로스카멜로스), 나트륨 전분 글리콜레이트, 포비돈(PVP), 포비돈 K12, 포비돈 K17, 포비돈 K25, 포비돈 K29/32 및 포비돈 K30, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 나트륨 스테아릴 락틸레이트, 스테아르산아연, 스테아르산나트륨 또는 스테아르산리튬, 다른 고체 상태 지방산, 예컨대 올레산, 라우르산, 팔미트산, 에루신산, 베헨산, 또는 유도체(에스테르 및 염 등), 아미노산, 예컨대 류신, 이소류신, 라이신, 발린, 메티오닌, 페닐알라닌, 아스파탐 또는 아세설팜 K를 들 수 있으나, 이들로만 한정되는 것은 아니다. 이러한 제제의 바람직한 제조 측면에서, 촉진제는 생물학적 활성물질 및 공분쇄 매트릭스의 밀링된 혼합물에 첨가되고, 또 다른 밀링 장치, 예컨대 메카노퓨전, 사이클로믹싱(cyclomixing), 또는 볼 밀링, 제트 밀링 또는 고압 호모게나이저를 이용한 밀링과 같은 충격 밀링, 또는 이들의 조합에서 추가 처리된다. 매우 바람직한 측면으로, 촉진제는 밀링 공정이 끝나기 전 임의 시점에 생물학적 활성물질 및 공분쇄 매트릭스의 밀링 혼합물에 첨가된다.
또 다른 바람직한 구체예로, 멜록시캄은 락토스 모노하이드레이트 및 알킬 설페이트와 함께 밀링된다. 바람직하게, 멜록시캄은 락토스 모노하이드레이트 및 나트륨 라우릴 설페이트와 함께 밀링된다. 바람직하게, 멜록시캄은 락토스 모노하이드레이트 및 나트륨 옥타데실 설페이트와 함께 밀링된다. 또 다른 바람직한 구체예로, 멜록시캄은 락토스 모노하이드레이트, 알킬 설페이트 및 다른 계면활성제 또는 폴리머와 함께 밀링된다. 바람직하게, 멜록시캄은 락토스 모노하이드레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에테르 설페이트와 함께 밀링된다. 바람직하게, 멜록시캄은 락토스 모노하이드레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트와 함께 밀링된다. 바람직하게, 멜록시캄은 락토스 모노하이드레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트와 함께 밀링된다. 바람직하게, 멜록시캄은 락토스 모노하이드레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머와 함께 밀링된다. 바람직하게, 멜록시캄은 락토스 모노하이드레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 407과 함께 밀링된다. 바람직하게, 멜록시캄은 락토스 모노하이드레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 338과 함께 밀링된다. 바람직하게, 멜록시캄은 락토스 모노하이드레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 188과 함께 밀링된다. 바람직하게, 멜록시캄은 락토스 모노하이드레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 고체 폴리에틸렌 글리콜과 함께 밀링된다. 바람직하게, 멜록시캄은 락토스 모노하이드레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 6000과 함께 밀링된다. 바람직하게, 멜록시캄은 락토스 모노하이드레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 3000과 함께 밀링된다. 또 다른 바람직한 구체예로, 멜록시캄은 락토스 모노하이드레이트 및 폴리에테르 설페이트와 함께 밀링된다. 바람직하게, 멜록시캄은 락토스 모노하이드레이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트와 함께 밀링된다. 바람직하게, 멜록시캄은 락토스 모노하이드레이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트와 함께 밀링된다. 또 다른 바람직한 구체예로 멜록시캄은 락토스 모노하이드레이트 및 폴리비닐피롤리딘과 함께 밀링된다. 바람직하게, 멜록시캄은 락토스 모노하이드레이트 및 근사 분자량 30,000-40,000의 폴리비닐피롤리돈과 함께 밀링된다. 또 다른 바람직한 구체예로, 멜록시캄은 락토스 모노하이드레이트 및 알킬 설포네이트와 함께 밀링된다. 바람직하게, 멜록시캄은 락토스 모노하이드레이트 및 도큐세이트 나트륨과 함께 밀링된다. 또 다른 바람직한 구체예로, 멜록시캄은 락토스 모노하이드레이트 및 계면활성제와 함께 밀링된다. 바람직하게, 멜록시캄은 락토스 모노하이드레이트 및 레시틴과 함께 밀링된다. 바람직하게, 멜록시캄은 락토스 모노하이드레이트 및 나트륨 n-라우로일 사르코신과 함께 밀링된다. 바람직하게, 멜록시캄은 락토스 모노하이드레이트 및 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르 계면활성제와 함께 밀링된다. 바람직하게, 멜록시캄은 락토스 모노하이드레이트 및 PEG 6000과 함께 밀링된다. 다른 바람직한 제제에서, 멜록시캄은 락토스 모노하이드레이트 및 실리카와 함께 밀링된다. 바람직하게, 멜록시캄은 락토스 모노하이드레이트 및 에어로실 R972 발연 실리카와 함께 밀링된다. 또 다른 바람직한 구체예로, 멜록시캄은 락토스 모노하이드레이트, 타르타르산 및 나트륨 라우릴 설페이트와 함께 밀링된다. 또 다른 바람직한 구체예로, 멜록시캄은 락토스 모노하이드레이트, 중탄산나트륨 및 나트륨 라우릴 설페이트와 함께 밀링된다. 또 다른 바람직한 구체예로, 멜록시캄은 락토스 모노하이드레이트, 중탄산칼륨 및 나트륨 라우릴 설페이트와 함께 밀링된다. 또 다른 바람직한 구체예로, 멜록시캄은 만니톨 및 알킬 설페이트와 함께 밀링된다. 바람직하게, 멜록시캄은 만니톨 및 나트륨 라우릴 설페이트와 함께 밀링된다. 바람직하게, 멜록시캄은 만니톨 및 나트륨 옥타데실 설페이트와 함께 밀링된다. 또 다른 바람직한 구체예로, 멜록시캄은 만니톨, 알킬 설페이트 및 다른 계면활성제 또는 폴리머와 함께 밀링된다. 바람직하게, 멜록시캄은 만니톨, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에테르 설페이트와 함께 밀링된다. 바람직하게, 멜록시캄은 만니톨, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트와 함께 밀링된다. 바람직하게, 멜록시캄은 만니톨, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트와 함께 밀링된다. 바람직하게, 멜록시캄은 만니톨, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머와 함께 밀링된다. 바람직하게, 멜록시캄은 만니톨, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 407과 함께 밀링된다. 바람직하게, 멜록시캄은 만니톨, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 338과 함께 밀링된다. 바람직하게, 멜록시캄은 만니톨, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 188과 함께 밀링된다. 바람직하게, 멜록시캄은 만니톨, 나트륨 라우릴 설페이트 및 고체 폴리에틸렌 글리콜과 함께 밀링된다. 바람직하게, 멜록시캄은 만니톨, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 6000과 함께 밀링된다. 바람직하게, 멜록시캄은 만니톨, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 3000과 함께 밀링된다. 또 다른 바람직한 구체예로, 멜록시캄은 만니톨 및 폴리에테르 설페이트와 함께 밀링된다. 바람직하게, 멜록시캄은 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트와 함께 밀링된다. 바람직하게, 멜록시캄은 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트와 함께 밀링된다. 또 다른 바람직한 구체예로 멜록시캄은 만니톨 및 폴리비닐-피롤리딘과 함께 밀링된다. 바람직하게, 멜록시캄은 만니톨 및 근사 분자량 30,000-40,000의 폴리비닐피롤리돈과 함께 밀링된다. 또 다른 바람직한 구체예로, 멜록시캄은 만니톨 및 알킬 설포네이트와 함께 밀링된다. 바람직하게, 멜록시캄은 만니톨 및 도큐세이트 나트륨와 함께 밀링된다. 또 다른 바람직한 구체예로, 멜록시캄은 만니톨 및 계면활성제와 함께 밀링된다. 바람직하게, 멜록시캄은 만니톨 및 레시틴과 함께 밀링된다. 바람직하게, 멜록시캄은 만니톨 및 나트륨 n-라우로일 사르코신과 함께 밀링된다. 바람직하게, 멜록시캄은 만니톨 및 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르 계면활성제와 함께 밀링된다. 바람직하게, 멜록시캄은 만니톨 및 PEG 6000과 함께 밀링된다. 다른 바람직한 제제에서, 멜록시캄은 만니톨 및 실리카와 함께 밀링된다. 바람직하게, 멜록시캄은 만니톨 및 에어로실 R972 발연 실리카와 함께 밀링된다. 또 다른 바람직한 구체예로, 멜록시캄은 만니톨, 타르타르산 및 나트륨 라우릴 설페이트와 함께 밀링된다. 또 다른 바람직한 구체예로, 멜록시캄은 만니톨, 중탄산나트륨 및 나트륨 라우릴 설페이트와 함께 밀링된다. 또 다른 바람직한 구체예로, 멜록시캄은 만니톨, 중탄산칼륨 및 나트륨 라우릴 설페이트와 함께 밀링된다.
두 번째 측면으로, 본 발명은 본원에 기재된 방법으로 생성된 생물학적 활성물질 및 본원에 기재된 생물학적 활성물질을 함유하는 조성물을 포함한다. 바람직하게, 입자 수에 기초해 측정된 평균 입자 크기는 2000 nm, 1900 nm, 1800 nm, 1700 nm, 1600 nm, 1500 nm, 1400 nm, 1300 nm, 1200 nm, 1100 nm, 1000 nm, 900 nm, 800 nm, 700 nm, 600 nm, 500 nm, 400 nm, 300 nm, 200 nm 및 100 nm의 군 중에서 선택되는 크기와 같거나 이보다 작다. 바람직하게, 평균 입자 크기는 25 nm와 같거나 이보다 크다. 바람직하게, 입자 부피에 기초해 측정된 중간 입자 크기는 2000 nm, 1900 nm, 1800 nm, 1700 nm, 1600 nm, 1500 nm, 1400 nm, 1300 nm, 1200 nm, 1100 nm, 1000 nm, 900 nm, 800 nm, 700 nm, 600 nm, 500 nm, 400 nm, 300 nm, 200 nm 및 100 nm의 군 중에서 선택되는 크기와 같거나 이보다 작다. 바람직하게, 중간 입자 크기는 25 nm와 같거나 이보다 크다. 바람직하게, 입자 부피에 기초해 2000 nm 미만(% < 2000 nm)인 입자 비율은 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 및 100%로 구성된 군 중에서 선택된다. 바람직하게, 입자 부피에 기초해 1000 nm 미만(% < 1000 nm)인 입자 비율은 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 및 100%로 구성된 군 중에서 선택된다. 바람직하게, 입자 부피에 기초해 500 nm 미만(% < 500 nm)인 입자 비율은 0%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 및 100%로 구성된 군 중에서 선택된다. 바람직하게, 입자 부피에 기초해 300 nm 미만(% < 300 nm)인 입자 비율은 0%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 및 100%로 구성된 군 중에서 선택된다. 바람직하게, 입자 부피에 기초해 200 nm 미만(% < 200 nm)인 입자 비율은 0%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 및 100%로 구성된 군 중에서 선택된다. 바람직하게, 입자 부피에 기초해 측정된 입자 크기 분포의 Dx는 10,000 nm, 5000 nm, 3000 nm, 2000 nm, 1900 nm, 1800 nm, 1700 nm, 1600 nm, 1500 nm, 1400 nm, 1300 nm, 1200 nm, 1100 nm, 1000 nm, 900 nm, 800 nm, 700 nm, 600 nm, 500 nm, 400 nm, 300 nm, 200 nm 및 100 nm와 같거나 그보다 작은 것으로 구성된 군 중에서 선택되며; 여기에서 x는 90 이상이다. 바람직하게, 생물학적 활성물질의 결정도 프로파일은 생물학적 활성물질의 적어도 50%가 결정성, 생물학적 활성물질의 적어도 60%가 결정성, 생물학적 활성물질의 적어도 70%가 결정성, 생물학적 활성물질의 적어도 75%가 결정성, 생물학적 활성물질의 적어도 85%가 결정성, 생물학적 활성물질의 적어도 90%가 결정성, 생물학적 활성물질의 적어도 95%가 결정성 및 생물학적 활성물질의 적어도 98%가 결정성인 것으로 구성된 군 중에서 선택된다. 더욱 바람직하게는, 생물학적 활성물질의 결정도 프로파일은 물질이 본원에 기재된 방법에 적용되기 전 생물학적 활성물질의 결정도 프로파일과 실질적으로 동일하다. 바람직하게, 생물학적 활성물질의 무정형 함량은 생물학적 활성물질의 50% 미만이 무정형, 생물학적 활성물질의 40% 미만이 무정형, 생물학적 활성물질의 30% 미만이 무정형, 생물학적 활성물질의 25% 미만이 무정형, 생물학적 활성물질의 15% 미만이 무정형, 생물학적 활성물질의 10% 미만이 무정형, 생물학적 활성물질의 5% 미만이 무정형 및 생물학적 활성물질의 2% 미만이 무정형인 것으로 구성된 군 중에서 선택된다. 바람직하게, 생물학적 활성물질은 물질이 본원에 기재된 방법에 적용된 후 무정형 함량이 유의적으로 증가하지 않는다.
바람직한 일 구체예에 있어서, 본 발명은 본원에 기재된 분쇄 매트릭스, 분쇄 매트릭스 물질의 혼합물, 밀링 조제, 밀링 조제 혼합물, 촉진제 및/또는 촉진제 혼합물과 함께, 생물학적 활성 성분을 본 발명의 방법아래 본원에 기재된 바와 같은 농도 및 비로 함유하는 조성물을 포함한다.
세 번째 측면으로, 본 발명은 본원에 기재된 방법으로 생성된 생물학적 활성물질 및 본원에 기재된 조성물을 함유하는 약학 조성물을 포함한다. 바람직하게, 본 발명은 본원에 기재된 분쇄 매트릭스, 분쇄 매트릭스 물질의 혼합물, 밀링 조제, 밀링 조제 혼합물, 촉진제 및/또는 촉진제 혼합물과 함께, 생물학적 활성 성분을 본 발명의 방법 아래 본원에 기재된 바와 같은 농도 및 비로 함유하는 약학 조성물을 포함한다. 바람직하게, 입자 수에 기초해 측정된 입자의 평균 입자 크기는 2000 nm, 1900 nm, 1800 nm, 1700 nm, 1600 nm, 1500 nm, 1400 nm, 1300 nm, 1200 nm, 1100 nm, 1000 nm, 900 nm, 800 nm, 700 nm, 600 nm, 500 nm, 400 nm, 300 nm, 200 nm 및 100 nm의 군 중에서 선택되는 크기와 같거나 이보다 작다. 바람직하게, 평균 입자 크기는 25 nm와 같거나 이보다 크다. 바람직하게, 입자는 입자 부피에 기초해 측정된 중간 입자 크기가 2000 nm, 1900 nm, 1800 nm, 1700 nm, 1600 nm, 1500 nm, 1400 nm, 1300 nm, 1200 nm, 1100 nm, 1000 nm, 900 nm, 800 nm, 700 nm, 600 nm, 500 nm, 400 nm, 300 nm, 200 nm 및 100 nm의 군 중에서 선택되는 크기와 같거나 이보다 작다. 바람직하게, 중간 입자 크기는 25 nm와 같거나 이보다 크다. 바람직하게, 입자 부피에 기초해 2000 nm 미만(% < 2000 nm)인 입자 비율은 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 및 100%로 구성된 군; 1000 nm 미만(% < 1000 nm)인 입자 비율은 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 및 100%로 구성된 군; 500 nm 미만(% < 500 nm)인 입자 비율은 0%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 및 100%로 구성된 군; 300 nm 미만(% < 300 nm)인 입자 비율은 0%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 및 100%로 구성된 군; 200 nm 미만(% < 200 nm)인 입자 비율은 0%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 및 100%로 구성된 군 중에서 선택된다. 바람직하게, 조성물은 Tmax가 동일 용량으로 투여된 동등한 종래 조성물 Tmax 미만이고, 여기에서 조성물은 멜록시캄을 포함한다. 바람직하게, 조성물은 Cmax가 동일 용량으로 투여된 동등한 종래 조성물 Cmax를 초과하며, 여기에서 조성물은 멜록시캄을 포함한다. 바람직하게, 조성물은 AUC가 동일 용량으로 투여된 동등한 종래 조성물 AUC를 초과하며, 여기에서 조성물은 멜록시캄을 포함한다.
네 번째 측면으로, 본 발명은 본원에 기재된 약학 조성물의 유효량을 인간에 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로 하는 인간의 치료방법을 포함한다.
다섯 번째 측면으로, 본 발명은 치료를 필요로 하는 인간의 치료용 약제를 제조하는데 있어 본원에 기재된 약학 조성물의 용도를 포함한다.
여섯 번째 측면으로, 본 발명은 본원에 기재된 방법으로 제조된 생물학적 활성물질 또는 본원에 기재된 것과 같은 조성물의 치료학적 유효량을 약학적으로 허용가능한 담체와 배합하여 약학적으로 허용가능한 복용형을 제공하는 단계를 포함하는, 본원에 기재된 약학 조성물의 제조방법을 포함한다.
일곱 번째 측면으로, 본 발명은 본원에 기재된 방법으로 제조된 생물학적 활성물질 또는 본원에 기재된 것과 같은 조성물의 치료학적 유효량을 허용가능한 부형제와 배합하여 수의학적으로 사용하기에 허용가능한 복용형을 제공하는 단계를 포함하는, 수의학적 제품의 제조방법을 포함한다.
여덟 번째 측면으로, 본 발명은 본원에 기재된 방법으로 제조된 유효량의 생물학적 활성물질을 허용가능한 부형제와 배합하여 치료적 유효량의 활성제를 폐 또는 비강에 전달할 수 있는 제제를 제공하는 단계를 포함하는, 약학 제제의 제조방법을 포함한다. 이 제제는 폐로 경구 흡입하기 위한 건조 분말제 또는 비강 흡입용 제제일 수 있으나, 이들에만 한정되는 것은 아니다. 바람직하게, 이와 같은 제제의 제조방법은 공분쇄 매트릭스로서 락토스, 만니톨, 수크로스, 소르비톨, 자일리톨 또는 다른 당 또는 폴리올을 레시틴, DPPC(디팔미토일 포스파티딜콜린), PG(포스파티딜글리세롤), 디팔미토일 포스파티딜 에탄올아민(DPPE), 디팔미토일 포스파티딜이노시톨(DPPI) 또는 다른 포스포리피드를 예로 들 수 있으나 이들에만 제한되지 않는 계면활성제와 함께 사용한다. 본원에 기재된 방법으로 제조된 물질의 입자 크기에 의해, 물질은 용이하게 에어졸화될 수 있고, 폐 및 비강 전달 방법을 비롯한, 이를 필요로 하는 대상에 전달하는 방법에 적합해진다.
본 발명의 방법이 특히 수난용성 생물학적 활성물질의 제조에 적용되기는 하지만, 본 발명의 영역이 이로만 제한되는 것은 아니다. 예를 들어, 본 발명의 방법으로 고수용성 생물학적 활성물질을 생성하는 것도 가능하다. 이 물질은 예를 들어, 신속한 치료 작용 또는 저용량과 같이 통상의 물질에 비해 이점을 나타낸다. 이에 반해, 물(또는 다른 유사 극성 용매)을 이용하는 습식 분쇄 기술은 입자가 용매에 현저히 용해되기 때문에, 이러한 물질에 적용될 수 없다. 본 발명의 다른 측면 및 이점에 대해서는 이하 설명을 검토함으로써 당업자들이 용이하게 알 수 있을 것이다.
본 발명은 멜록시캄 입자가 건조 밀링 방법에 의해 상업적 규모로 제조될 수 있다. 급성 통증 관리 분야에 사용되는 멜록시캄을 본 발명의 방법을 이용하여 상기 약물의 용해도를 개선하여 효과적인 치료 용량을 제공하면서 더 낮은 활성 용량의 복용형을 제공할 수 있다.
도 1A는 SPEX 밀에서 밀링된 물질, 예 A 내지 S의 분말 충전물의 조성 및 입자 크기 분포를 나타낸다.
도 1B는 SPEX 밀에서 밀링된 물질, 예 T 내지 AL의 분말 충전물의 조성 및 입자 크기 분포를 나타낸다.
도 1C는 SPEX 밀에서 밀링된 물질, 예 AM 내지 BE의 분말 충전물의 조성 및 입자 크기 분포를 나타낸다.
도 1D는 SPEX 밀에서 밀링된 물질, 예 BF 내지 BX의 분말 충전물의 조성 및 입자 크기 분포를 나타낸다.
도 1E는 SPEX 밀에서 밀링된 물질, 예 BY 내지 CQ의 분말 충전물의 조성 및 입자 크기 분포를 나타낸다.
도 1F는 SPEX 밀에서 밀링된 물질, 예 CR 내지 DJ의 분말 충전물의 조성 및 입자 크기 분포를 나타낸다.
도 1G는 SPEX 밀에서 밀링된 물질, 예 DK 내지 EC의 분말 충전물의 조성 및 입자 크기 분포를 나타낸다.
도 1H는(A) 타르타르산중 나프록센 나트륨의 밀링후;(B) 비밀링 나프록센 나트륨 및(C) 비밀링 나프록센산의 X-선 회절 패턴을 나타낸다.
도 2A는 110 mL HD01 어트리터(Attritor) 밀에서 밀링된 물질, 예 A 내지 F의 분말 충전물의 조성 및 입자 크기 분포를 나타낸다.
도 3A는 SPEX 밀에서 밀링된 2 매트릭스 혼합물을 함유하는 물질, 예 A 내지 E의 분말 충전물의 조성 및 입자 크기 분포를 나타낸다.
도 4A는 1L HD01 어트리터 밀에서 밀링된 물질, 예 A 내지 G의 분말 충전물의 조성 및 입자 크기 분포를 나타낸다.
도 5A는 75O mL 1S 어트리터 밀에서 밀링된 물질, 예 A 내지 F의 분말 충전물의 조성 및 입자 크기 분포를 나타낸다.
도 6A는 ½ 갤론 1S 어트리터 밀에서 밀링된 물질, 예 A 내지 R의 분말 충전물의 조성 및 입자 크기 분포를 나타낸다.
도 6B는 ½ 갤론 1S 어트리터 밀에서 밀링된 물질, 예 S 내지 AK의 분말 충전물의 조성 및 입자 크기 분포를 나타낸다.
도 6C는 ½ 갤론 1S 어트리터 밀에서 밀링된 물질, 예 AL 내지 AU의 분말 충전물의 조성 및 입자 크기 분포를 나타낸다.
도 7A는 다양한 밀에서 밀링된 메탁살론의 분말 충전물의 조성 및 입자 크기 분포를 나타낸다(예 A 내지 O).
도 8A는 HICOM 밀에서 밀링된 물질, 예 A 내지 P의 분말 충전물의 조성 및 입자 크기 분포를 나타낸다.
도 9A는 1½ 갤론 1S 어트리터 밀에서 밀링된 물질, 예 A 내지 S의 분말 충전물의 조성 및 입자 크기 분포를 나타낸다.
도 9B는 1½ 갤론 1S 어트리터 밀에서 밀링된 물질, 예 T 내지 AL의 분말 충전물의 조성 및 입자 크기 분포를 나타낸다.
도 1OA는 다양한 대규모 밀에서 밀링된 물질, 예 A 내지 F의 분말 충전물의 조성 및 입자 크기 분포를 나타낸다.
도 11A는 ½ 갤론 1S 어트리터 밀내 만니톨중에서 밀링된 나프록센산의 분말 충전물의 조성 및 입자 크기 분포를 나타낸다(예 A 내지 M).
도 12A는 SPEX 밀에서 밀링된 나프록센산의 분말 충전물의 조성 및 입자 크기 분포, 및 여과 후 입자 크기 분포를 나타낸다(예 A 내지 L).
도 13A는 절식 조건하에 멜록시캄에 대한 약물동태 및 통계 결과를 나타낸다.
도 13B는 음식물 섭취 조건하에 멜록시캄에 대한 약물동태 및 통계 결과를 나타낸다( a중간, b비모수).
발명의 상세한 설명
일반적인 설명
당업자들이라면 본원에서 본 발명에 대해 구체적으로 기술된 것과 다르게 변형 및 수정이 가해질 수 있음을 알 수 있을 것이다. 본 발명은 이러한 모든 변형 및 수정을 포함하는 것으로 이해하여야 한다. 본 발명은 또한 명세서에 언급되거나 제시된 모든 단계, 특징, 조성물 및 물질을 개별적으로 또는 조합하여 포함하고, 임의 2 이상의 단계 또는 특징을 임의 및 모두 포함한다.
본 발명의 영역이 본원에 기재된 특정 구체예로만 한정되는 것은 아니며, 상기 구체예는 예시만을 목적으로 한다. 기능적으로 동등한 제품, 조성물 및 방법은 명백히 본원에 기재된 본 발명의 영역 내에 속한다.
본원에 기재된 본 발명은 하나 이상의 범위 값(예를 들면, 크기, 농도 등)을 포함할 수 있다. 값의 범위는 범위를 한정하는 값, 및 범위의 경계를 한정하는 값에 바로 인접한 값과 같거나 실질적으로 같은 결과로 이어지는 범위에 근접한 값을 포함하여, 범위 내 모든 값을 포함하도록 이해하여야 한다.
본원에 인용된 모든 문헌(특허, 특허 출원, 저널 기사, 실험 매뉴얼, 책 또는 다른 문서)의 전체 내용은 본원에 참고로 원용된다. 임의 참조 요소가 선행 기술이거나, 본 발명의 관련 분야에 종사하는 업자들에게 일반적인 지식 수준 내에 있다고 인정하는 것은 아니다.
본원 명세서를 통해 문맥상 달리 언급이 없으면, 용어 "포함한다(comprise)" 또는 "포함한다(comprises)" 또는 "포함하는(comprising)"과 같은 이형은 제시된 정수 또는 정수군을 포함하고 어떤 다른 정수 또는 정수군을 배제하지는 않는 것으로 이해하여야 할 것이다. 또한, 본 원 설명, 및 특히 청구범위 및/또는 단락에서, "포함하다", "포함한", "포함하는" 등과 같은 용어는 미국 특허법에 따른 의미를 가질 수 있으며; 예를 들어 이들은 "함유하다", "함유한", "함유하는" 등을 의미할 수 있다.
