CN112516148B - 美洛昔康固体药物组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及美洛昔康固体药物组合物及其制备方法。更具体而言，本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种具有良好溶出度和良好生物利用度的美洛昔康固体药物组合物及其制备方法。

Description

美洛昔康固体药物组合物及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种具有良好溶出度和良好生物利用 度的美洛昔康固体药物组合物及其制备方法。
技术背景
非甾体类抗炎药(NSAID)是临床上常用的一类具有解热、镇痛、抗炎、抗风 湿作用的药物，是世界上使用最广泛的处方药。美洛昔康(Meloxicam)是一种有 效的新型非甾体抗炎药，于2000年被美国FDA批准，具有较强的消炎、镇痛 和退热作用，主要用于治疗骨关节炎、类风湿性关节炎和强直性脊柱炎。
美洛昔康具有如下结构式：
Figure RE-GDA0003553984290000011
其选择性抑制环加氧酶-2(COX-2)的活性，从而阻断前列腺素的合成，对炎症部位的前列腺素生物合成的抑制作用强于对胃粘膜或肾脏的前列腺素生物合成， 因此较其它NSAID更安全。尽管美洛昔康相对于负责胃和肾脏的生理过程的环 加氧酶-1(COX-1)而言优先抑制COX-2，但它仍具有10％-25％的胃肠道和心血 管副作用发生率。为此，在治疗中需要减少美洛昔康的剂量以减少由于对COX-1 的抑制作用所带来的副作用。例如，欧洲药品质量管理局(European Directorate for the Quality Control of Medicines,EDQM)建议：缺血性心脏病患者或中风患者禁 止使用选择性COX-2抑制剂，冠状动脉心脏病患者也应避免使用这类药，所有 患者使用这类药控制症状时应当在最短时间内使用最低有效剂量。
鉴于上述对低剂量非甾体抗炎药的需求，Iroko制药公司利用亚微米专利技 术研制了低剂量的非甾体抗炎药制剂。2013年10月18日，Iroko制药公司的小 剂量双氯芬酸(ZORVOLEX)被美国FDA批准用于成人患者轻、中度疼痛的治疗； 2014年2月24日，Iroko制药公司的另外一个小剂量非甾体抗炎药吲哚美辛 (TIVORBEX)也获美国FDA批准；2015年10月22日，Iroko制药公司的小剂量 美洛昔康(VIVLODEX)获得美国FDA批准。针对这些制剂，Iroko制药公司分别 提交了申请号为201080017885.6、201080018017.X以及201080017905.X和 201410089938.5的中国专利申请。但是，目前未见国内对美洛昔康低剂量制剂 的研究和报批。
美洛昔康水溶性较差，常导致美洛昔康制剂具有较低的生物利用度。为了 解决这一问题，Iroko制药公司的上述中国专利申请201080017905.X和 201410089938.5采用研磨法制备了美洛昔康纳米晶体，但其工艺非常复杂，在 工业化生产中不易转化。
因此，开发具有良好溶出度和良好生物利用度的低剂量美洛昔康制剂及其 简单的制备方法在本领域中是一种很大的挑战。
发明概述
一方面，本发明提供了一种具有良好溶出度和良好生物利用度的美洛昔康 固体药物组合物，所述药物组合物包含美洛昔康、介孔二氧化硅和丙烯酸树脂， 其中介孔二氧化硅与丙烯酸树脂的重量比为约1:1。
本发明增加美洛昔康的溶出度和生物利用度的一种手段是使用特定比例的 药用辅料介孔二氧化硅(mesoporous silica)和丙烯酸树脂。介孔二氧化硅是一种具 有纳米级粒径或纳米级孔径的无机材料，具有极高的比表面积，用介孔二氧化 硅作为载体可以使药物以无定型或分子状态分布到该载体材料的表面或其纳米 级别的孔道中。丙烯酸树脂是广泛应用的一类药用辅料，具有生物粘附性和生 物相容性，促进药物胃肠道吸收，其作为高分子材料能稳定过饱和态药物。发 明人令人意外地发现，特定比例的介孔二氧化硅与丙烯酸树脂联合应用可有效 提高难溶性药物的溶解度和生物利用度。基于此发现，本发明制备了美洛昔康 固体药物组合物，其具有明显的体外溶出优势以及较高的生物利用度，与市售 制剂相比，生物利用度显著提高，因此可以以更低的剂量应用美洛昔康。
另一方面，本发明提供了本文所述的美洛昔康固体药物组合物，其用于镇 痛、解热、治疗炎性疾病或风湿性疾病。在一个优选的实施方案中，本发明提 供了本文所述的美洛昔康固体药物组合物，其用于治疗骨关节炎、类风湿性关 节炎或强直性脊柱炎。
