CN110650754B - 用于骨替代材料的载体组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于微粒状和颗粒状骨替代材料的载体组合物，其是包含环氧乙烷(EO)‑环氧丙烷(PO)嵌段共聚物的混合物和嵌在其中的二氧化硅纳米粒子的水凝胶。本发明还涉及除含有该新型载体组合物外还含有骨引导和/或骨诱导粒子或颗粒的骨替代材料。在本发明的范围中还提供制备所述新型载体组合物和新型骨替代材料的方法。

Description

用于骨替代材料的载体组合物
发明领域
本发明涉及用于微粒状和颗粒状骨替代材料的载体组合物，其是包含环氧乙烷(EO)-环氧丙烷(PO)嵌段共聚物的混合物和嵌在其中的二氧化硅纳米粒子的水凝胶。本发明还涉及除含有该新型载体组合物外还含有骨引导和/或骨诱导粒子或颗粒的骨替代材料。在本发明的范围中还提供制备新型载体组合物和新型骨替代材料的方法。
发明背景
骨替代材料具有取决于它们的结构和组成的功能。骨替代材料通过材料表面与蛋白质，例如控制骨代谢的蛋白质的相互作用和促进细胞粘附的表面结构发挥它们的作用。现有技术中已知的骨替代材料通常是陶瓷或生物玻璃，它们通常以颗粒形式使用。在应用之前，将这些颗粒与患者的血液混合以使颗粒表面被自体蛋白占据。通过血液的凝结，产生可以例如引入骨缺损中的糊状物料。
但是，这些骨替代材料的制备与明显的缺点相关。将骨替代材料与血液混合的必要性和等待凝结通常使操作过程变难。因此，在现有技术中已经尝试开发不必与血液混合的用于骨替代材料的载体材料。在此重要的是使流变性质能够与具体应用适配。一方面，用于骨替代颗粒的载体材料应该尽可能尺寸稳定和对水稳定，并且在引入严重出血缺损中后具有足够的粘合作用。另一方面，该载体材料应该以能够借助插管施用的剂型存在。
WO 2004/071452 A2描述了用于医疗和手术领域的泊洛沙姆，如泊洛沙姆407。WO2012/117260 A2公开了合成骨替代材料，其中将陶瓷粒子嵌在水凝胶载体中。该水凝胶优选是基于泊洛沙姆 407的水凝胶。WO 2014/099967 A2也描述了在基于泊洛沙姆 407的水凝胶中含有陶瓷成分的骨替代材料。US 2016/0051725公开了含有磷酸钙粒子的基于泊洛沙姆的水凝胶并且描述了如何可以通过添加剂改进水凝胶的粘弹和流变性质。US 2013/0045920描述了包含陶瓷材料、泊洛沙姆407水凝胶和多糖添加剂的骨替代材料。WO 2014/095915 A2描述了基于泊洛沙姆的热可逆水凝胶，其应该能够在医疗领域中多方面使用。在这些水凝胶中的凝胶形成是通过借助嵌段聚合物的温度依赖性胶束形成来实现的。但是，现有技术状况中描述的水凝胶具有缺点在于它们的粘度太低，以致无法确保水凝胶的足够高的可成型性和粘性。
为了确保骨替代材料的顺利应用，需要可以良好成型并足够粘性以固定在缺损中的即用型载体材料。此外，该材料应该对水稳定，即其甚至在严重出血创伤的情况下也不应被冲掉。理想地，应该可将其从相应的施用器直接引入缺损中。
本申请的目的因此是开发符合上述要求的载体材料。
发明描述
本发明提供适合作为微粒状和颗粒状骨替代材料的载体的新型组合物。该载体组合物是水凝胶，其包含下列物质：
(a) 环氧乙烷(EO)-环氧丙烷(PO)嵌段共聚物或环氧乙烷(EO)-环氧丙烷(PO)嵌段共聚物的混合物；和
(b) 二氧化硅纳米粒子。
在本发明的水凝胶中，通过环氧乙烷(EO)-环氧丙烷(PO)嵌段共聚物与二氧化硅纳米粒子的交联而实现凝胶形成。可以通过水凝胶成分的有针对性的变化而改变流变性质并与不同应用适配。与基于嵌段共聚物的常规水凝胶相比，本发明的水凝胶中的凝胶形成不是通过胶束形成来实现，而是通过二氧化硅纳米粒子与嵌段共聚物之间的直接相互作用来实现的。本发明的水凝胶因此不包含或仅包含小含量的以胶束形式存在的嵌段共聚物。优选地，以胶束形式存在的嵌段共聚物的含量低于2%，更优选低于1%百分率。在一个特别优选的实施方案中，本发明的水凝胶不含胶束。由于本发明的水凝胶并不归因于胶束的形成，它们不是热敏的，即在这些水凝胶的情况下溶胶-凝胶转变不依赖于温度。本发明的水凝胶是热稳定的并且甚至在低温下也没有变成液体。