치료 방법 및 특정 약물 용량과 관련하여 본원에 사용된 "치료적 유효량"은 약물이 이를 필요로 하는 상당수의 대상에 투여되어 특정 약리 반응을 제공하는 용량을 의미할 것이다. 특정의 경우에 특정 대상에 투여되는 "치료적 유효량"이 본원에 기재된 질병을 치료하는데 언제나 효과적인 것은 아닐 것이나, 이러한 용량이 당업자들에 의해 "치료적 유효량"으로 간주됨을 강조하고자 한다. 약물 용량이 특정의 경우에 경구 용량으로서 측정되거나, 또는 혈액에서 측정된 약물 수준과 관련된 것임을 이해하여야 한다.
용어 "억제하다"는 진행 또는 중증 및 수반되는 증상에 대한 이러한 작용의 금지, 예방, 억제, 및 저하, 중단 또는 역전을 포함하여, 그의 일반적으로 허용되는 의미를 포함하도록 정의된다. 이에 따라, 본 발명은 필요에 따라 의학적 치료 및 예방적 투여를 모두 포함한다.
용어 "생물학적 활성물질"은 생물학적 활성 화합물 또는 생물학적 활성 화합물을 포함하는 물질을 의미하도록 정의된다. 이 정의에서, 화합물은 일반적으로 이를 나타내는데 화학식(들)이 사용될 수 있는 상이한 화학적 실체를 의미한다. 이러한 화합물은 일반적으로 문헌에서 독자적인 분류 시스템, 예컨대 CAS 넘버로 확인할 수 있지만 반드시 그러하지는 않다. 일부 화합물은 보다 복잡할 수 있으며, 혼합 화학 구조를 가질 수 있다. 이러한 화합물의 경우, 이들은 실험식만을 가질 수 있거나, 정성적으로만 확인될 수 있다. 화합물은 일반적으로 순수 물질일 것이지만, 물질의 최대 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%는 다른 불순물들로 이루어질 수 있다. 생물학적 활성 화합물의 예로는 활성 약제 및 그의 유사체, 동족체 및 일차 유도체를 들 수 있으나, 이들에만 한정되지는 않는다. 생물학적 활성 화합물을 함유하는 물질은 그의 성분중 하나로 생물학적 활성 화합물을 가지는 임의 물질이다. 생물학적 활성 화합물을 함유하는 물질의 예로는 약학 제제 및 제품을 들 수 있으나, 이들에만 한정되지는 않는다.
용어, "생물학적(으로) 활성제", "활성제", "활성물질"은 생물학적 활성물질과 동일한 의미를 가질 것이다.
용어 "분쇄 매트릭스"는 생물학적 활성물질이 함께 조합되고 밀링될 수 있거나, 조합 및 밀링되는 임의의 불활성물질로 정의된다. 용어 "공분쇄 매트릭스" 및 "매트릭스"는 "분쇄 매트릭스"와 혼용하여 사용된다.
입자 크기
물질의 입자 크기를 특정하는데 광범위 기술이 이용될 수 있다. 입자크기는 자를 이용하여 측정되기도 하지만, 입자 크기를 나타내도록 해석되는 물리적 현상도 측정되기 때문에, 당업자들이라면 거의 모든 이들 기술이 실제 입자 크기를 물리적으로 측정하는 것은 아니라는 것을 알고 있다. 해석 과정의 일부로서 수학적 계산이 이루어질 수 있도록 만들기 위해서 약간의 가정이 필요할 수 있다. 이러한 가정으로 동등한 구형 입자 크기 또는 유체학적 반경을 유도할 수 있다.
다양한 이들 방법 중에서도, 두 가지 측정 방법이 가장 일반적으로 사용되고 있다. '동적광산란'(DLS)으로도 알려져 있는 광자상관측정법(PCS)이 크기가 10 미크론 미만인 입자를 측정하는데 보통 사용된다. 전형적으로, 이 측정에 따라 수 분포의 평균 크기로 종종 표현되는 동등한 유체학적 반경이 산출된다. 다른 일반적인 입자 크기 측정은 100 nm 내지 2000 미크론의 입자 크기를 측정하는데 보통 사용되는 레이저 회절이다. 이 기술은 중간 입자 크기 또는 제시된 크기 아래의 입자%와 같은 기술어를 이용하여 표현될 수 있는 동등한 구형 입자의 부피 분포를 계산한다.
당업자들은 상이한 특정화 기술, 예컨대 광자상관측정법 및 레이저 회절이 전체적인 입자의 상이한 성질을 측정한다는 것을 인식하고 있다. 따라서, 다중 기술은 "입자 크기가 무엇일까"에 대한 문제에 여러 가지 답을 줄 것이다. 이론적으로는, 각 기술 측정에 대한 여러 파라미터들을 전환시키고 비교할 수 있지만, 현실적인 입자 시스템에서 이는 실현성이 없다. 따라서, 본 발명을 기술하기 위해 사용된 입자 크기는 각각 이들 두 가지 일반적인 측정 기술과 관련된 두 개의 상이한 값 세트로서 주어질 것이어서, 양 기술에 대해 측정을 행한 후 본 발명의 내용을 평가할 수 있을 것이다.
광자상관측정장치 또는 당업계에 공지된 동등한 방법을 이용하여 행해진 측정에서, 용어 "수 평균 입자 크기"는 개수를 기초로 결정된 평균 입자 직경으로 정의된다.
레이저 회절 장치 또는 당업계에 공지된 동등한 방법을 이용하여 행해진 측정에서, 용어 "중간 입자 크기"는 동등한 구형 입자의 부피를 기초로 결정된 중간 입자 직경으로 정의된다. 용어 중간이 사용되는 경우, 이는 전체 집단의 50%가 이 크기보다 크거나 작게 전체 집단을 반으로 나눈 입자 크기를 나타내기 위한 것으로 이해하여야 한다. 중간 입자 크기는 종종 D50, D(0.50) 또는 D[0.5] 또는 유사한 방식으로 사용된다. 본원에 사용된 D50, D(0.50) 또는 D[0.5] 또는 유사 표현은 '중간 입자 크기'를 의미하도록 취해질 것이다.
용어 "입자 크기 분포의 Dx"는 x 번째 분포 백분위수를 가리킨다; 따라서, D90은 90번째 백분위수를, D95는 95번째 백분위수 등등을 나타낸다. 예시로 D90은 D(0.90) 또는 D[0.9] 또는 유사 표현으로 나타내어질 수 있다. 중간 입자 크기 및 Dx 대문자 D 또는 소문자 d는 상호호환적이며, 동일한 의미를 가진다. 레이저 회절 또는 당업계에 공지된 동등한 방법을 이용하여 측정된 입자 크기 분포를 표현하는 다른 일반적으로 사용되는 방식은 지정 크기 아래 또는 위에 있는 분포%를 나타내는 것이다. "% <"로도 사용되는 용어 "백분율 미만"은 지정 크기 아래에 있는 입자 크기 분포의 부피 백분율로서 정의되며, 예를 들면, % <1000 nm이다. "%>"로도 사용되는 용어 "백분율 초과"는 지정 크기 위에 있는 입자 크기 분포의 부피 백분율로서 정의되며, 예를 들면, % >1000 nm이다.
본 발명을 설명하기 위해 사용된 입자 크기는 사용시 또는 사용 직전에 측정된 입자 크기를 의미하도록 취해져야 한다. 예를 들어, 입자 크기는 물질을 본 발명의 밀링 방법에 적용시키고 2개월 후에 측정된다. 바람직한 형태로, 입자 크기는 밀링 1일 후, 밀링 2일 후, 밀링 5일 후, 밀링 1개월 후, 밀링 2개월 후, 밀링 3개월 후, 밀링 4개월 후, 밀링 5개월 후, 밀링 6개월 후, 밀링 1년 후, 밀링 2년 후, 밀링 5년 후로 구성된 군 중에서 선택되는 시간에 측정된다,
본 발명의 방법에 적용되는 많은 물질은 입자 크기가 용이하게 측정될 수 있다. 활성물질이 수난용성이고 밀링된 매트릭스의 수용해도가 우수한 경우, 분말은 수성 용매에 단순히 분산될 수 있다. 이러한 시나리오상, 매트릭스는 활성물질이 용매에 분산되도록 용해된다. 이어, 이 현탁물을 PCS 또는 레이저 회절 등의 기술로 측정할 수 있다.
활성물질이 상당한 수성 용해도를 가지거나, 매트릭스가 수계 분산물에 용해도가 낮은 경우, 정확한 입자 크기를 측정하기에 적당한 방법을 아래에 예시하였다.
1. 불용성 매트릭스, 예컨대 미정질 셀룰로스가 활성물질의 측정을 방해하는 경우, 분리 기술, 예컨대 여과 또는 원심분리를 이용하여 활성물질 입자로부터 불용성 매트릭스를 분리할 수 있다. 임의 활성물질을 분리 기술로 제거하여 고려해야 하는지를 결정하기 위해 다른 보조 기술이 또한 필요할 수 있다.
2. 활성물질이 물에 너무 잘 용해되는 경우, 입자 크기를 측정하는데 다른 용매가 평가될 수 있다. 용매가 활성물질은 난용성이지만, 매트릭스에 우수한 용매인 것으로 밝혀진 경우, 측정은 비교적 간단할 수 있다. 이러한 용매를 찾는 것이 어려운 경우 둘 다 불용성인 용매(예컨대 이소-옥탄)에서 매트릭스 및 활성물질 조합을 측정하기 위한 다른 방법이 이용될 수 있다. 이어, 분말을 활성물질이 가용성이나 매트릭스는 가용성이 아닌 다른 용매에서 측정할 수 있다. 매트릭스 입자 크기를 측정한 것과 매트릭스 및 활성물질의 크기를 함께 측정한 것을 이용하여 활성물질의 입자 크기를 해석할 수 있다.
3. 일부 경우에는, 이미지 분석을 이용하여 활성물질의 대략적인 입자 크기 분포를 얻을 수 있다. 적합한 이미지 측정 기술은 투과전자현미경(TEM), 주사전자현미경(SEM), 광현미경 및 공초점 현미경을 포함할 수 있다. 또한, 이들 표준 기술외에, 활성물질 및 매트릭스 입자를 구별하기 위하여 일부 추가의 기술이 병행하여 사용될 필요가 있다. 물질의 화학적 구성에 따라, 포함될 수 있는 가능한 기술은 원소 분석, 라만 분광법, FTIR 분광법 또는 형광 분광법이다.
기타 정의
본 원 명세서를 통해, 문맥상 달리 언급이 없으면, "건식 밀"이란 문구 또는 그의 변형어구, 예컨대 "건식 밀링"은 적어도 액체가 실질적으로 존재하지 않는 상태에서의 밀링을 가리키는 것으로 이해하여야 한다. 액체가 존재한다면, 밀의 함량은 건조 분말의 특성을 유지하는 양으로 존재한다.
"유동가능한"은 분말이 약학 조성물 및 제제를 제조하는데 사용되는 전형적인 장치를 사용하여 추가 처리하기에 적합한 물리적 특성을 가짐을 의미한다.
본원에 사용된 선택된 용어에 대한 기타 정의는 본 발명의 상세한 설명으로부터 확인할 수 있으며, 도처에 쓰여있다. 달리 정의되지 않으면, 본원에 사용된 다른 모든 과학 및 기술 용어는 본 발명이 속하는 당업자들이 일반적으로 이해하고 있는 의미와 동일하다.
용어 "제분가능한(millable)"은 분쇄 매트릭스가 본 발명의 방법의 건식 밀링 조건하에서 물리적으로 분해될 수 있음을 의미한다. 본 발명의 일 구체예에 있어서, 밀링된 분쇄 매트릭스는 그 입자 크기가 생물학적 활성물질에 비할만하다. 본 발명의 또 다른 구체예에 있어서, 매트릭스의 입자 크기는 실질적으로 감소되나, 생물학적 활성물질 정도로 작지는 않다.
본원에서 사용된 선택된 다른 용어는 본 발명의 상세한 설명으로부터 확인할 수 있으며, 도처에 쓰여있다. 달리 정의되지 않으면, 본원에 사용된 다른 모든 과학 및 기술 용어는 본 발명이 속하는 당업자들이 일반적으로 이해하고 있는 의미와 동일하다.
구체예
일 구체예로, 본 발명은 고체의 생물학적 활성물질 및 제분가능한 분쇄 매트릭스를 다수의 밀링 바디를 포함하는 밀에서 충분한 시간 동안 건식 밀링하여 적어도 부분적으로 밀링된 분쇄 매트릭스에 분산된 생물학적 활성물질의 입자를 생성하는 단계를 포함하는, 조성물의 제조방법에 관한 것이다.
이어, 활성물질 및 매트릭스의 혼합물을 밀링 바디로부터 분리하여 밀로부터 제거할 수 있다.
일 측면으로, 활성물질 및 매트릭스의 혼합물이 추가로 처리될 수 있다. 또 다른 측면으로, 분쇄 매트릭스를 생물학적 활성물질의 입자로부터 제거할 수 있다. 그 밖의 다른 측면으로, 밀링된 분쇄 매트릭스의 적어도 일부를 미립자 생물학적 활성물질로부터 제거한다.
밀링 바디는 건식 밀링 공정시에 파괴(fracture) 및 부식(erosion)에 실질적으로 내성이 있다. 미립자 형태인 생물학적 활성물질의 양에 대비한 분쇄 매트릭스의 양, 및 분쇄 매트릭스의 밀링 정도는 활성물질의 입자가 재응집되는 것을 억제하기에 충분하다.
본 발명은 또한 상기 방법으로 제조된 생물학적 활성물질, 상기 생물학적 활성물질을 사용하여 제조된 약제 및 상기 약제 형태로 투여된 치료적 유효량의 상기 생물학적 활성물질을 이용하여 인간을 포함한 동물을 치료하는 방법에 관한 것이다.
상업적 규모
본 발명은 생물학적 활성물질의 입자가 본원에 기술된 건조 밀링 방법에 의해 상업적 규모로 제조될 수 있다는 예기치 않은 발견에 관한 것이다. 놀라운 일 측면으로, 상기 방법으로 생성된 입자 크기는 2000 nm 이하이다. 다른 놀라운 측면으로, 상기 방법으로 생성된 입자 크기는 1000 nm 이하이다. 이에 따라, 공정이 보다 효과적이고 비용 효율적으로 될 수 있다.
제조비용을 절감하기 위한 주된 비결중 하나는 제거할 필요가 없는 물질에 나노입자를 캡슐화하는 것이다. 이는 통상의 제조기술을 이용하여 매트릭스에 캡슐화된 나노입자를 직접 최종 생성물로 만들 수 있어서 제조공정을 단순화할 수 있다. 이를 위해, 매트릭스 내에 사용된 물질은 상업적 규제가 가능하여야 한다. 일부의 경우, 물질은 제한량으로만 사용이 허용될 수 있다. 매트릭스의 또 다른 선택 측면은 기능성이다. 우수한 캡슐화 나노입자를 생성하는 일부 매트릭스가 안정성 면에서 허용될 수 있으나, 이들 물질은 정제와 같은 복용형으로 제조가 제한될 수 있다.
용해 프로파일 개선
본 방법에 따라서 생물학적 활성물질의 용해 프로파일이 개선된다. 개선된 용해 프로파일은 생물학적 활성물질의 생체 내 생체이용성의 개선을 비롯하여 상당한 이점을 가진다. 바람직하게, 개선된 용해 프로파일은 시험관 내에서 관찰된다. 다른 한편으로, 개선된 용해 프로파일은 생체 내에서 개선된 생체이용성 프로파일 관측으로 관찰된다. 물질의 시험관 내 용해 프로파일을 결정하기 위한 표준 방법은 업계에 공지되어 있다. 시험관 내 개선된 용해 프로파일을 결정하기에 적합한 방법은 용액 중 샘플 물질의 농도를 시간 경과에 따라 측정하여 샘플 물질에서 얻은 결과를 대조 샘플에서 얻은 결과와 비교하는 것을 포함할 수 있다. 샘플 물질이 대조 샘플보다 짧은 시간에 피크 용액 농도에 도달한 것으로 관찰되었다는 것(가령 통계학적 유의성으로부터)은 샘플 물질의 용해 프로파일이 개선되었음을 나타낸다. 본원에서 측정 샘플은 본원에 기재된 본 발명의 공정에 적용되는 생물학적 활성물질과 분쇄 매트릭스 및/또는 다른 첨가제의 혼합물로 정의된다. 본원에서 대조 샘플은 측정 샘플 중 성분들의 물리적 혼합물(본원에 기재된 공정에 적용되지 않음)로 정의되며, 측정 샘플로서 활성제, 매트릭스 및/또는 첨가제의 상대 비율은 동일하다. 용해도를 측정하기 위해 측정 샘플의 원형 제제가 또한 사용될 수 있다. 이 경우, 대조 샘플이 동일한 방식으로 제제화될 수 있다. 생체 내에서 물질의 개선된 용해 프로파일을 측정하기 위한 표준 방법은 업계에 공지되어 있다. 인간에서 개선된 용해 프로파일을 측정하기에 적합한 방법은 활성물질의 흡수 속도를 측정하기 위한 용량 전달 후 샘플 화합물의 혈장 농도를 특정 시간에 걸쳐 측정하고, 샘플 화합물의 결과를 대조군의 것과 비교함으로써 얻을 수 있다. 샘플 물질이 대조 샘플보다 짧은 시간에 피크 혈장 농도에 도달한 것으로 관찰되었다는 것(가령 통계학적 유의성으로부터)은 샘플 화합물의 생체이용성 및 용해 프로파일이 개선되었음을 나타낸다. 바람직하게는, 시험관 내에서 관찰하였을 때 관련 위장 pH에서 개선된 용해 프로파일이 관찰된다. 바람직하게, 측정 샘플을 대조 화합물과 비교하였을 때 용해 개선을 나타내기에 유리한 pH에서 개선된 용해 프로파일이 관찰된다. 시험관 내 샘플 또는 생체 내 샘플중 화합물의 농도를 정량하기에 적합한 방법은 업계에 널리 알려져 있다. 적합한 방법은 분광법 또는 방사성동위원소 표지의 사용을 포함한다. 바람직한 일 구체예에 있어서, 용해도의 정량 방법은 pH 1, pH 2, pH 3, pH 4, pH 5, pH 6, pH 7, pH 7.3, pH 7.4, pH 8, pH 9, pH 10, pH 11, pH 12, pH 13, pH 14로 구성된 군 중에서 선택되는 pH 또는 상기 임의 군에서 pH 단위가 0.5인 pH 용액에서 결정된다.
결정화 프로파일
생물학적 활성물질의 결정도 프로파일을 결정하는 방법은 업계에 널리 알려져 있다. 적합한 방법은 X-선 회절, 시차주사열량측정, 라만 또는 IR 분광법을 포함할 수 있다.
무정형 프로파일
생물학적 활성물질의 무정형 함량을 결정하는 방법은 업계에 널리 알려져 있다. 적합한 방법은 X-선 회절, 시차주사열량측정, 라만 또는 IR 분광법을 포함할 수 있다.
분쇄 매트릭스
이후 기술되는 바와 같이, 적절한 분쇄 매트릭스의 선택으로 본 발명의 방법에 특정 이점을 제공한다.
본 발명의 방법의 매우 이로운 적용은 수난용성 생물학적 활성물질과 관련하여서 수용성 분쇄 매트릭스를 사용하는 것이다. 이는 적어도 두 가지 이점을 제공한다. 첫째는 생물학적 활성물질을 함유하는 분말을 물에 위치시키면 - 예컨대 경구 약제의 부분으로 분말이 소화되어 - 매트릭스가 용해되어 최대 표면적이 용액에 노출되도록 미립자 활성물질을 방출함으로써 활성 화합물이 신속히 용해될 수 있도록 할 수 있다는 것이다. 두 번째 이점은, 필요하다면 추가 처리 또는 제제화 전에 매트릭스를 제거하거나, 또는 부분적으로 제거할 수 있다는 것이다.
본 발명의 방법의 또 다른 이점은, 특히 농약 사용 분야에서, 살진균제와 같은 생물학적 활성물질이 건조 분말 또는 현탁물 부분으로 통상 전달되는 경우 수불용성 분쇄 매트릭스를 사용하는 것이다. 수불용성 매트릭스의 존재는 예컨대 비견뢰도 증가와 같은 혜택을 제공할 것이다. 이론적인 결부 없이, 제분가능한 분쇄 매트릭스의 물리적 분해(입자 크기 감소를 포함하나 이에 제한되지 않음)는 입자 크기가 더 큰 분쇄 매트릭스보다 효과적인 희석제로 작용함으로써 본 발명의 이점을 제공할 것으로 판단된다. 다시, 이후 기술되는 바와 같이, 본 발명의 매우 유리한 측면은 본 발명의 방법에 사용하기에 적절한 특정 분쇄 매트릭스가 약제에 사용하기에도 적절하다는 것이다. 본 발명은 생물학적 활성물질 및 분쇄 매트릭스를 모두 포함하거나, 또는 일부의 경우 생물학적 활성물질 및 분쇄 매트릭스의 일부를 포함하는 약제의 제조방법, 제조된 약제 및 및 상기 약제에 의해 치료적 유효량의 상기 생물학적 활성물질을 이용하여 인간을 포함한 동물을 치료하는 방법을 포함한다.
유사하게, 이후 기술되는 바와 같이, 본 발명의 매우 유리한 측면은 본 발명의 방법에 사용하기에 적절한 특정 분쇄 매트릭스가 농약, 예컨대 살충제, 살진균제, 또는 제초제의 담체에 사용하기에도 적절하다는 것이다. 본 발명은 미립자 형태의 생물학적 활성물질 및 분쇄 매트릭스를 모두 포함하거나, 또는 일부의 경우 생물학적 활성물질 및 분쇄 매트릭스의 일부를 포함하는 농화학적 조성물의 제조방법, 및 제조된 농화학적 조성물을 포함한다. 약제는 생물학적 활성물질만을 밀링된 분쇄 매트릭스와 함께 포함하거나, 또는 더욱 바람직하게는, 생물학적 활성물질 및 밀링된 분쇄 매트릭스가 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체뿐만 아니라 임의의 필요한 부형제 또는 약제 제조시 통상 사용되는 다른 유사 제제와 배합될 수 있다.
유사하게, 농화학적 조성물은 생물학적 활성물질만을 밀링된 분쇄 매트릭스와 함께 포함하거나, 또는 더욱 바람직하게는, 생물학적 활성물질 및 밀링된 분쇄 매트릭스가 하나 이상의 담체뿐만 아니라 임의의 필요한 부형제 또는 농화학적 조성물 제조시 통상 사용되는 다른 유사 제제와 배합될 수 있다.
본 발명의 특정한 일 양태로, 분쇄 매트릭스는 약제에 사용하기에 적합하며, 입자 크기에 좌우되지 않는 방법으로 생물학적 활성물질로부터 용이하게 분리될 수 있다. 이러한 분쇄 매트릭스는 이하 본 발명의 상세한 설명에 기술되어 있다. 상기 분쇄 매트릭스는 분쇄 매트릭스가 생물학적 활성물질과 함께 약제로 도입될 수 있는 정도로 상당한 유연성을 제공한다는 점에서 매우 유리하다.
매우 바람직한 양태로, 분쇄 매트릭스는 생물학적 활성물질보다 경질이며, 따라서 본 발명의 건식 밀링 조건하에서 활성물질의 입자 크기의 감소가 가능하다. 이론적인 결부 없이, 이러한 상황에서 제분가능한 분쇄 매트릭스는 제2 경로를 통해 본 발명의 이점을 제공할 것으로 판단되며, 건식 밀링 조건하에 생성된 분쇄 매트릭스의 소형 입자는 생물학적 활성물질과 더 많이 상호작용을 한다. 생물학적 활성물질의 양에 대비한 분쇄 매트릭스의 양, 및 분쇄 매트릭스의 물리적 분해 정도는 활성물질의 입자가 재응집되는 것을 억제하기에 충분하다. 바람직하게, 생물학적 활성물질의 양에 대비한 분쇄 매트릭스의 양, 및 분쇄 매트릭스의 물리적 분해 정도는 나노미립자 형태의 활성물질의 입자가 재응집되는 것을 억제하기에 충분하다. 분쇄 매트릭스는 예를 들어, 매트릭스가 기계-화학적 반응을 거치도록 의도적으로 선택되는 경우를 제외하고는, 일반적으로 본 발명의 밀링 조건하에서 생물학적 활성물질과 화학적으로 반응성이 있도록 선택되지 않는다. 이 반응으로 유리 염기 또는 산은 염으로 전환되거나, 이의 반대 현상이 일어난다.
상술된 바와 같이, 본 발명의 방법은 생물학적 활성물질과 밀링될 분쇄 매트릭스를 필요로 한다; 즉, 분쇄 매트릭스는 본 발명의 건식 밀링 조건하에서 물리적으로 분해되어 입자 크기 감소와 동시에 생물학적 활성물질의 미립자 형성 및 보유를 돕는다. 필요한 정확한 분해 정도는 분쇄 매트릭스 및 생물학적 활성물질의 특정 성질, 생물학적 활성물질 대 분쇄 매트릭스의 비, 및 생물학적 활성물질을 포함하는 입자의 입자 크기 분포에 따라 달라질 것이다.
필요한 분해를 제공하기 위해 필요한 분쇄 매트릭스의 물리적 성질은 정확한 밀링 조건에 좌우된다. 예를 들어, 경질 분쇄 매트릭스는 보다 격렬한 건식 밀링 조건이 제공된다면 충분한 정도로 분해될 수 있다. 건식 밀링 조건하에서 제제의 분해 정도를 좌우할 분쇄 매트릭스의 물리적 성질은 경도, 파괴 인성 및 취성도 등의 지수로 측정되는 경도, 견고성도를 포함한다.
처리 동안 입자를 반드시 파괴(fracture)시켜 밀링 동안 복합 마이크로구조가 발생하도록 하기 위해, 생물학적 활성물질의 경도가 낮은(전형적인 모스(Mohs) 경도가 7 미만) 것이 바람직하다. 바람직하게, 경도는 모스 경도 스케일로 측정된 것으로 3 미만이다.
바람직하게, 분쇄 매트릭스는 저마모성(low-abrasivity)이다. 매질 밀의 밀링 바디 및/또는 밀링 챔버에 의한 분쇄 매트릭스 중 생물학적 활성물질의 혼합물의 오염을 최소화하기 위해 저마모성인 것이 바람직하다. 밀링-기반 오염물 수준을 측정하여 간접 마모성 표시를 구할 수 있다.