另一方面，本发明提供了一种在患者中镇痛、解热、治疗炎性疾病或风湿 性疾病的方法，其包括给所述患者施用有效量的本文所述的美洛昔康固体药物 组合物。在一个优选的实施方案中，本发明提供了一种在患者中治疗骨关节炎、 类风湿性关节炎或强直性脊柱炎的方法，其包括给所述患者施用有效量的本文 所述的美洛昔康固体药物组合物。
另一方面，本发明提供了本文所述的美洛昔康固体药物组合物在制备用于 镇痛、解热、治疗炎性疾病或风湿性疾病的药剂中的用途。
另一方面，本发明提供了一种制备具有良好溶出度和良好生物利用度的美 洛昔康固体药物组合物的方法。该方法制备工艺简单，重现性好，易产业化。
发明详述
在第一个方面，本发明提供了一种美洛昔康固体药物组合物，其包含美洛 昔康、介孔二氧化硅和丙烯酸树脂，其中介孔二氧化硅与丙烯酸树脂的重量比 为约1:1，优选为1:1。
在一个实施方案中，本发明提供了上述美洛昔康固体药物组合物，其中美 洛昔康、介孔二氧化硅与丙烯酸树脂的重量百分比为1:1:1、1:2:2、1:3:3、1:4:4、 1:5:5或1:6:6，更优选为1:2:2、1:3:3、1:4:4、1:5:5、1:6:6，最优选为1:4:4。
本文所用的术语“介孔二氧化硅”是一种无机多孔材料，也称为介孔二氧化硅 纳米粒，是一种孔径为2～50nm的二氧化硅粒子。介孔二氧化硅比表面积大，孔 隙率高，易于修饰，孔径可调，粒径分布窄，具有良好的生物相容性，是一种 优良的药物载体。介孔二氧化硅可以通过本领域已知的方法制备，例如，其可 以通过中国专利ZL201710379143.1中所述的方法制备。介孔二氧化硅也可以商 购获得，例如，可以从日本富士硅化学(FujiSylysia)购买。
在一个优选的实施方案中，本发明提供了上述美洛昔康固体药物组合物， 其中所述介孔二氧化硅选自SYSLSIA350FCP、SYSLSIA770FCP、 SYLORD244FP、SYLORD 3050及其任意比例的混合物。
本文所用的术语“丙烯酸树脂”是丙烯酸、甲基丙烯酸及其衍生物的聚合物的 总称。例如，甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯(1:1)共聚物；甲基丙烯酸和甲基丙烯酸 甲酯(1:2)共聚物；甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸二甲氨基乙酯和甲基丙烯酸甲 酯(1:2:1)共聚物等。
在一个优选的实施方案中，本发明提供了上述美洛昔康固体药物组合物， 其中所述丙烯酸树脂选自Eudiagit L100、Eudiagit L100-55及其任意比例的混合 物。
在一个实施方案中，本发明提供了上述美洛昔康固体药物组合物，其是用 包括以下步骤的方法制备的：
(1)将美洛昔康溶于有机溶剂，然后加入介孔二氧化硅和丙烯酸树脂，搅拌 溶解，所述有机溶剂选自乙醇、丙酮及其任意比例的混合物；
(2)干燥步骤(1)得到的溶液，优选在烘箱中于70℃下干燥，以除去所述有机 溶剂；
(3)收集步骤(2)得到的固体，粉碎，过筛，优选过80目筛，得到颗粒形式的 美洛昔康固体药物组合物。
在一个实施方案中，本发明提供了上述美洛昔康固体药物组合物，其是颗 粒剂、散剂、片剂或胶囊剂的形式。在一个优选的实施方案中，所述美洛昔康 固体药物组合物是用干法制粒法制备的。
在第二个方面，本发明提供了上述美洛昔康固体药物组合物在制备用于镇 痛、解热、治疗炎性疾病或风湿性疾病的药剂中的用途。在一个优选的实施方 案中，所述药剂用于治疗骨关节炎、类风湿性关节炎或强直性脊柱炎。
在第三个方面，本发明提供了一种制备本文所述的美洛昔康固体药物组合 物的方法，其包括以下步骤：
(1)将美洛昔康溶于有机溶剂，然后加入介孔二氧化硅和丙烯酸树脂，搅拌 溶解，所述有机溶剂选自乙醇、丙酮及其任意比例的混合物；
(2)干燥步骤(1)得到的溶液，优选在烘箱中于70℃下干燥，以除去所述有机 溶剂；
(3)收集步骤(2)得到的固体，粉碎，过筛，得到颗粒形式的美洛昔康固体药 物组合物。
在步骤(1)中，对所使用的有机溶剂的量没有严格限制，但应当为充分溶解 美洛昔康的量。此外，在步骤(1)中，可以使用无定型或结晶形式的美洛昔康。
在步骤(2)中，对干燥的手段和条件没有严格限制，能除去有机溶剂即可。 在一个实施方案中，步骤(2)中的干燥在环境压力下在烘箱中于45-70℃的温度 下进行，例如在70℃下进行。
在步骤(3)中，对粉碎过筛的条件没有严格限制，适当降低固体的粒度即可。 在一个实施方案中，步骤(3)中的固体在粉碎后通过80目筛。
在一个优选的实施方案中，本发明提供了上述制备本发明的美洛昔康固体 药物组合物的方法，其中所述美洛昔康固体药物组合物是颗粒剂或散剂，所述 方法还包括以下步骤：