在本发明的范围中发现，该新型载体组合物没有负面地影响骨愈合的生物过程。没有表现出载体组合物与骨替代材料的表面的负面相互作用，这例如通过阻碍这种表面被自体蛋白占据或通过堵塞纳米孔隙来进行。此外，该新型载体组合物具有确保快速再吸收的粘弹和流变性质。该新型载体组合物因此使得已知颗粒与血液的混合是多余的。相反，将颗粒形式的骨替代材料直接与该新型载体组合物混合并引入缺损中。这导致临床实践的显著简化。
该载体组合物是基于一种或多种环氧乙烷/环氧丙烷嵌段共聚物的水凝胶。该嵌段共聚物优选是泊洛沙姆。泊洛沙姆是在化学技术工业中广泛应用于分散和乳化的低泡非离子表面活性剂。该聚合物的聚环氧乙烷部分是水溶性的，但聚环氧丙烷部分不是，因此产生两亲性质。根据乙氧基化程度，它们是液体(L)、糊状(P)、固体(F)或粉末状的。泊洛沙姆具有良好生物相容性，在生理条件下不可代谢，几乎无毒或无腐蚀性，并容易从体内清除。
泊洛沙姆由BASF在20世纪50年代开发并自此以商标名Pluronic®出售。由于它们的两亲结构，泊洛沙姆能在水性多组分混合物中形成所谓的易溶（lyotrope）缔合胶体。在这一过程中，发生所谓的热胶凝行为。这意味着泊洛沙姆溶液可根据温度改变它们的胶体结构并由此形成可逆凝胶结构。如果使泊洛沙姆与水接触，首先在氢键的形成下发生水合。当温度提高时，这些氢键的键合力降低并因此发生脱水，其中主要涉及较疏水的聚环氧丙烷部分。通过这种疏水化，亲脂环氧丙烷单元缔合成胶束，并且在温度进一步提高和足够的泊洛沙姆浓度下形成致密堆积胶束的凝胶支架。这些表面活性剂凝胶是光学各向同性的并因此如玻璃般透明。
用于制备本发明的载体组合物的优选泊洛沙姆是泊洛沙姆 407，其也以Kolliphor P 407为名出售。泊洛沙姆 407特别应用于药物制剂和医疗器材并具有下列结构式：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
其中嵌段长度为大约a=101和b=56。虽然特别优选使用泊洛沙姆 407作为用于制备本发明的载体组合物的起始物质，但也可使用其它泊洛沙姆，如泊洛沙姆188。
泊洛沙姆 407的水溶液在20-30%的浓度下表现出所谓的热胶凝。这一胶凝过程在随后降低温度时完全可逆（Mortensen & Pedersen (1993), Macromolecules 26(4), 第805-812页）。组合物的热胶凝点（TGP），即发生这样的溶胶-凝胶转化的温度可以借助振荡流变学毫无问题地测定。
优选地，环氧乙烷(EO)-环氧丙烷(PO)嵌段共聚物在载体组合物中的含量为大约10%至大约40% (重量/重量)，优选大约20%至大约37% (重量/重量)。例如，环氧乙烷(EO)-环氧丙烷(PO)嵌段共聚物在载体组合物中的含量可为10%、15%、20%、25%、30%、35%或40%。水在载体组合物中的含量通常为大约60%至大约90% (重量/重量)。水在载体组合物中的含量可为大约60%、65%、70%、75%、80%、85%或90% (重量/重量)。
在一个优选实施方案中，载体组合物中的环氧乙烷(EO)-环氧丙烷(PO)嵌段共聚物具有大约1000 g/mol至70000 g/mol的分子质量分布。在一个特别优选的实施方案中，载体组合物中的环氧乙烷(EO)-环氧丙烷(PO)嵌段共聚物的至少30% (重量/重量)，优选40%(重量/重量)由具有9800至14600 g/mol的平均分子质量的泊洛沙姆，优选泊洛沙姆 407构成。
在本发明的范围中令人惊讶地发现，通过加入二氧化硅纳米粒子，可以显著提高基于泊洛沙姆，如泊洛沙姆 407的水凝胶的粘度。如下列实施例中所示，纳米粒子的添加将基于泊洛沙姆的水凝胶的粘度提高至10倍并因此能够使用该水凝胶作为可成型糊状载体材料。二氧化硅纳米粒子在本发明的载体组合物中的含量优选为大约2%至大约12% (重量/重量)，优选大约3.5%至大约5% (重量/重量)。二氧化硅纳米粒子在载体组合物中的含量特别优选为大约2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%或12% (重量/重量)。