바람직하게, 분쇄 매트릭스는 건식 밀링 동안 응집 경향이 낮다. 밀링 중 응집 경향을 객관적으로 정량화하는 것이 어렵긴 하지만, 건식 밀링이 진행됨에 따라 매질 밀의 밀링 바디 및 밀링 챔버 상에서 분쇄 매트릭스의 "케이킹" 수준을 주관적으로 측정하는 것은 가능하다.
분쇄 매트릭스는 무기 또는 유기 물질일 수 있다.
일 구체예로, 분쇄 매트릭스는 다음 중에서 선택되는 단일 물질 또는 2 이상의 물질의 조합물일 수 있다: 폴리올(당 알코올), 예를 들어(한정되는 것은 아님) 만니톨, 소르비톨, 이소말트, 자일리톨, 말티톨, 락티톨, 에리스리톨, 아라비톨, 리비톨, 모노사카라이드, 예를 들어(한정되는 것은 아님) 글루코스, 프럭토스, 만노스, 갈락토스, 디사카라이드 및 트리사카라이드, 예를 들어(한정되는 것은 아님) 무수 락토스, 락토스 모노하이드레이트, 수크로스, 말토스, 트레할로스, 폴리사카라이드, 예를 들어(한정되는 것은 아님) 말토덱스트린, 덱스트린, 이눌린, 덱스트레이트, 폴리덱스트로스, 다른 탄수화물, 예를 들어(한정되는 것은 아님) 전분, 밀가루, 옥수수가루, 쌀가루, 쌀 전분, 타피오카가루, 타피오카 전분, 감자가루, 감자 전분, 다른 가루 및 전분, 대두가루, 대두 밀 또는 다른 대두 제품, 셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 미정질 셀룰로스 기반의 공블렌드 부형제, 화학적으로 변형된 부형제, 예컨대 전호화(또는 부분) 전분, 변형 셀룰로스, 예컨대 HPMC, CMC, HPC, 장용 폴리머 코팅, 예컨대 하이프로멜로스 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트(Aquacoat®), 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트(Sureteric®), 하이프로멜로스 아세테이트 숙시네이트(AQOAT®), 및 폴메타크릴레이트(Eudragit® 및 아크릴-EZE®), 유제품, 예를 들어(한정되는 것은 아님) 분유, 탈지 분유, 다른 우유 고형분 및 유도체, 다른 기능성 부형제, 유기산, 예를 들어(한정되는 것은 아님) 시트르산, 타르타르산, 말산, 말레산, 푸마르산, 아스코르브산, 숙신산, 유기산의 접합염, 예를 들어(한정되는 것은 아님) 시트르산나트륨, 타르트산나트륨, 말산나트륨, 아스코르브산나트륨, 시트르산칼륨, 타르트산칼륨, 말레산칼륨, 아스코르브산칼륨, 무기물, 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산마그네슘, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨 및 탄산칼슘, 제2 인산칼슘, 제3 인산칼슘, 황산나트륨, 염화나트륨, 메타중아황산나트륨, 티오황산나트륨, 염화암모늄, 글라우버염, 탄산암모늄, 중황산나트륨, 황산마그네슘, 명반, 염화칼륨, 황산수소나트륨, 수산화나트륨, 결정성 수산화물, 탄산수소염, 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘 및 바륨이 예시되나 이로 한정되지 않는 약학적으로 허용가능한 알칼리 금속의 탄산수소염, 암모늄염(또는 휘발성 아민염), 예를 들어(한정되는 것은 아님) 염화암모늄, 메틸아민 하이드로클로라이드, 브롬화암모늄, 다른 무기물, 예를 들어(한정되는 것은 아님), 서멀 실리카, 쵸크, 운모, 실리카, 알루미나, 이산화티탄, 탈크, 카올린, 벤토나이트, 헥토라이트, 삼규산마그네슘, 다른 클레이 또는 클레이 유도체 또는 규산알루미늄, 계면활성제 예를 들어(한정되는 것은 아님) 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 스테아릴 설페이트, 나트륨 세틸 설페이트, 나트륨 세토스테아릴 설페이트, 나트륨 도큐세이트, 데옥시콜산나트륨, N-라우로일사르코신 나트륨 염, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세롤 디스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 카프릴레이트, 글리세릴 올레에이트, 벤잘코늄 클로라이드, CTAB, CTAC, 세트리미드, 세틸피리디늄 클로라이드, 세틸피리디늄 브로마이드, 벤제토늄 클로라이드, PEG 40 스테아레이트, PEG 100 스테아레이트, 폴록사머 188, 폴록사머 407, 폴록사머 338, 폴리옥실 2 스테아릴 에테르, 폴리옥실 100 스테아릴 에테르, 폴리옥실 20 스테아릴 에테르, 폴리옥실 10 스테아릴 에테르, 폴리옥실 20 세틸 에테르, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 61, 폴리소르베이트 65, 폴리소르베이트 80, 폴리옥실 35 피마자유, 폴리옥실 40 피마자유, 폴리옥실 60 피마자유, 폴리옥실 100 피마자유, 폴리옥실 200 피마자유, 폴리옥실 40 수소첨가 피마자유, 폴리옥실 60 수소첨가 피마자유, 폴리옥실 100 수소첨가 피마자유, 폴리옥실 200 수소첨가 피마자유, 세토스테아릴 알코올, 마크로겔 15 하이드록시스테아레이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 트리올레에이트, 수크로스 팔미테이트, 수크로스 스테아레이트, 수크로스 디스테아레이트, 수크로스 라우레이트, 글리코콜산, 글리콜산나트륨, 콜산, 콜산나트륨, 데옥시콜산나트륨, 데옥시콜산, 타우로콜산나트륨, 타우로콜산, 타우로데옥시콜산나트륨, 타우로데옥시콜산, 대두 레시틴, 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜세린, 포스파티딜이노시톨, PEG4000, PEG6000, PEG8000, PEG10000, PEG20000, 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물/리그노설포네이트 블렌드, 칼슘 도데실벤젠 설포네이트, 나트륨 도데실벤젠 설포네이트, 디이소프로필 나프탈렌설포네이트, 에리스리톨 디스테아레이트, 나프탈렌 설포네이트 포름알데하이드 축합물, 노닐페놀 에톡실레이트(poe-30), 트리스티릴페놀 에톡실레이트, 폴리옥시에틸렌(15) 탤로알킬아민, 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트, 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물, 나트륨 알킬벤젠 설포네이트, 나트륨 이소프로필 나프탈렌 설포네이트, 나트륨 메틸 나프탈렌 포름알데하이드 설포네이트, 나트륨 n-부틸 나프탈렌 설포네이트, 트리데실 알코올 에톡실레이트(poe-18), 트리에탄올아민 이소데칸올 포스페이트 에스테르, 트리에탄올아민 트리스티릴포스페이트 에스테르, 트리스티릴페놀 에톡실레이트 설페이트, 비스(2-하이드록시에틸)탤로알킬아민.
바람직한 구체예에 있어서, 분쇄 매트릭스는 제약 업자들에 의해 GRAS로 간주되는(일반적으로 안전한 것으로 간주되는) 매트릭스이다.
또 다른 바람직한 측면으로, 2 이상의 적합한 매트릭스, 예컨대 상술된 것의 배합물이 개선된 성질, 예컨대 케이킹 감소 및 용해 프로파일의 향상된 개선을 제공하기 위해 분쇄 매트릭스로 사용될 수 있다. 매트릭스가 상이한 용해도를 가짐으로써 한 매트릭스의 제거 또는 부분적 제거가 가능하면서 다른 매트릭스 또는 다른 매트릭스 부분은 남겨 생물학적 활성물질의 캡슐화 또는 부분 캡슐화를 제공하는 경우, 조합 매트릭스가 또한 유리할 수 있다.
방법의 또 다른 매우 바람직한 측면은 매트릭스 중에 적합한 밀링 조제를 포함시켜 밀링 성능을 개선하는 것이다. 밀링 성능 개선은 예컨대, 케이킹 감소 또는 밀로부터 분말의 고도 회수를 들 수 있으나, 이들로만 한정되는 것은 아니다.
적합한 밀링 조제의 예에는 계면활성제, 폴리머 및 무기물, 예컨대 실리카(콜로이드성 실리카 포함), 규산알루미늄 및 클레이가 포함된다.
적합한 밀링 조제를 만들 수 있는 계면활성제는 광범위하다. 매우 바람직한 형태는 계면활성제가 고체이거나, 또는 고체로 제조될 수 있는 것이다. 바람직하게, 계면활성제는 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴록사머, 폴록사민, 사르코신 기반 계면활성제, 폴리소르베이트, 지방족 알코올, 알킬 및 아릴 설페이트, 알킬 및 아릴 폴리에테르 설포네이트 및 다른 설페이트 계면활성제, 트리메틸 암모늄 기반 계면활성제, 레시틴 및 다른 포스포리피드, 담즙산염, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 소르비탄 지방산 에스테르, 수크로스 지방산 에스테르, 알킬 글루코피라노사이드, 알킬 말토피라노사이드, 글리세롤 지방산 에스테르, 알킬 벤젠 설폰산, 알킬 에테르 카복실산, 알킬 및 아릴 포스페이트 에스테르, 알킬 및 아릴 설페이트 에스테르, 알킬 및 아릴 설폰산, 알킬 페놀 포스페이트 에스테르, 알킬 페놀 설페이트 에스테르, 알킬 및 아릴 포스페이트, 알킬 폴리사카라이드, 알킬아민 에톡실레이트, 알킬-나프탈렌 설포네이트 포름알데하이드 축합물, 설포숙시네이트, 리그노설포네이트, 세토-올레일 알코올 에톡실레이트, 축합 나프탈렌 설포네이트, 디알킬 및 알킬 나프탈렌 설포네이트, 디알킬 설포숙시네이트, 에톡실화 노닐페놀, 에틸렌 글리콜 에스테르, 지방 알코올 알콕실레이트, 수소첨가 탤로알킬아민, 모노-알킬 설포숙시나메이트, 노닐 페놀 에톡실레이트, 나트륨 올레일 N-메틸 타우레이트, 탤로알킬아민, 선형 및 분지형 도데실벤젠 설폰산으로 구성된 군 중에서 선택된다.
바람직하게는, 계면활성제는 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 스테아릴 설페이트, 나트륨 세틸 설페이트, 나트륨 세토스테아릴 설페이트, 나트륨 도큐세이트, 데옥시콜산나트륨, N-라우로일사르코신 나트륨 염, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세롤 디스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 카프릴레이트, 글리세릴 올레에이트, 벤잘코늄 클로라이드, CTAB, CTAC, 세트리미드, 세틸피리디늄 클로라이드, 세틸피리디늄 브로마이드, 벤제토늄 클로라이드, PEG 40 스테아레이트, PEG 100 스테아레이트, 폴록사머 188, 폴록사머 338, 폴록사머 407, 폴리옥실 2 스테아릴 에테르, 폴리옥실 100 스테아릴 에테르, 폴리옥실 20 스테아릴 에테르, 폴리옥실 10 스테아릴 에테르, 폴리옥실 20 세틸 에테르, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 61, 폴리소르베이트 65, 폴리소르베이트 80, 폴리옥실 35 피마자유, 폴리옥실 40 피마자유, 폴리옥실 60 피마자유, 폴리옥실 100 피마자유, 폴리옥실 200 피마자유, 폴리옥실 40 수소첨가 피마자유, 폴리옥실 60 수소첨가 피마자유, 폴리옥실 100 수소첨가 피마자유, 폴리옥실 200 수소첨가 피마자유, 세토스테아릴 알코올, 마크로겔 15 하이드록시스테아레이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 트리올레에이트, 수크로스 팔미테이트, 수크로스 스테아레이트, 수크로스 디스테아레이트, 수크로스 라우레이트, 글리코콜산, 글리콜산나트륨, 콜산, 콜산나트륨, 데옥시콜산나트륨, 데옥시콜산, 타우로콜산나트륨, 타우로콜산, 타우로데옥시콜산나트륨, 타우로데옥시콜산, 대두 레시틴, 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜세린, 포스파티딜이노시톨, PEG4000, PEG6000, PEG8000, PEG10000, PEG20000, 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물/리그노설포네이트 블렌드, 칼슘 도데실벤젠 설포네이트, 나트륨 도데실벤젠 설포네이트, 디이소프로필 나프탈렌설포네이트, 에리스리톨 디스테아레이트, 나프탈렌 설포네이트 포름알데하이드 축합물, 노닐페놀 에톡실레이트(poe-30), 트리스티릴페놀 에톡실레이트, 폴리옥시에틸렌(15) 탤로알킬아민, 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트, 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물, 나트륨 알킬벤젠 설포네이트, 나트륨 이소프로필 나프탈렌 설포네이트, 나트륨 메틸 나프탈렌 포름알데하이드 설포네이트, 나트륨 n-부틸 나프탈렌 설포네이트, 트리데실 알코올 에톡실레이트(poe-18), 트리에탄올아민 이소데칸올 포스페이트 에스테르, 트리에탄올아민 트리스티릴포스페이트 에스테르, 트리스티릴페놀 에톡실레이트 설페이트, 비스(2-하이드록시에틸)탤로알킬아민으로 구성된 군 중에서 선택된다.
바람직하게, 폴리머는 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리비닐알코올, 아크릴산 기반 폴리머 및 아크릴산 코폴리머중에서 선택된다.
바람직하게, 밀링 조제는 0.1-10% w/w, 0.1-5% w/w, 0.1-2.5% w/w, 0.1-2% w/w, 0.1-1%, 0.5-5% w/w, 0.5-3% w/w, 0.5-2% w/w, 0.5-1.5%, 0.5-1% w/w, 0.75-1.25% w/w, 0.75-1% 및 1% w/w로 구성된 군 중에서 선택되는 농도를 가진다.
밀링 바디
본 발명의 방법에서, 밀링 바디는 바람직하게는 화학적으로 불활성이고, 강성이다. 본원에 사용된 용어 "화학적으로 불활성"이란 밀링 바디가 생물학적 활성물질 또는 분쇄 매트릭스와 화학적으로 반응하지 않음을 의미한다.
상술한 바와 같이, 밀링 바디는 밀링 공정 시 실질적으로 파괴 및 부식에 내성이다.
밀링 바디는 바람직하게는 각종 평활, 규칙적 형상, 평탄 또는 만곡 표면중 임의 것을 가질 수 있고, 날카롭거나 융기된 모서리를 갖지 않는 바디 형태로 제공된다. 예를 들어, 적합한 밀링 바디는 타원형, 난형, 구형 또는 직원형 형상의 바디 형태일 수 있다. 바람직하게, 밀링 바디는 비드, 볼, 구체, 막대, 직원형, 드럼 또는 반경-끝 직원형(즉, 실린더와 동일한 반경의 반구형을 갖는 직원형)의 하나 이상의 형태로 제공된다.
생물학적 활성물질 및 분쇄 매트릭스의 특성에 따라, 밀링 매질 바디는 바람직하게는 약 0.1 내지 30 mm, 더욱 바람직하게는 약 1 내지 약 15 mm, 더욱 더 바람직하게는 약 3 내지 10 mm의 유효 중간 입자 직경(즉, "입자 크기")을 가진다.
밀링 바디는 미립자 형태의 다양한 물질, 예컨대 세라믹, 유리, 금속 또는 폴리머 조성물을 포함할 수 있다. 적합한 금속 밀링 바디는 전형적으로 구형이며, 일반적으로 우수한 경도(즉, RHC 60-70), 원마도, 고내마모성, 및 좁은 크기 분포를 지니며, 예를 들어, 52100 타입의 크롬 스틸, 316 또는 440C 타입의 스테인레스강 또는 1065 타입의 고탄소강으로 제조된 볼을 포함할 수 있다.
바람직한 세라믹은 예를 들어, 바람직하게는 충분한 경도 및 내파괴성을 가져 밀링 동안 잘리거나 파쇄되지 않고 충분한 고밀도를 가지는 광범위 세라믹으로부터 선택될 수 있다. 밀링 매질에 적합한 밀도는 약 1 내지 15 g/cm3, 바람직하게는 약 1 내지 8 g/cm3 범위일 수 있다. 바람직한 세라믹은 동석, 산화알루미늄, 산화지르콘, 지르코니아-실리카, 이트리아-안정화 산화지르콘, 마그네시아-안정화 산화지르콘, 실리콘 니트라이드, 실리콘 카바이드, 코발트-안정화 텅스텐 카바이드 등 및 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있다.
바람직한 유리 밀링 매질은 구형(예: 비드)이며, 좁은 크기 분포를 갖고, 내구성이 있으며, 예를 들어, 무납 소다 석회 유리 및 보로실리케이트 유리를 포함한다. 폴리머 밀링 매질은 바람직하게는 실질적으로 구형이며, 밀링 동안 잘리거나 파쇄되는 것을 피할 수 있을 정도로 충분한 경도 및 견고성도를 갖고 제품의 오염을 최소화하기 위한 내마모성을 가지면서 불순물, 예컨대 금속, 용매, 및 잔류 모노머를 함유하지 않는 다양한 폴리머 수지로부터 선택될 수 있다. 바람직한 폴리머 수지는, 예를 들어, 가교화 폴리스티렌, 예컨대 디비닐벤젠과 가교화된 폴리스티렌, 스티렌 코폴리머, 폴리아크릴레이트, 예컨대 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리카보네이트, 폴리아세탈, 비닐 클로라이드 폴리머 및 코폴리머, 폴리우레탄, 폴리아미드, 고밀도 폴리에틸렌, 폴리프로필렌 등으로부터 선택될 수 있다. (기계화학적 합성과 반대로) 물질이 매우 작은 입자 크기로 축소되도록 분쇄하기 위해 폴리머 밀링 매질을 사용하는 것에 대해, 예를 들어, 미국 특허 제5,478,705호 및 5,500,331호에 기술되었다. 폴리머 수지는 전형적으로 밀도 범위가 약 0.8 내지 3.0 g/cm3일 수 있다. 고밀도 폴리머 수지가 바람직하다. 다른 한편으로, 밀링 매질은 폴리머 수지가 흡착된 조밀한 코어 입자를 가지는 복합 입자일 수 있다. 코어 입자는 밀링 매질로서 유용한 것으로 공지된 물질, 예를 들어, 유리, 알루미나, 지르코니아 실리카, 산화지르콘, 스테인레스강 등으로부터 선택될 수 있다. 바람직한 코어 물질은 밀도가 약 2.5 g/cm3을 초과한다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 밀링 매질은 강자성 물질로 형성되기 때문에 자성 분리 기술의 사용으로 밀링 매질이 마모되어 초래되는 오염물의 제거 촉진이 가능하다.
각 형태의 밀링 바디는 그의 고유 이점을 갖는다. 예를 들어, 금속은 비중이 가장 높아서, 충격 에너지 증가로 분쇄 효율이 증가한다. 금속 비용 범위는 낮은 것에서 높은 것에 이르기까지 다양하나, 최종 제품의 금속 오염이 문제가 될 수 있다. 비용이 저렴하고 0.004 mm 정도로 낮은 비드 크기가 가능하다는 점에서, 유리가 유리하다. 그러나, 유리의 비중은 다른 매질의 것보다 떨어지며, 밀링 시간이 훨씬 더 많이 필요하다. 마지막으로, 저마모 및 오염, 세정 용이 및 고경도 측면에서 세라믹이 유리하다.
건식 밀링
본 발명의 건식 밀링 공정에서, 결정, 분말 등의 형태의 생물학적 활성물질 및 분쇄 매트릭스는 밀링 챔버에서 적당한 비율로 다수 밀링 바디와 조합되어 예정된 시간 동안 예정된 진탕 강도로 기계적으로 진탕된다(즉, 교반 하에 또는 교반 없이). 전형적으로, 밀링 장치는 외부 진탕 적용으로 다양한 병진, 회전 또는 반전 운동, 또는 이들의 조합을 밀링 챔버 및 그의 내용물에 적용시키거나, 회전축을 통해 날, 프로펠러, 임펠러 또는 패들에서 끝나는 내부 진탕 적용에 의해서 또는 이들 두 작용의 조합으로 밀링 바디에 운동성을 부여하도록 사용된다.
밀링 동안, 밀링 바디에 부여된 운동성으로 밀링 바디와 생물학적 활성물질의 입자 및 분쇄 매트릭스 사이에 상당한 강도를 지니는 다수의 충격 또는 충돌뿐만 아니라 전단력이 인가될 수 있다. 밀링 바디에 의해 생물학적 활성물질 및 분쇄 매트릭스에 적용되는 힘의 성격 및 강도는 밀링 장치의 종류; 발생된 힘의 강도, 공정의 운동학적 측면; 밀링 바디의 크기, 밀도, 형상 및 조성; 생물학적 활성물질 및 분쇄 매트릭스 혼합물 대 밀링 바디의 중량비; 밀링 시간; 생물학적 활성물질 및 분쇄 매트릭스의 물리적 성질; 활성화 동안 존재하는 대기 등을 포함하는 각종 처리 파라미터에 영향을 받는다.
유리하게, 매질 밀은 기계적 압축력 및 전단 스트레스를 생물학적 활성물질 및 분쇄 매트릭스에 반복하여 연속적으로 적용할 수 있다. 적합한 매질 밀은 고에너지 볼, 모래, 비드 또는 펄 밀, 바스켓 밀, 플래너터리 밀, 진동 작용 볼 밀, 다축 진탕기/믹서, 교반 볼 밀, 수평 소형 매질 밀, 다환 분말화 밀 등, 예를 들어 소형 밀링 매질을 포함하나, 이들에만 한정되지는 않는다. 밀링 장치는 또한 하나 이상의 회전축을 가질 수 있다.
본 발명의 바람직한 양태로, 건식 밀링은 볼 밀에서 수행된다. 이하 명세서 부분에서는 건식 밀링과 관련하여 볼 밀을 예로 들어 설명된다. 이러한 타입의 밀의 예로는 어트리터 밀, 장동 밀, 타워 밀, 플래너터리 밀, 진동 밀 및 중력 의존형 볼 밀이 있다. 본 발명의 방법에 따른 건식 밀링이 볼 밀링 이외의 다른 임의 적합한 수단으로 행해질 수 있는 것으로 이해하여야 한다. 예를 들어, 건식 밀링은 제트 밀, 로드 밀, 롤러 밀 또는 크루셔 밀을 사용하여서도 수행될 수 있다.
생물학적 활성물질
생물학적 활성물질은 활성 약제 등이 예시되나, 이들에 한정되지 않는 수의학 및 인간에 사용하기 위한 화합물을 비롯한 활성 화합물을 포함한다.
생물학적 활성물질은 통상 당업자들에 의해서 용해 성질이 개선되기를 희망하는 물질이다. 생물학적 활성물질은 통상적인 활성 약제 또는 약물일 수 있으나, 본 발명의 방법은 그의 통상적인 형태에 비해 입자 크기가 감소된 제제 또는 약제에도 사용될 수 있다.
본 발명에 사용하기에 적합한 생물학적 활성물질은 멜록시캄을 포함한다.
본 발명의 배경기술에서 논의한 바와 같이, 위장 pH에서 수난용성인 생물학적 활성물질이 제조면에서 특히 유리하고, 본 발명의 방법은 위장 pH에서 수난용성인 물질에 특히 유리하게 적용된다.
편의상, 생물학적 활성물질은 80℃를 초과할 수 있는 비냉각 건식 밀링에 전형적인 온도를 견딜 수 있다. 따라서, 융점이 약 80℃ 이상인 물질이 매우 적합하다. 저융점 생물학적 활성물질의 경우, 매질 밀은 냉각될 수 있으며, 그에 따라 상당히 낮은 용융 온도를 갖는 물질이 본 발명의 방법에 따라 처리될 수 있다. 예를 들어, 단순 수냉 밀은 50℃ 아래의 온도를 유지하거나, 또는 냉수가 밀링 온도를 추가로 저하시키는데 사용될 수 있다. 당업자들이라면 고에너지 볼 밀이 -30 내지 200℃의 임의 온도에서 행해지도록 설계될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 일부 생물학적 활성물질의 경우, 밀링 온도를 생물학적 활성물질의 융점보다 상당히 낮은 온도로 제어하는 것이 유리할 수 있다.
생물학적 활성물질은 통상적인 상업적 형태로 얻어지고/지거나, 당업계에 공지된 기술로 제조된다.
체 분석으로 측정하였을 때 생물학적 활성물질의 입자 크기가 약 1000 μm 미만인 것이 바람직하지만 필수적인 것은 아니다. 생물학적 활성물질의 거친(coarse) 입자 크기가 약 1000 μm를 초과하는 경우에는, 또 다른 표준 밀링 방법을 이용하여 생물학적 활성물질의 입자 크기를 1000 μm 미만으로 감소시키는 것이 바람직하다.
처리된 생물학적 활성물질
바람직하게, 본 발명의 방법에 적용되는 생물학적 활성물질은 입자 수에 기초해 결정된 것으로, 평균 입자 크기가 2000 nm, 1900 nm, 1800 nm, 1700 nm, 1600 nm, 1500 nm, 1400 nm, 1300 nm, 1200 nm, 1100 nm, 1000 nm, 900 nm, 800 nm, 700 nm, 600 nm, 500 nm, 400 nm, 300 nm, 200 nm 및 100 nm의 군 중에서 선택되는 크기와 같거나 이보다 작은 생물학적 활성물질의 입자를 포함한다.
바람직하게, 본 발명의 방법에 적용되는 생물학적 활성물질은 입자 부피에 기초해 결정된 것으로, 중간 입자 크기가 2000 nm, 1900 nm, 1800 nm, 1700 nm, 1600 nm, 1500 nm, 1400 nm, 1300 nm, 1200 nm, 1100 nm, 1000 nm, 900 nm, 800 nm, 700 nm, 600 nm, 500 nm, 400 nm, 300 nm, 200 nm 및 100 nm의 군 중에서 선택되는 크기와 같거나 이보다 작은 생물학적 활성물질의 입자를 포함한다.
바람직하게, 본 발명의 방법에 적용되는 생물학적 활성물질은 입자 부피에 기초해 측정된 입자 크기 분포의 Dx(여기에서 x는 90 이상이다)가 10,000 nm, 5000 nm, 3000 nm, 2000 nm, 1900 nm, 1800 nm, 1700 nm, 1600 nm, 1500 nm, 1400 nm, 1300 nm, 1200 nm, 1100 nm, 1000 nm, 900 nm, 800 nm, 700 nm, 600 nm, 500 nm, 400 nm, 300 nm, 200 nm 및 100 nm와 같거나 그보다 작은 것으로 구성된 군 중에서 선택되는 생물학적 활성물질의 입자를 포함한다.
