RO128210A2 - Procedeu pentru obţinerea de granule ceramice microporoase pe bază de fosfaţi de calciu - Google Patents

Abstract

Invenţia se referă la un procedeu pentru obţinerea unor granule ceramice microporoase, cu utilizare în chirurgia osoasă reparatorie. Procedeul conform invenţiei constă din aceea că, într-o primă etapă, se prepară o suspensie ceramică stabilă, cu reologie controlată cu adaos de 0,5...2% substanţe tensioactive/dispersante, şi omogenizarea acesteia cu o soluţie polimerică de 1...4% de alginat de sodiu, cu viscozitate controlată, după care, în etapa următoare, are loc formarea microsferelor ceramice prin tehnica lichidelor nemiscibile, prin picurarea suspensiei de compozit în soluţia de gelifiere, microsferele formate sunt spălate, uscate şi, în final, sinterizate la o temperatură de 1100...1250°C, în funcţie de compoziţie, rezultând granule adecvate pentru utilizare în procesul de osteosinteză.

Description

PROCEDEU PENTRU OBȚINEREA DE GRANULE CERAMICE MICROPOROASE PE BAZĂ DE FOSFAȚI DE CALCIU

Invenția se refera la un procedeu pentru obținerea de granule ceramice microporoase pe bază de fosfați de calciu, elaborate prin tehnica lichidelor nemiscibile, prin gelifiere ionotropica, prin care o suspensie formata din pulbere ceramica uniform distribuita in mediul de dispersie (alginat de sodiu) este „extrudata’Vpicurată intr-o soluție cu ioni de Ca²⁺, pentru aplicații in chirurgia osoasa reparatorie din stomatologie și ortopedie

Se cunosc procedee care constau in prelevarea de os de la propiul pacient, din diverse locuri, si transplantarea acestuia in zona afectata (autogrefa), sau dintr-o banca de oase, de la cadavre umane (alogrefe). Există astfel riscul ca, odată cu grefa să fie transmise infecții virale deosebit de grave, cu precădere HIV și virusurile hepatitelor B și C. în aceste condiții se acordă importanta utilizării de grefe sintetice pe bază de hidroxiapatită, fosfat tricalcic și sticle bioactive. Se cunoaște faptul ca, s-au folosit biomateriale resorbabile, pentru realizarea de structuri cu porozitate controlata, utilizate pentru diverse dispozitive medicale pentru a facilita regenerarea unor țesuturi in vivo (medicina regenerativa). Pentru toate aceste aplicații este nevoie de materiale, atât pentru a stimula mecanismele proprii de regenerare ale corpului, cat si pentru a restaura țesuturi in forma lor originala de funtionare, afectate de trauma sau boala. Aceste materiale prezintă avantaje dar si dezavantaje. Fosfații de calciu - fosfatul tricalcic (βTCP), hidroxiapatita (HAP), si combinațiile lor sunt utilizați pentru astfel de aplicații datorita calităților de biocompatibilitate si bioresorbabilitate. Aplicațiile clinice sunt totuși limitate numai la produsele ceramice la care raportul molar Ca/P = 1,5 - 1,67. Până în prezent nici unul nu conferă un succes previzibil. Diferite grupe de substanțe organice sau anorganice, de origine biologica sau de sinteza, sunt luate in considerație.

Se cunoaște ca osul natural, pe langa ioni de Ca si P mai conține si cantitati foarte mici de ioni precum Na⁺, Zn²⁺, Mg²⁺,Fe³⁺, Cu²⁺, Si²⁺, K⁺, CO³’, F', CF. Aceste elemente in cantitati foarte mici joaca un rol important in performanța generala a osului; in acest sens se recomanda sa fie incorporați in implanturi.

In. intervențiile chirurgicale din stomatologie și ortopedie, când este nevoie ca defecte osoase produse de boala sau trauma sa fie „reparate”/consolidate sau chiar înlocuite, sunt utilizate adesea materiale ceramice pe baza de fosfați de calciu sub forma granulara, aproximativ sferice, cu diametrul granulelor cuprins in domeniul 0.2 + 2mm. Sub aceasta forma pot fi utilizate ca atare [1,2] sau incorporate in paste ceramice (cimenturi) [3] in soluții apoase ale unor derivați polimerici de celuloza (US Patent 5,717,006), sau amestecate cu sânge (la locul operației- US Patent 5,064,436).