二氧化硅纳米粒子在本文中被定义为尺寸小于1 µm的粒子。二氧化硅纳米粒子优选具有大约0.5 nm至大约50 nm，更优选大约0.5 nm至大约10 nm，再更优选大约0.5 nm至大约1.5 nm的尺寸。二氧化硅纳米粒子优选不应形成碎片（fraktal）簇。如果二氧化硅纳米粒子形成碎片聚集簇，这些簇优选具有小于大约500 nm，更优选小于大约200 nm，且再更优选小于大约100 nm的尺寸。优选使用包含少于15个，例如少于10个或少于5个纳米粒子的聚集簇。
由于基于水的凝胶是本发明的载体组合物的基础，由钠水玻璃溶液制备二氧化硅纳米粒子是适合的。当使用具有大约27%的SiO2浓度和大约8%的Na2O浓度的典型钠水玻璃溶液作为起始底物时，形成大约0.5 nm的溶胶粒子。可通过离子交换器使钠离子被氢替代，以产生纯硅溶胶。由于二氧化硅纳米粒子的粒子表面与聚合物分子相互作用，非聚集的溶胶粒子应该优选用于该载体组合物。在离子交换后，溶胶的pH值通常为2至3。溶胶粒子聚集成簇是在这一pH值下极慢进行的并可通过冷却该溶胶而进一步减慢。在其下可毫无问题地进行进一步加工的典型SiO2浓度为6%。通过冷却和快速加工，高达12%的SiO2浓度是可行的。通过改变pH到大于7的值，也可以使该溶胶稳定。由于最终应该制备应具有大约7.5的pH值的可植入生物材料，高于8的pH不优选。在制备该溶胶后，其可立即与聚合物的溶液混合。或者，也可将聚合物直接搅拌到溶胶中。
本发明的载体组合物足够粘性，以确保良好的可成型性和高粘性。当使用应变扫描测试（StrainSweep Test）、振荡流变仪ARES - T.A. Instruments、剪切率50 1/s根据剪切率测量粘度时，本文中提供的载体组合物优选具有大于900 Pas，优选大于1000 Pas的粘度。
特别优选的载体组合物具有下列组成：
·大约10%至大约40% (重量/重量)的EO-PO嵌段共聚物的含量、大约2%至大约12%(重量/重量)的二氧化硅纳米粒子的含量；
·大约15%至大约37% (重量/重量)的EO-PO嵌段共聚物的含量、大约3%至大约10%(重量/重量)的二氧化硅纳米粒子的含量；
·大约20%至大约30% (重量/重量)的EO-PO嵌段共聚物的含量、大约3%至大约6%(重量/重量)的二氧化硅纳米粒子的含量；
·大约20%至大约25% (重量/重量)的EO-PO嵌段共聚物的含量、大约3%至大约5%(重量/重量)的二氧化硅纳米粒子的含量。
在另一方面中，本发明涉及制备用于微粒状和颗粒状骨替代材料的载体组合物的方法，其中将：
(a) 环氧乙烷(EO)-环氧丙烷(PO)嵌段共聚物或环氧乙烷(EO)-环氧丙烷(PO)嵌段共聚物的混合物的水溶液和
(b) 二氧化硅纳米粒子
相互混合并配制成水凝胶。这两种组分优选在混合的时间点都作为水溶液存在。
上述载体组合物可用于通过将传统骨引导或骨诱导粒子或颗粒与载体组合物组合来制备骨替代材料。在另一方面中，本发明因此提供包含至少下列组分的骨替代材料：
(a) 如上所述的载体组合物；和
(b) 骨引导和/或骨诱导粒子或骨引导和/或骨诱导颗粒。
原则上，在此所有已知骨引导和/或骨诱导粒子和颗粒可与该新型载体组合物一起使用。术语“骨诱导”在本文中表示能在植入后刺激新骨形成的粒子和颗粒，其中也发生异位成骨（在肌肉或脂肪组织中的骨形成）。与此相反，“骨引导”在本文中表示能在植入后充当用于新骨形成的支架结构的粒子和颗粒。
该新型载体组合物适合于与所有已知的异质（alloplastisch）、异种（xenogen）和同种异体（allogen）材料一起使用。该载体组合物特别可与合成陶瓷颗粒，如磷酸三钙（TCP）陶瓷或羟磷灰石（HA）陶瓷一起使用。在合成陶瓷的制备中，对粉末状原材料施以在高压和1000至1500℃的温度下的烧结过程。该陶瓷的优选钙-磷比为1.5至1.7。该陶瓷优选多孔，以借助由新骨组织渗透陶瓷来确保充分的骨整合。尺寸为150-500 µm的孔隙对于骨长入和再吸收而言最佳。更小孔隙尺寸通常仅导致新骨组织的生长。
