CN103830184A - 非布索坦的固体分散系统及其制备方法和制药应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种非布索坦固体分散系统，所述的固体分散系统包含药物非布索坦与纳米骨架材料胶体二氧化硅，并任选地含有常规的固体分散体载体；所述常规的固体分散体载体选自聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、泊洛沙姆和聚丙烯酸树脂中的一种或多种。所述固体分散系统能较好地解决非布索坦水溶性差，生物利用度的技术问题。

Description

非布索坦的固体分散系统及其制备方法和制药应用

技术领域

本发明属于药剂技术领域，具体涉及非布索坦的固体分散系统、及其制备方法和它在制备药物中的应用。

背景技术

非布索坦，化学名: 2-[3-cyano-4-(2-methylpropoxy)phhttp://www.chemdrug.com/tradeinfo/trade/10-91.html)enyl]-4- methylthiazole-5-carboxylic　acid， 一种黄嘌呤氧化酶抑制剂，是40年来首个治疗高尿酸血症的抗痛风药。它可降低血中的尿酸水平，并阻止痛风患者关节处尿酸晶体的沉积。

然而非布索坦不溶于水，为脂溶性化合物，当含有非布索坦普通制剂口服给药时，因其水不溶性，导致活性成份在水中不易湿润和扩散；此外，用常规的制剂辅料和分散系统制备的口服剂型在胃肠液中易于结晶或沉淀析出而不能溶出。因此，该药物的生物利用度很低，且其吸收和利用收到了限制。因此，改良非布索坦的可湿性和溶解性，是十分重要和有意义的。

发明内容

的载体材料或二氯甲烷中，在磁力搅拌下，加入处方量的纳米骨发明人通过研究和实践惊喜地发现：将非布索坦与胶体二氧化硅制成纳米骨架系统，并任选地与常规固体分散体载体一起制备固体分散系统，能很好地解决上述难题。所得到的固体分散系统，是高度分散的固体粉末，非布索坦高度分散在载体材料中，载体材料改变了非布索坦分子的聚集或晶态形式，使得非布索坦的溶出度和溶解性得到显著改善。

一方面，本发明涉及一种非布索坦固体分散系统，所述的固体分散系统包含药物非布索坦和/或其可药用盐与纳米骨架材料胶体二氧化硅，并任选地含有常规的固体分散体载体。

优选地，所述常规的固体分散体载体选自聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、泊洛沙姆（如泊洛沙姆188）和聚丙烯酸树脂中的一种或多种；更优选地所述的所述载体选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素和Eudragit^®EL100-55中一种或几种。

所述非布索坦和/或其可药用盐与胶体二氧化硅的质量比为10:1-1:10；优选1:1至1:100；更优选1:1-1:10；最优选1:3-1:6。

所述非布索坦和/或其可药用盐与常规的固体分散体载体的质量比为10:1-1:10；优选1:1至1:100；更优选1:1-1:10；最优选1:1-1:4。

所述固体分散系统的制备方法包括以下步骤：

将处方量的非布索坦或其可药用盐溶解适量无水乙醇或二氯甲烷中，在磁力搅拌下，加入处方量的作为纳米骨架材料的胶体二氧化硅超声10min-1h（优选20-40min；更优选25-35min；最优选30min）；任选地，将处方量的常规固体分散体载体（例如聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、泊洛沙姆（如泊洛沙姆188）和聚丙烯酸树脂）加入上述混合液中，在搅拌状态下与非布索坦和/或其可药用盐和胶体二氧化硅混合；室温下充分搅拌2-8h（优选6h），随后在30-50℃（优选40℃）条件下减压旋转蒸发挥干溶剂，收集固体，研磨粉碎，即得非布索坦固体分散体。

另一方面，本发明还涉及含有非布索坦固体分散系统的药物组合物，用这种固体分散体来制备组合物，例如药物制剂，显得十分简便，且易于保证药物制剂的品质。所述的药物组合物包括药剂学上可接受的药物剂型，优选的药物剂型是片剂(包括分散片、缓释片、肠溶片、泡腾片、口腔崩解片、咀嚼片、异型片等)、硬胶囊剂(包括胃溶、肠溶、缓释胶囊)、软胶囊剂(包括胃溶、肠溶软胶囊)、滴丸剂、微丸剂、颗粒剂、干混悬剂、散剂。