(4)向步骤(3)得到的颗粒形式的美洛昔康固体药物组合物中加入填充剂、崩 解剂和/或粘合剂，混合均匀，干法制粒，任选地加入润滑剂，混合均匀，即得。
在另一个优选的实施方案中，本发明提供了上述制备本发明的美洛昔康固 体药物组合物的方法，其中所述美洛昔康固体药物组合物是片剂或胶囊剂，所 述方法还包括以下步骤：
(4)将步骤(3)得到的颗粒形式的美洛昔康固体药物组合物压制成片剂或灌装 入胶囊中，任选地在压制和灌装之前向步骤(3)所得的颗粒形式的美洛昔康固体 药物组合物中加入填充剂、崩解剂和/或粘合剂，混合均匀，干法制粒，并任选 地加入润滑剂。
本文所述的填充剂可以选自微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、淀粉、糖粉 等。
本文所述的崩解剂可以选自羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚 维酮、低取代羟丙基纤维素、干淀粉等。
本文所述的粘合剂可以选自聚维酮例如聚维酮K30、糊精等。
本文所述的润滑剂可以选自硬脂酸镁、硬脂酰富马酸钠等。
本文所述的干法制粒可以用本领域已知的常规方法进行，例如，使用滚压 法进行。可以参见例如方亮主编，《药剂学》，第3版，2015年7月，中国医 药科技出版社，第16章第4节。
在第四个方面，本发明提供了本文所述的美洛昔康固体药物组合物，其用 于镇痛、解热、治疗炎性疾病或风湿性疾病。在一个优选的实施方案中，本发 明提供了本文所述的美洛昔康固体药物组合物，其用于治疗骨关节炎、类风湿 性关节炎或强直性脊柱炎。
在第五个方面，本发明提供了一种在患者中镇痛、解热、治疗炎性疾病或 风湿性疾病的方法，其包括给所述患者施用有效量的本文所述的美洛昔康固体 药物组合物。在一个优选的实施方案中，本发明提供一种在患者中治疗骨关节 炎、类风湿性关节炎或强直性脊柱炎的方法，其包括给所述患者施用有效量的 本文所述的美洛昔康固体药物组合物。
本发明的美洛昔康固体药物组合物在各种溶出介质中的溶出度显著提高， 并且在比格犬体内达到了与参比制剂
Figure BDA0002445621560000061
(美洛昔康片剂，7.5mg规格， BoehringerIngelheim Pharma GmbH&Co.KG(德国))更高的体内暴露量，提高了 美洛昔康的生物利用度。此外，本发明的美洛昔康固体药物组合物的制备方法 工艺简单，参数易控制，收率高，重现性良好，易于工业化生产。
本文所用的术语“约”将与其联用的数值浮动±10％。对于比例而言，术语“约” 用于限定所给出的比例的每个数字。例如，比例约1:1是指比例为0.9～1.1: 0.9～1.1。
本文所用的术语“AUC0-72”是指用梯形法测定的给药后72小时血浆浓度-时 间曲线下面积，单位是μg·h·ml-1。
本文所用的术语“AUC0-∞”是指测定的给药时间由0h外推至无穷远的血浆浓 度-时间曲线下面积，单位是μg·h·ml-1。
本文所用的术语“Cmax”是指给药后药物在血浆中的最高浓度值，单位是 μg/ml。
本文所用的术语“Tmax”是指给药后出现Cmax的时间，单位是小时(h)。
本文所用的术语“有效量”是指足以对患者产生有益效果的量，特别是指足以 在患者中产生镇痛、解热、治疗炎性疾病或风湿性疾病作用的量。本发明的美 洛昔康固体药物组合物的有效量一般为5-15mg/天，优选5-10mg/天，例如5mg/ 天、7.5mg/天、10mg/天。优选地，该日剂量每天一次给予。在一些情况下，本 发明的美洛昔康固体药物组合物的有效量有可能高于上述剂量范围的上限或低 于上述剂量范围的下限。相关领域的技术人员可以通过常规方法(例如建模、剂 量递增研究或临床试验)结合常规影响因素(例如给药方式、化合物的药代动力 学、疾病的严重程度和病程、个体的病史、个体的健康状况、个体对药物的响 应程度等)来确定本发明的美洛昔康固体药物组合物的有效量。
本文所用的术语“患者”是指需要本发明的美洛昔康固体药物组合物的哺乳 动物和非哺乳动物个体。哺乳动物是指哺乳类的任何成员，其包括但不限于： 人；非人灵长类动物，如黑猩猩及其它猿类和猴类物种；农场动物，如牛、马、 绵羊、山羊和猪；家畜，如兔、狗和猫；实验室动物，包括啮齿类动物，如大 鼠、小鼠和豚鼠；等等。非哺乳动物的例子包括但不限于鸟等。术语“患者”并不 限定特定的年龄或性别。在一些实施方案中，所述“患者”是人。
本文所用的术语“治疗”是指给具有相关疾病或其症状的个体或者具有易患 相关疾病的体质的个体施用本发明的美洛昔康固体药物组合物，用以治愈、减 轻、改善所述疾病或其症状或者防止个体罹患疾病。
本文所用的未具体定义的技术和科学术语具有本发明所属领域的技术人员 通常理解的含义。