除陶瓷外，也可使用生物玻璃。生物玻璃，如Biogran®是包含酸性氧化物，如五氧化二磷、二氧化硅或氧化铝，和碱性氧化物，如氧化钙、氧化镁和氧化锌的无定形材料。在制备中，将氧化物混合并在大约1500℃的高温下在数小时的过程中熔融。所得生物玻璃是三维的氧化磷-氧化硅网络，碱性氧化物的相应金属离子附着于其上。生物玻璃可以紧密形式以及以多孔形式获得。表面的生物活性使得骨组织能够生长。
除通常尺寸为0.1至5 mm的上述颗粒外，也可使用粒子，如微粒。优选地，这些骨引导或骨诱导粒子具有大约5 µm至100 µm，更优选大约20 µm至40 µm的尺寸。
骨引导或骨诱导粒子可以例如是具有开口的中空球体（圆环形状）。它们可具有大约40 µm的直径。图10示例性显示中空球体形式的骨引导或骨诱导粒子。如下文解释，此类粒子应该在嵌入泊洛沙姆水凝胶之前用二氧化硅水凝胶包覆，以避免空气夹杂。由此产生的骨替代材料可以可通过传统插管注射的形式制成。微粒，如中空球体也可以簇的形式使用。这样的簇优选具有大约100 µm至3000 µm的尺寸。如图11中示意性显示，这些簇也应该在嵌入泊洛沙姆-二氧化硅水凝胶之前用二氧化硅水凝胶包覆。
在一个特别优选的实施方案中，骨引导和/或骨诱导粒子或骨引导和/或骨诱导颗粒由具有骨的生物羟磷灰石的形态的羟磷灰石微晶构成，所述微晶嵌在二氧化硅干凝胶的基质中。这些粒子或颗粒也可在嵌入泊洛沙姆水凝胶之前用二氧化硅水凝胶包覆以避免空气夹杂。
优选地，骨引导或骨诱导粒子或颗粒是多孔材料。具有高比表面积的多孔或高度多孔的骨替代材料在辅助骨再生中具有决定性优点，因为自体蛋白与该材料的表面相互作用。
如果本文所述的载体组合物与多孔或高度多孔的粒子或颗粒结合使用，则它们优选在嵌入泊洛沙姆-二氧化硅水凝胶之前相应地处理，以避免空气夹杂。由于高粘度，泊洛沙姆-二氧化硅水凝胶在一些情况下无法渗透到粒子或颗粒的孔隙中。由此产生的空气夹杂可能损害或甚至完全阻碍生物材料的功能性。此外，来自泊洛沙姆-二氧化硅水凝胶的聚合物链可覆盖骨替代材料的表面并因此阻碍与自体蛋白的相互作用。因此，可用纯硅胶处理粒子或颗粒的孔隙，以填充所有孔隙并且二氧化硅水凝胶层包覆粒子或颗粒。用于包覆的硅胶可具有大约3%至大约10%的二氧化硅浓度。然后可将经包覆的粒子或经包覆的颗粒嵌在泊洛沙姆-二氧化硅水凝胶中。相应的方法描述在实施例2中。因此，在一个优选实施方案中，本发明涉及含有被硅胶包覆的骨引导和/或骨诱导粒子，如微粒的骨替代材料。
最后，本发明还提供了制备骨替代材料的方法，其中：
(a) 提供如上所述的载体组合物；
(b) 任选用γ辐射处理所述载体组合物；和
(c) 将所述载体组合物与骨引导和/或骨诱导粒子或与骨引导和/或骨诱导颗粒混合。
当制备基于该新型载体组合物的骨替代材料时，首先提供如上所述的载体组合物。其可在其与相应的骨引导或骨诱导粒子或颗粒混合前用γ辐射处理，以将该组合物消毒。辐射强度通常为10至50千戈瑞（kGray），优选17.5至30千戈瑞。然后将载体组合物与骨引导和/或骨诱导粒子或与骨引导和/或骨诱导颗粒混合。
可以大约5:1、4:1、3:1、2:1、1:1、1:2、1:3、1:4或1:5的载体组合物与粒子或颗粒的比率(重量/重量)进行混合。大约1:1的比率是优选的。由此制成的骨替代材料可然后储存直至其进一步使用。例如，可将骨替代材料填充到施用器中，该施用器使得将该材料施用到缺损点变容易。
在一个优选实施方案中，将骨引导和/或骨诱导粒子或骨引导和/或骨诱导颗粒在与载体组合物混合之前处理，以避免空气夹杂。在本发明的范围中特别优选的是，骨引导和/或骨诱导粒子或骨引导和/或骨诱导颗粒在与载体组合物混合之前如上所述用二氧化硅水凝胶包覆。
在另一方面中，本发明涉及如上所述的载体组合物用于制备骨替代材料的用途。因此，本发明涉及包含下列物质的水凝胶用于制备骨替代材料的用途：
(a) 环氧乙烷(EO)-环氧丙烷(PO)嵌段共聚物或环氧乙烷(EO)-环氧丙烷(PO)嵌段共聚物的混合物；和