OFICIUL DE STAT PENTRU INVENȚII Șl MĂRClJ

Cerere de brevet de invenție I

Nr. ..S...&.!!....so3^£... ]

Data depozit —0„4-0fi:.2flÎll...

^-2 0 1 1 - 0 0 7 8 6 -- 0 4-08- 2011

Pe de alta parte, datorita caracteristicilor fizico-chimice si biologice, fosfații de calciu sunt utilizați si ca sisteme pentru eliberarea controlata de substate terapeutice, sub forma compacta (tablete) dar si sub forma de microsfere [4, 5], Pentru astfel de aplicații este necesara o distribuție uniforma a caracteristicilor sistemului granular; caracteristicile specifice de „încărcare” si respectiv de „eliberare” a substanței active din aceste matrici ceramice sunt corelate cu aceste caracteristici: forma si dimensiunile granulelor, suprafața specifica si porozitatea (US Pat. 5,055,307; US Pat. 5,066,441). Granulele ceramice elaborate prin diferite tehnici nu îndeplinesc simultan toate aceste caracteristici. Astfel, granulele mari (cu diametrul de ordinul 500 + 2.500pm) sunt de regula obținute prin măcinare si apoi sortare (prin trecerea succesiva pe seturi de site) a produselor elaborate prin presare si sinterizare (tip bloc/tablete). Granulele astfel obținute (consum de energie, costuri ridicate si randament mic) au forme neregulate, posibil cu muchii ascuțite si colturi, putând provoca in utilizarea clinica reacții inflamatorii. Exista studii care prezintă fabricarea de granule ceramice pe baza de HAP/TCP, prin diferite tehnici, cu forma si morfologie neregulata. Astfel de granule, comparativ cu cele cu forma sferica si suprafața lucioasa, pot provoca reacții inflamatorii si astfel sa influențeze rata/procesul de formare a osului. De aceea, pentru aplicațiile medicale microsferele cu suprafața lucioasa sunt de preferat in aplicațiile medicale.

S-a raportat importanta unui parametru precum vâscozitatea suspensiilor care poate influenta forma si morfologia granulelor ceramice. De asemenea, porozitatea granulelor ceramice influențează inclusiv rata de resorbție. Pentru o porozitate prea mare rezistenta mecanica a granulelor va fi afectata, in schimb, in cazul unei porozitati reduse rata de resorbție va fi mai redusa. In acest sens, conform invenției, un adaos de material porogen la suspensia ceramica va permite obținerea de granule ceramice cu porozitati in domeniul 10 + 65%, funcție de aportul de substanța formatoare de pori.

Autori precum Paul si Sharma raportează realizarea de granule ceramice pe baza de HAP, utilizând drept liant chitosanul, iar ca mediu de dispersie parafina [6], Komlev et al prepara astfel de microsfere pornind de la un amestec de gelatina si pulbere ceramica, formând o suspensie omogena si stabila, iar ca mediu de dispersie, dar si ca substanța de gelifiere folosește ulei de porumb [7]. Tot plecând de la suspensii polimerice (HAP cu chitosan si respectiv cu gelatina) cu pulberi ceramice, Sivakumar si col. au elaborat si utilizat dispozitive/matrici ceramice pentru eliberarea de gentamicina [8, 9]. Recent, tehnologii de granulare precum metoda de uscare prin pulverizare [7, 10], sferoidizarea in flacără [11] și tehnica microemulsiilor [12], au fost folosite cu succes pentru a fabrica microsfere ceramice pe baza de fosfați de calciu (HAP/TCP). Cu toate acestea, există încă unele probleme legate de metodele menționate mai sus. De exemplu, metoda de uscare prin pulverizare este simplă și