상기 크기는 완전히 분산되었거나, 부분적으로 응집된 입자를 가리킨다.
처리 후 생물학적 활성물질의 응집물
입자 크기가 상술된 범위 내에 드는 생물학적 활성물질의 입자를 포함하는 응집물은 응집물이 상기 명시된 범위를 벗어나는 것에 상관없이 본 발명의 영역 내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다. 총 응집물 크기가 상술된 범위 내에 드는 생물학적 활성물질의 입자를 포함하는 응집물은 본 발명의 영역 내에 포함되는 것으로 이해하여야 한다.
사용 시간 또는 추가 처리시에 응집물의 입자 크기가 상술된 범위 내에 드는 생물학적 활성물질의 입자를 포함하는 응집물은 본 발명의 영역 내에 포함되는 것으로 이해하여야 한다.
사용 시간 또는 추가 처리시에 입자 크기가 상술된 범위 내에 드는 생물학적 활성물질의 입자를 포함하는 응집물은 응집물이 상기 명시된 범위를 벗어나는 것에 상관없이 본 발명의 영역 내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.
처리 시간
바람직하게, 생물학적 활성물질 및 분쇄 매트릭스는, 활성물질의 용해 개선으로 매질 밀 및/또는 다수의 밀링 바디로부터의 임의 가능한 오염을 최소화하도록 하기 위해서, 분쇄 매트릭스 중에 생물학적 활성물질의 혼합물을 형성하는데 필요한 최단 시간 동안 건식 밀링된다. 이러한 시간은 생물학적 활성물질 및 분쇄 매트릭스에 따라 상당히 달라지며, 1분 정도로 짧은 시간에서 수 시간에 이르는 범위일 수 있다. 건식 밀링 시간이 2시간을 초과하면, 생물학적 활성물질의 분해를 야기하여 바람직하지 않은 오염물의 수준이 증가할 수 있다.
적합한 진탕 속도 및 총 밀링 시간은 밀링 장치 및 밀링 매질의 타입 및 크기, 생물학적 활성물질 및 분쇄 매트릭스 혼합물 대 다수 밀링 바디의 중량비, 생물학적 활성물질 및 분쇄 매트릭스의 화학적 및 물리적 성질, 및 실험적으로 최적화될 수 있는 다른 파라미터로 조정된다.
분쇄 매트릭스에 생물학적 활성물질의 포함 및 생물학적 활성물질로부터 분쇄 매트릭스 분리
바람직한 측면으로, 분쇄 매트릭스는 생물학적 활성물질로부터 분리되지 않고 최종 생성물 중에 생물학적 활성물질과 유지된다. 바람직하게, 분쇄 매트릭스는 약학 제품의 GRAS인 것으로 간주된다.
다른 측면으로, 분쇄 매트릭스는 생물학적 활성물질로부터 분리된다. 일 측면으로, 분쇄 매트릭스가 완전히 밀링되지 않은 경우, 밀링되지 않은 분쇄 매트릭스는 생물학적 활성물질로부터 분리된다. 또 다른 측면으로, 밀링된 분쇄 매트릭스의 적어도 일부가 생물학적 활성물질로부터 분리된다.
분쇄 매트릭스의 10%, 25%, 50%, 75%, 또는 실질적으로 전부를 포함하나, 이들에 한정되지 않는 분쇄 매트릭스의 임의 부분이 제거될 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, 밀링된 분쇄 매트릭스의 상당 부분은 생물학적 활성물질을 포함하는 입자와 유사하고/하거나 그보다 작은 크기의 입자를 포함할 수 있다. 생물학적 활성물질을 포함하는 입자로부터 분리되는 밀링된 분쇄 매트릭스 부분이 생물학적 활성물질을 포함하는 입자와 유사하고/하거나 그보다 작은 크기의 입자를 포함하는 경우, 크기 분포에 기초한 분리 기술은 적용할 수 없다.
이 경우, 본 발명의 방법은 정전기적 분리, 자성 분리, 원심분리(밀도 분리), 유체학적 분리, 부유를 포함하나 이들에 한정되지 않는 기술에 의해 생물학적 활성물질로부터 밀링된 분쇄 매트릭스의 적어도 일부를 분리하는 것을 포함할 수 있다.
유리하게, 생물학적 활성물질로부터 밀링된 분쇄 매트릭스의 적어도 일부를 제거하는 단계는 선택적 용해, 세척 또는 승화와 같은 수단을 통해 수행될 수 있다.
본 발명의 유리한 측면은 적어도 하나의 성분은 수용성이고, 적어도 하나의 성분은 수용해도가 낮은 2 이상의 성분을 가지는 분쇄 매트릭스를 사용하는 것이다. 이 경우에는 세척을 이용하여 수용성 매트릭스 성분을 제거함으로써 남겨진 매트릭스 성분에 캡슐화된 생물학적 활성물질이 남게 된다. 본 발명의 매우 유리한 측면으로, 용해도가 낮은 매트릭스는 기능성 부형제이다.
본 발명의 매우 유리한 측면은 (건식 밀링 조건하에서 필요한 정도로 물리적으로 분해될 수 있다는 점에서) 본 발명의 방법에 사용하기에 적절한 특정 분쇄 매트릭스가 또한 약학적으로 허용가능하며, 따라서 약제에 사용하기에 적절하다는 것이다. 본 발명의 방법이 생물학적 활성물질로부터 분쇄 매트릭스의 완전한 분리를 포함하지 않는 경우, 본 발명은 생물학적 활성물질 및 밀링된 분쇄 매트릭스의 적어도 일부를 다 포함하는 약제의 제조방법, 상기 제조된 약제, 및 상기 약제 형태로 투여된 치료적 유효량의 상기 생물학적 활성물질을 이용하여 인간을 포함한 동물을 치료하는 방법을 포함한다.
약제는 생물학적 활성물질 및 분쇄 매트릭스만을 포함할 수 있거나, 더욱 바람직하게는, 생물학적 활성물질 및 분쇄 매트릭스는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체뿐만 아니라 임의의 필요한 부형제 또는 약제 제조시 통상 사용되는 다른 유사 제제와 배합될 수 있다.
유사하게, 본 발명의 매우 유리한 측면은 또한 (건식 밀링 조건하에서 필요한 정도로 물리적으로 분해될 수 있다는 점에서) 본 발명의 방법에 사용하기에 적절한 특정 분쇄 매트릭스가 또한 농화학적 조성물에 사용하기에 적절하다는 것이다. 본 발명의 방법이 생물학적 활성물질로부터 분쇄 매트릭스의 완전한 분리를 포함하지 않는 경우, 본 발명은 생물학적 활성물질 및 밀링된 분쇄 매트릭스의 적어도 일부를 다 포함하는 농화학적 조성물의 제조방법, 상기 제조된 농화학적 조성물, 및 상기 조성물의 사용방법을 포함한다.
농화학적 조성물은 생물학적 활성물질 및 분쇄 매트릭스만을 포함할 수 있거나, 더욱 바람직하게는, 생물학적 활성물질 및 분쇄 매트릭스는 하나 이상의 허용가능한 담체뿐만 아니라 임의의 필요한 부형제 또는 농화학적 조성물 제조시 통상 사용되는 다른 유사 제제와 배합될 수 있다.
본 발명의 특정한 일 양태로, 분쇄 매트릭스는 약제에 사용하기에 적합하며, 입자 크기에 좌우되지 않는 방법으로 생물학적 활성물질로부터 용이하게 분리될 수 있다. 이러한 분쇄 매트릭스에 대해서는 이하 본 발명의 상세한 설명에 기술되어 있다. 상기 분쇄 매트릭스는 분쇄 매트릭스가 생물학적 활성물질과 함께 약제로 도입될 수 있는 정도로 상당한 유연성을 제공한다는 점에서 매우 유리하다.
생물학적 활성물질 및 분쇄 매트릭스의 혼합물은 밀링 바디로부터 분리되어 밀에서 제거될 수 있다.
일 구체예로, 분쇄 매트릭스는 생물학적 활성물질 및 분쇄 매트릭스의 혼합물로부터 분리된다. 분쇄 매트릭스가 완전히 밀링되지 않은 경우, 밀링되지 않은 분쇄 매트릭스는 생물학적 활성물질로부터 분리된다. 또 다른 측면으로, 밀링된 분쇄 매트릭스의 적어도 일부가 생물학적 활성물질로부터 분리된다.
밀링 바디는 건식 밀링 공정 시에 파괴 및 부식에 실질적으로 내성이 있다. 생물학적 활성물질의 양에 대비한 분쇄 매트릭스의 양, 및 분쇄 매트릭스의 밀링 정도는 활성물질의 입자 크기를 감소시키기에 충분하다.
분쇄 매트릭스는, 예를 들어 매트릭스가 기계-화학적 반응을 거치도록 의도적으로 선택되는 경우를 제외하고는, 본 발명의 방법의 건식 밀링 조건하에서 약학 물질과 화학적으로나 기계적으로 반응성이 없다. 이 반응으로 유리 염기 또는 산은 염으로 전환되거나, 이의 반대 현상이 일어난다.
바람직하게, 약제는 고체 복용형이나, 당업자들에 의해 다른 복용형도 제조될 수 있다.
일 양태로, 다수의 밀링 바디로부터 상기 생물학적 활성물질 및 분쇄 매트릭스의 혼합물을 분리하는 단계 후, 그리고 약제 제조에 상기 생물학적 활성물질 및 분쇄 매트릭스의 혼합물을 사용하는 단계 전에, 방법은 상기 생물학적 활성물질 및 분쇄 매트릭스의 혼합물로부터 분쇄 매트릭스의 일부를 제거하여 생물학적 활성물질이 풍부한 혼합물을 제공하는 단계; 및 약제 제조에 상기 생물학적 활성물질 및 분쇄 매트릭스의 혼합물, 더욱 특히 약제 제조에 있어서 생물학적 활성물질 형태가 풍부한 생물학적 활성물질 및 분쇄 매트릭스의 혼합물을 사용하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명은 상기 방법으로 제조된 약제, 및 상기 약제 형태로 투여된 치료적 유효량의 상기 생물학적 활성물질을 투여하여 인간을 포함한 동물을 치료하는 방법을 포함한다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 촉진제 또는 촉진제 배합물이 또한 밀링된 혼합물에 포함된다. 본 발명에 사용하기에 적절한 이러한 촉진제로는 희석제, 계면활성제, 폴리머, 결합제, 충전제, 윤활제, 감미제, 향미제, 방부제, 완충제, 습윤제, 붕해제, 발포제 및 약제의 일부를 형성할 수 있는 제제, 예를 들면 고체 복용형, 또는 다른 특정 약물 전달에 필요한 기타 부형제, 예컨대 Medicinal and Pharmaceutical Compositions 제목 아래에 기술되어 있는 제제 및 매질, 또는 이들의 임의 조합이 포함된다.
생물학적 활성물질 및 조성물
본 발명은 본 발명의 방법에 따라 제조된 약학적으로 허용가능한 물질, 이러한 물질을 포함하는 조성물, 예컨대 상기 물질을 밀링 조제, 촉진제의 존재 또는 부재하에 분쇄 매트릭스, 분쇄 매트릭스의 적어도 일부와 함께, 또는 분쇄 매트릭스 없이 포함하는 조성물을 포함한다.
본 발명의 조성물 내에 약학적으로 허용가능한 물질은 약 0.1 내지 약 99.0 중량%의 농도로 존재한다. 바람직하게, 조성물 내 약학적으로 허용가능한 물질의 농도는 약 5 내지 약 80 중량%이지만, 10 내지 약 50 중량%의 농도가 매우 바람직하다. 바람직하게, (필요에 따라) 분쇄 매트릭스의 임의 부분을 임의로 후속 제거하기전 조성물에서, 상기 농도는 약 10 내지 15 중량%, 15 내지 20 중량%, 20 내지 25 중량%, 25 내지 30 중량%, 30 내지 35 중량%, 35 내지 40 중량%, 40 내지 45 중량%, 45 내지 50 중량%, 50 내지 55 중량%, 55 내지 60 중량%, 60 내지 65 중량%, 65 내지 70 중량%, 70 내지 75 중량% 또는 75 내지 80 중량% 범위일 것이다. 분쇄 매트릭스의 일부 또는 전부가 제거되는 경우, 조성물 중 약학적으로 허용가능한 물질의 상대 농도는 제거되는 분쇄 매트릭스의 양에 따라 상당히 높아질 수 있다. 예를 들어, 분쇄 매트릭스의 전부가 제거되는 경우, 제제 중 입자의 농도는 100 중량%에 근접할 수 있다(촉진제의 존재하 를 조건으로).
본 발명에 따라 제조된 조성물은 약학적으로 허용가능한 물질의 단일 종만을 포함하는 것에 한하지 않는다. 따라서, 복수 종의 약학적으로 허용가능한 물질이 조성물중에 존재할 수 있다. 복수 종의 약학적으로 허용가능한 물질이 존재하는 경우, 형성된 조성물은 건식 밀링 단계에서 제조될 수 있거나, 또는 약학적으로 허용가능한 물질을 별도로 제조하고 배합하여 단일 조성물을 형성할 수 있다.
약제
본 발명의 약제는 약학적으로 허용가능한 물질을 밀링 조제, 촉진제의 존재 또는 부재하에, 임의로 분쇄 매트릭스 또는 분쇄 매트릭스의 적어도 일부와 함께, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체뿐만 아니라 약학적으로 허용가능한 조성물의 제조시 통상 사용되는 다른 제제와 배합하여 포함할 수 있다.
본원에 사용된 "약학적으로 허용가능한 담체"는 생리적으로 상용성인 임의의 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항박테리아제 및 항진균제, 등장제 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 바람직하게, 담체는 비경구 투여, 정맥내, 복강내, 근육내, 설하, 폐, 경피 또는 경구 투여에 적합하다. 약학적으로 허용가능한 담체는 멸균 주사 용액 또는 분산물의 즉석 제제용 멸균 수용액 또는 분산물 및 멸균 분말을 포함한다. 약제를 제조하는데 이러한 매질 및 제제를 사용하는 것은 업계에 주지 사실이다. 임의 통상적인 매질 또는 제제가 약학적으로 허용가능한 물질과 비상용성인 경우를 제외하고, 본 발명에 따른 약학 조성물의 제조에 이들을 사용하는 것이 구상된다.
본 발명에 따른 약학적으로 허용가능한 담체는 하기예 (1) 내지 (13) 중 하나 이상을 포함할 수 있다:
(1) 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리비닐알코올, 크로스포비돈, 폴리비닐피롤리돈-폴리비닐아크릴레이트 코폴리머, 셀룰로스 유도체, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 카복시메틸에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 프탈레이트, 폴리아크릴레이트 및 폴리메타크릴레이트, 우레아, 당, 폴리올, 및 그의 폴리머, 유화제, 슈가검, 전분, 유기산 및 그의 염, 비닐 피롤리돈 및 비닐 아세테이트를 포함하나 이들에 한정되지 않는 계면활성제 및 폴리머;
(2) 각종 셀룰로스 및 가교화 폴리비닐피롤리돈, 미정질 셀룰로스와 같은 결합제; 및/또는
(3) 락토스 모노하이드레이트, 무수 락토스, 미정질 셀룰로스 및 각종 전분과 같은 충전제; 및/또는
(4) 콜로이드성 이산화규소, 탈크, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 실리카겔을 비롯한 압축될 분말의 유동성에 작용하는 제제와 같은 윤활제; 및/또는
(5) 수크로스, 자일리톨, 사카린 나트륨, 사이클라메이트, 아스파탐 및 아세설팜 K를 비롯한 임의의 천연 또는 인공 감미제와 같은 감미제; 및/또는
(6) 향미제; 및/또는
(7) 소르브산칼륨, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 벤조산 및 그의 염, 파라하이드록시벤조산의 다른 에스테르, 예컨대 부틸파라벤, 알코올, 예컨대 에틸 또는 벤질 알코올, 페놀 화합물, 예컨대 페놀, 또는 사급 화합물, 예컨대 벤잘코늄 클로라이드와 같은 방부제; 및/또는
(8) 완충제; 및/또는
(9) 약학적으로 허용가능한 불활성 충전제, 예컨대 미정질 셀룰로스, 락토스, 제2 인산칼슘, 사카라이드, 및/또는 이들의 임의 혼합물과 같은 희석제; 및/또는
(10) 콘 전분, 감자 전분, 옥수수 전분, 및 변성 전분, 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 나트륨 전분 글리콜레이트 및 이들의 혼합물과 같은 습윤제; 및/또는
(11) 붕해제; 및/또는
(12) 유기산(예: 시트르산, 타르타르산, 말산, 푸마르산, 아디프산, 숙신산 및 알긴산 및 무수물 및 산 염), 또는 탄산염(예: 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산마그네슘, 나트륨 글리신 카보네이트, L-라이신 카보네이트 및 아르기닌 카보네이트) 또는 중탄산염(예; 중탄산나트륨 또는 중탄산칼륨)과 같은 발포 결합제 등의 발포제; 및/또는
(13) 다른 약학적으로 허용가능한 부형제.
동물 및 특히 인간에 사용하기에 적합한 본 발명의 약제는 전형적으로 제조 및 저장 조건하에서 안정하여야 한다. 생물학적 활성물질을 포함하는 본 발명의 약제는 고체, 용액, 마이크로에멀젼, 리포좀이나 고약물 농도에 적합한 다른 규칙적 구조로서 제형화될 수 있다. 본 발명의 약제 중 생물학적 활성물질의 실제 용량 수준은 생물학적 활성물질의 특성뿐 아니라 생물학적 활성물질의 제공 및 투여 이점으로 인한 효율 증가 잠재성(예를 들면, 생물학적 활성물질의 용해도 증가, 보다 신속한 용해, 표면적 증가 등)에 따라 달라질 수 있다. 따라서, 본원에 사용된 "치료적 유효량"은 동물에서 치료 반응을 일으키는데 필요한 생물학적 활성물질의 양을 가리킨다. 그의 유효한 사용량은 필요한 치료 효과; 투여 경로; 생물학적 활성물질의 효능; 필요한 치료기간; 치료할 질병의 단계 및 경중도; 환자의 체중 및 일반적인 건강 상태; 및 처방 의사의 판단에 따라 달라질 것이다.
또 다른 구체예로, 본 발명의 생물학적 활성물질은 임의로 분쇄 매트릭스 또는 분쇄 매트릭스의 적어도 일부와 함께, 다른 생물학적 활성물질 또는 심지어는 동일한 생물학적 활성물질과 약제로 배합될 수 있다. 후자의 구체예에서, 초기에는 생물학적 활성물질로부터 방출되고, 나중에는 평균 크기보다 더 큰 생물학적 활성물질로부터 방출되는 것과 같이, 방출 특성이 상이한 약제가 구현될 수 있다.
멜록시캄 조성물의 약물동태 특성
약물동태 파라미터를 측정하기에 적합한 동물 모델은 선행기술에 기재되었으며, 예컨대 미국 특허 제7,101,576호에 기술된 비글견 모델이다.
활성의 신속 발현
본 발명의 멜록시캄 조성물은 보다 신속한 치료 효과를 나타낸다.
일례로, 투여 후, 멜록시캄을 포함하는 본 발명의 멜록시캄 조성물은 Tmax가 약 5시간 미만, 약 4.5시간 미만, 약 4시간 미만, 약 3.5시간 미만, 약 3시간 미만, 약 2.75시간 미만, 약 2.5시간 미만, 약 2.25시간 미만, 약 2시간 미만, 약 1.75시간 미만, 약 1.5시간 미만, 약 1.25시간 미만, 약 1.0시간 미만, 약 50분 미만, 약 40분 미만, 약 30분 미만, 약 25분 미만, 약 20분 미만, 약 15분 미만, 약 10분 미만, 약 5분 미만 또는 약 1분 미만이다.
생체이용성 증가
본 발명의 멜록시캄 조성물은 바람직하게는 증가된 생체이용성(AUC)을 나타내며, 동일 용량으로 투여된 통상의 종래 조성물과 비교하여 더 작은 용량을 필요로 한다. 임의의 약물 조성물은 부작용을 가질 수 있다. 따라서, 통상의 조성물보다 많은 용량으로 관찰되는 것과 같거나 이보다 나은 치료 효과를 제공할 수 있는 저용량의 약물이 바람직하다. 통상의 약물 제제에 비해 조성물로 관찰된 생체이용성이 더 크다는 것은 소정 치료 효과를 이루는데 약물의 용량이 더 적게 필요하다는 것을 의미하기 때문에, 상기 저용량은 본 발명의 조성물로 실현될 수 있다.
본 발명의 조성물의 약물동태 프로파일은 조성물을 섭취한 대상이 식사를 한 상태인지 절식 상태인지에 실질적으로 영향을 받지 않음
본 발명은 조성물의 약물동태 프로파일이 조성물을 섭취한 대상이 식사를 한 상태인지 절식 상태인지에 실질적으로 영향을 받지 않는 멜록시캄 조성물을 포괄한다. 이는 조성물이 식사를 한 상태와 절식 상태에 투여된 경우, 조성물의 흡수 속도 또는 조성물의 양에 유의적인 차가 없음을 의미한다. 따라서, 본 발명의 조성물은 조성물의 약물동태에 대한 음식물의 효과를 실질적으로 없앴다.
식사를 한 상태와 절식 상태에 투여된 경우, 본 발명의 멜록시캄 조성물의 흡수차는 약 35% 미만, 약 30% 미만, 약 25% 미만, 약 20% 미만, 약 15% 미만, 약 10% 미만, 약 5% 미만 또는 약 3%미만이다. 이는 음식 섭취 상태를 유지하는 것이 어려운 환자를 치료하는데 특히 중요한 일면이다.
또한, 바람직하게, 식사를 한 상태와 절식 상태에 투여된 경우, 본 발명의 멜록시캄 조성물의 흡수 속도(즉, Tmax) 차이는 약 100% 미만, 약 90% 미만, 약 80% 미만, 약 70% 미만, 약 60% 미만, 약 50% 미만, 약 40% 미만, 약 30% 미만, 약 20% 미만, 약 15% 미만, 약 10% 미만, 약 5% 미만, 약 3% 미만이거나, 또는 실질적으로 차이가 없다. 음식물의 효과를 실질적으로 없앤 복용형의 이점으로는 대상이 복용량을 음식물과 함께, 또는 음식물 없이 섭취해야 하는지를 생각할 필요가 없기 때문에, 대상의 편의성을 높임으로써 대상의 순응성을 높인 것을 예로 들 수 있다.
바람직하게, 본 발명의 멜록시캄 조성물의 투여 용량에 대한 Tmax는 동일 용량으로 투여된 통상의 약물 활성 조성물 Tmax 미만이다.
본 발명의 바람직한 멜록시캄 조성물은 경구 현탁물, 캅셀제 또는 정제형으로 종래 표준 약물 활성 조성물과 비교한 약물동태 시험에서 종래 표준 약물 활성 조성물이 나타낸 Tmax의 약 100% 미만, 약 90% 미만, 약 80% 미만, 약 70% 미만, 약 60% 미만, 약 50% 미만, 약 40% 미만, 약 30% 미만, 약 25% 미만, 약 20% 미만, 약 15% 미만 또는 약 10% 미만의 Tmax를 나타낸다.
또한, 바람직하게, 본 발명의 멜록시캄 조성물의 Cmax는 동일 용량으로 투여된 통상의 약물 활성 조성물 Cmax를 초과한다. 본 발명의 바람직한 멜록시캄 조성물은 경구 현탁물, 캅셀제 또는 정제형으로 종래 표준 약물 활성 조성물과 비교한 약물동태 시험에서 종래 표준 약물 활성 조성물이 나타낸 Cmax의 약 5% 초과, 약 10% 초과, 약 15% 초과, 약 20% 초과, 약 30% 초과, 약 40% 초과, 약 50% 초과, 약 60% 초과, 약 70% 초과, 약 80% 초과, 약 90% 초과, 약 100% 초과, 약 110% 초과, 약 120% 초과, 약 130% 초과, 약 140% 초과 또는 약 150% 초과의 Cmax를 나타낸다.
또한, 바람직하게, 본 발명의 멜록시캄 조성물의 AUC는 동일 용량으로 투여된 동등한 종래 조성물 AUC를 초과한다. 본 발명의 바람직한 멜록시캄 조성물은 경구 현탁물, 캅셀제 또는 정제형으로 종래 표준 약물 활성 조성물과 비교한 약물동태 시험에서 종래 표준 약물 활성 조성물이 나타낸 AUC의 약 5% 초과, 약 10% 초과, 약 15% 초과, 약 20% 초과, 약 30% 초과, 약 40% 초과, 약 50% 초과, 약 60% 초과, 약 70% 초과, 약 80% 초과, 약 90% 초과, 약 100% 초과, 약 110% 초과, 약 120% 초과, 약 130% 초과, 약 140% 초과 또는 약 150% 초과의 AUC를 나타낸다.
조성물 투여 후, 임의의 표준 약물동태 프로토콜을 사용하여 인간의 혈장 농도 프로파일을 결정함으로써 조성물이 본원에서 제시한 약물동태 기준을 만족하는지를 설정할 수 있다. 예를 들어, 건강한 성인 대상 그룹을 이용하여 무작위 단일 용량 교차 연구를 수행할 수 있다. 대상수는 통계 분석에서 적정한 변동 제어가 이루어질 만큼 충분하여야 하며, 전형적으로는 약 10 이상이나, 특정의 경우에는 더 소규모 그룹도 충분할 수 있다. 각 대상은 단일 용량(예: 300 mg)의 시험 조성물 제제를 보통 밤새 굶은 후 대략 오전 8 시에 경구 투여받는다(0 시로 설정). 대상은 계속 금식 상태를 유지하고, 조성물을 투여한 후 약 4시간 동안은 똑바른 상태를 유지하여야 한다. 각 대상에게서 혈액 샘플을 투여 전(예를 들면 15분) 및 투여 후 일정한 간격으로 수집한다. 본 발명의 목적상, 최초 1시간 내에 수개의 샘플을 취하고, 이후에는 덜 빈번하게 샘플을 취하는 것이 바람직하다. 예를 들자면, 혈액 샘플은 투여 후 15, 30, 45, 60 및 90분에 수집한 다음, 투여 후 2 내지 10시의 매 시간마다 수집할 수 있다. 이후, 예를 들면 투여 후 12 및 24시간에 추가의 혈액 샘플을 또한 취할 수 있다. 동일한 대상이 제2시험 제제의 조사에 참여한 경우에는, 제2 제제를 투여하기 전 적어도 7일의 기간이 경과해야 한다. 혈장을 원심분리에 의해 혈액 샘플로부터 분리하고, 분리된 혈장의 조성을 유효한 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 또는 액체 크로마토그래피 질량 분석(LCMS)법으로 분석한다. 본원에서 언급된 조성물의 혈장 농도는 유리(free) 및 결합 조성물 모두를 포함한 총 농도를 포함하고자 한다.