附图说明
图1是将本发明的实施例27的片剂以约7.5mg/10kg体重给予比格犬后以及 将市售产品
Figure BDA0002445621560000071
以约7.5mg/10kg体重给予比格犬后的体内药动学曲线的对 比图。该图显示，与
Figure BDA0002445621560000072
相比，本申请的美洛昔康片剂具有更高的生物利用 度和更小的Tmax。
图2是图1中0小时至12小时的放大图。
具体实施方式
以下通过实施例进一步说明和解释本发明，但不构成对本发明所要求保护 的范围的限制。
如果没有特别说明，则实施例中所使用的介孔二氧化硅SYSLSIA350FCP、SYSLSIA770FCP、SYLORD244FP、SYLORD 3050是从日本富士硅化学和Grace GmbH&Co.KG购买的；所使用的丙烯酸树脂Eudiagit L100、Eudiagit S100、 Eudiagit E100、EudiagitL100-55是从德国赢创 公司(Evonik Nutrition&Care GmbH)购买的。
第一部分—溶剂的考察
实施例1：使用甲醇作为溶剂
称取美洛昔康900mg，用1L甲醇溶解，加入1.8g SYSLSIA350FCP，搅拌 均匀，加入1.8g
Figure BDA0002445621560000073
L100-55，搅拌至溶解，烘箱中70℃干燥，挥发掉溶 剂，形成淡黄色固体，粉碎，过80目筛，得到颗粒。
实施例2：使用乙醇作为溶剂
称取美洛昔康900mg，用1L乙醇溶解，加入1.8g SYSLSIA350FCP，搅拌 均匀，加入1.8g
Figure BDA0002445621560000074
L100-55，搅拌至溶解，烘箱中70℃干燥，挥发掉溶 剂，形成淡黄色固体，粉碎，过80目筛，得到颗粒。
实施例3：使用丙酮作为溶剂
称取美洛昔康900mg，用1L丙酮溶解，加入1.8g SYSLSIA350FCP，搅拌 均匀，加入1.8g
Figure BDA0002445621560000081
L100-55，搅拌至溶解，烘箱中70℃干燥，挥发掉溶 剂，形成淡黄色固体，粉碎，过80目筛，得到颗粒。
实施例4：使用二甲基亚砜作为溶剂
称取美洛昔康900mg，用1L二甲基亚砜溶解，加入1.8g SYSLSIA350FCP， 搅拌均匀，加入1.8g
Figure BDA0002445621560000082
L100-55，搅拌至溶解，烘箱中70℃干燥，挥发 掉溶剂，形成淡黄色固体，粉碎，过80目筛，得到颗粒。
实施例5：美洛昔康固体药物组合物的溶出度测定
根据美洛昔康的溶解特性，测定实施例1-4的颗粒在介质pH 1.0盐酸溶液 和pH6.8磷酸盐缓冲液中的溶出度。具体测定方法如下：按照溶出度与释放度 测定法(《中国药典》2015版，通则0931第二法，桨法)，介质体积900mL，转 速为每分钟75转，依法操作，15min和30min时，取溶液，滤过，将所得滤液 作为供试品溶液；另取美洛昔康对照品20mg，精密称定，置100ml容量瓶中， 加0.1mol/L氢氧化钠溶液10mL，超声使溶解，再用溶出介质稀释至刻度，摇 匀，精密量取2mL，置50mL容量瓶中，用溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为 对照品溶液；取上述两种溶液，用紫外-可见分光光度法(《中国药典》2015版， 通则0401)在362nm波长处分别测定吸光度，计算溶出度。结果如表1所示。
表1
Figure BDA0002445621560000083
表1中的结果显示，无论是使用pH 1.0盐酸溶液作为溶出介质，还是使用 pH 6.8磷酸盐缓冲液作为溶出介质，实施例2和3的溶出度均显著好于实施例1 和4。这说明，在美洛昔康固体药物组合物的组分基本相同的情况下，制备过程 中使用的溶剂对溶出度具有一定的影响，使用乙醇和丙酮作为溶剂制备得到的 美洛昔康固体药物组合物具有良好的溶出度，但使用甲醇和二甲基亚砜作为溶 剂制备得到的美洛昔康固体药物组合物溶出度较差。
第二部分—载体材料的考察
实施例6.使用介孔二氧化硅SYSLSIA770FCP
称取美洛昔康900mg，用1L丙酮溶解，加入1.8g SYSLSIA770FCP，搅拌 均匀，加入1.8g
Figure BDA0002445621560000091
L100-55，搅拌至溶解，烘箱中70℃干燥，挥发掉溶 剂，形成淡黄色固体，粉碎，过80目筛，得到颗粒。
实施例7.使用介孔二氧化硅SYLORD244FP
称取美洛昔康900mg，用1L丙酮溶解，加入1.8g SYLORD244FP，搅拌均 匀，加入1.8g
Figure BDA0002445621560000092