(b) 二氧化硅纳米粒子。该制备包括与骨引导和/或骨诱导粒子或与如上文定义的骨引导和/或骨诱导颗粒混合。
在另一方面中，本发明涉及如上所述的骨替代材料，其包含至少下列组分：
(a) 如上所述的载体组合物；和
(b) 如上所述的骨引导和/或骨诱导粒子或骨引导和/或骨诱导颗粒，
其用于处理骨缺损的方法中。所述骨缺损可以特别是骨折、海绵状骨缺损或空腔。
附图描述
图1显示基于Kolliphor P 407的含SiO2的水凝胶的分子质量分布。
图2显示在γ辐射后的基于Kolliphor P 407的含SiO2的水凝胶的分子质量分布。
图3显示基于Kolliphor P 407的含SiO2的水凝胶在60℃下储存该水凝胶55天后的分子质量分布。
图4a显示根据剪切率的粘度测量结果。图4b显示根据频率的剪切模量测量结果。
图5显示在偏光显微镜下的层状结构的形成。
图6显示用施用器应用本发明的骨替代材料。
图7显示借助反射光显微术检查在加速老化后的本发明骨替代材料的结果。
图8显示在本发明骨替代材料植入兔子后腿4周后的HE染色的结果。
图9显示在本发明骨替代材料植入兔子后腿后的组织形态计量学评估之一的结果。
图10显示具有开口和大约40 µm的直径的中空球体形式的微粒在本发明骨替代材料中的使用。
图11示意性显示微粒簇在嵌入泊洛沙姆-二氧化硅水凝胶之前用纯二氧化硅水凝胶包覆。
图12a显示在载体材料的不同组成下根据剪切率(“剪切率”)的剪切施加[“剪切应力”] ：A 19.6% Kolliphor P 407、0% SiO2；B 19.6% Kolliphor P 407、4.8% SiO2；C36.0% Kolliphor P 407、0% SiO2；D 36.O% Kolliphor P 407、3.8% SiO2。
图12b显示在不同的载体材料组成下的复数剪切模量（储能模量[“储能模量”]G'；损耗模量[“损耗模量”] G''）：A 36.0% Kolliphor P 407、0% SiO2；B 36.0%Kolliphor P 407、5.0% SiO2。
图12c显示在不同的载体材料组成下的复数剪切模量（储能模量G'；损耗模量G''）：A 19.4% Kolliphor P 407、0% SiO2；B 19.4% Kolliphor P 407、4.8% SiO2。
图12d显示在不同的载体材料组成下的复数剪切模量（储能模量G'；损耗模量G''）：A 16.4% Kolliphor P 407、0% SiO2；B 16.4% Kolliphor P 407、5.0% SiO2；C 16.4%Kolliphor P 407、7.4% SiO2。
实施例
下列实施例例示本发明的载体组合物和由其配制的骨替代材料的效用以及优点。
实施例1: 含和不含SiO2的水凝胶的制备
为了比较的目的，制备基于Kolliphor P 407的无SiO2和含SiO2的水凝胶。为了制备无SiO2的水凝胶，分别将23.5克来自BASF的Kolliphor P 407与76.5克水混合。对于含SiO2的水凝胶，以4%和6%的SiO2浓度通过离子交换来制备溶胶。为此，使用来自Merk的浓缩钠水玻璃溶液（规格：Na2O: 7.5-8.5%；SiO2: 25.5-28.5%）并用超纯水相应稀释。使用Lewatit MonoPlus SP 112Na+柱作为离子交换器。该溶胶具有2.7的pH值并向下冷却到5℃。在分别76.5克溶胶中搅拌加入23.5克Kolliphor P 407。由此产生的水凝胶含有具有图1中所示的分子质量分布（分子质量分布A）的聚合物。可以通过色谱法测定分子质量分布。分析产生下列峰：
峰1: 位置: 5550 g/mol，含量: 17.8%
峰2: 位置: 11000 g/mol，含量: 8.2%
峰3: 位置: 13470 g/mol，含量: 73.1%
峰4: 位置: 25500 g/mol，含量: 0.8%。
在5550 g/mol和11000 g/mol的峰代表Kolliphor 407的片段。在25500 g/mol的峰由两个链的交联产生。