목적하는 약물동태 프로파일을 제공하는 어떤 제제도 본 발명의 방법에 따른 투여에 적합하다. 이러한 프로파일을 제공하는 예시적인 제제의 타입으로는 조성물의 액체 분산물 및 고체 복용형이 있다. 액체 분산 매질이 조성물이 난용성이면, 입자는 현탁 입자로 존재한다. 입자가 작을수록 제제가 목적하는 약물동태 프로파일을 나타낼 가능성이 높아진다.
따라서, 본 발명의 멜록시캄 조성물은 대상에 투여시 흡수 속도, 용량 효능, 유효성 및 안정성중 적어도 하나로 측정한 경우, 표준의 기준 멜록시캄 조성물에 비해 개선된 약물동태 및/또는 약력학 특성을 나타낸다.
생물학적 활성물질을 포함하는 약제의 투여 방식
본 발명의 약제는 약학적으로 허용가능한 임의의 방식, 예컨대 경구, 직장, 폐, 질내, 국소(분말, 연고제 또는 점적제), 경피, 비경구 투여, 정맥내, 복강내, 근육내, 설하, 또는 구강 또는 비강 스프레이에 의해 인간을 비롯한 동물에 투여될 수 있다.
경구 투여용 고체 복용형은 캡슐, 정제, 환제, 분말제, 펠렛 및 과립을 포함한다. 또한, 예컨대 전술한 것과 같은 통상적으로 사용되는 임의의 부형제 및 일반적으로 5-95% 및 더욱 바람직하게는 10%-75% 농도의 생물학적 활성 약제를 포함하는 약학적으로 허용가능한 비독성 경구 조성물이 형성될 것이다.
본 발명의 약제는 허용가능한 담체, 바람직하게는 수성 담체에 현탁된 생물학적 활성 약제의 용액으로서 비경구적으로 투여될 수 있다. 각종 수성 담체, 예를 들면, 물, 완충용수, 0.4% 염수, 0.3% 글리신, 히알루론산 등이 사용될 수 있다. 이들 조성물은 통상적인 주지의 멸균화 기술로 멸균될 수 있거나, 또는 멸균 여과될 수 있다. 생성된 수용액은 그대로 사용되도록 패키징되거나, 동결건조될 수 있으며, 동결건조된 제제는 투여 전에 멸균 용액과 배합된다.
에어로졸 투여의 경우, 본 발명의 약제는 바람직하게는 계면활성제 또는 폴리머 및 추진제와 함께 공급된다. 계면활성제 또는 폴리머는 물론 비독성이어야 하고, 바람직하게는 추진제에 용해되어야 한다. 이의 대표적인 예는 탄소수 6 내지 22의 지방산 에스테르 또는 부분 에스테르, 예컨대 카프로산, 옥탄산, 라우르산, 팔미트산, 스테아르산, 리놀레산, 리놀렌산, 올레스테르산 및 올레산과 지방족 다가 알코올 또는 그의 사이클릭 무수물의 것이다. 혼합 에스테르, 예컨대 혼합 또는 천연 글리세리드가 사용될 수 있다. 계면활성제 또는 폴리머는 조성물의 0.1-20 중량%, 바람직하게는 0.25-5%를 구성할 수 있다. 조성물의 잔량은 통상적으로 추진제이다. 비강 전달용 레시틴과 같이, 필요에 따라 담체가 또한 포함될 수 있다.
본 발명의 약제는 또한 특정 조직, 예컨대 림프 조직에 활성 약제를 표적화하도록 제공되거나, 세포에 선택적으로 표적화된 리포좀으로 투여될 수 있다. 리포좀은 에멀젼, 폼, 미셀, 불용성 단층, 액정, 포스포리피드 분산물, 라멜라층 등을 포함한다. 이들 제제에, 복합 마이크로구조 조성물이 리포좀의 일부로, 단독으로 또는 다른 치료 또는 면역원성 조성물에 결합되거나 이와 결합된 분자와 함께 포함된다.
상술한 바와 같이, 생물학적 활성물질은 분쇄 매트릭스 또는 그의 적어도 일부와 함께 고체 복용형(예: 경구 또는 좌약 투여)으로 제형화될 수 있다. 이 경우에는, 분쇄 매트릭스가 고체 상태의 안정화제로서 효과적으로 작용할 수 있기 때문에 안정화제를 첨가할 필요가 거의 없거나, 전혀 없다.
그러나, 생물학적 활성물질이 액체 현탁물에 사용될 경우, 생물학적 활성물질을 포함하는 입자는, 고체 담체를 실질적으로 제거하여 배제시키거나, 또는 적어도 입자 응집이 최소화된 경우 추가로 안정화될 필요가 있다.
치료 용도
본 발명의 약제의 치료 용도는 통증 경감, 항염증, 편두통, 천식 및 활성 약제를 고 생체이용성으로 투여할 필요가 있는 다른 질환을 포함한다.
생물학적 활성물질의 신속한 생체이용성이 요구되는 주된 분야 중 한 분야는 통증 경감이다. 약한 진통제, 예컨대 사이클옥스게나제 저해제(아스피린 관련 약물)가 본 발명에 따라 약제로 제조될 수 있다.
본 발명의 약제는 또한 안질환을 치료하는데 사용될 수 있다. 즉, 생물학적 활성물질은 생리 식염수 중 수성 현탁물 또는 겔로서 눈에 투여하도록 제형화될 수 있다. 또한, 생물학적 활성물질은 중추신경계에 신속히 침투하도록 코를 통해 투여하기 위한 분말형으로 제조될 수 있다.
협심증과 같은 심혈관 질환의 치료가 또한 본 발명에 따른 생물학적 활성물질로 혜택을 받을 수 있으며, 특히, 몰시도민이 더 좋은 생체이용성으로 유리할 수 있다.
본 발명의 약제의 다른 치료 용도는 탈모, 성기능장애 치료, 또는 건선 피부의 치료를 포함한다.
본 발명이 이하 비한정적인 실시예로 설명될 것이다. 실시예의 설명은 상술된 명세서 내용을 제한하기 위한 것은 아니며, 단지 본 발명의 방법 및 조성물을 구체화할 목적으로 제공된다.
실시예
밀링 및 제약 업계의 숙련자들에게 기본적인 발명의 구상으로부터 벗어남이 없이 다양하게 개선 및 수정이 이루어질 수 있음은 자명할 것이다. 예를 들어, 일부 적용에서, 생물학적 활성물질은 예비처리되고, 예비처리된 형태로 공정에 공급될 수 있다. 이와 같은 모든 수정 및 개선은 본 발명의 영역 내에 포함되는 것으로 간주되며, 그의 존재는 상술된 내용 및 청구범위로부터 결정될 것이다. 또한, 다음의 실시예는 설명만을 목적으로 제공되며, 본 발명의 방법 또는 조성물을 한정할 의도는 아니다.
다음의 물질들이 실시예에서 사용되었다.
약학적 활성 성분은 상업적 공급처로부터 구입하였고, 부형제는 시그마-알드리히(Sigma-Aldrich)와 같은 상업적 공급처 또는 소매업자로부터 구입하였으며, 식품 원료는 소매업자로부터 구입하였다.
다음의 밀들이 분쇄 실험에 사용되었다.
스펙스 ( Spex )-타입 밀
진동 Spex 8000D 믹서/밀을 사용하여 소규모 밀링 실험을 수행하였다. 12개의 3/8" 스테인레스 강구를 분쇄 매질로 사용하였다. 분말 충전물 및 분쇄 매질을 내부 용적 약 75 mL의 경화강 바이얼에 적재하였다. 밀링 후, 밀링된 물질을 바이얼로부터 방출하고 체질하여 분쇄 매질을 제거하였다.
어트리터 -타입 밀
110 mL 분쇄 챔버를 구비한 1HD Union Process 어트리터 밀을 사용하여 소규모 어트리터 밀링 실험을 수행하였다. 분쇄 매질로는 5/16" 스테인레스 강구 33O g이 사용되었다. 밀에는 적재 포트(loading port)를 통해 건조 물질이 먼저 첨가되고 이어서 분쇄 매질이 첨가되어 적재되었다. 밀링 공정은 10 내지 20℃로 냉각된 자켓에서 500 rpm으로 회전하는 축을 이용하여 수행되었다. 밀링이 완결되면, 밀링된 물질을 밀에서 방출하고 체질하여 분쇄 매질을 제거하였다.
1L 분쇄 챔버를 구비한 1HD Union Process 어트리터 밀, 또는 750 mL 분쇄 챔버를 구비한 1S Union Process 어트리터 밀을 이용하여 중간 규모의 어트리터 밀링 실험을 수행하였다. 분쇄 매질로는 3 kg의 5/16" 스테인레스 강구 또는 1S 어트리터의 경우에는 1.5 kg의 3/8" 스테인레스 강구가 이용되었다. 1HD 밀에는 적재 포트를 통해 건조 물질이 먼저 첨가되고 이어서 분쇄 매질이 첨가되어 적재되었으나, 1S 어트리터 밀에서는 분쇄 매질이 먼저 첨가되고 이어서 건조 물질이 첨가되어 적재되었다. 밀링 공정은 10 내지 20℃로 냉각된 자켓에서 1 HD 어트리터에서는 350 rpm 또는 1S 어트리터에서는 550 rpm으로 회전하는 축을 이용하여 수행되었다. 밀링이 완결되면, 밀링된 물질을 밀에서 방출하고 체질하여 분쇄 매질을 제거하였다.
½ 갤론 분쇄 챔버가 장착된 1S Union Process 어트리터 밀을 이용하여 중·대규모 어트리터 밀링 실험을 수행하였다. 분쇄 매질로는 7 kg의 3/8" 스테인레스 강구가 사용되었다. 밀에는 적재 포트를 통해 분쇄 매질이 먼저 첨가되고 이어서 건조 분말이 첨가되어 적재되었다. 밀링 공정은 18℃로 냉각된 자켓에서 550-555 rpm으로 회전하는 축을 이용하여 수행되었다. 밀링이 완결되면, 밀링된 분말을 저부 배출 포트를 통해 5분간 77 rpm으로 밀에서 방출시켰다.
1½ 갤론 분쇄 챔버가 장착된 1S Union Process 어트리터 밀을 이용하여 대규모 어트리터 밀링 실험을 수행하였다. 분쇄 매질로는 20 kg의 3/8" 스테인레스 강구가 사용되었다. 밀에는 적재 포트를 통해 분쇄 매질이 먼저 첨가되고 이어서 건조 분말이 첨가되어 적재되었다. 밀링 공정은 주변온도로 냉각된 자켓에서 300 rpm으로 회전하는 축을 이용하여 수행되었다. 밀링이 완결되면, 밀링된 분말을 저부 배출 포트를 통해 5분간 77 rpm으로 밀에서 방출시켰다.
25 갤론 분쇄 챔버가 장착된 30S Union Process 밀(Union Process, Akron OH, USA)을 이용하여 최대 규모의 어트리터 밀링 실험을 수행하였다. 분쇄 매질로는 454 kg의 3/8" 스테인레스 강구가 사용되었다. 밀에는 그의 분리된 상부 뚜껑을 통해 분쇄 매질이 먼저 첨가되고 이어서 건조 분말(25 kg)이 첨가되어 적재되었다. 밀링 공정은 10℃로 냉각된 자켓에서 130 rpm으로 회전하는 축을 이용하여 수행되었다. 밀링이 완결되면, 밀링된 분말을 저부 배출 포트를 통해 5분간 77 rpm으로 밀에서 방출시켰다.
지브테크니크 ( Siebtechnik ) 밀
중간 규모 밀링 실험은 두 개의 1L 밀링 챔버를 구비한 Siebtechnik GSM06(Siebtechnik, GmbH, 독일)에서도 수행되었다. 각 챔버에 직경 3/8"의 스테인레스강 매질 2.7 kg을 충전하였다. 뚜껑을 열어 매질 및 분말을 적재하였다. 밀은 주변온도에서 작동시키고, 진동 속도는 표준 밀로 세팅하였다. 밀링이 완결되면, 체질하여 분말로부터 매질을 분리하였다.
시몰로이어 ( Simoloyer ) 밀
2L 밀링 챔버를 구비한 Simoloyer CM01(ZOZ GmbH, 독일)에서 중간 규모의 밀링 실험을 수행하였다. 분쇄 매질로는 직경 5 mm의 스테인레스강 매질 2.5 kg이 사용되었다. 매질은 적재 포트를 통해 건조 물질에 이어 적재되었다. 밀링 용기는 물을 사용하여 약 18℃의 온도로 냉각하였다. 밀 속도는 1300 rpm으로 2분 및 500 rpm으로 0.5분, 등등과 같이 사이클 모드로 행해졌다. 밀링이 완결되면, 분쇄 매질을 보유하기 위한 그레이트(grated) 밸브를 이용하여 매질을 밀에서 방출시켰다.
100 L 밀링 챔버를 구비한 Simoloyer CM100(ZOZ GmbH, 독일)에서 대규모 밀링 실험을 수행하였다. 분쇄 매질로는 직경 3/16"의 스테인레스강 매질 100 kg을 사용하였다. 분쇄 매질을 함유한 밀링 챔버에 분말 충전물(11 kg)을 적재 포트를 통해 첨가하였다. 밀링 챔버를 18℃로 냉각하고, 분말을 CM-01 타입 밀에서 2/0.5분동안 1300/500 rpm의 선단 속도와 동등한 사이클 모드로 총 20분동안 밀링하였다. 밀링이 완결되면, 분말을 사이클론으로 흡인하여 밀을 비웠다.
하이콤 ( Hicom ) 밀
분말 충전물 48O g과 함께 스테인레스강 0.25" 분쇄 매질 14 kg을 사용하여 장동 하이콤 밀에서 밀링을 수행하였다. 매질 및 분말을 사전 혼합한 후, 혼합물을 밀 상부에서 적재 포트를 통해 분쇄 챔버에 첨가하여 밀을 충전하였다. 밀링을 1OOO rpm으로 수행한 후, 밀을 뒤집고 적재 포트를 통해 비워 밀 방출을 행하였다. 회수한 물질을 체질하여 분말로부터 분쇄 매질을 분리하였다.
상술한 밀링 조건에서 변동사항은 데이터 표에서 변동 칼럼에 나타내었다. 이들 변동에서 주요 사항은 표 A에 나타내었다.
입자 크기 측정:
입자 크기 분포(PSD)를 Malvern Hydro 2000S 펌프 유닛이 장착된 Malvern Mastersizer 2000으로 측정하였다. 측정 시간: 12 초, 측정 사이클: 3의 측정 세팅이 이용되었다. 3회 측정을 평균내어 결과를 산출하였다. 200 mg의 밀링 물질을 5.O mL의 10 mM 염산(HCl)중 1% PVP 용액에 첨가하고, 1분간 와동시킨 후, 초음파처리하여 샘플을 제조하였다. 이 현탁액을 분산제(1O mM HCl)에 충분히 첨가하여 소정 차폐 수준으로 만들었다. 필요하다면, 측정 셀에서 내부 초음파 프로브를 이용하여 1 내지 2분 더 초음파처리를 하였다. 활성 성분의 굴절률은 1.49-1.73의 범위로 측정되었다. 상기 일반적인 방법에서의 임의 변동은 표 B에 나타내었다.
XRD 분석:
분말 X-선 회절(XRD) 패턴을 회절계 D 5000, Kristalloflex(Siemens)로 측정하였다. 측정 범위는 5-18o 2θ 였다. 슬릿 폭은 2 mm로 설정하고, 음극선 튜브는 40 kV 및 35 mA로 작동시켰다. 측정은 실온에서 기록하였다. 기록 과정을 Bruker EVA 소프트웨어로 처리하여 회절 패턴을 얻었다.
<표 A>
밀링 조건의 변화: 표에 보고된 조건만을 상기 보고된 조건에 비해서 변경시켰다.
Figure 112016093774034-pat00001
<표 B>
입자 크기 측정 조건에 대한 변화
Figure 112016093774034-pat00002
약어:
HCl: 염산
Nap: 나프록센산
PSD: 입자 크기 분포
PVP: 폴리비닐 피롤리돈
RI: 굴절률
Rpm: 분당 회전
SLS: 나트륨 라우릴 설페이트
SSB: 스테인레스 강 볼
XRD: X-선 회절.
데이터 표에 사용된 기타 약어들은 표 C(활성제에 해당), 표 D(매트릭스에 해당) 및 표 E(계면활성제에 해당)에 기술하였다. 데이터 표에서 실시예 번호 약어를 갖는 한자리 문자가 표내 특정 샘플의 번호를 나타내기 위해 사용되었다. 도면에 나타낸 데이터 표에서 계면활성제, 매트릭스는 교환이 가능하며, 반드시 물질의 종류를 정의하는 것은 아니다.
<표 C> 약학적 활성 성분에 대해 사용된 약어.
Figure 112016093774034-pat00003
<표 D> 부형제에 대해 사용된 약어.
Figure 112016093774034-pat00004
<표 E> 계면활성제에 대해 사용된 약어.
Figure 112016093774034-pat00005
실시예 1: 스펙스 밀링
광범위 활성제, 매트릭스 및 계면활성제를 다양하게 배합하여 스펙스 밀에서 밀링하였다. 이들 밀링의 세부사항은 밀링된 활성제의 입자 크기 분포와 함께 도 1A 내지 1G에 나타내었다.
상기 밀링에 의해 밀링 매트릭스에 소량의 계면활성제를 첨가하면 활성제 및 단일 매트릭스 단독의 밀링에 비해 더 작은 입자 크기가 제공되는 것이 입증되었다. 이의 일부 실시예는 샘플 Z 및 AA를 샘플 Y와 비교; 샘플 AB를 샘플 AC와 비교; 샘플 AE를 샘플 AD와 비교; 샘플 AG를 샘플 AF와 비교; 샘플 AP를 샘플 AO와 비교; 샘플 AR을 샘플 AQ와 비교; 샘플 AT를 샘플 AS와 비교; 샘플 AX, AY 및 AZ를 샘플 AW와 비교; 샘플 BC를 샘플 BD와 비교; 샘플 BI를 샘플 BH와 비교; 샘플 BL-BR을 샘플 BK와 비교; 샘플 CS-DB를 샘플 DC와 비교한 것이다. 이중 마지막 실시예는 밀링이 45% v/v에서 수행되었기 때문에 특히 주목할만하다. 이는 본 발명의 광범위한 응용성을 입증한다. 크기 감소에 이로운 일부 다른 계면활성제 첨가 실시예는 샘플 DD-DG 및 DI-DK를 샘플 DH와 비교; 샘플 DM을 샘플 DL과 비교한 것이다. 샘플 DX에 비교된 샘플 DY-EC; 샘플 AU에 비교된 샘플 AV; 샘플 A에 비교된 샘플 B-H 및 샘플 J에 비교된 샘플 K-M과 같은 그 밖의 다른 샘플은 % <1 미크론의 입자 크기 통계가 사용된 경우 또한 적용될 수 있음을 나타내었다.
이는 기계화학적 매트릭스 밀링에도 또한 적용됨을 주목하기 바란다. 이는 나프록센 나트륨이 타르타르산과 밀링되어 나프록센산으로 전환된 샘플 BI로 증명되었다. 도 1H는 변환을 입증하는 XRD 데이터를 나타낸다.
CB-CR과 같은 다른 샘플은 실시예들이 매우 작은 입자를 제조하는데 사용될 수 있는 IV 제제와 함께 사용하기에 적합한 계면활성제임을 보여준다.
샘플 DS 및 DT가 포화 활성제(살부타몰) 용액을 사용하여 규격화될 수 있고, 이는 크기를 측정하는데 주의만 기울이면 고수용성 활성제가 측정될 수 있음을 입증한다는 것이 또한 주목할만하다.
샘플 N-Q 및 샘플 R-U의 두 세트의 데이터도 또한 본원에 기술된 발명이 특징적임을 나타낸다. 이들 샘플에서 매트릭스 및 계면활성제와 밀링된 활성제는 작은 입자를 생성한다. 매트릭스와 단독으로 밀링되는 경우, 입자 크기는 더 커지고, 샘플 Q의 경우, 이들은 균일한 나노입자가 아니다. 활성제가 단 1%의 계면활성제와 밀링되는 경우, 생성된 입자 크기는 매우 크다. 80%의 계면활성제를 사용한 경우에서도 크기는 크다.
실시예 2: 11O mL 어트리터
광범위 활성제, 매트릭스 및 계면활성제를 다양하게 배합하여 110 ml 교반 어트리터 밀에서 밀링하였다. 이들 밀링의 세부사항은 밀링된 활성제의 입자 크기 분포와 함께 도 2A에 나타내었다.
이들 밀링도 또한 밀링 매트릭스에 소량의 계면활성제를 첨가하면 소규모 교반 밀 및 진동 스펙스 밀에서 활성제 및 단일 매트릭스만과 밀링된 것에 비해 더 작은 입자 크기가 제공된다고 나타내었다. 샘플 F 또한 계면활성제가 존재하는 경우, 소형 입자가 높은 %의 활성제로 이뤄질 수 있다고 입증하였다. 샘플 D 및 E 또한 계면활성제의 첨가가 밀로부터 분말의 수율을 증가시킨다고 보여주었다.
실시예 3: 제2 매트릭스
본 실시예에서는 스펙스 밀을 사용하여 나프록센을 두 매트릭스의 혼합물과 밀링하였다. 이들 밀링의 세부사항은 밀링된 활성제의 입자 크기 분포와 함께 도 3A에 나타내었다. 샘플 A 및 B를 락토스 모노하이드레이트의 제1 매트릭스 및 20%의 제2 매트릭스와 밀링하였다. 이들 밀링시 입자 크기는 락토스 모노하이드레이트와만 동일하게 밀링된 경우보다 작았다(실시예 1 샘플 번호 AH, 도 1B 참조). 입자 크기는 또한 제2 매트릭스에서 밀링된 나프록센보다도 작았다(실시예 1 샘플 번호 AI 및 AJ, 도 1B 참조). 이는 혼합 매트릭스가 함께 상승작용을 한다는 것을 보여준다.
샘플 C-E를 무수 락토스에서 20%의 제2 매트릭스와 밀링하였다. 이들 샘플은 모두 입자 크기가 무수 락토스 단독에서 밀링된 나프록센보다 훨씬 작았다(실시예 1 샘플 번호 AK, 도 1B 참조).
이들 밀링은 제1 밀링 매트릭스에 제2 매트릭스를 첨가하면 단일 매트릭스만과 밀링된 것에 비해 더 작은 입자 크기가 제공됨을 입증한다.
실시예 4: 1L 어트리터
락토스 모노하이드레이트 및 SDS의 다양한 배합물과 두 활성제를 1L 교반 어트리터 밀에서 밀링하였다. 이들 밀링의 세부사항은 밀링된 활성제의 입자 크기 분포와 함께 도 4A에 나타내었다.
샘플 A 및 B를 20% 멜록시캄과 밀링하였다. 샘플 B는 샘플 A 보다 입자 크기가 다소 작았지만, 밀링으로부터 회수된 물질의 양에는 현격한 차이가 있었다. 3% SDS와 밀링된 샘플 A는 90%의 고수율을 가진 반면, 계면활성제가 없는 샘플 B는 모든 분말이 밀에서 케이킹되어 실질적인 수율이 없었다.
샘플 C-F에서 13% 멜록시캄의 밀링은 제2 매트릭스(타르타르산)를 1% SDS와 함께 사용하는 경우 우수한 입자 크기 및 고수율의 가장 좋은 성과를 보여주었다. 단지 혼합 매트릭스만을 가지는 샘플 D는 입자 크기가 매우 우수하였으나, 수율이 좋지 않았다.
이와 같은 결과는 소량의 계면활성제 첨가가 밀링 성능을 개선시킴을 입증하는 것이다.
실시예 5: 75O mL 어트리터
두 활성제를 다양하게 배합된 계면활성제와 750 ml 교반 어트리터 밀에서 밀링하였다. 이들 밀링의 세부사항은 밀링된 활성제의 입자 크기 분포와 함께 도 5A에 나타내었다.
샘플 A-C에 세 개의 나프록센 밀링을 나타내었다. 샘플 A는 계면활성제로 1% SDS 만을 함유하였다. 샘플 B 및 C는 제2 계면활성제가 존재하였고, 이들 샘플은 % < 500 nm, % < 1OOOnm 및 % < 2000 nm로 측정된 바, 입자 크기가 더 작았다.
샘플 D-F에 세 개의 멜록시캄 밀링을 나타내었다. 샘플 D는 계면활성제로 1% SDS 만을 함유하였다. 샘플 E 및 F는 제2 계면활성제가 존재하였고, 이들 샘플은 입자 크기가 샘플 D에 비해 작았다.
이들 실시예는 계면활성제의 배합 사용이 입자 크기를 좀 더 감소시키는데 유용할 수 있음을 입증한다.
실시예 6: ½ 갤론 1S
광범위 활성제, 매트릭스 및 계면활성제를 다양하게 배합하여 ½ 갤론 1S 밀에서 밀링하였다. 이들 밀링의 세부사항은 밀링된 활성제의 입자 크기 분포와 함께 도 6A-C에 나타내었다.
하기 실시예는 ½갤론 1S 어트리터 밀에서 다른 모든 요인들은 동일하게 하고, 활성제를 계면활성제와 밀링하게 되면 계면활성제가 존재하지 않는 경우보다 수율이 증가한다는 것을 입증한다. 샘플 C 및 D(도 6A)는 만니톨에서 밀링된 나프록센산의 수율이 계면활성제 존재시 92%이고, 계면활성제 부재시 23%이었다. 샘플 S 및 AL(도 6B 및 C)은 글리포세이트와 동일하게, 수율이 각각 95% 및 26%이었다. 샘플 AI 및 AJ(도 6B)는 사이프로플록사신의 수율이 계면활성제 존재시 94%이고, 계면활성제 부재시 37%인데 반해, 샘플 AM 및 AN(도 6C)은 셀레콕십 수율이 계면활성제 존재시 86%이고, 계면활성제 부재시 57%이었다. 마지막으로, 샘플 AP 및 AQ(도 6C)는 밀링 만코제브의 경우 계면활성제 존재시 90%이고, 계면활성제 부재시 56%이었다.