进一步地，本发明还提供了含有非布索坦固体分散系统的药物组合物的制备方法，该方法包括将非布索坦的固体分散系统和药学上可接受的、适宜的药用载体充分混合制成药剂学上可接受的药物剂型，优选的药物剂型是片剂(包括分散片、缓释片、肠溶片、泡腾片、口腔崩解片、咀嚼片、异型片等)、硬胶囊剂(包括胃溶、肠溶、缓释胶囊)、软胶囊剂(包括胃溶、肠溶软胶囊)、滴丸剂、微丸剂、颗粒剂、干混悬剂、散剂。当药物剂型是片剂或胶囊剂时，可以是膜包衣制剂。所述的包衣可为肠溶衣或胃溶薄膜衣，用于膜包衣的材料，包括适合的包衣剂，例如欧巴代、羟丙甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯，等等；所述的包衣层中还可包含增塑剂，例如聚乙二醇、柠檬酸三乙酯，等等。包衣膜颜色可以是多样的，如桔黄色、白色、蓝色等等。

含有非布索坦固体分散系统的药物组合物优选是片剂，包括分散片、缓释片、肠溶片、泡腾片、口腔崩解片、异型片等；硬胶囊剂或软胶囊剂，两种胶囊剂包括胃溶胶囊、肠溶胶囊、缓释胶囊；滴丸剂、微丸剂、颗粒剂、散剂。

药用载体包括但不限于作为填充剂或稀释剂的下列物质：乳糖、甘露醇、山梨醇、微晶纤维素、淀粉、改性淀粉、糊精、环糊精及其衍生物、磷酸钙、蔗糖、聚乙二醇(各种分子量的聚乙二醇)、预胶化淀粉、木糖醇、果糖、麦芽糖醇、右旋糖酐、葡萄糖、硫酸钙、磷酸氢钙、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600、大豆油、玉米油、其它植物油；包括但不限于作为崩解剂的下列物质：羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、预胶化淀粉、玉米淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙；包括但不限于作为粘合剂的下列物质：聚乙烯吡咯烷酮、淀粉浆、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、明胶、瓜耳胶、黄原胶，等等；包括但不限于作为表面活性剂的下列物质：十二烷基硫酸钠、十四烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠、聚山梨酯(各种型号的聚山梨酯)、脂肪酸山梨坦(各种型号的脂肪酸山梨坦)；包括但不限于作为干混悬剂的助悬剂的下列物质：羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、阿拉伯胶、黄原胶、羧甲基纤维素钠；包括但不限于作为润滑剂的下列物质：硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、硬脂基富马酸钠。

说明书附图

图1-1.非布索坦原料药的X衍射图谱

图1-2.胶体二氧化硅原料的X衍射图谱

图1-3.HPMC原料的X衍射图谱

图1-4.非布索坦/胶体二氧化硅/HPMC物理混合物的X衍射图谱

图.1-5.非布索坦/胶体二氧化硅固体分散系统（1:6）的X衍生图谱

图1-6. 非布索坦/胶体二氧化硅/PVP固体分散系统（1:3:3）的X衍生图谱

图1-7. 非布索坦/胶体二氧化硅/HPMC固体分散系统（1:3:3）的X衍生图谱

图1-8. 非布索坦/胶体二氧化硅/ Eudragit^®EL100-55固体分散系统（1:3:3）的X衍生图谱

图2-1. 非布索坦原料药的DSC图谱

图2-2. 胶体二氧化硅原料的DSC图谱

图2-3. HPMC原料的DSC图谱

图2-4.非布索坦/胶体二氧化硅固体分散系统（1:6）的DSC图谱

图2-5.非布索坦/胶体二氧化硅/PVP固体分散系统（1:3:3）的DSC图谱

图2-6. 非布索坦/胶体二氧化硅/HPMC固体分散系统（1:3:3）的DSC图谱

图2-7. 非布索坦/胶体二氧化硅/ Eudragit^®EL100-55固体分散系统（1:3:3）的DSC图谱

图3-1. 原料药及实施例1-4的固体分散系统人工肠液（pH6.8的PBS）释放曲线

图3-2.原料药及实施例1-4的固体分散系统1%吐温人工胃液释放曲线

图4.原料药及实施例1-4的固体分散系统的药代动力学曲线。

具体实施方式

下面的实施例是对本发明进行进一步说明和解释，而不是对本发明进行任何限制。

实施例1

处方：

非布索坦： 100mg

胶体二氧化硅： 600mg

将100mg的非布索坦溶解于适量无水乙醇，在磁力搅拌下，加入600mg的胶体二氧化硅，超声30min，室温下充分搅拌6h，,随后在40℃条件下减压旋转蒸发挥干溶剂，收集固体，研磨粉碎，即得非布索坦固体分散系统。