用γ辐射（17.5至30千戈瑞，辐射源：钴60，最大活性111 PBq）处理所制成的样品一部分。通过γ辐射发生聚合物链的交联。同时，也使链断裂。结果产生具有宽分子质量分布的聚合物。
这些水凝胶含有具有图2中所示的分子质量分布（分子质量分布B）的聚合物。分析得出下列峰：
峰1: 位置: 5400 g/mol，含量: 8.1%
峰2: 位置: 11000 g/mol，含量: 4.0%
峰3: 位置: 13400 g/mol，含量: 37.0%
峰4: 位置: 17000 g/mol，含量: 2.7%
峰5: 位置: 25500 g/mol，含量: 4.2%
峰6: 位置: 35000 g/mol，含量: 0.2%。
在辐射后，落在连续质量分布上的含量为43.8%。原始Kolliphor 407仅还具有37%的含量。具有最多大约70000 g/mol的连续尺寸分布的分子具有43.8%的最大含量。
所制成的样品的另一部分在升高的温度下储存更长时间段。在60℃下储存55天后，该水凝胶含有具有图3中所示的分子质量分布（分子质量分布C）的聚合物。分析得出下列峰：
峰1: 位置: 5350 g/mol，含量: 10.6%
峰2: 位置: 8200 g/mol，含量: 13.7%
峰3: 位置: 13470 g/mol，含量: 23.6%
峰4: 位置: 17700 g/mol，含量: 1.9733%
峰5: 位置: 24700 g/mol，含量: 1.5018%
峰6: 位置: 35000 g/mol，含量: 0.0%。
可以看出，也在这种情况下，具有大约1000 g/mol至大约70000 g/mol的尺寸分布的分子表现出48.7%的最大含量。
对于所有样品，根据剪切率测量粘度（应变扫描测试，振荡流变仪ARES - T.A.Instruments）。结果显示在图4a中。可以看出，无SiO2的水凝胶和含SiO2的水凝胶的粘度都随分子质量分布增宽而提高。具有分子质量分布A的样品是非光学活性的，它们在偏光显微镜中没有表现出对比。这意味着该聚合物形成胶束。相反，具有分子质量分布B的样品是光学活性的。它们在偏光显微镜中表现出对比。这表明样品除胶束外还含有所谓的层状结构。在高浓度下，一些表面活性剂形成层状结构，其中水位于该缔合物（Assoziate）的极性中间层中。这种光学各向异性改变线性偏振光的振荡平面，以致在偏光显微镜下可见特有的明暗外观。图5显示表明产生层状结构的典型实例。此外，图4a中可见粘度随水凝胶中的SiO2含量提高而极大提高。在50 1/s的剪切率下，在添加4.5% SiO2时粘度提高至10倍。这对凝胶作为骨替代材料的载体的可用性具有决定性的意义。
此外，根据频率测量剪切模量。这种测量提供关于粘弹性材料在振荡剪切载荷下的振动行为的信息并能够得出关于该体系中的分子相互作用的结论。图4b显示根据频率的对于不同水凝胶的剪切模量的储能部分。在此选择具有分子质量分布A的聚合物。一方面，可以看出剪切模量的储能部分随聚合物浓度提高而变大的效应。另一方面，剪切模量的储能部分随SiO2增加而极大提高。对于具有25%聚合物含量的实施例，如果在凝胶中存在4.5%二氧化硅纳米粒子，储能部分提高至10倍。这表明聚合物链与二氧化硅纳米粒子之间的相互作用，其对凝胶的应用是重要的。
图12a显示在载体材料的不同组成下的根据剪切率的剪切。在20℃下进行剪切测量。曲线A对应于无二氧化硅纳米粒子的含19.6% Kolliphor的载体材料。该曲线走向对应于液体的曲线走向，因为在Kolliphor的这一含量下，凝胶形成在大约25℃下才开始。曲线B、C和D显示水凝胶的典型走向。流动极限（材料开始流动时的剪切）可见。曲线B显示添加4.8% SiO2将液体转化成凝胶。曲线C对应于无二氧化硅纳米粒子的含36.0% Kolliphor的载体材料。在此在20℃下通过形成胶束而形成凝胶。如果将3.8% SiO2添加到这一样品中，需要高得多的剪切以使该材料流动。凝胶形成在此基于聚合物与二氧化硅纳米粒子的相互作用。