다음 실시예는 ½갤론 1S 어트리터 밀에서 다른 모든 요인들은 동일하게 하고, 활성제를 계면활성제와 밀링하게 되면 계면활성제가 존재하지 않는 경우에 비해 밀링후 입자 크기가 더 작아짐을 입증한다. 샘플 C 및 D(도 6A)는 계면활성제가 존재하는 경우 및 존재하지 않는 경우 D(0.5)가 각각 0.181 및 0.319인 반면, 샘플 AM 및 AN(도 6C)은 계면활성제가 존재하는 경우 및 존재하지 않는 경우 D(0.5)가 각각 0.205 및 4.775임을 보여준다.
샘플 Q-S 시리즈는 단일 글리포세이트 밀링으로부터 취한 시점이다. 데이터는 활성제의 크기가 밀링 시간에 비례해 감소함을 입증한다.
V-AA와 같은 다른 샘플들은 실시예가 매우 작은 입자를 제조하는데 사용될 수 있는 IV 제제와 함께 사용하기에 적합한 계면활성제임을 보여준다.
도 6A-C의 입자 크기 데이터 일부를 수평균 입자 크기로 전환시키고, 표에 나타내었다. 이 수는 다음의 방식으로 계산하였다. Malvern Mastersizer 소프트웨어를 이용하여 부피 분포를 수 분포로 변환시켰다. 각 크기의 빈(bin)에 대해 빈 크기를 빈내 입자 %와 곱하였다. 이 수를 합산하고, 100으로 나누어 수평균 입자 크기를 산출하였다.
실시예 7: 메탁살론
메탁살론을 매트릭스 및 계면활성제의 다양한 배합물과 각종 밀에서 밀링하였다. 이들 밀링의 세부사항은 밀링된 활성제의 입자 크기 분포와 함께 도 7A에 나타내었다. 샘플 A, B, E, G, H 및 I는 스펙스 밀에서 밀링하였다. 샘플 C, D 및 F는 750 ml 어트리터에서 밀링하였다. 남은 샘플은 ½ 갤론 1S 밀에서 밀링하였다.
샘플 A와 샘플 B 비교 및 샘플 H와 샘플 G의 비교시 하나 이상의 계면활성제 첨가로 더 작은 활성제 입자를 생성할 수 있음이 입증되었다. 샘플 C-F와 같은 다른 밀링은 메탁살론이 매우 높은 활성제 적재량으로 더 작게 밀링될 수 있음을 나타낸다. 샘플 I는 붕해제가 밀링 중에 첨가될 수 있으나, 소형 활성제 입자를 생성하는데에는 효과가 없음을 보여준다. 샘플 I 중의 입자 크기는 10 미크론 필터를 통해 여과한 후의 것임에 유의 바란다. 샘플 N은 소형 입자 및 붕해제를 함유한 제제를 제조하기 위한 다른 방식을 나타낸다. 이 실시예에서는 샘플 M의 분말을 밀에 유지한 채, 습윤제(PVP) 및 붕해제를 첨가하였다. 분말을 추가로 2분간 밀링한 후, 97%의 매우 고수율로 제거하였다.
샘플 J-M 시리즈는 단일 밀링으로부터 취한 시점이다. 데이터는 활성제의 크기가 밀링 시간에 비례해 감소함을 입증한다.
실시예 8: 하이콤
광범위 활성제, 매트릭스 및 계면활성제를 다양하게 배합하여 하이콤 밀에서 밀링하였다. 이들 밀링의 세부사항은 밀링된 활성제의 입자 크기 분포와 함께 도 8A에 나타내었다.
데이터는 본원에 기술된 발명이 장동 작용하는 하이콤 밀과 함께 사용될 수 있음을 나타낸다. 도 8A의 데이터는 각종 활성제가 매우 짧은 시간내에 소형 크기로 밀링될 수 있고 500 g의 스케일로 매우 우수한 수율을 제공함을 보여준다.
샘플 N 및 O는 코코아 분말이 하이콤 장동 밀과 함께 본원에 기술된 발명을 이용하여 단시간 내에 매우 미세한 크기로 감소될 수 있음을 보여준다. 마찬가지로, 샘플 P는 이것이 코코아 닙의 경우에도 해당됨을 나타낸다.
실시예 9: 1.5 갤론 1S
광범위 활성제, 매트릭스 및 계면활성제를 다양하게 배합하여 1.5 갤론 1S 밀에서 밀링하였다. 이들 밀링의 세부사항은 밀링된 활성제의 입자 크기 분포와 함께 도 9A-B에 나타내었다.
다음 실시예는 활성제를 1.5 갤론 1S 어트리터 밀에서 다른 모든 요인들을 동일하게 하고 계면활성제와 함께 밀링하는 경우 계면활성제가 없는 경우에 비해 수율이 증가함을 입증한다. 샘플 J 및 N(도 9A)은 계면활성제 존재 및 부재시 수율이 각각 51% 및 80%임을 나타낸다. 샘플 K 및 P(도 9A)는 계면활성제 존재 및 부재시 수율이 각각 27% 및 80%인데 반해, 샘플 L(도 9A)은 계면활성제 존재시 수율이 94%이고 계면활성제가 존재하지 않는 대조군(샘플 M, 도 9A)은 밀 내 케이킹으로 인해 수율을 얻을 수 없음을 나타낸다.
다음 실시예는 활성제를 1.5 갤론 1S 어트리터 밀에서 다른 모든 요인들을 동일하게 하고 계면활성제와 함께 밀링하는 경우 계면활성제가 없는 경우에 비해 밀링 후 입자 크기가 작아짐을 입증한다. 샘플 F 및 G(도 9A)는 계면활성제 존재 및 부재시 D(0.5)가 0.137 및 4.94인데 반해, 샘플 K 및 P(도 9A)는 계면활성제 부재 및 존재시 D(0.5)가 0.242 및 0.152임을 나타낸다.
샘플 AI-AL 시리즈는 단일 멜록시캄의 밀링으로부터 취한 시점이다. 데이터는 활성제의 크기가 밀링 시간에 비례해 감소함을 입증한다.
A-E와 같은 다른 샘플은 실시예들이 매우 작은 입자를 제조하는데 사용될 수 있는 IV 제제와 함께 사용하기에 적합한 계면활성제임을 보여준다.
샘플 M은 계면활성제 부재시 락토스 모노하이드레이트에서 밀링된 멜록시캄이다. 3분 밀링 후 밀이 회전되지 않았다. 밀링이 중단되어, 다시 착수하였으나, 3 분 실행된 후 다시 중단되었다. 이 시점에 밀을 분해하였으나 케이킹 증거는 없었다. 그러나, 분말은 모래와 같은 느낌이었고, 매질 및 축이 로킹되어 회전할 수가 없었다. 매질의 무게를 달고 분말 150 g이 매질에 있음을 확인하였는데, 이는 매질에 들러붙어 회전을 어렵게 하는 요인이었음을 나타낸다. 이 시점에 밀을 재조립하고, 분말 및 매질을 투입하였다. 30.4 g의 SDS를 밀링에 포함시켜 밀링 L과 유사하게 만들었다. 계면활성제 첨가 후, 밀은 고장 없이 14 분 더(총 20분) 작동되었다. 분말을 오프로딩하여 매질의 무게를 달았더니, 매질 상의 분말 무게는 고작 40.5 g 밖에 되지 않았다. 이는 계면활성제 첨가가 밀링 성능 및 분말의 밀링능을 개선시킴을 보여준다.
도 9A-B 중의 입자 크기 데이터 일부를 수평균 입자 크기로 전환시키고, 표에 나타내었다. 이 수는 다음의 방식으로 계산하였다. Malvern Mastersizer 소프트웨어를 이용하여 부피 분포를 수 분포로 변환시켰다. 각 크기의 빈(bin)에 대해 빈 크기를 빈내 입자 %와 곱하였다. 이 수를 합산하고, 100으로 나누어 수평균 입자 크기를 산출하였다.
실시예 10: 대규모 25/ 11 kg
샘플 A(도 10A)를 지브테크니크 밀에서 15분동안 밀링하였다. 밀링 후, 분말은 밀의 벽 및 매질상에 완전히 케이킹되었다. 입자 크기를 측정할 만한 분말을 제거할 수 없었다. 이 시점에 0.25 g(1 w/w%)의 SLS를 밀 챔버에 첨가하고, 15분 더 밀링하였다. SLS 분말의 존재에서 이차 밀링 후 매질 상에 케이킹은 더 이상 없었으며, 일부 자유 분말이 또한 존재하였다. SLS 첨가 전, 후를 관찰하여 계면활성제 첨가로 케이킹 문제를 줄일 수 있음이 입증되었다. 계면활성제 첨가로 케이킹된 물질을 다시 소형 입자 크기의 자유로운 분말로 회수할 수 있었다.
샘플 B-E를 수평 시몰로이어 밀에서 밀링하였다. 이들 밀링의 세부사항은 밀링된 활성제의 입자 크기 분포와 함께 도 10A에 나타내었다.
데이터는 본원에 기술된 발명이 수평 어트리터 작용의 시몰로이어 밀과 함께 사용될 수 있음을 입증한다. 11 kg 스케일로 밀링된 실시예 E가 특히 주목할만하다. 이는 본원에 기술된 발명이 상업적 규모의 밀링에 적합함을 보여준다.
샘플 F를 수직 어트리터 밀(Union Process S-30)에서 밀링하였다. 이들 밀링의 세부사항은 밀링된 활성제의 입자 크기 분포와 함께 도 10A에 나타내었다.
데이터는 본원에 기술된 발명이 수직 어트리터 작용의 S-30 밀과 함께 사용될 수 있음을 입증한다. 이 밀링은 25 kg 스케일임이 특히 주목할만하다. 이는 본원에 기술된 발명이 상업적 규모의 밀링에 적합함을 보여준다.
실시예 11: 나프록센
나프록센을 광범위 계면활성제와 함께 만니톨에서 ½ 갤론 1S 밀을 사용하여 밀링하였다. 이들 밀링의 세부사항은 밀링된 활성제의 입자 크기 분포와 함께 도 11A에 나타내었다.
계면활성제와 함께 만니톨에서 밀링된 나프록센산(샘플 A, D-J, 도 11A)은 계면활성제 없이 만니톨에서 밀링된 나프록센산(샘플 K, 도 11A)에 비해 수율이 높았다. 만니톨 및 미정질 셀룰로스 또는 붕해제 프리멜로스에서 밀링된 나프록센산(샘플 L 또는 M, 도 11A) 두 경우 모두 D(0.5)가 약 0.25인 소형 입자 크기를 생성하였다.
실시예 12: 여과
본 발명에 사용된 일부 매트릭스, 밀링 조제 또는 촉진제는 수불용성이다. 이들의 예로는 미정질 셀룰로스 및 붕해제, 예컨대 크로스카멜로스 및 나트륨 전분 글리콜레이트를 들 수 있다. 이들 물질과 밀링 후, 활성제의 입자 크기를 보다 용이하게 특정화하기 위하여, 여과 방법을 제거에 사용함으로써 활성제를 특정화할 수 있다. 다음 실시예에서는 나프록센을 락토스 모노하이드레이트 및 미정질 셀룰로스(MCC)와 밀링하였다. 여과 전, 후 입자 크기를 특정화하고, 필터의 나프록센 통과능을 HPLC 분석법으로 증명하였다. 밀링 세부사항 및 입자 크기는 도 12a에 나타내었다. 이 표에서 입자 크기와 밀링 세부사항은 여과되지 않은 것임을 주목 바란다. 밀링 세부사항이 없는 열(row)의 입자 크기는 여과 후의 것이다. 여과된 샘플은 활성제 물질 섹션에 나타내었다. 10 미크론 포로플라스트(poroplast) 필터를 통해 여과하기 전, 후에 샘플을 취해 HPLC 분석을 수행하였다. 취한 샘플을 100 μg/ml의 공칭 농도가 되도록 희석하였다. HPLC 분석 데이터를 표 12에 나타내었다.
샘플 A를 5% MCC와 밀링하였다. 여과 전 D50은 2.5 μm이었고, 여과 후(샘플 B) D50은 183 nm이었다. 샘플 B를 분석하였을 때, 농도는 94 μg/ml이었으며, 이는 여과 과정으로 나프록센이 거의 남아 있지 않음을 제시한다. 제2 밀링(샘플 C)을 MCC 없이 행하였다. D50은 기대한 바와 같이 160 nm이었다. 여과 후(샘플 D) 입자 크기는 변하지 않았으며, 이는 여과 과정이 임의의 나프록센을 제거하였다면, 이것이 동등한 방식으로 제거되었음을 나타낸다. 이어, 샘플 C의 일부를 MCC와 1분동안 밀링하였다. 이는 MCC를 분말에 도입시키기에는 충분히 기나 입자 크기 분포에 영향을 미치기에는 충분히 길지 않다. 두 밀링을 수행하였다. 샘플 E는 5% w/w MCC가 분말에 도입된 것이고, 샘플 F는 9% w/w가 도입된 것이다. MCC 도입 후, 입자 크기는 현저히 증가하였다. 이들 샘플을 여과한 후(샘플 E 및 F), 크기를 제측정하였다. 여과 후, 입자 크기는 출발 물질인 샘플 C와 동일하였다. 샘플 E-H를 분석하였더니 여과가 어떠한 나프록센도 임의의 유의적인 수준으로 제거하지 않은 것으로 나타났다. 입자 크기 및 분석 데이터를 조합하면 분명히 MCC와 같은 물질이 활성제의 실제 입자 크기를 측정할 만큼 용이하면서 성공적으로 제거되었음을 알 수 있다.
샘플 I 및 J는 10 및 20% w/w MCC로 밀링을 수행한 것이다. 여과 후 입자 크기는 샘플 K 및 L로 나타난다. 또다시 여과로 MCC 성분이 제거되어 입자 크기가 감소되었다. 샘플 I-L을 HPLC로 분석하여 여과 동안 나프록센이 거의 손실되지 않았음을 알 수 있다.
상기 데이터는 또한 MCC가 본원에 기술된 발명에 공매트릭스로서 성공적으로 사용될 수 있음을 입증한다.
<표 12> 샘플의 여과 전 및 후 나프록센의 HPLC 분석
Figure 112016093774034-pat00006
실시예 13: 멜록시캄 나노제제 캅셀( 7.5 mg ) 제조.
밀링 분말(실시예 9, 샘플 Q)을 캅셀 충전 장치(쿠퍼 플레이트 및 캅셀 로더)를 사용하여 "4" 사이즈 백색 불투명 경질 젤라틴 캅셀에 수동으로 캡슐화하였다. 캡슐화시, 각 캅셀은 7.5 mg의 활성 성분을 함유하며, 총 충전 무게는 105 mg이다. 최종 캅셀을 40cc HDPE 병에 패키징하고(병당 50 개), 병을 유도 씰로 밀봉하였다.
실시예 14: 멜록시캄 나노제제의 용해속도
본 실시예에서는, 본 발명의 7.5 mg 나노제제(실시예 13)와 두 상용화 기준 제품 Mobicox® 7.5 mg 정제 및 Mobic® 7.5 mg 캅셀(둘 다 베링거 인겔하임(Boehringer Ingelheim) 제품)의 용해속도를 비교하였다. 용해는 USP <711>에 따라 장치 II(패들)를 사용하여 수행하였다. 용해 매질로는 10 mM 포스페이트 완충제(pH 6.1) + 0.1% w/w 나트륨 라우릴 설페이트(500 ml, 37℃)를 사용하였다. 장치를 50 rpm으로 교반하였다. 샘플을 5 내지 60분 사이 다양한 시점에 취하였다. 각 샘플에 대해 1 mL를 취해 0.45 μm 필터를 통해 여과하고, 362 nm의 검출 파장에서 HPLC로 분석하였다. 표 14a의 데이터는 지정 시점에 각 시험품내 활성제의 용해된 퍼센트 량을 나타낸다.
<표 14a>
시판 멜록시캄 정제 및 캅셀, 및 멜록시캄 나노제제 캅셀의 용해 프로파일
Figure 112016093774034-pat00007
결과로부터 밀링된 멜록시캄 캅셀이 시판 기준 멜록시캄보다 신속하면서 보다 완전히 용해됨을 알 수 있다. 당업자들은 보다 신속한 용해로 부여되는 이점, 즉 임의의 주어진 시점에 더 많은 활성제가 이용가능함을 용이하게 알 수 있을 것이다. 다른 방식으로, 동일량의 용해된 멜록시캄에 도달하기 위해 기준 멜록시캄이 초기에 다량의 용량을 필요로 하는 것과 달리, 초기 소량의 밀링된 멜록시캄으로 동량의 용해된 멜록시캄을 얻을 수 있었다. 또한, 결과로부터 분명히 알 수 있는 바와 같이, 기준 멜록시캄은 최종 시점까지도 완전한 용해가 이뤄지지 않은 반면, 밀링된 멜록시캄은 20분 내에 약 82% 용해에 도달하였으며, 60분 시점에는 90% 이상에 도달하였다. 또다시, 동등한 수준이 되기 위해 다량의 기준 멜록시캄이 요구되는 것에 대해, 소량의 밀링된 멜록시캄으로 다량의 용해된 멜록시캄을 얻을 수 있었다.
실시예 15: 밀링된 멜록시캄의 생체이용성.
본 실시예는 음식물 섭취 및 절식 조건하에 건강한 대상에서 멜록시캄 나노제제 7.5 mg 캅셀의 단일-용량, 4-웨이(four-way) 교차, 상대 생체이용성 조사에 대해 설명한다.
본 실시예에 기술된 약물동태 연구는 실시예 13에 기술된 바와 같이 제조된 멜록시캄 나노제제 캅셀 및 기준으로 Mobic® 7.5 mg 캅셀을 사용하였다.
목적:
1) 절식 상태하에서 건강한 대상에 단일 용량을 투여한 후 7.5 mg의 기준 캅셀과 비교하여 7.5 mg의 멜록시캄 시험 캅셀 제제의 흡수 속도 및 흡수도를 결정하기 위함.
2) 음식물 섭취 상태하에서 건강한 대상에 단일 용량을 투여한 후 7.5 mg의 기준 캅셀과 비교하여 7.5 mg의 멜록시캄 시험 캅셀 제제의 흡수 속도 및 흡수도를 결정하기 위함.
3) 7.5 mg 멜록시캄 시험 및 기준 제제의 단일 용량을 건강한 대상에 투여한 후 흡수 속도 및 흡수도에 미치는 음식물 효과를 결정하기 위함.
방법론:
음식물 섭취 및 절식 조건하에 건강한 대상에서 멜록시캄 제제의 단일-기관, 단일-용량, 무작위, 개방-표시(open-label), 4-기간, 4-처치 교차 상대 생체이용성 조사로 임상 연구를 수행하였다. 각 대상에 두 상이한 멜록시캄 제제를 음식물 섭취 및 절식 양 상태에 투여하였다(즉. 4 용량을 각각 적어도 7 일 분리하여 투여). 분석 조사에 혈장 샘플내 멜록시캄을 측정하는데 유효한 HPLC/UV 방법을 사용하였다.
(계획 및 분석) 대상 수:
14명의 대상이 조사에 참여하도록 하기 위해 16명의 대상을 모집하는 계획을 세웠다. 17명의 대상을 선별하고, 14명의 대상을 조사에 참여시켰다. 13명의 대상이 4 조사 기간을 모두 마쳤으며, 한명의 대상은 3 조사 기간에 포기하였다. 14 대상으로부터 수집한 혈장 샘플에서 멜록시캄에 대해 분석하였다.
시험대상의 진단 및 주요 기준:
대상은 BMI 범위가 18-30 kg/m2이고, 모든 시험대상의 기준을 만족하는 18 내지 55세의 건강한 남성 또는 여성 지원자였다.
시험 제품, 용량, 및 투여 방식:
시험 제품은 7.5 mg의 멜록시캄 나노제제를 함유하는 캅셀이었다. 캅셀 하나를 각 대상에 두 시기 - 한 캅셀은 대상이 절식인 상태에서, 다른 한 캅셀은 대상이 고지방 음식물을 섭취한 후 - 경구 투여하였다.
처치 기간:
단일 용량의 시험 및 기준 제품을 각 대상에 적어도 7 일간 분리하여 4 시기로 투여하였다.
기준 제품, 용량, 투여 방식 및 배치 넘버:
기준 제품은 베링거 인겔하임 피티와이 리미티드(Boehringer lngelheim Pty Ltd.)에 의해서 호주에서 시판되고 있는 7.5 mg의 멜록시캄을 함유하는 캅셀(Mobic®; 배치 넘버 0882268)이었다. 캅셀 하나를 각 대상에 두 시기 - 한 캅셀은 대상이 절식인 상태에서, 다른 한 캅셀은 대상이 고지방 음식물을 섭취한 후 - 경구 투여하였다.
평가 기준:
약물동태 파라미터:
멜록시캄의 Cmax, Tmax, AUC(O-t), 및 AUC(0-∞).
안정성:
유해사례 보고
통계학적 방법:
본 조사에 대한 일차 분석을 멜록시캄 기하 평균 시험-대-기준 영역(AUC(O-t), 및 AUC(0-∞)) 및 Cmax 비에 대해서 90% 신뢰 구간으로 작성하였다. SAS 버전 9.1을 이용하여 AUC(O-t), AUC(0-∞) 및 Cmax 값으로 변환된 자연 로그를 분석하기 위해 일반 선형 모델(GLM) 접근법을 이용하였다. 모델은 시퀀스에 대한 주요 효과, 시퀀스 내에 도입된 대상, 절식, 절식 내에 도입된 제제 및 절식 내에 포함된 기간을 포함하였다. GLM 분석으로부터의 최소자승법 및 평균 표준 오차값을 이용하여 상대 생체이용성 평가를 위한 90% 신뢰 구간을 작성하였다. 윈놀린(WinNonlin)의 크로스오버 디자인 도구를 이용하여 Tmax 에 대한 제제간 차를 검정하였다(윌콕슨 검정).
약물동태 결과:
음식물 섭취 및 절식 조건하에서 멜록시캄의 약물동태 파라미터 및 통계학적 분석의 요약 결과를 도 13A 및 13B에 나타내었다.
안정성 결과:
본 조사에서 총 18 차례의 유해사례가 보고되었으나, 조사 약물과 확실히 또는 개연적으로 관련이 있다고 평가된 것은 없었다. 6 차례가 조사 약물과 개연적으로 관련이 있다고 평가되었으며, 한 차례는 조사 약물과 약간 관련이 있다고 평가되었다. 조사 약물과 개연적으로 관련이 있다고 평가된 6 차례 중, 3 차례는 시험 제제 섭취 후 발생했으며, 3 차례는 기준 제제 섭취 후 발생했다. 두 제제로 경험된 유해사례 발생 차이는 없었다.
결론:
시험 제품(이세우티카 피티와이 리미티드(iCeutica Pty Ltd) 제품인 멜록시캄 7.5 mg 캅셀) 및 기준 제품(베링거 인겔하임 피티와이 리미티드에 의해서 호주에서 시판되고 있는 멜록시캄 7.5 mg 캅셀 [Mobic®])은 절식 및 음식물 섭취 조건 모두에서 흡수된 멜록시캄의 양적인 면에서 생물학적으로 동등한 것으로 입증되었다. 그러나, 절식 조건하에서 시험 제품의 흡수율은 기준 제품의 것보다 크다. 두 제제로 경험된 유해사례에 유의적인 차는 나타나지 않았다.
실시예 16: 밀링된 멜록시캄의 효능 및 안정성
본 실시예는 제3 대구치를 외과적으로 발치한 후 통증을 치료하기 위해 멜록시캄 나노제제 캅셀에 대해 수행될 2 상, 무작위, 이중맹검, 단일-용량, 병행 그룹, 활성제- 및 플라시보-조절 조사에 대해 설명한다.
본 실시예에 기술된 II 상 효능 조사에서는 실시예 14에 기술된 바와 같이 제조된 멜록시캄 나노제제 캅셀 7.5 mg을 사용하고, 하기 프로토콜에 따라 수행하였다.
목적:
본 조사의 제1 목적은 제3 대구치를 발치한 후 대상에서 급성 치통에 대한 멜록시캄 나노제제 캅셀의 진통(analgesic) 효능 및 안정성을 플라시보와 비교 평가하기 위함이다. 본 조사의 제2 목적은 멜록시캄 나노제제 캅셀의 진통 개시 시간을 셀레콕십(celecoxib)의 표준 제제와 비교 평가하기 위함이다.
대상수:
참여(및/또는 이수) 예정: 약 200명의 대상(각 처리군당 50명)이 참여할 것이다.
대상 집단:
시험대상 기준:
대상은 다음의 시험대상 기준 모두를 만족하면 조사에 참여할 자격이 주어질 것이다:
1. 18세 이상 50세 이하의 남성 또는 여성.
2. 2대 이상의 제3 대구치 발치가 필요한 자. 제3 대구치 중 적어도 한대는 완전히 또는 부분적으로 뼈-매복 하악대구치여야 한다. 2대만이 제거되는 경우, 이들은 같은 쪽에 위치하여야 한다.
3. 수술 후 6시간 내에 시각 통증 등급(VAS) 점수로 측정하여, 100-mm 스케일상 50 mm 이상의 중등 내지 중증의 통증 강도를 경험.
4. 체중 45 kg 이상 및 체질량지수(BMI) 35 kg/m2 이하.
5. 여성 및 임신가능 기간이면, 수유중 및 임신이 아닐 것(스크리닝 [혈청] 및 수술전 수술 당일 [뇨]에 임신 테스트 결과 음성일 것).
6. 여성인 경우, 임신가능성이 없거나(적어도 1 년 폐경 또는 수술에 의해 불임[양측 난관 결찰, 양측 난소 절제술 또는 자궁절제술]인 상태로 정의됨), 또는 다음의 의학적으로 허용되는 수태 조절법 중 한 가지를 실시:
a. 조사 약물 투여 전(대상의 보통의 생리 주기에 기초해) 최소 1회 완전 사이클로 경구, 이식, 주사 또는 경피 피임제와 같은 호르몬 방법.
b. 성교 완전 중단(조사 약물 투여 전 마지막 생리일로부터).
c. 자궁내 장치(IUD).
d. 이중 장벽 방법(살정자 젤리 또는 크림이 발라진 콘돔 스폰지, 격막 또는 질내 링).