L100-55，搅拌至溶解，烘箱中70℃干燥，挥发掉溶剂， 形成淡黄色固体，粉碎，过80目筛，得到颗粒。
实施例8.使用介孔二氧化硅SYLORD3050
称取美洛昔康900mg，用1L丙酮溶解，加入1.8g SYLORD3050，搅拌均匀， 加入1.8g
Figure BDA0002445621560000093
L100-55，搅拌至溶解，烘箱中70℃干燥，挥发掉溶剂，形 成淡黄色固体，粉碎，过80目筛，得到颗粒。
实施例9.使用丙烯酸树脂
Figure BDA0002445621560000094
S100
称取美洛昔康900mg，用1L丙酮溶解，加入1.8g SYSLSIA350FCP，搅拌 均匀，加入1.8g
Figure BDA0002445621560000095
S100，搅拌至溶解，烘箱中70℃干燥，挥发掉溶剂， 形成淡黄色固体，粉碎，过80目筛，得到颗粒。
实施例10.使用丙烯酸树脂
Figure BDA0002445621560000096
E100
称取美洛昔康900mg，用1L丙酮溶解，加入1.8g SYSLSIA350FCP，搅拌 均匀，加入1.8g
Figure BDA0002445621560000097
E100，搅拌至溶解，烘箱中70℃干燥，挥发掉溶剂， 形成淡黄色固体，粉碎，过80目筛，得到颗粒。
实施例11.使用丙烯酸树脂
Figure BDA0002445621560000098
L100
称取美洛昔康900mg，用1L丙酮溶解，加入1.8g SYSLSIA350FCP，搅拌 均匀，加入1.8g
Figure BDA0002445621560000099
L100，搅拌至溶解，烘箱中70℃干燥，挥发掉溶剂， 形成淡黄色固体，粉碎，过80目筛，得到颗粒。
实施例12.溶出度测定
按照实施例5中所述方法测定实施例6-11中所制备的颗粒形式的美洛昔康 固体组合物在pH 1.0盐酸溶液和pH 6.8磷酸盐缓冲液中的溶出度，结果如表2 所示。
表2
Figure BDA00024456215600000910
Figure BDA0002445621560000101
表2中的结果显示，实施例3、6、7、8的颗粒均表现出良好的溶出度，在 这些实施例中介孔二氧化硅的种类分别为SYSLSIA350FCP、SYSLSIA770FCP、 SYLORD244FP和SYLORD3050，这说明，不同种类的介孔二氧化硅未导致美 洛昔康的溶出度有显著差异。与实施例3、11相比，实施例9、10的颗粒溶出 度不太理想，发明人认为
Figure BDA0002445621560000102
L100和
Figure BDA0002445621560000103
L100-55这两种特定种类的 丙烯酸树脂更有利于美洛昔康的溶出。
第三部分—组分比例的考察
实施例13：美洛昔康:介孔二氧化硅:丙烯酸树脂＝1:4:4(重量比)
称取美洛昔康900mg，用1L丙酮溶解，加入3.6g SYSLSIA350FCP，搅拌 均匀，加入3.6g
Figure BDA0002445621560000104
L100-55，搅拌至溶解，烘箱中70℃干燥，挥发掉溶 剂，形成淡黄色固体，粉碎，过80目筛，得到颗粒。
实施例14：美洛昔康:介孔二氧化硅:丙烯酸树脂＝1:4:2(重量比)
称取美洛昔康900mg，用1L丙酮溶解，加入3.6g SYSLSIA350FCP，搅拌 均匀，加入1.8g
Figure BDA0002445621560000105
L100-55，搅拌至溶解，烘箱中70℃干燥，挥发掉溶 剂，形成淡黄色固体，粉碎，过80目筛，得到颗粒。
实施例15：美洛昔康:介孔二氧化硅:丙烯酸树脂＝1:3:1(重量比)
称取美洛昔康900mg，用1L丙酮溶解，加入2.7g SYSLSIA350FCP，搅拌 均匀，加入0.9g
Figure BDA0002445621560000106
L100-55，搅拌至溶解，烘箱中70℃干燥，挥发掉溶 剂，形成淡黄色固体，粉碎，过80目筛，得到颗粒。
实施例16：美洛昔康:介孔二氧化硅:丙烯酸树脂＝1:3:3(重量比)
称取美洛昔康900mg，用1L丙酮溶解，加入2.7g SYSLSIA350FCP，搅拌 均匀，加入2.7g
Figure BDA0002445621560000107
L100-55，搅拌至溶解，烘箱中70℃干燥，挥发掉溶 剂，形成淡黄色固体，粉碎，过80目筛，得到颗粒。
实施例17：美洛昔康:介孔二氧化硅:丙烯酸树脂＝1:6:6(重量比)
称取美洛昔康900mg，用1L丙酮溶解，加入5.4g SYSLSIA350FCP，搅拌 均匀，加入5.4g
Figure BDA0002445621560000111