也通过测量根据剪切的复数剪切模量来表明这一效应，它们显示在图12b、12c和12d中。在20℃下进行测量。如果曲线走向中的储能部分G'大于损耗部分G''，则该材料是凝胶。如果两条曲线相交，则该材料开始流动。如果曲线走向中的损耗部分G''大于储能部分G'，该行为指示液体。
图12b显示含36.0% Kolliphor的载体材料的行为。无二氧化硅纳米粒子时(A)，该材料在20℃下形成凝胶，其显示在大约500 Pa的剪切下转变成液体。如果将5% SiO2添加到载体材料中(B)，则该材料在整个测量范围内保持为凝胶。G'和G''的曲线几乎不互相靠近。对于该应用，这意味着含二氧化硅纳米粒子的载体材料明显更稳定并确保改进的操作。
图12c显示在较小Kolliphor浓度（19.6%）下的这一效应。无二氧化硅纳米粒子时，在20℃下没有凝胶形成。相反，通过二氧化硅纳米粒子的添加而发生凝胶形成。图12c表明这一效应对SiO2浓度的依赖性。起点是含16.4% Kolliphor的载体材料，其在20℃下没有形成凝胶(A)。通过添加5.0% SiO2，该材料变成凝胶，其显示在大约500 Pa的剪切率下转变成液体(B)。在7% SiO2下形成凝胶，其证实在整个测量范围内稳定(C)。这些结果表明可通过改变Kolliphor、二氧化硅纳米粒子和水的比率来调节该组合物的流变性质。由此使得能够专门针对不同应用来优化载体材料。
实施例2: 多孔骨替代材料的嵌入
使用具有松果形状的羟磷灰石(HA)的骨诱导颗粒晶粒（Granulatkörner）（Nanobone, Artoss GmbH, Rostock, 德国）。它们平均3 mm长并具有0.5至1.0 mm的直径。该HA表现出与生物HA相似的晶体学形态。将这种HA嵌在二氧化硅干凝胶的高度多孔基质中。颗粒晶粒的孔隙率为大约50%，比表面积为大约200 m2/g，且孔隙尺寸分布显示在4 nm的最大值。
以1:1的质量比用具有6%的SiO2浓度和7.0的pH值的纯硅溶胶浸渍所述颗粒晶粒。与固体接触时，硅溶胶胶凝。形成被硅胶填充并被其包覆的颗粒晶粒。
为了制备泊洛沙姆-二氧化硅水凝胶，将35克Kolliphor P 407（BASF）搅拌到65克具有6% SiO2含量的硅溶胶中。将该溶胶预先冷却到1℃。通过17.5至30 kGrey的γ辐照实现交联。将该聚合物-二氧化硅水凝胶与经包覆的颗粒晶粒以1:1的质量比混合。所得糊状骨替代材料可非常好地成型并可以用施用器引入骨缺损中。图6显示通过施用器使用该骨替代材料。
通过根据ASTM F 1980-07对该材料施以加速老化1年，控制用纯二氧化硅水凝胶包覆颗粒晶粒的稳定性。在通过用水冲洗除去泊洛沙姆-二氧化硅水凝胶后，在显微镜下可见被纯二氧化硅水凝胶包覆的颗粒晶粒。图7显示借助反射光显微术分析颗粒晶粒。
实施例3: 在动物实验中的功能性
用雌兔（新西兰白兔（New Zealand White）, 3-4 kg, Charles River,Sulzfeld, 德国）进行实验。将根据实施例2制成的骨替代材料双侧植入后腿。穿过皮肤和皮下组织的切口具有大约2.5 cm的长度。也在小区域中切断肌肉组织，以使损伤保持尽可能小，然后在要安置的缺损点从骨上小心剥离骨膜。然后在股骨的侧髁中分别引入圆柱形缺损（直径5 mm且长度10 mm）。为此使用标准化钻头（Ø 4.5 mm）。在设置缺损过程中，用0.9% NaCl溶液冲洗该区域，以防止由热作用所致的骨组织坏死。
通过注射10%氯胺酮（30-60 mg/kg体重）和2%甲苯噻嗪（5 mg/kg体重），对颈褶皮下施加麻醉。在10分钟后，施加0.3 ml阿托品（0.5 mg/ml）。此外，注射去甲氨基比林甲磺酸（Novaminsulfone）（500 mg/ml）作为止痛药和青霉素G（肌内150000国际单位）作为抗生素。用2 ml盐酸利多卡因-loc（xylocitin-loc）（2%/ml）进行局部麻醉。在植入后，用庆大霉素（80 mg/2 ml，用NaCl 1:5稀释）冲洗创伤区域。借助Vicryl缝合材料缝合伤口（点缝）。