7. 조사관 견해로 건강이 양호할 것.
8. 조사에 참여한다는 사전 동의서 작성능이 있고, 절차 및 조사 요구를 이해할 것.
9. 조사 절차를 수행하기 전에 생명윤리위원회(IRB)에서 승인한 사전 동의서(ICF)에 자유의사로 서명하고 날짜를 기입하여야 한다.
10. 조사 요구(식이 및 흡연 제한 포함)에 반대 없이 준수하고, 통증 평가를 완수하고, 조사실에 밤새 남아 있다가 수술 후 7±2일의 추적검사를 위해 복귀할 것.
제외 기준:
대상이 다음의 제외 기준중 어느 하나라도 만족한다면 조사에 참여할 자격이 없을 것이다:
1. 앨러지 반응의 병력이 있는 것을 알았거나, 아세트아미노펜, 아스피린 또는 임의의 비스테로이드 항염증 약물(NSAID, 멜록시캄 및 셀레콕십 포함)에 대해 임상적으로 유의적인 불내성임; NSAID-유발 기관지연축 병력(천식 증상, 코폴립 및 만성 비염의 대상은 기관지연축 위험이 커 주의를 요한다); 또는 과민증, 앨러지, 또는 수술 당일에 필요할 수 있는 마취제 및 항생제를 포함하여, 설파제(설폰아미드 포함), 조사 약물의 성분 또는 조사에 사용된 임의의 다른 약물에 중대한 반응.
2. 소변 약물 스크린 또는 알코올 음주검사기 검사로 양성으로 판명. 스크린 시 양성으로 판명되고 담당의로부터 약물 처방을 받을 수 있는 대상은 조사관 재량으로 조사에 참여할 수 있을 것으로 간주됨.
3. 스크리닝 2년 내에 알코올 중독 또는 약물 남용 또는 오용을 알았거나 의심되는 자 또는 조사 약물 투약 전에 내성 또는 신체 의존의 증거가 있는 자.
4. 조사 약물 투약 전, 5 반감기 내 (또는 반감기를 모르면 48시간 내)에 임의 약제(호르몬 피임제, 비타민 또는 영양 보충제 제외)를 투여받았거나 필요한 자.
5. 임상적으로 유의적인 불안정 심장, 호흡, 신경계, 면역계, 혈액계 또는 신장 질환, 또는 조사원 소견상 대상의 복지, 조사 직원과의 소통능을 위태롭게 할 수 있거나, 조사 참여를 방해할 수 있는 임의의 다른 상태.
6. 조사원 소견상 대상이 조사 요구를 준수할 능력에 영향을 줄 수 있다고 여겨지는, 유의적인 정신 장애 병력이 있거나 현재 이로 진단 받은 자.
7. 5년간 스크리닝시 전신 화학요법을 받았거나, 임의 타입의 활동성 악성종양이 있거나, 또는 암(피부의 편평 또는 기저 세포 암종은 제외)으로 진단받은 자
8. 스크리닝 전 6개월 내에(조사원 소견상) 임상적으로 유의적인 위장(Gl) 이벤트의 병력이 있거나, 임의의 위 또는 위장 궤양 또는 Gl 출혈의 병력이 있는 자.
9. 임의의 약물 물질의 흡수, 분포 또는 배출을 상당히 변경시킬 만한 Gl 또는 신장계의 수술 또는 의학적 상태.
10. 조사원 소견상, 어떤 이유로 해서(치료약 개요서 [IB] 신판에 멜록시캄 나노제제 캅셀에 대한 예방조치, 주의 및 사용금지를 포함하나 이로 제한되지는 않음), 조사 약물의 투여 후보로 부적합한 자.
11. 조사 약물 투약 전 6개월 내에 임의 상태를 위해, NSAID, 아편제 또는 글루코코르티코이드(코 흡입용 스테로이드 및 국소 코르티코스테로이드 제외)의 만성 사용(매일 2 주 이상의 사용으로 정의됨)의 이력이 있는 자. 스크리닝 전 30일 이상 동안 대상이 안정한 용량 요법을 받고 어떠한 관련 의학적 문제도 일으키지 않았다면, 1일 325 mg 이하 용량의 아스피린은 심혈관(CV) 예방을 위해 허용됨.
12. 임상 실험 평가상 유의적인 신장 또는 간 질환(아스파테이트 아미노트랜스퍼라제[AST], 알라닌 아미노트랜스퍼라제[ALT] 및 락테이트 데하이드로게나제를 포함하여 간기능 시험에 대한 정상[ULN] 상한의 3배 이상의 결과, 또는 크레아틴은 ULN의 1.5배 이상), 또는 스크리닝시 조사원 소견으로 조사 참여를 금하는 임의의 임상적으로 유의적인 실험 소견.
13. 캅셀을 대단히 삼키기 어렵거나, 구강 약제를 받아들이기 어려운 자.
14. 멜록시캄 나노제제 캅셀의 다른 조사에 이미 참여하였거나, 또는 스크리닝 전 30일 내에 임의의 조사 약물 또는 장치 또는 시험 치료를 받은 자.
설계:
수술 후 치통이 있는 대상에서 7.5 mg 및 15 mg(1×7.5 mg 캅셀 및 2×7.5 mg 캅셀)의 용량으로 멜록시캄 나노제제 캅셀의 효능 및 안정성을 평가하기 위한 2 상, 다기관(multicenter), 무작위, 이중맹검, 단일-용량, 병행 그룹, 활성제- 및 플라시보-조절 조사에 대한 것이다. 적격 대상은 수술 전 28일 내에 모든 스크리닝 절차를 완수할 것이다.
스크리닝시, 대상에게는 임의의 프로토콜 지정 절차 또는 평가가 완료되기 전 조사에 참여한다는 사전 동의서가 제공될 것이다. 1일에, 스크리닝 절차 및 평가 완료 후 조사 참여에 적격인 대상에게서 2대 이상의 제3 대구치가 발치될 것이다. 제3 대구치중 적어도 한대는 완전히 또는 부분적으로 뼈-매복 하악대구치여야 한다. 2대만이 제거되는 경우, 이들은 같은 쪽에 위치하여야 한다. 모든 대상은 국소 마취될 것이다(에피네프린과 1:100,000의 2% 리도카인). 아산화질소는 조사원의 재량에 따른다. 수술 후 6시간 내에 통증 강도가 중등도 내지 중증도(100-mm VAS 상 50 mm 이상의 점수)를 경험하고 모든 조사 기입 기준을 만족하는 대상을 1:1:1:1 비로 무작위화 하여 1 경구 용량의 멜록시캄 나노제제 캅셀(7.5 mg 또는 15 mg), 셀레콕십 캅셀(400 mg) 또는 플라시보가 투여될 것이다. 조사 약물은 어떤 효능 또는 안정성 평가도 수행하지 않은 제3의 언블렌드(unblended) 투약자에 의해 투여될 것이다.
대상은 조사 약물 투약 전(사전용량, 0 시)에 그의 기준 통증 강도(VAS), 및 하기 시점에 그의 통증 강도(VAS) 및 통증 경감(5-점 카테고리 스케일)에 대해 평가될 것이다: 0시 후 15, 30, 및 45분, 및 1, 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 및 12시간; 및 구조약 첫 용량 직전. 각각 통증 경감 감지 시간 및 의미 있는 통증 경감 시간을 기록하기 위해 2-스톱워치 방법이 사용될 것이다. 대상은 0시로부터 12시간 후 또는 구조약 첫 용량 직전에 (어느 한 경우가 최초 발생하면) 조사 약물의 전체적 평가를 완료하게 될 것이다. 대상은 앉은 자세로 5분을 유지한 후 다음 시간에 활력 징후가 기록될 것이다: 수술 전, 0시 전, 0시로부터 12시간 후 및/또는 구조약 첫 용량 직전. ICF 서명 시점부터 추적 검사차 방문(또는 조기 종료 방문) 시까지 유해사례(AE)가 조사 및 기록될 것이다. 0시 후 12시간 동안, 대상은 효능 및 안정성 평가를 마칠 것이다. 대상은 조사실에 밤새 남아 있다가 2일 아침에 퇴원하게 될 것이다. 조사실에서 퇴원할 때, 대상은 섭취하고 있는 병용약 및 퇴원 후 AE 경험을 기록하기 위한 수첩을 받을 것이다.
아세트아미노펜(1000 mg)이 초기 구조약으로 허용될 것이다. 대상은 조사 약물을 투여받은 후 구조약을 섭취하기 전에 적어도 60분을 기다려야 할 것이다. 프로토콜-지정 구조약이 불충분하다고 여겨지면, 조사원 재량으로 추가의 진통 구조약이 투여될 수 있다. 대상은 조사 약물 투약전, 조사실에서 퇴원(2일)할 때까지 5 반감기 내 (또는 반감기를 모르면 48시간 내)에 약제(호르몬 피임제, 비타민 또는 영양 보충제 제외) 섭취가 금해진다. 다른 제한은 다음 사항을 포함한다: 수술 24시간 전부터 2일에 퇴원시까지 알코올 사용은 금한다; 수술 전날 밤 12시에서 수술 후 1시간까지는 입으로 어떠한 것도 섭취하여서는 안된다(NPO); 수술 후 1시간 후부터 투약 후 1시간까지 맑은 유동식만이 허용된다; 투약 1시간 후 식이는 표준 관례에 따라 진행될 수 있다.
조사실에서 퇴원 후, 대상은 조사실의 표준 관례에 따라 집에서 사용하기 위한 통증약을 처방받을 수 있다. 8(±2일)에, 대상은 간략한 물리적 확인 평가 및 병용 약제 및 AE 평가를 위해 조사실로 복귀할 것이다.
조사 약물:
7.5 mg(1×7.5 mg 캅셀) 및 15 mg(2×7.5 mg 캅셀)의 용량으로 경구 투여하기 위한 멜록시캄 나노제제 캅셀 7.5 mg
기준 제품:
400-mg 용량으로 투여되는 셀레콕십 200-mg 캅셀
플라시보
처치 요법
모든 조사 참가 기준을 만족하는 적격 대상은 무작위로 다음 처치중 하나를 받게 될 것이다:
하나의 7.5-mg 멜록시캄 나노제제 캅셀 및 하나의 플라시보 캅셀
두 개의 7.5-mg 멜록시캄 나노제제 캅셀
두 개의 200-mg 셀레콕십 캅셀
두 개의 플라시보 캅셀.
조사 기간:
각 대상에 대해 4-주 스크리닝 기간 및 조사 약물 투약 약 1 주후에 처치후 추적 검사 방문을 포함하여 최대 약 5 주.
조사실 또는 국가:
미국(US) 내 두 조사실.
조사 종점:
효능 종점:
일차 효능 종점은 0시간 후 0 내지 12시간(TOTPAR-12)에 걸친 총 통증 경감합(TOTPAR)이다.
이차 종점은 다음과 같다:
· 0시간 후 0 내지 4시간(TOTPAR-4) 및 0 내지 8시간(TOTPAR-8)에 걸친 TOTPAR.
· 0시간 후 계획된 각 시점에 VAS 통증 강도차(VASPID).
· 진통 발현 시간(유의미한 통증 경감으로 확증되는 통증 경감을 감지하기 까지의 시간으로 측정).
· 계획된 각 시점에 VAS 통증 강도 점수.
· 0시간 후 0 내지 4시간(VASSPID-4), 0 내지 8시간(VASSPI D-8) 및 0 내지 12시간(VASSPID-12)에 걸친 VAS 합산 통증 강도차(VASSPID).
· 0시간 후 0 내지 4시간(SPRID-4), 0 내지 8시간(SPRID-8) 및 0 내지 12시간(SPRID-12)에 걸친 합산 통증 경감 및 강도차(TOTPAR 및 VASSPID [SPRID]의 합).
· 0시간 후 계획된 각 시점에 통증 경감 점수.
· 피크 통증 경감.
· 피크 통증 경감에 걸리는 시간.
· 첫 통증 경감이 감지되는 시간.
· 유의미한 통증 경감에 걸리는 시간.
· 구조약을 사용한 대상 비율.
· 구조약의 첫 사용 시간(진통 기간).
· 조사 약물에 대한 환자의 전제적인 평가.
안정성 종점:
안정성 종점은 응급 처치 AE(TEAE) 발생 및 활력 징후 측정 변화이다.
통계학적 방법 요약:
분석 집단:
분석 집단은 다음을 포함한다:
· 포괄 해석(ITT) 집단은 조사 약물로 처리되고 0시간 후 적어도 1의 통증 경감 평가를 받은 모든 대상으로 구성될 것이다. ITT 집단은 효능 분석을 위한 일차 집단이다.
· 프로토콜을 잘 지킨(per-protocol)(PP) 집단은 적어도 12시간 처치 동안 조사에 남아있고 그의 데이터 정당성에 이의를 제기할만한 주요 프로토콜을 위반하지 않은 모든 ITT 대상으로 구성될 것이다. 이 집단은 일차 효능 분석의 민감성을 평가하기 위해 이용될 것이다.
· 안정성 집단은 조사 약물로 처치된 모든 대상을 포함할 것이다. 안정성 집단은 모든 안정성 평가를 위한 집단이다.
대상 특성:
기술 통계학에 의해 인구학적 및 기본 특성(연령, 성별, 인종, 체중, 키, BMI, 병력, 수술기간 및 가변 효능의 기준값 포함)이 각 처치군 및 전체 집단에 대해 요약될 것이다. 형식적인 통계학적 분석은 행해지지 않을 것이다.
효능 분석:
본 조사에서 귀무가설은 플라시보에 대한 TOTPAR-12이 멜록시캄 나노제제 캅셀 15 mg(2×7.5 mg 캅셀)에 대한 TOTPAR-12와 동등하다는 것이다. 이는 치료 효과 및 유의적인 공변량을 포함하는 공분산(ANCOVA) 모델 분석을 이용하여 분석될 것이다. 성별, 기준 통증 강도 및 수술후 외상 등급과 같은 잠재적인 공변량 효과가 적절한 ANCOVA 모델을 이용하여 평가될 것이다. 분석은 0.05의 유의 수준으로 양쪽 검정에 기초할 것이다.
7.5-mg 멜록시캄 나노제제 캅셀 대 플라시보 및 400-mg 셀레콕십 캅셀 대 플라시보를 포함한 처치 요법간의 다른 비교가 이차적으로 고려될 것이다. 다종점 또는 다중 비교에 대한 P 값은 조정되지 않을 것이다. 각 효능 종점은 처치군에 의해 기술적으로 요약될 것이다.
통증 강도 점수, 계획된 각 시점에서 VASPID, 피크 통증 강도, TOTPAR-4, TOTPAR-8, VASSPID-4, VASSPID-8, VASSPID-12, SPRID-4, SPRID-8, 및 SPRID-12와 같은 연속적인 이차 종점을 위해, 기술적인 통계(평균, 표준 오차, 중간, 최소 및 최대 등)가 각 치료 요법에 대해 제공될 것이다. 플라시보 군을 다른 처치군과 비교한 2-샘플 시험으로부터의 공칭 P 값이 제공될 것이나, 이들 시험을 기초로 한 형식적인 통계학적 추론은 도출되지 않을 것이다.
계획된 각 시점에서 통증 경감, 피크 통증 경감, 및 조사 약물의 전체적 평가와 같은 순서적인 이차 종점을 위해, 기술적인 요약이 각 처치군의 각 카테고리내 대상 수 및 비율을 포함하도록 제공될 것이다. 플라시보 군을 다른 처치군과 비교한 피셔 직접 확률 검사(또는 경우에 따라서는 카이-자승법)로부터의 공칭 P 값이 제공될 것이나, 이들 검사를 기초로 한 형식적인 통계학적 추론은 도출되지 않을 것이다.
각 시간-대-이벤트 종점을 위해서는, 치료 효과를 평가하기 위해 카플란-메이어(Kaplan-Meier) 방법이 이용될 것이다. 진통 발현 시간(유의미한 통증 경감으로 확증되는 통증 경감을 감지하기까지의 시간으로 측정)은 2-스톱워치 방법을 이용하여 수집한 데이터에 기초할 것이다. 진통 발현 시간은 0시간 후 12-시간 간격동안 감지할만한 통증 경감 및 유의미한 통증 경감를 모두 경험하지 못한 대상에 대해 12시간에 우삭제(right-censored)할 것이다. 요약 표에 분석한 대상수, 삭제된 대상수, 예상 사분위수 및 추정 중간 및 제한 평균 추정치에 대한 95% 신뢰구간(CI)이 제공될 것이다. 윌콕슨(Wilcoxon) 또는 로그-정렬 검정으로부터의 P 값이 또한(필요하다면) 치료 효과를 조사하기 위해 이용될 것이다. 필요에 따라, 성별, 기준 통증 강도 및 수술후 외상 등급과 같은 잠재적인 공변량을 검색하는데 콕스 비례 위험 모델(Cox proportional hazard model)이 이용될 것이다.
구조약을 사용한 대상 비율의 경우, 필요하다면 치료 효과를 평가하기 위해 기준 통증 강도를 위해 조정된 로지스틱 회귀분석 모델이 이용될 것이다. TOTPAR-12에 대해 통계학적으로 유의적인 공변량인 것으로 확인되면 성별에 의한 서브그룹 분석이 수행될 수 있다. 기준 값은 조사 약물 투약 전 취한 마지막 측정으로 정의된다.
통증 강도를 위해, 효능 부족 또는 AE/조사 약물 불내성으로 인해 조사에서 탈퇴한 대상의 경우에는 BOCF(baseline-observation-carried-forward)를 이용하여 결측치가 귀속될 것이다. 0시간 전 취한 기준 관측을 이용하여 효능 부족 또는 AE/조사 약물 불내성으로 인해 조기 종료된 시점 후에는 계획된 모든 평가 대신 BOCF 귀속이 적용될 것이다.
효능 부족 또는 AE/조사 약물 불내성 이외의 이유로 인해 조사에서 탈퇴한 대상의 경우에는 LOCF(last-observation-carried-forward)를 이용하여 통증 강도 및 통증 경감에 대한 결측치가 귀속될 것이다. 효능 부족 또는 AE/조사 약물 불내성 이외의 이유로 인해 조기 종료된 시점 후에는 계획된 모든 평가 대신 LOCF 귀속이 적용될 것이다.
임의 용량의 구조약을 섭취한 대상의 경우에는, 구조약 첫 용량 후 측정은 무시될 것이다. 대신, 구조약 첫 용량 후 계획된 모든 평가는 0시간 전 취한 기준 관측을 이용하여 BOCF에 의해 결측치가 귀속될 것이다. 단일 누락 데이터 점은 조사 종료시에 나타나지 않으면, 선형 보간법을 이용하여 귀속될 것이다. 조기 종료전 다른 상태 또는 구조약의 경우, 누락 데이터는 LOCF를 이용하여 귀속될 것이다.
안정성 분석:
프로토콜-지정 안정성 데이터에 대한 데이터 목록이 제공될 것이다. 모든 AE는 기관별 대분류 및 바람직한 용어에 대해 국제의약용어집(MedDRA)(9.1 버전 이상)을 이용하여 분류될 것이다. 유해사례 요약은 TEAE 만을 포함할 것이며, 각 처치군에 대해 요약될 것이다. 모든 TEAE에 대해 플라시보 및 멜록시캄 나노제제 캅셀 군간의 발생률을 비교하기 위해 피셔의 양쪽 직접 확률 검사가 이용될 것이다.
활력 징후 측정을 위해, 각 처치군에 대해서 계획된 각 시점에 기술적인 통계가 제공될 것이다. 활력 징후에 대한 기준으로부터의 변화가 각 대상에 대해 계산될 것이고, 기준 후 계획된 각 시점에 각 처치군에 대한 기준으로부터의 활력 징후 변화에 대해서 기술적인 통계가 제공될 것이다. 형식적인 통계학적 시험은 수행되지 않을 것이다.
샘플 크기:
TOTPAR-12의 표준 편차는 14.0 이하인 것으로 가정한다. 처치군당 50 대상의 샘플 크기는 0.05 양쪽 유의 수준의 2-샘플 t-테스트(nQuery v6.0)를 이용하여 TOTPAR-12에서 8.0의 최소차를 검출하도록 80% 이상의 힘을 제공할 것이다.
<표 16a> 이벤트 스케줄
Figure 112016093774034-pat00008
A: 스크리닝(-28 ~ -1일); B: 수술 당일(1일); C: preop; D: postop; E: predose; F: 0 h; G: 15, 30, 45분; H: 1, 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 1O h; I: 12 h; J: 2일; K: 추적 검사(8±2일 또는 ET).
약어: BMI, 체질량지수; ET, 조기 종료; h, 시간; min, 분; preop, 수술 전; postop, 수술 후; VAS, 시각 통증 등급.
a 나열된 시간은 조사 약물 투약에 대한 것이다.
b 스크리닝까지 병력 및 병용 약 사용은 수술 1일 전에 업데이트될 것이다.
c 스크리닝시 완벽한 신체검사(비뇨생식 검사 제외)가 행해질 것이다. 대상의 구강 및 목 검사를 포함한 간략한 물리적 확인 평가가 추적 검사 방문(또는 조기 종료 방문) 시에 행해질 것이다.
d 활력 징후는 대상이 앉은 자세로 5분을 유지한 후 다음 시간에 기록될 것이다: 스크리닝 시, 수술 전, 0시간 전, 0 시로부터 12시간 후 및/또는 구조약 첫 용량 직전, 및 추적 검사 방문(또는 조기 종료 방문)
e 스크리닝 시 혈청 임신 테스트 및 수술 하루 전에 소변 임신 테스트(임신 가능성이 있는 여성 대상의 경우만 해당). 테스트 결과는 조사에 계속 참여하는 대상에 대해 음성이어야 한다.
f 스크리닝 전 1년 내에 촬영한 경구 방사선사진은 허용가능한 것이고, 반복될 필요는 없다.
g 통증 평가는 0시간 후 15, 30 및 45분 및 1, 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10 및 12시간, 및 구조약 첫 용량 직전에 수행될 것이다. 통증 강도는 또한 투약 전에 평가될 것이다. 각 평가 시점에, 통증 강도 평가가 우선 완료되고, 이차로 통증 경감 평가가 완료될 것이다. 대상은 그의 반응이 그 전 반응과 비교가 불가능할 것이다.
h 대상이 8 온스의 물과 함께 조사 약물을 삼킨 후 즉시 두 개의 스톱워치 작동이 개시될 것이다(0시). 스톱워치를 멈추어 대상이 통증 경감을 처음 지각한 시간 및 유의미한 통증 경감에 이르는 시간이 기록될 것이다.
i 0시로부터 12시간 후 또는 구조약 첫 용량 직전에(어느 한 경우가 최초 발생하면) 대상에서 조사 약물의 전체적인 평가가 완료될 것이다.
i 유해사례는 사전 동의서(ICF) 서명 시점부터 추적 검사차 방문(또는 조기 종료 방문)시까지 조사 및 기록될 것이다.
실시예 17: 밀링된 멜록시캄의 효능 및 안정성
본 실시예는 골관절염 또는 류마티스성 관절염과 관련된 통증 및 염증을 치료하기 위해 멜록시캄 나노제제 캅셀 대 시판 멜록시캄 정제 또는 캅셀에 대해 수행되는 2상, 무작위 조사에 대해 설명한다.
본 실시예에 기술된 II상 효능 조사에서는 실시예 14에 기술된 바와 같이 제조된 멜록시캄 나노제제 캅셀 7.5 mg을 사용하고, 하기 프로토콜에 따라 수행하였다.
목적:
본 조사의 제1 목적은 골관절염 또는 류마티스성 관절염과 관련된 통증 및 염증이 있는 대상에서 멜록시캄 나노제제 캅셀에 대한 진통 발현 시간을 표준 제제와 비교 평가하기 위함이다. 본 조사의 제2 목적은 멜록시캄 나노제제 캅셀의 진통 효능 및 안정성을 시판 멜록시캄 캅셀 또는 정제와 비교 평가하기 위함이다.
대상수:
참여(및/또는 이수) 예정: 약 200명의 대상(각 처리군당 100명)이 참여할 것이다.
대상 집단:
시험대상 기준:
대상은 다음의 시험대상 기준 모두를 만족하면 조사에 참여할 자격이 주어질 것이다:
11. 18세 이상 80세 이하의 남성 또는 여성.
12. 현재 골관절염 또는 류마티스성 관절염 치료용 시판 멜록시캄 정제 또는 캅셀을 복용중임.
13. 체중 45 kg 이상 및 체질량지수(BMI) 35 kg/m2 이하.
14. 여성 및 임신가능 기간이면, 수유중 및 임신이 아닐 것(스크리닝 [혈청] 및 수술 전 수술 당일 [뇨]에 임신 테스트 결과 음성일 것).
15. 여성인 경우, 임신가능성이 없거나(적어도 1 년 폐경 또는 수술에 의해 불임[양측 난관 결찰, 양측 난소 절제술 또는 자궁절제술]인 상태로 정의됨), 또는 다음의 의학적으로 허용되는 수태 조절법 중 한 가지를 실시:
a. 조사 약물 투여 전(대상의 보통의 생리 주기에 기초해) 최소 1회 완전 사이클로 경구, 이식, 주사 또는 경피 피임제와 같은 호르몬 방법.
b. 성교 완전 중단(조사 약물 투여 전 마지막 생리일로부터).
c. 자궁내 장치(IUD).
d. 이중 장벽 방법(살정자 젤리 또는 크림이 발라진 콘돔 스폰지, 격막 또는 질내 링).
16. 조사관 견해로 건강이 양호할 것.
17. 조사에 참여한다는 사전 동의서 작성능이 있고, 절차 및 조사 요구를 이해할 것.
18. 조사 절차를 수행하기 전에 생명윤리위원회(IRB)에서 승인한 사전 동의서(ICF)에 자유의사로 서명하고 날짜를 기입하여야 한다.
19. 조사 요구에 반대 없이 준수하고, 통증 평가를 완수하고, 수술 후 7±2일의 추적검사를 위해 복귀할 것.