Μ2 Ο 1 1 - Ο Ο 7 8 6 - - 0 4 -08- 2011 distribuția dimensionala a produselor este îngustă, totuși este greu de controlat morfologia granulelor. Metoda de sferoidizare in flacără are eficienta, dar necesita temperaturi înalte in timpul procesării [13]. O problemă majoră pentru tehnica microemulsil'or este faptul că eficiența producției este scăzuta, în schimb poate fi controlata mărimea particulelor in domeniul nano [14], Prin urmare, în continuare sunt încă necesare studii detaliate privind metodele de fabricarea pentru a obține microsfere de HAP/TCP in condiții de mare productivitate si cu o buna sfericitate a granulelor. Metoda de atomizare a atras recent atenția prin avantaje precum distribuția uniforma a granulelor, sfericitatea ridicata cat si randamentul de elaborare mare [15], O varianta moderna imbunatatita pentru elaborarea de microsfere ceramice pe baza de fosfați de calciu consta in metoda de atomizare cu ultrasunete. Alta varianta a procedeului de atomizare folosește ultrasunete pentru obținerea de granule ceramice din fosfați de calciu cu buna sfericitate, cu larga utilizare clinica. Autorii WANG Aijuan, LU Yupeng, CHEN Chuanzhong si SUN Ruixue au obținut microsfere ceramice pornind de la o suspensie de hidroxiapatita elaborata prin reacții de precipitare. Suspensia obținută a fost transferata in atomizor, iar particolele colectate au fost uscate si sinterizate [16].

Prin procedeul de atomizare cu duza si vibrare, autori precum Brandau, Egbert and Brandau Thorsten au patentat un procedeu (BRACE) pentru obținerea de granule sferice din HAP/TCP, pornind de la materiale in faza lichida (suspensii, emulsii sau topituri) datorita diferențelor de tensiune superficiala, care apoi sunt solidificate prin reacție chimica sau răcire [17], Prin acest procedeu pot fi obținute granule sferice (dmax/dmin-mai mic decât 1.10; 1.05 , sau chiar 1.01), cu diametru cuprins in plaja de valori 50 = 6.000 pm. Exista si unele limitări ale procesului precum: materialul trebuie sa fie lichid, cu vâscozitatea mai mica decât 10.000 mPa-s, emulsiile si dispersiile trebuiesc sa fie stabile pe întreaga durata a procesului, iar diametrul particulelor dispersate trebuie sa fie mai mic decât 1/5 din diametrul duzei. Pentru pulberile ceramice de fosfați de calciu procedeul a utilizat ca material de dispersie alginatul de sodiu. Suspensiile apoase au fost transferate in intr-o duza cu vibrare, după care au fost fasonate si solidificate microsferele prin precipitarea chimica cu ioni de Ca .

Fata de procedeele clasice de granulare (sitare, atomizare) procesul de granulare prin înghețare, propus de cercetătorii de la Swedish Ceramic Institute (SCI) permite păstrarea omogenității suspensiilor si la produsele (granulele) uscate. Astfel, suspensia este transmisa printr-o duza direct in mediul de azot lichid când se formează instantaneu granule sferice, înghețate. Granulele sunt apoi transferate in dispozitivul de înghețare-uscare când sunt uscate prin sublimarea gheții, fara efecte de segregare ca in cazul procedeelor clasice de atomizare. Granulele obținute sunt sferice, cu bune caracteristici de omogenitate si curgere [18], i\- 2 9 ¹ ^- 0 0 7 8 5 -O * -08- 2011

Conform celor prezentate, tehnicile de granulare pentru fosfați de calciu arată multe si importante dezavantaje, legate de tehnica de elaborare dar si de imposibilitatea de a obține granule cu caracteristici controlate referitor la forma, dimensiune si distribuție, microstructura si morfologie controlate, prin metode simple si necostisitoare.

O modalitate de a depăși aceste dezavantaje consta in utilizarea unor tehnici noi, adaptate precum tehnica lichidelor nemiscibile care permite elaborarea de microsfere ceramice pe baza de fosfați de calciu cu buna sfericitate, suprafețe lucioase, suprafața specifica si porozitate controlate, dar si cu randamente acceptabile. In principal, se prepara o soluție apoasa din pulberea ceramica si materialul de dispersie care poate fi gelatina, ulei de parafina, alginat de sodiu, după care suspensia este transformata in microsfere prin „picurarea” (extruderea) suspensiei intr-un mediu nemiscibil, pentru gelifiere. Fenomenul de gelifîerea ionotropica este cunoscut de mai bine de 20 ani. Prin contactul cu mediul de dispersie, in principal un mediu ce conține ioni metalici bi si tri-valenti alginatul formează la suprafața un gel cu porozitate tubulara [19, 20]. Se folosește curent ulei vegetal sau mineral si respectiv, soluție apoasa de ioni de Ca²⁺, sau mediu de azot lichid [21-23]. Microgranulele obținute sunt apoi spălate cu apa distilata (in cazul suspensiilor de alginat de sodiu), după care sunt uscate si sinterizate. Prin aceasta metoda pot fi obținute granule sferice cu dimensiuni cuprinse in intervalul

50....6.000gm. Controlul dimensional poate fi realizat prin modificarea vascozitatii suspensiilor (in principal prin raportul dintre pulberea ceramica si mediul de dispersie), dar si prin modificarea parametrilor tehnologici (viteza si distanta de picurare).