L100-55，搅拌至溶解，烘箱中70℃干燥，挥发掉溶 剂，形成淡黄色固体，粉碎，过80目筛，得到颗粒。
实施例18：美洛昔康:介孔二氧化硅:丙烯酸树脂＝1:6:3(重量比)
称取美洛昔康900mg，用1L丙酮溶解，加入5.4g SYSLSIA350FCP，搅拌 均匀，加入2.7g
Figure BDA0002445621560000112
L100-55，搅拌至溶解，烘箱中70℃干燥，挥发掉溶 剂，形成淡黄色固体，粉碎，过80目筛，得到颗粒。
实施例19：美洛昔康:介孔二氧化硅:丙烯酸树脂＝1:6:1(重量比)
称取美洛昔康900mg，用1L丙酮溶解，加入5.4g SYSLSIA350FCP，搅拌 均匀，加入0.9g
Figure BDA0002445621560000113
L100-55，搅拌至溶解，烘箱中70℃干燥，挥发掉溶 剂，形成淡黄色固体，粉碎，过80目筛，得到颗粒。
实施例20：美洛昔康:介孔二氧化硅:丙烯酸树脂＝1:4:3(重量比)
称取美洛昔康900mg，用1L丙酮溶解，加入3.6g SYSLSIA350FCP，搅拌 均匀，加入2.7g
Figure BDA0002445621560000114
L100-55，搅拌至溶解，烘箱中70℃干燥，挥发掉溶 剂，形成淡黄色固体，粉碎，过80目筛，得到颗粒。
实施例21：美洛昔康:介孔二氧化硅:丙烯酸树脂＝1:5:5(重量比)
称取美洛昔康900mg，用1L丙酮溶解，加入4.5g SYSLSIA350FCP，搅拌 均匀，加入4.5g
Figure BDA0002445621560000115
L100-55，搅拌至溶解，烘箱中70℃干燥，挥发掉溶 剂，形成淡黄色固体，粉碎，过80目筛，得到颗粒。
实施例22：溶出度测定
按照实施例5中所述方法测定实施例13-21中所制备的美洛昔康固体组合物 在pH1.0盐酸溶液和pH 6.8磷酸盐缓冲液中的溶出度，结果如表3所示。
表3
Figure BDA0002445621560000116
Figure BDA0002445621560000121
表3中的结果显示，实施例3、13、16、17、21的颗粒表现出更优的溶出 度，在这些实施例中介孔二氧化硅与丙烯酸树脂的重量比均为1:1，实施例20 的颗粒的溶出度也较好，其中介孔二氧化硅与丙烯酸树脂的重量为4:3。由此， 发明人认为，当介孔二氧化硅与丙烯酸树脂的重量比为1:1或较接近1:1时，美 洛昔康固体药物组合物的溶出度有大幅度提高。
第三部分—制备工艺的考察
实施例23：干法制粒制备颗粒剂
取实施例13制备的颗粒64.5g，加入15g微晶纤维素、5g乳糖、5g羧甲基 淀粉钠和10g聚维酮K30，混合均匀，通过干法制粒机(厂家：北京开创同和 科技发展有限公司。型号：KCG-25B)干法制粒，压力1200psi，过20目筛整 粒，加入0.5％(w/w)硬脂酸镁，混合均匀，即得颗粒剂。
实施例24：湿法制粒制备颗粒剂
取实施例13制备的颗粒64.5g，加入15g微晶纤维素、5g乳糖、5g羧甲基 淀粉钠，混合均匀，以80g 10％(w/w)聚维酮K30水溶液制软材，20目筛制粒， 烘箱干燥后过20目筛整粒，加入0.5％(w/w)硬脂酸镁混合均匀，即得颗粒剂。
实施例25：片剂(湿法制粒)
取实施例24所制备的颗粒剂用单冲压片机(厂家：中南制药。型号：YD-1) 进行压片，规格7.5mg/片，片重约102.5mg，调节压力，硬度控制在7-9kg。
实施例26：胶囊剂(湿法制粒)
取实施例24所制备的颗粒剂，手动灌装入1#号胶囊，规格7.5mg/粒，填充 量约102.5mg。
实施例27：片剂(干法制粒)
取实施例23所制备的颗粒进行压片，规格7.5mg/片，片重约104.5mg，调 节压力，硬度控制在7-9kg。
实施例28：胶囊剂(干法制粒)
取实施例23所制备的颗粒装胶囊，手动灌装入1#号胶囊，规格7.5mg/粒， 装量约104.5mg。
实施例29：溶出度测定
按照实施例5中所述方法测定实施例23-28中所制备的美洛昔康固体药物组 合物以及市售制剂
Figure BDA0002445621560000131
在pH 1.0盐酸溶液和pH 6.8磷酸盐缓冲液中的溶出 度，结果如表4所示。
表4
Figure BDA0002445621560000132
表4的结果表明，按照实施例23、27、28制备的美洛昔康固体药物组合物 在两种溶出介质中的溶出度都远高于实施例24、25、26，这说明本发明的美洛 昔康固体药物组合物更适用于干法制粒，湿法制粒对其溶出度具有不利影响。
第四部分—药代动力学研究
实施例30：美洛昔康固体药物组合物与市售同类样品莫比可在比格犬体内药代动力学研究