제외 기준:
대상이 다음의 제외 기준 중 어느 하나라도 만족한다면 조사에 참여할 자격이 없을 것이다:
15. 앨러지 반응의 병력이 있는 것을 알았거나, 아세트아미노펜, 아스피린 또는 임의의 비스테로이드 항염증 약물(NSAID, 멜록시캄 포함)에 대해 임상적으로 유의적인 불내성임; NSAID-유발 기관지연축 병력(천식 증상, 코폴립 및 만성 비염의 대상은 기관지연축 위험이 커 주의를 요한다).
16. 소변 약물 스크린 또는 알코올 음주검사기 검사로 양성으로 판명. 스크리닝 시 양성으로 판명되고 담당의로부터 약물 처방을 받을 수 있는 대상은 조사관 재량으로 조사에 참여할 수 있을 것으로 간주됨.
17. 스크리닝 2년 내에 알코올중독 또는 약물 남용 또는 오용을 알았거나 의심되는 자 또는 조사 약물 투약 전에 내성 또는 신체 의존의 증거가 있는 자.
18. 조사 약물 투약 전, 5 반감기 내(또는 반감기를 모르면 48시간 내)에 임의 약제(호르몬 피임제, 비타민 또는 영양 보충제 제외)를 투여받았거나 필요한 자.
19. 임상적으로 유의적인 불안정 심장, 호흡, 신경계, 면역계, 혈액계 또는 신장 질환, 또는 조사원 소견상 대상의 복지, 조사 직원과의 소통능을 위태롭게 할 수 있거나, 조사 참여를 방해할 수 있는 임의의 다른 상태.
20. 조사원 소견상 대상이 조사 요구를 준수할 능력에 영향을 줄 수 있다고 여겨지는, 유의적인 정신 장애 병력이 있거나 현재 이로 진단받은 자.
21. 5년간 스크리닝 시 전신 화학요법을 받았거나, 임의 타입의 활동성 악성종양이 있거나, 또는 암(피부의 편평 또는 기저 세포 암종은 제외)으로 진단받은 자
22. 스크리닝 전 6개월 내에(조사원 소견상) 임상적으로 유의적인 위장(Gl) 이벤트의 병력이 있거나, 임의의 위 또는 위장 궤양 또는 Gl 출혈의 병력이 있는 자.
23. 임의의 약물 물질의 흡수, 분포 또는 배출을 상당히 변경시킬 만한 Gl 또는 신장계의 수술 또는 의학적 상태.
24. 조사원 소견상, 어떤 이유로 해서(치료약 개요서[IB] 신판에 멜록시캄 나노제제 캅셀에 대한 예방조치, 주의 및 사용금지를 포함하나 이로 제한되지는 않음), 조사 약물의 투여 후보로 부적합한 자.
25. 조사 약물 투약 전 6개월 내에 임의 상태를 위해, NSAID, 아편제 또는 글루코코르티코이드(코 흡입용 스테로이드 및 국소 코르티코스테로이드 제외)의 만성 사용(매일 2 주 이상의 사용으로 정의됨)의 이력이 있는 자. 스크리닝 전 30일 이상 동안 대상이 안정한 용량 요법을 받고 어떠한 관련 의학적 문제도 일으키지 않았다면, 1일 325 mg 이하 용량의 아스피린은 심혈관(CV) 예방을 위해 허용됨.
26. 임상 실험 평가상 유의적인 신장 또는 간 질환(아스파테이트 아미노트랜스퍼라제[AST], 알라닌 아미노트랜스퍼라제[ALT] 및 락테이트 데하이드로게나제를 포함하여 간기능 시험에 대한 정상[ULN] 상한의 3배 이상의 결과, 또는 크레아틴은 ULN의 1.5배 이상), 또는 스크리닝시 조사원 소견으로 조사 참여를 금하는 임의의 임상적으로 유의적인 실험 소견.
27. 캅셀을 대단히 삼키기 어렵거나, 구강 약제를 받아들이기 어려운 자.
28. 멜록시캄 나노제제 캅셀의 다른 조사에 이미 참여하였거나, 또는 스크리닝 전 30일 내에 임의의 조사 약물 또는 장치 또는 시험 치료를 받은 자.
설계:
골관절염 또는 류마티스성 관절염과 관련된 통증 및 염증이 있는 대상에서 7.5 mg 및 15 mg(1×7.5 mg 캅셀 및 2×7.5 mg 캅셀)의 용량으로 멜록시캄 나노제제 캅셀의 효능 및 안정성을 평가하기 위한 2 상 조사에 대한 것이다. 적격 대상은 용량의 개시 전 28일 내에 모든 스크리닝 절차를 완수할 것이다.
대상은 조사 약물 투약 전(사전용량, 0시)에 그의 기준 통증 강도(VAS), 및 0시간 후 적절한 시점에 그의 통증 강도(VAS) 및 통증 경감(5-점 카테고리 스케일)에 대해 평가될 것이다.
조사 약물:
7.5 mg(1×7.5 mg 캅셀) 및 15 mg(2×7.5 mg 캅셀)의 용량으로 경구 투여하기 위한 멜록시캄 나노제제 캅셀 7.5 mg
기준 제품:
시판 멜록시캄 7.5-mg 캅셀 또는 정제
처치 요법
모든 조사 참가 기준을 만족하는 적격 대상은 무작위로 다음 처치 중 하나를 받게 될 것이다:
하나의 7.5-mg 멜록시캄 나노제제 캅셀 및 하나의 플라시보 캅셀
두 개의 7.5-mg 멜록시캄 나노제제 캅셀
하나의 7.5-mg 시판 멜록시캄 정제 또는 캅셀 및 하나의 플라시보 캅셀
두 개의 7.5-mg 시판 멜록시캄 정제 또는 캅셀
조사 기간:
각 대상에 대해 4-주 스크리닝 기간 및 조사 약물 투약 약 1주 후에 처치 후 추적 검사 방문을 포함하여 최대 약 12 주.
조사실 또는 국가:
미국(US) 내 두 조사실.
조사 종점:
효능 종점:
일차 효능 종점은 진통 발현 시점(유의미한 통증 경감으로 확증되는 통증 경감을 감지하기까지의 시간으로 측정)이다.
이차 종점은 다음과 같다:
· 0시간 후 0 내지 12시간(TOTPAR-12)에 걸친 총 통증 경감(TOTPAR)의 합.
· 0시간 후 0 내지 4시간(TOTPAR-4) 및 0 내지 8시간(TOTPAR-8)에 걸친 TOTPAR.
· 0시간 후 계획된 각 시점에 VAS 통증 강도차(VASPID).
· 계획된 각 시점에 VAS 통증 강도 점수.
· 0시간 후 0 내지 4시간(VASSPID-4), 0 내지 8시간(VASSPID-8) 및 0 내지 12시간(VASSPID-12)에 걸친 VAS 합산 통증 강도차(VASSPID).
· 0시간 후 0 내지 4시간(SPRID-4), 0 내지 8시간(SPRID-8) 및 0 내지 12시간(SPRID-12)에 걸친 합산 통증 경감 및 강도차(TOTPAR 및 VASSPID [SPRID]의 합).
· 0시간 후 계획된 각 시점에 통증 경감 점수.
· 피크 통증 경감.
· 피크 통증 경감에 걸리는 시간.
· 첫 통증 경감이 감지되는 시간.
· 유의미한 통증 경감에 걸리는 시간.
· 구조약을 사용한 대상 비율.
· 구조약의 첫 사용 시간(진통 기간).
· 조사 약물에 대한 환자의 전체적인 평가.
안정성 종점:
안정성 종점은 응급 처치 AE(TEAE) 발생 및 활력 징후 측정 변화이다.
통계학적 방법 요약:
분석 집단:
분석 집단은 다음을 포함한다:
· 포괄 해석(ITT) 집단은 조사 약물로 처리되고 0시간 후 적어도 1의 통증 경감 평가를 받은 모든 대상으로 구성될 것이다. ITT 집단은 효능 분석을 위한 일차 집단이다.
· 프로토콜을 잘 지킨(per-protocol)(PP) 집단은 적어도 12시간 처치 동안 조사에 남아있고 그의 데이터 정당성에 이의를 제기할만한 주요 프로토콜을 위반하지 않은 모든 ITT 대상으로 구성될 것이다. 이 집단은 일차 효능 분석의 민감성을 평가하기 위해 이용될 것이다.
· 안정성 집단은 조사 약물로 처치된 모든 대상을 포함할 것이다. 안정성 집단은 모든 안정성 평가를 위한 집단이다.
대상 특성:
기술 통계학에 의해 인구학적 및 기본 특성(연령, 성별, 인종, 체중, 키, BMI, 병력, 수술기간 및 가변 효능의 기준값 포함)이 각 처치군 및 전체 집단에 대해 요약될 것이다. 형식적인 통계학적 분석은 행해지지 않을 것이다.
효능 분석:
본 조사에서 귀무가설은 시판 멜록시캄 15 mg의 진통 발현 시간이 멜록시캄 나노제제 캅셀 15 mg(2×7.5 mg 캅셀)의 진통 발현 시간과 동등하다는 것이다. 이는 치료 효과 및 유의적인 공변량을 포함하는 공분산(ANCOVA) 모델 분석을 이용하여 분석될 것이다. 성별 및 기준 통증 강도와 같은 잠재적인 공변량 효과가 적절한 ANCOVA 모델을 이용하여 평가될 것이다. 분석은 0.05의 유의 수준으로 양쪽 검정에 기초할 것이다.
7.5-mg 멜록시캄 나노제제 캅셀 대 7.5-mg 시판 멜록시캄 정제 또는 캅셀을 포함한 처치 요법간의 다른 비교가 이차적으로 고려될 것이다. 다종점 또는 다중 비교에 대한 P 값은 조정되지 않을 것이다. 각 효능 종점은 처치군에 의해 기술적으로 요약될 것이다.
통증 강도 점수, 계획된 각 시점에서 VASPID, 피크 통증 강도, TOTPAR-4, TOTPAR-8, TOTPAR-12, VASSPID-4, VASSPID-8, VASSPID-12, SPRID-4, SPRID-8, 및 SPRID-12와 같은 연속적인 이차 종점을 위해, 기술적인 통계(평균, 표준 오차, 중간, 최소 및 최대 등)가 각 치료 요법에 대해 제공될 것이다. 플라시보 군을 다른 처치군과 비교한 2-샘플 시험으로부터의 공칭 P 값이 제공될 것이나, 이들 시험을 기초로 한 형식적인 통계학적 추론은 도출되지 않을 것이다.
계획된 각 시점에서 통증 경감, 피크 통증 경감, 및 조사 약물의 전체적 평가와 같은 순서적인 이차 종점을 위해, 기술적인 요약이 각 처치군의 각 카테고리내 대상 수 및 비율을 포함하도록 제공될 것이다. 플라시보 군을 다른 처치군과 비교한 피셔 직접 검사(또는 경우에 따라서는 카이-자승법)로부터의 공칭 P 값이 제공될 것이나, 이들 검사를 기초로 한 형식적인 통계학적 추론은 도출되지 않을 것이다.
각 시간-대-이벤트 종점을 위해서는, 치료 효과를 평가하기 위해 카플란-메이어(Kaplan-Meier) 방법이 이용될 것이다. 진통 발현 시간(유의미한 통증 경감으로 확증되는 통증 경감을 감지하기까지의 시간으로 측정)은 2-스톱워치 방법을 이용하여 수집한 데이터에 기초할 것이다. 진통 발현 시간은 0시간 후 12-시간 간격동안 감지할만한 통증 경감 및 유의미한 통증 경감을 모두 경험하지 못한 대상에 대해 12시간에 우삭제(right-censored)할 것이다. 요약 표에 분석한 대상수, 삭제된 대상수, 예상 사분위수 및 추정 중간 및 제한 평균 추정치에 대한 95% 신뢰구간(CI)이 제공될 것이다. 윌콕슨(Wilcoxon) 또는 로그-정렬 검정으로부터의 P 값이 또한(필요하다면) 치료 효과를 조사하기 위해 이용될 것이다. 필요에 따라, 성별 및 기준 통증 강도와 같은 잠재적인 공변량을 검색하는데 콕스 비례 위험 모델(Cox proportional hazard model)이 이용될 것이다.
구조약을 사용한 대상 비율의 경우, 필요하다면 치료 효과를 평가하기 위해 기준 통증 강도를 위해 조정된 로지스틱 회귀분석 모델이 이용될 것이다. TOTPAR-12에 대해 통계학적으로 유의적인 공변량인 것으로 확인되면 성별에 의한 서브그룹 분석이 수행될 수 있다. 기준 값은 조사 약물 투약전 취한 마지막 측정으로 정의된다.
통증 강도를 위해, 효능 부족 또는 AE/조사 약물 불내성으로 인해 조사에서 탈퇴한 대상의 경우에는 BOCF(baseline-observation-carried-forward)를 이용하여 결측치가 귀속될 것이다. 0시간 전 취한 기준 관측을 이용하여 효능 부족 또는 AE/조사 약물 불내성으로 인해 조기 종료된 시점 후에는 계획된 모든 평가 대신 BOCF 귀속이 적용될 것이다.
효능 부족 또는 AE/조사 약물 불내성 이외의 이유로 인해 조사에서 탈퇴한 대상의 경우에는 LOCF(last-observation-carried-forward)를 이용하여 통증 강도 및 통증 경감에 대한 결측치가 귀속될 것이다. 효능 부족 또는 AE/조사 약물 불내성 이외의 이유로 인해 조기 종료된 시점 후에는 계획된 모든 평가 대신 LOCF 귀속이 적용될 것이다.
임의 용량의 구조약을 섭취한 대상의 경우에는, 구조약 첫 용량 후 측정은 무시될 것이다. 대신, 구조약 첫 용량 후 계획된 모든 평가는 0시간 전 취한 기준 관측을 이용하여 BOCF에 의해 결측치가 귀속될 것이다. 단일 누락 데이터 점은 조사 종료시에 나타나지 않으면, 선형 보간법을 이용하여 귀속될 것이다. 조기 종료 전 다른 상태 또는 구조약의 경우, 누락 데이터는 LOCF를 이용하여 귀속될 것이다.
안정성 분석:
프로토콜-지정 안정성 데이터에 대한 데이터 목록이 제공될 것이다. 모든 AE는 기관별 대분류 및 바람직한 용어에 대해 국제의약용어집(MedDRA)(9.1 버전 이상)을 이용하여 분류될 것이다. 유해사례 요약은 TEAE 만을 포함할 것이며, 각 처치군에 대해 요약될 것이다. 모든 TEAE에 대해 시판 멜록시캄 캅셀 또는 정제 및 멜록시캄 나노제제 캅셀 군간의 발생률을 비교하기 위해 피셔의 양쪽 직접 확률 검사가 이용될 것이다.
샘플 크기:
샘플 크기는 일차 효능 종점에서 멜록시캄 나노제제 캅셀과 시판 멜록시캄 정제 또는 캅셀간의 통계적인 유의차를 결정하기에 충분할 것이다.

Claims (41)

  1. 매트릭스 내에 분산된 멜록시캄의 입자를 포함하는 약학 조성물로서,
    매트릭스가 락토스 무수화물, 락토스 모노하이드레이트 및 만니톨의 적어도 하나로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    약학 조성물이 나트륨 라우릴 설페이트를 추가로 포함하고,
    입자 부피에 기초해 측정된 멜록시캄의 입자가 100 nm와 5000 nm 사이의 중간 입자 크기를 갖고,
    약학 조성물이 고체 단위 복용 형태 (unit dosage form)이고,
    약학 조성물이 경구 형태로, 종래 표준 약물 활성 조성물과 비교한 약물동태 시험에서 종래 표준 약물 활성 조성물이 나타낸 Cmax의 적어도 5% 초과, 적어도 10% 초과, 적어도 15% 초과, 적어도 20% 초과, 적어도 30% 초과, 적어도 40% 초과, 적어도 50% 초과, 적어도 60% 초과, 또는 적어도 70%를 초과하는 Cmax를 나타내는, 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서, Cmax가 7.5 mg 용량의 멜록시캄을 사용하여 측정되는 것인, 약학 조성물.
  3. 매트릭스 내에 분산된 멜록시캄의 입자를 포함하는 약학 조성물로서,
    매트릭스가 락토스 무수화물, 락토스 모노하이드레이트 및 만니톨의 적어도 하나로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    약학 조성물이 나트륨 라우릴 설페이트를 추가로 포함하고,
    입자 부피에 기초해 측정된 멜록시캄의 입자가 100 nm와 5000 nm 사이의 중간 입자 크기를 갖고,
    약학 조성물이 고체 단위 복용 형태이고,
    7.5 mg 용량의 멜록시캄을 사용하여 측정하였을 때, 절식 조건하의 건강한 대상체에 단일 용량 투여 후 약학 조성물이 1087 ± 222 ng/ml과 생물학적으로 동등한 평균 혈장 Cmax를 나타내는, 약학 조성물.
  4. 매트릭스 내에 분산된 멜록시캄의 입자를 포함하는 약학 조성물로서,
    매트릭스가 락토스 무수화물, 락토스 모노하이드레이트 및 만니톨의 적어도 하나로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    약학 조성물이 나트륨 라우릴 설페이트를 추가로 포함하고,
    입자 부피에 기초해 측정된 멜록시캄의 입자가 100 nm와 5000 nm 사이의 중간 입자 크기를 갖고,
    약학 조성물이 고체 단위 복용 형태이고,
    약학 조성물의 용해 프로파일이 멜록시캄의 종래 표준 약물 활성 조성물과 비교하여 개선되고,
    용해 프로파일이 50 RPM의 회전 속도로 설정된 USP 장치 II (패들)를 이용하여 37℃±0.5℃에서 0.1% 나트륨 라우릴 설페이트 (SLS)를 가지는 pH 6.1 포스페이트 완충액 500 mL에서 시험된, 약학 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 용해 프로파일이 멜록시캄의 종래 표준 약물 활성 조성물과 동일한 용량에서 측정된 것인, 약학 조성물.
  6. 제4항에 있어서, 용해 프로파일이 7.5 mg 용량의 멜록시캄을 사용하여 측정되는 것인, 약학 조성물.
  7. 매트릭스 내에 분산된 멜록시캄의 입자를 포함하는 약학 조성물로서,
    매트릭스가 락토스 무수화물, 락토스 모노하이드레이트 및 만니톨의 적어도 하나로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    약학 조성물이 나트륨 라우릴 설페이트를 추가로 포함하고,
    입자 부피에 기초해 측정된 멜록시캄의 입자가 100 nm와 5000 nm 사이의 중간 입자 크기를 갖고,
    약학 조성물이 고체 단위 복용 형태이고,
    약학 조성물의 용해 프로파일이 종래 표준 멜록시캄의 대조 샘플과 비교하여 개선되고,
    용해 프로파일이 50 RPM의 회전 속도로 설정된 USP 장치 II (패들)를 이용하여 37℃±0.5℃에서 0.1% 나트륨 라우릴 설페이트 (SLS)를 가지는 pH 6.1 포스페이트 완충액 500 mL에서 시험된, 약학 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 용해 프로파일이 7.5 mg 용량의 멜록시캄을 사용하여 측정되는 것인, 약학 조성물.
  9. 매트릭스 내에 분산된 멜록시캄의 입자를 포함하는 약학 조성물로서,
    매트릭스가 락토스 무수화물, 락토스 모노하이드레이트 및 만니톨의 적어도 하나로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    약학 조성물이 나트륨 라우릴 설페이트를 추가로 포함하고,
    입자 부피에 기초해 측정된 멜록시캄의 입자가 100 nm와 5000 nm 사이의 중간 입자 크기를 갖고,
    약학 조성물이 고체 단위 복용 형태이고,
    약학 조성물이 0 내지 5분 내에 0 내지 44 중량%, 0 내지 10분 내에 0 내지 68 중량%, 0 내지 20분 내에 0 내지 82 중량%, 0 내지 30분 내에 0 내지 86 중량%, 0 내지 45분 내에 0 내지 89 중량%, 0 내지 60분 내에 0 내지 93 중량%, 5 내지 10분 내에 44 내지 68 중량%, 5 내지 20분 내에 44 내지 82 중량%, 5 내지 30분 내에 44 내지 86 중량%, 5 내지 45분 내에 44 내지 89 중량%, 5 내지 60분 내에 44 내지 93 중량%, 10 내지 20분 내에 68 내지 82 중량%, 10 내지 30분 내에 68 내지 86 중량%, 10 내지 45분 내에 68 내지 89 중량%, 10 내지 60분 내에 68 내지 89 중량%, 20 내지 30분 내에 82 내지 86 중량%, 20 내지 45분 내에 82 내지 89 중량%, 20 내지 60분 내에 82 내지 93 중량%, 30 내지 45분 내에 89 내지 93 중량%, 및 30 내지 60분 내에 89 내지 93 중량%로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 속도로 멜록시캄이 용해되도록 하는 멜록시캄의 용해 속도를 가지고,
    용해 프로파일이 50 RPM의 회전 속도로 설정된 USP 장치 II (패들)를 이용하여 37℃±0.5℃에서 0.1% 나트륨 라우릴 설페이트 (SLS)를 가지는 pH 6.1 포스페이트 완충액 500 mL에서 시험된, 약학 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 용해 프로파일이 7.5 mg 용량의 멜록시캄을 사용해 측정되는 것인, 약학 조성물.
  11. 매트릭스 내에 분산된 멜록시캄의 입자를 포함하는 약학 조성물로서,
    매트릭스가 락토스 무수화물, 락토스 모노하이드레이트 및 만니톨의 적어도 하나로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    약학 조성물이 나트륨 라우릴 설페이트를 추가로 포함하고,
    입자 부피에 기초해 측정된 멜록시캄의 입자가 100 nm와 5000 nm 사이의 중간 입자 크기를 갖고,
    약학 조성물이 고체 단위 복용 형태이고,
    약학 조성물이 경구 형태로, 종래 표준 약물 활성 조성물과 비교한 약물동태 시험에서 동일한 용량으로 투여된 동등한 종래 조성물에 비해 높은 Cmax를 나타내는, 약학 조성물.
  12. 제11항에 있어서, Cmax가 7.5 mg 용량의 멜록시캄을 사용해 측정되는 것인, 약학 조성물.
  13. 매트릭스 내에 분산된 멜록시캄의 입자를 포함하는 약학 조성물로서,
    매트릭스가 락토스 무수화물, 락토스 모노하이드레이트 및 만니톨의 적어도 하나로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    약학 조성물이 나트륨 라우릴 설페이트를 추가로 포함하고,
    입자 부피에 기초해 측정된 멜록시캄의 입자가 100 nm와 5000 nm 사이의 중간 입자 크기를 갖고,
    약학 조성물이 고체 단위 복용 형태이고,
    약학 조성물이 조성물이 경구 형태로 종래 표준 약물 활성 조성물과 비교한 약물동태 시험에서 종래 표준 약물 활성 조성물이 나타낸 Tmax의 100% 미만, 90% 미만, 80% 미만, 70% 미만, 60% 미만, 50% 미만, 40% 미만, 30% 미만, 25% 미만, 20% 미만, 15% 미만 또는 10% 미만인 Tmax 를 나타내는, 약학 조성물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 약학 조성물이 경구 형태로, 7.5 mg 용량의 멜록시캄을 사용하여 측정하였을 때, 종래 표준 약물 활성 조성물과 비교한 약물동태 시험에서 종래 표준 약물 활성 조성물의 평균 Cmax의 1.598 내지 1.890 내에서 90% CI를 가지는 평균 Cmax를 나타내는 것인, 약학 조성물.
  15. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 건강한 대상체에 단일 용량 투여 후, 약학 조성물이, 3시간 미만의 Tmax, 2.75시간 미만의 Tmax, 2.5시간 미만의 Tmax, 2.25시간 미만의 Tmax, 2시간 미만의 Tmax, 1.75시간 미만의 Tmax, 1.5시간 미만의 Tmax, 1.25시간 미만의 Tmax, 또는 1.0시간 미만의 Tmax를 나타내는 것인, 약학 조성물.
  16. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 7.5 mg 용량의 멜록시캄을 사용하여 측정하였을 때, 절식 조건하의 건강한 대상체에 단일 용량 투여 후, 약학 조성물이 19157 ± 6003 h*ng/ml와 생물학적으로 동등한 평균 혈장 AUC(0-t) 시간을 나타내는 것인, 약학 조성물.
  17. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 7.5 mg 용량의 멜록시캄을 사용하여 측정하였을 때, 절식 조건하의 건강한 대상체에 단일 용량 투여 후, 약학 조성물이 24467 ± 12855 h*ng/ml와 생물학적으로 동등한 평균 혈장 AUC (0-∞) 시간을 나타내는 것인, 약학 조성물.
  18. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 약학 조성물이 경구 형태로, 7.5 mg 용량을 사용하여 측정하였을 때, 종래 표준 약물 활성 조성물과 비교한 약물동태 시험에서 종래 표준 약물 활성 조성물의 평균 혈장 AUC (0-t) 시간의 1.065 내지 1.152 내에서 90% CI를 가지는 평균 혈장 AUC (0-t) 시간을 나타내는 것인, 약학 조성물.
  19. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 약학 조성물이 경구 형태로, 7.5 mg 용량을 사용하여 측정하였을 때, 종래 표준 약물 활성 조성물과 비교한 약물동태 시험에서 종래 표준 약물 활성 조성물의 평균 혈장 AUC (0-∞) 시간의 0.925 내지 1.057 내에서 90% CI를 가지는 평균 혈장 AUC (0-∞) 시간을 나타내는 것인, 약학 조성물.
  20. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 약학 조성물이 멜록시캄의 종래 표준 약물 활성 조성물보다 더 낮은 활성 용량으로 치료학적 유효량의 멜록시캄 입자를 포함하는 것인, 약학 조성물.
  21. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 고체 단위 복용 형태가 경질 젤라틴 캡슐 또는 정제인 것인, 약학 조성물.
  22. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 골관절염 또는 류마티스성 관절염과 관련된 통증 및 염증을 치료하기 위한, 약학 조성물.
  23. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 멜록시캄의 입자가 제분가능한 분쇄 매트릭스 및 계면활성제의 존재하에서 멜록시캄을 적어도 부분적으로 밀링된 분쇄 물질에 분산된 생물학적 활성 물질의 입자를 제공하기에 충분한 시간 동안 건식 밀링하는 것을 포함하는 방법에 의해 제조되고, 제분가능한 분쇄 매트릭스가 락토스 무수화물, 락토스 모노하이드레이트 및 만니톨의 적어도 하나로 이루어진 군으로부터 선택되고, 계면활성제가 나트륨 라우릴 설페이트인 것인, 약학 조성물.
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