实施例2

处方：

非布索坦： 100mg

胶体二氧化硅： 300mg

PVP： 300mg

将100mg的非布索坦溶解于适量无水乙醇或二氯甲烷中，在磁力搅拌下，加入300mg的胶体二氧化硅超声30min，并将300mg的PVP加入上述溶液，在搅拌状态下与药物和载体材料混合；室温下充分搅拌6h，随后在40℃条件下减压旋转蒸发挥干溶剂，收集固体，研磨粉碎，即得非布索坦固体分散系统。

实施例3

处方：

非布索坦： 100mg

胶体二氧化硅： 300mg

HPMC： 300mg

将100mg的非布索坦溶解于适量二氯甲烷中，在磁力搅拌下，加入300mg的胶体二氧化硅超声30min，并将300mg的HPMC加入上述溶液，在搅拌状态下与药物和载体材料混合；室温下充分搅拌6h，随后在40℃条件下减压旋转蒸发挥干溶剂，收集固体，研磨粉碎，即得非布索坦固体分散系统。

实施例4

处方：

非布索坦： 100mg

胶体二氧化硅： 300mg

Eudragit^®EL100-55： 600mg

将100mg的非布索坦溶解于适量二氯甲烷中，在磁力搅拌下，加入300mg的胶体二氧化硅超声30min，并将300mg的Eudragit^®EL100-55加入上述溶液，在搅拌状态下与药物和胶体二氧化硅混合，室温下充分搅拌6h，随后在40℃条件下减压旋转蒸发挥干溶剂，收集固体，研磨粉碎，即得非布索坦固体分散体。

实施例5.

非布索坦： 100mg

胶体二氧化硅： 100mg

HPMC： 100mg

将100mg的非布索坦溶解于适量二氯甲烷中，在磁力搅拌下，加入100mg的胶体二氧化硅超声30min，并将100mg的HPMC加入上述溶液，在搅拌状态下与药物和载体材料混合；室温下充分搅拌6h，随后在40℃条件下减压旋转蒸发挥干溶剂，收集固体，研磨粉碎，即得非布索坦固体分散系统。

实施例6. 含有非布索坦/胶体二氧化硅/ Eudragit^®EL100-55固体分散系统(1∶3：3)的片剂

非布索坦/胶体二氧化硅/ Eudragit^®EL100-55固体分散系统(1∶3：3) 560g

甘露醇 240g

微晶纤维素 140g

羧甲基淀粉钠 24(内加崩解剂)

十二烷基硫酸钠 10g

预胶化淀粉 18g(外加崩解剂)

硬脂酸镁 10g

制备方法一(湿法制粒)：按以上配方，将前四种固体粉末混匀并过80目筛，用溶解于80％乙醇溶液的十二烷基硫酸钠液体湿法制粒，制软材，20目筛制粒，于40℃干燥，后加入预胶化淀粉和硬脂酸镁混合均匀，18目筛整粒，压片(3.2kg/cm2)制为1000片，每片含活性成份：以非布索坦计为80mg，供口服使用。其45min时累计溶出度为83.75％，片基崩解时间为157秒。

制备方法二(干法制粒)：上述处方中的甘露醇、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠辅料，粉碎，过100目筛，在85℃经减压干燥12小时以上至恒重，在干燥条件下(干燥器里)冷却至室温，称取处方量非布索坦固体分散系统与上述干燥辅料，混合均匀后于干法制粒机中干法制粒，再加入预胶化淀粉和硬脂酸镁，混合均匀后压制为1000片，每片含活性成份：以非布索坦计为80mg，供口服使用。其45min时累计溶出度为82.91％。