本实验采用实施例27的样品进行双周期双交叉试验，两周期间隔7天。将 12只比格犬(雄性，体重约10kg)随机分为两组，每组6只，禁食12h后分别通 过口服给予一次实施例27的美洛昔康固体药物组合物7.5mg/只或市售制剂
Figure BDA0002445621560000133
Figure BDA0002445621560000134
7.5mg/只。分别于给药前(0h)和给药后0.5、1、2、3、4、5、12、36、72h 由前腿小隐静脉采血2ml。血样取出后立即置于肝素化的EP管中，4000rpm离 心10min，分离血浆，冷冻保存于－20℃冰箱待测。
解冻后精密吸取血浆0.5mL，置于5mL具塞的离心管中，精密加入内标溶 液50μL(5μg/mL的吡罗昔康甲醇溶液)、1.0mol/L的盐酸溶液100μL、乙醚4.0mL (分两次加入乙醚，每次2mL)，涡旋混匀2分钟，4000rpm离心10分钟，合并 两次有机相，于50℃水浴中氮气吹干浓缩。浓缩物以200μL流动相涡旋1分钟 溶解，12000rpm离心后，取上清液进行HPLC分析。
色谱条件：色谱柱：MERCK
Figure BDA0002445621560000141
RP-18e(150mm×4.6mm 5.0μm)；流动 相：甲醇:0.2mol/L醋酸铵水溶液＝52:48(v/v)；流速：1.0mL/min；柱温：40℃； 检测波长：355nm；进样体积：20μl。
血浆药物浓度-时间曲线见图1和图2，主要药动学参数见表5，其中AUC 值是用DAS2.0软件计算得到的。
表5
Figure BDA0002445621560000142
表5中的结果表明，本申请实施例27的美洛昔康固体药物组合物(以7.5mg/ 只给药)与市售制剂
Figure BDA0002445621560000143
(以7.5mg/只给药)的AUC0-72比值为132％，Cmax比值 为146％。由此可见，与
Figure BDA0002445621560000144
相比，本申请实施例27的美洛昔康固体药物组 合物的生物利用度显著提高。因此，就相同的治疗效果而言，本申请的美洛昔 康药物组合物可以施用更小的剂量，副作用风险更小。此外，表5中的AUC值 是以12只比格犬的平均值±标准差(SD)的形式给出的，本申请实施例27的美 洛昔康固体药物组合物的标准差显著小于
Figure BDA0002445621560000145
这说明本申请实施例27的 美洛昔康固体药物组合物的个体间差异更小。
此外，从图1和图2可见，与
Figure BDA0002445621560000146
相比，本申请实施例27的美洛昔康 固体药物组合物具有更小的Tmax并且给药后0至12h各个时间点的血药浓度更 高，这证明本申请的美洛昔康固体药物组合物体内吸收更迅速且更充分，能更 快地发挥镇痛作用。
本文所给出的具体实施方案仅用于对本发明进行举例说明，不构成对权利 要求所定义的范围的限制。在本申请所公开的内容的基础上，本领域技术人员 能显而易见地了解本申请的技术方案的等价变体，这些变体也涵盖在本申请的 范围内。

Claims (22)

1.美洛昔康固体药物组合物，其包含美洛昔康、介孔二氧化硅、丙烯酸树脂，其中介孔二氧化硅与丙烯酸树脂的重量比为0.9～1.1:0.9～1.1，其中所述的介孔二氧化硅选自SYSLSIA350FCP、SYSLSIA770FCP、SYLORD244FP、SYLORD3050及其任意比例的混合物，所述的丙烯酸树脂选自
Figure FDA0003553984280000011
L100-55、
Figure FDA0003553984280000012
L100及其任意比例的混合物，其中所述药物组合物是颗粒剂、散剂、片剂或胶囊剂的形式，并且是用干法制粒法制备的。
2.权利要求1所述的美洛昔康固体药物组合物，其中介孔二氧化硅与丙烯酸树脂的重量比为1:1。
3.权利要求2所述的美洛昔康固体药物组合物，其中美洛昔康:介孔二氧化硅:丙烯酸树脂的重量比为1:1:1、1:2:2、1:3:3、1:4:4、1:5:5、1:6:6。
4.权利要求3所述的美洛昔康固体药物组合物，其中美洛昔康:介孔二氧化硅:丙烯酸树脂的重量比为1:2:2、1:3:3、1:4:4、1:5:5、1:6:6。
5.权利要求4所述的美洛昔康固体药物组合物，其中美洛昔康:介孔二氧化硅:丙烯酸树脂的重量比为1:4:4。
6.权利要求5所述的美洛昔康固体药物组合物，其中所述的介孔二氧化硅是SYSLSIA350FCP，所述的丙烯酸树脂是
Figure FDA0003553984280000013
L100-55，并且美洛昔康:介孔二氧化硅:丙烯酸树脂的重量比为1:4:4。