在4、8和12周的实验时间段后，从实验中提取相应的实验组。通过使用Release®（300 mg/ml，相当于：1 ml/kg体重）通过静脉注射对麻醉动物（10%氯胺酮和2%甲苯噻嗪，皮下）进行安乐死。制作组织切片以供评估。为此移出缺损区，脱钙并嵌入石蜡中。进行苏木精-伊红染色。
结果: 在4周后，聚合物-二氧化硅水凝胶和纯二氧化硅水凝胶都不可检出。发生完全再吸收。在缺损愈合过程中未检出嵌入患者血液中的颗粒的随时间进程的改变。图8显示在手术4周后的组织学图像（HE染色）。新骨形成和颗粒晶粒的再吸收不由于最初嵌入在这两种水凝胶中而受影响。动物实验的组织形态计量学评估的结果显示在图9中。表明缺损愈合。

Claims (21)

1.用于微粒状和颗粒状骨替代材料的载体组合物，其中所述载体组合物是水凝胶，其包含下列物质：
(a) 一种或多种环氧乙烷(EO)-环氧丙烷(PO)嵌段共聚物；和
(b) 具有0.5 nm至10 nm的尺寸的二氧化硅纳米粒子。
2.根据权利要求1的载体组合物，其中水在所述水凝胶中的含量为60%至90%。
3.根据权利要求1或2的载体组合物，其中环氧乙烷(EO)-环氧丙烷(PO)嵌段共聚物在所述水凝胶中的含量为10%至40% (重量/重量)。
4.根据权利要求3的载体组合物，其中环氧乙烷(EO)-环氧丙烷(PO)嵌段共聚物在所述水凝胶中的含量为20%至37% (重量/重量)。
5.根据权利要求1或2的载体组合物，其中二氧化硅纳米粒子的含量为2%至12% (重量/重量)。
6.根据权利要求5的载体组合物，其中二氧化硅纳米粒子的含量为3.5%至5% (重量/重量)。
7.根据权利要求1或2的载体组合物，其中二氧化硅纳米粒子具有0.5 nm至1.5 nm的尺寸。
8.根据权利要求1或2的载体组合物，其中二氧化硅纳米粒子形成具有小于200 nm的平均尺寸的碎片聚集簇。
9.根据权利要求1或2的载体组合物，其中所述载体组合物中的环氧乙烷(EO)-环氧丙烷(PO)嵌段共聚物具有1000 g/mol至70000 g/mol的分子质量分布。
10.根据权利要求1或2的载体组合物，其中所述载体组合物中的环氧乙烷(EO)-环氧丙烷(PO)嵌段共聚物的至少30% (重量/重量)由具有9800至14600 g/mol的平均分子质量的泊洛沙姆构成。
11.根据权利要求10的载体组合物，其中所述载体组合物中的环氧乙烷(EO)-环氧丙烷(PO)嵌段共聚物的至少40% (重量/重量)由具有9800至14600 g/mol的平均分子质量的泊洛沙姆构成。
12.骨替代材料，其包含：
(a) 根据权利要求1-11任一项的载体组合物；
(b) 骨引导和/或骨诱导粒子或骨引导和/或骨诱导颗粒。
13.根据权利要求12的骨替代材料，其中所述骨引导或骨诱导粒子具有5 µm至100 µm的尺寸。
14.根据权利要求13的骨替代材料，其中所述骨引导或骨诱导粒子具有20 µm至40 µm的尺寸。
15.根据权利要求12或13的骨替代材料，其中所述骨引导或骨诱导粒子是具有开口的中空球体。
16.根据权利要求15的骨替代材料，其中所述中空球体形成尺寸为100 µm至3000 µm的簇。
17.根据权利要求12或13的骨替代材料，其中所述骨引导或骨诱导粒子或所述骨引导和/或骨诱导颗粒由具有骨的生物羟磷灰石的形态并用二氧化硅干凝胶的基质包覆的羟磷灰石微晶构成。
18.根据权利要求12或13的骨替代材料，其中用硅胶包覆所述骨引导和/或骨诱导粒子或所述骨引导和/或骨诱导颗粒。
19.根据权利要求18的骨替代材料，其中所述硅胶中的二氧化硅浓度为3%至10%。
20.制备骨替代材料的方法，其中
(a) 提供根据权利要求1-11任一项的载体组合物；
(b) 任选用γ辐射处理所述载体组合物；和
(c) 将所述载体组合物与骨引导和/或骨诱导粒子或骨引导和/或骨诱导颗粒混合。
21.根据权利要求20的方法，其中所述骨引导和/或骨诱导粒子或所述骨引导和/或骨诱导颗粒用二氧化硅水凝胶包覆。
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