实施例7. 含非布索坦/胶体二氧化硅/HPMC固体分散系统(1:3:3)的胶囊

非布索坦/胶体二氧化硅/HPMC固体分散体(1:3:3) 1120g

硬脂酸镁 10g

按以上配方，将两种固体粉碎，过80目筛后置于混合机中，以等量递增方式混合均匀后灌装入1000粒空心胶囊(胃溶或肠溶)中即得。每粒含活性成份以非布索坦计为160mg，供口服使用。胶囊内容物45min时累计溶出度为84.11％。

实施例8.含非布索坦/胶体二氧化硅固体分散系统(1∶6)的干混悬剂

非布索坦/胶体二氧化硅体分散系统(1∶6) 56g

乳糖 50g

甘露醇 40g

糖粉 50g

羟丙基甲基纤维素 4g(助悬剂)

桔子香精 适量无水乙醇

制备方法1：处方量的前五种固体粉末分别干燥，以降低固体粉料中的水份含量，取适量无水乙醇，过20目筛湿法制粒，整粒，置45℃烘箱中干燥，喷酒桔子香精，整粒，分装成100袋铝塑膜袋包装，即得每袋含非布索坦80mg的干混悬剂(甜桔口味)。

制备方法2：处方量的上述固体粉末分别干燥，以降低固体粉料中的水份含量，置混合机中等量递增混合均匀，过100目筛，用18目筛干法制粒，置45℃烘箱干燥，喷酒桔子香精，经整粒后分装成50袋铝塑膜袋包装，即得每袋含非布索坦80mg的干混悬剂(甜桔口味)。其45min时累计溶出度为81.90％。

实施例9.含非布索坦/胶体二氧化硅/PVP固体分散系统(1∶3：3)的颗粒剂

非布索坦/胶体二氧化硅/PVP固体分散系统(1∶3：3) 140g

乳糖 650

预胶化淀粉 200g

糖粉 350g

羧甲基淀粉钠-淀粉(2∶8) 35g

十二烷基硫酸钠 10g

甜菊素 适量

桔子香精 适量

30％乙醇溶液 适量 。

制备方法1：取处方量的前六种固体粉末，等量递增混合均匀后粉碎过80目筛，混匀，将甜菊素和桔子香精溶于适量30％乙醇溶液中，以此溶液对上述混合粉末制软材，16目筛制粒，通风干燥，14目筛整粒，分装成250袋铝塑膜袋包装，即得含有非布索坦固体分散系统的颗粒剂，每袋含非布索坦80mg(甜桔口味)。其45min时累计溶出度为83.97％。

制备方法2：取处方量的前六种固体粉末等量递增混合均匀后粉碎过80目筛，混匀，将甜菊素和桔子香精溶于适量30％乙醇溶液中作湿法制粒的润湿剂，以沸腾制粒流化床制粒，整粒，分装成25袋铝塑膜袋包装，即含有非布索坦固体分散系统的颗粒剂，每袋含非布索坦80mg(甜桔口味)。

另外，也可采用常规包衣技术对上述制备的片剂进行包衣(胃溶薄膜衣或肠溶衣)处理，可得到包衣膜片。

实验例：

为检验本发明的非布索坦固体分散体产品所具有的优良特征和效果，我们对该制剂做了以下一些考察：

试验例 1 x- 射线（ XRD ）实验

取待测样品粉末（1. 非布索坦原料药；2. 实施例1-4的固体分散系统）适量，置于X射线衍射仪上进行测定。X射线发生器：Cu；X射线光学系统：平板石墨单色器；起始角：6.0°，终止角：56.0°；转速：5°/min。结果可见，由于药物自身为结晶状态存在，所以药物呈现强烈的晶体衍射峰。载体材料以无定型状态，没有结晶峰存在（HPMC除外（参见附图1-2），制成固体分散系统后，药物结晶峰消失，说明药物以分子状态或无定型状态存在（参见附图1-5至1-9）。由于HPMC原料存在特征峰，发明人检测了非布索坦/胶体二氧化硅/HMPC物理混合物（参见图1-4）X衍射峰，发现相比于物理混合物（附图1-4），固体分散系统并未检测到原料药的特征峰。

试验例 2 DSC 分析实验

取待测样品粉末（1. 非布索坦原料药；2. 实施例1-4的固体分散系统）适量，放置于铝盘中，在分析仪上进行测定，温度范围：20℃-225℃；升温速率：10℃/min.