7.权利要求1-6中任意一项所述的美洛昔康固体药物组合物，其是用包括以下步骤的方法制备的：
(1)将美洛昔康溶于有机溶剂，然后加入介孔二氧化硅和丙烯酸树脂，搅拌溶解，所述有机溶剂选自乙醇、丙酮及其任意比例的混合物；
(2)干燥步骤(1)得到的溶液，以除去所述有机溶剂；
(3)收集步骤(2)得到的固体，粉碎，过筛，得到颗粒形式的美洛昔康固体药物组合物。
8.权利要求7所述的美洛昔康固体药物组合物，其中步骤(2)是：在烘箱中于70℃干燥步骤(1)得到的溶液，以除去所述有机溶剂。
9.权利要求7所述的美洛昔康固体药物组合物，其中步骤(3)是：收集步骤(2)得到的固体，粉碎，过80目筛，得到颗粒形式的美洛昔康固体药物组合物。
10.权利要求8所述的美洛昔康固体药物组合物，其中步骤(3)是：收集步骤(2)得到的固体，粉碎，过80目筛，得到颗粒形式的美洛昔康固体药物组合物。
11.权利要求7所述的美洛昔康固体药物组合物，其中所述美洛昔康固体药物组合物是颗粒剂或散剂，并且所述方法还包括以下步骤：
(4)向步骤(3)得到的美洛昔康固体药物组合物中加入填充剂、崩解剂和/或粘合剂，混合均匀，干法制粒，任选地加入润滑剂，混合均匀，即得。
12.权利要求7所述的美洛昔康固体药物组合物，其中所述美洛昔康固体药物组合物是颗粒剂或散剂，并且所述方法还包括以下步骤：
(4)向步骤(3)得到的美洛昔康固体药物组合物中加入填充剂、崩解剂和/或粘合剂，混合均匀，干法制粒，任选地加入润滑剂，混合均匀，即得。
13.权利要求1-12中任意一项所述的美洛昔康固体药物组合物在制备用于镇痛、解热、治疗炎性疾病或风湿性疾病的药剂中的用途。
14.权利要求13所述的用途，其中所述药剂用于治疗骨关节炎、类风湿性关节炎或强直性脊柱炎。
15.制备权利要求1-6中任意一项所述的美洛昔康固体药物组合物的方法，其包括以下步骤：
(1)将美洛昔康溶于有机溶剂，然后加入介孔二氧化硅和丙烯酸树脂，搅拌溶解，所述有机溶剂选自乙醇、丙酮及其任意比例的混合物；
(2)干燥步骤(1)得到的溶液，以除去所述有机溶剂；
(3)收集步骤(2)得到的固体，粉碎，过筛，得到颗粒形式的美洛昔康固体药物组合物。
16.权利要求15所述的方法，其中步骤(2)是：在烘箱中于70℃干燥步骤(1)得到的溶液，以除去所述有机溶剂。
17.权利要求15所述的方法，其中步骤(3)是：收集步骤(2)得到的固体，粉碎，过80目筛，得到颗粒形式的美洛昔康固体药物组合物。
18.权利要求16所述的方法，其中步骤(3)是：收集步骤(2)得到的固体，粉碎，过80目筛，得到颗粒形式的美洛昔康固体药物组合物。
19.权利要求15-18中任意一项所述的方法，其中所述美洛昔康固体药物组合物是颗粒剂或散剂，所述方法还包括以下步骤：
(4)向步骤(3)得到的美洛昔康固体药物组合物中加入填充剂、崩解剂和/或粘合剂，混合均匀，干法制粒，任选地加入润滑剂，混合均匀，即得。
20.权利要求15-18中任意一项所述的方法，其中所述美洛昔康固体药物组合物是片剂或胶囊剂，所述方法还包括以下步骤：
(4)将步骤(3)得到的颗粒形式的美洛昔康固体药物组合物压制成片剂或灌装入胶囊中，任选地在压制和灌装之前向步骤(3)得到的颗粒形式的美洛昔康固体药物组合物中加入填充剂、崩解剂和/或粘合剂，混合均匀，干法制粒，并任选地加入润滑剂。
21.权利要求19所述的方法，其中所述的填充剂选自微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、淀粉、糖粉及其任意比例的混合物；所述的崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、干淀粉及其任意比例的混合物；所述的粘合剂选自聚维酮、糊精及其任意比例的混合物，所述的润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酰富马酸钠及其任意比例的混合物。
22.权利要求20所述的方法，其中所述的填充剂选自微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、淀粉、糖粉及其任意比例的混合物；所述的崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、干淀粉及其任意比例的混合物；所述的粘合剂选自聚维酮、糊精及其任意比例的混合物，所述的润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酰富马酸钠及其任意比例的混合物。
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