Problema tehnica pe care o rezolva invenția consta in realizarea de granule ceramice microporoase, pe baza de fosfați de calciu, cu forma, dimensiuni si microstructura riguros controlate, intr-o distribuție îngusta dimensionala, folosind un procedeu existent adaptat, simplu si ne-costisitor, cu un bun randament de elaborare. Microsferele astfel obținute se utilizaza in chirurgia sistemului osos, pentru tratarea si vindecarea, dar si pentru înlocuirea părților osoase afectate de boala sau trauma, sub forma de material de umplere sau ca sisteme purtătoare de substanțe active, ajutând propriul sistem in procesul biologic de vindecare.

Procedeul conform invenției înlătură dezavantajele menționate, prin aceea că, în scopul obținerii de granule ceramice pentru care sunt controlate cu acuratețe compoziția, forma, dimensiunile si distribuția dimensionala, morfologia si microstructura, omogenitatea suspensiei compozite este optimizata prin următoarele etape:

> etapa /-elaborare pulberi ceramice pe baza de fosfați de calciu (β-TCP; Mg,Zn^-TCP; HAP; HAP/TCP); tehnicile uzuale pot fi cele clasice ceramice sau metode neconvenționale; Pentru experimentări au fost utilizate materii prime de puritate p.a. precum NH4H2PO4, MgO și respectiv CaCCh, toate de proveniență Fluka. Elaborarea fosfatului tricalcic s-a realizat prin

Ν2 Ο ι ι - ο 0.7 8 6 - Ο 4 -08* 2011 tehnologia ceramică de sinterizare în fază solidă din materii prime de puritate p.a. Omogenizarea materiilor prime s-a efectuat in mediu de alcool etilic, pe moara planetara (tip Fritsch-Pulverisette 5), timp de 6 ore. Materialul uscat (umiditate <5%) a fost calcinat la temperatura de 850°C. Formarea compusului, fosfat tricalcic, variația polimorfica de temperatura joasa beta, s-a obținut prin sinterizarea amestecului calcinat la temperatura de 1100 °C. Compușii de substituție Mg/Zn-TCMP au fost preparați prin aceeași metodologie, raportul molar (Mg_x/Zn_x,Ca3-_x) / (PO4) a fost păstrat constant la 1,5 aidoma stoechiometriei compusului fosfat tricalcic; maximul de substituție de ioni de Mg²⁺ si respectiv Zn²⁺ a fost limitat la 10 %mol. Materialele ceramice obținute a fost evaluate din punct de vedere compozițional si microstructural. Compuși bifazici HAP/TCP- prin tehnologia de sinteza a compușilor microcristalini (reacții de sinterizare in faza solida), folosind compuși chimici de puritate p.a. precum fosfatul de amoniu bifazic (NH4H2PO4) si carbonat de calciu (CaCCh) toate de proveniența Fluka, au fost elaborați compuși ceramici bifazici, cu proporții diferite (stoechiometrie r = 1,55.... 1,60) din cei doi compuși. Toate compozițiile realizate au fost calcinate la ~ 900°C, măcinate 1 ora si apoi sinterizate la 1150 1200°C. Controlul purității compoziționale s-a realizat prin măsurători de difracție, cu ajutorul difractometrului de raze X, Bruker - AXS tip D8 ADVANCE; difractogramele sunt prezentate in fig. 1, 2 > etapa //-preparare suspensie stabila de fosfați de calciu: pulberea ceramica cu caracteristici fizico-chimice in prealabil evaluate, este folosita pentru elaborarea suspensiilor apoase stabile de fosfați de calciu (cantitatea de material solid poate varia in domeniul 30 65%gr., funcție de caracteristicile proiectate pentru microsfere); odată realizate sunt necesare măsurători reologice de vâscozitate, potențial zeta si de pH; opțional pot fi folosite adaosuri organice precum surfactanti, lianți, formatori de pori- in proporție de 15 45%gr.; pe suspensiile realizate s-au determinat distribuțiile granulometrice și diametrul mediu al particulelor, pH-ul, potențialul zeta (pe suspensii diluate-10 μΐ la 20 ml apă distilată), pH-ul și caracteristicile reologice pe suspensiile concentrate. Dimensiunea medie a particulelor și potențialul zeta pe suspensiile diluate (10 μΐ la 20 ml apă distilată) s-a determinat cu un analizor de potențial zeta, 90 Plus (Brookhaven Instruments Corporation). Măsurătorile de pH , pentru suspensiile concentrate, sa realizat cu un pH-metru Consort P901. Caracteristicile reologice s-au realizat cu un viscozimetru Brookfield DV-II +Pro (Brookfield Engineering Laboratories Inc., Middleboro, USA);