DSC测试结果药物在208.81℃有一个吸热峰（参见附图2-1）。四种固体分散系统吸热峰消失（参见附图2-4至2-7），说明药物以分子或者以无定型状态存在于载体中。

试验例 3 体外释放实验

分别取1. 非布索坦原料药；2. 实施例1-4的固体分散系统，照溶出度测定法试验，以pH6.8的人工肠液和1%的吐温人工胃液200ml为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作，经1,2.5，5,10,20,30，45,60,分钟时，取溶液1ml滤过，取续滤液作为供试品溶液；另取利非布索坦对照品约10mg，精密称定，置10ml量瓶中加流动相适量，溶解，再加溶出介质稀释至刻度，摇匀，精密量取1ml，置10ml量瓶中加溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。精密量取上述两种溶液各10μl注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法计溶出量，并计算出其溶出度。

测定结果说明，非布索坦和几种固体分散体比较，固体分散体的溶出度十分显著优于非布索坦原料药（参见附图3-1和3-2）。

试验例 4 生物利用度考察

实验动物 SD大鼠 体重200±20g

取1. 非布索坦原料药；2. 实施例1-4的固体分散系统，按10mg/kg给大鼠灌胃，然后在0.25,0.5,1,1.5,2,3,4,6,8,10,12,14h取血，离心取0.1ml血浆，加400ul甲醇沉淀蛋白，离心取上清，氮气吹干，加0.1ml甲醇复溶，进液相测其浓度。

测定结果说明，固体分散体比非布索坦原料药生物利用度提高了2到4倍（参见附图4）

可以理解，本领域技术人员可以在本发明制剂的活性组分和辅料中分别或一起加入其他药学可接受的辅料或对各组分的比例进行微小改变而不影响药物制剂的基本性质。但是，由这些改变而得到的药物制剂及制备方法都没有脱离本发明的精神，也落在本发明的说明书和权利要求书的保护范围内。

Claims (8)

1. 一种非布索坦固体分散系统，所述的固体分散系统包含药物非布索坦与纳米骨架材料胶体二氧化硅，并任选地含有常规的固体分散体载体。

2. 根据权利要求1所述的固体分散系统，所述常规的固体分散体载体选自聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、泊洛沙姆（如泊洛沙姆188）和聚丙烯酸树脂中的一种或多种；更优选地所述的所述载体选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素和Eudragit^®EL100-55中一种或几种。

3. 根据权利要求1-2任一项所述的固体分散系统，所述非布索坦与胶体二氧化硅的质量比为10:1-1:10；优选1:1至1:100；更优选1:1-1:10；最优选1:3-1:6。

4. 根据权利要求1-3任一项所述的固体分散系统，所述非布索坦与常规的固体分散体载体的质量比为10:1-1:10；优选1:1至1:100；更优选1:1-1:10；最优选1:1-1:4。

5. 权利要求1-4任一项所述的固体分散系统的制备方法，包括以下步骤：

将处方量的非布索坦溶解适量无水乙醇或二氯甲烷中，在磁力搅拌下，加入处方量的胶体二氧化硅超声10min-1h（优选20-40min；更优选25-35min；最优选30min）；任选地，将处方量的常规固体分散体载体（例如PVP或HPMC或Eudragit^®EL100-5）5加入上述溶液中，在搅拌状态下与药物和载体材料胶体二氧化硅混合；室温下充分搅拌2-8h（优选6h），随后在30-50℃（优选40℃）条件下减压旋转蒸发挥干溶剂，收集固体，研磨粉碎，即得非布索坦固体分散系统。

6. 含有权利要求1-4任一项所述的非布索坦固体分散系统的药物组合物，所述的药物组合物选自药剂学上可接受的任何药物剂型，优选的药物剂型是片剂(包括分散片、缓释片、肠溶片、泡腾片、口腔崩解片、咀嚼片、异型片等)、硬胶囊剂(包括胃溶、肠溶、缓释胶囊)、软胶囊剂(包括胃溶、肠溶软胶囊)、滴丸剂、微丸剂、颗粒剂、干混悬剂、散剂。

7.权利要求1-4任一项所述的非布索坦固体分散系统或权利要求6所述的药物组合物在制备治疗痛风药物中应用。

8.根据权利要求7所述的应用，所述的痛风由高尿酸水平引起。

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