> etapa III- preparare soluție de gelifiere: conform invenției drept mediu de gelifiere pentru formarea microsferelor s-a utilizat alginatul de sodiu, o polizaharida larg utilizata in industria alimentara si farmaceutica, in plus, cu o foarte buna biocompatibilitate; soluția apoasa de alginat de sodiu, ACROS Organics, (1 4% gr.), s-a preparat la cald, la ~ 60°C;

C ⁴ ' ~ O 0.7 8 f - > etapa IV- omogenizarea celor doua componente (cu agitator magnetic au’Pn^mori cu bile); vâscozitatea suspensiilor poate influenta forma si morfologia granulelor ceramice, o vâscozitate optima formarii microsferelor este in domeniul 100 - 300mPa.s); valorile potențialului zeta, pentru adaosuri de surfactant de 0.5 2%gr. si la un pH > 9.5, poate fi de ordinul 30 60mV, pozitiv si negativ; pentru doua tipuri de suspensii ceramice cu conținut de faza solida de 50% (proba Bl) si respectiv 65% (proba B2) caracteristicile reologice sunt prezentate in tabelul 1 si figura 3;

Tabel 1: proprietăți ale suspensiilor apoase preparate

Hoba	Φηίβίΐ.	PH	[mPa.s]	ηΐ>'/ΐ4^υ [niPas]	[»iV]	pH (susp.dil)
Bl	1045	8,78.	1213	91		77' <.5 f
B2	1270	9	4448	5W	-63,83

> etapa V- formare microsfere: granule aproape sferice au fost elaborate prin tehnica lichidelor nemiscibile, in care mediul de dispersie a constituit soluții apoase de alginat de sodiu (1 4%gr./vol.); Pentru experimentări au fost realizate compoziții diferite cu raport pulbere ceramica/solutie de polimer variind in domeniul 0,1 ..... 0,5., după care suspensia este transformata in microsfere prin „picurarea” (extruderea) suspensiei intr-un mediu nemiscibil (soluție apoasa de ioni de Ca²⁺), pentru gelifiere, sub rotire permanenta, menținându-se in acest mediu (pre-consolidare) timp de ~30 min.. Funcție de condițiile tehnologice de picurare/extrudere (diametrul duzei, viteza si distanta) pot fi obținute microsfere uniforme si cu distribuție îngusta dimensionala, cu diametru de 0= 500 + 3.000pm. Granulele obținute au fost îndepărtate din soluție prin filtrare, spălate cu apa distilata si apoi uscate.

> etapa VI- uscare microsfere: granulele ceramice elaborate, cu forma regulata si dimensiuni de ~ 4mm sunt uscate la temperatura camerei, in incinte închise timp de 48 ore, sau imediat liofilizate (uscare prin înghețare); contracția microsferelor diferă foarte mult in funcție de procedeul de uscare ales, daca prin uscarea la temperatura camerei contractilă este mai mare si mai greu de controlat, uscarea prin liofilizare permite obținerea de microsfere cu diametre mai mari si mai ușor de controlat; rezultate experimentale referitoare la contracția microsferelor, corelat si caracteristicile de material (dimensiuni si distribuție granulometrica) sunt prezentate in. figura 4;

> etapa PTf-sinterizare microsfere: definitivarea formarii granulelor ceramice are lor prin sinterizarea acestora, in atmosfera normala, la temperaturi cuprinse in intervalul 1100 1250°C, in funcție de compoziția mineralogica a granulelor; durata procesului este de aprox. 10 ore, cu un program de încălzire lent (< 5°C/min.) pentru îndepărtarea uniforma si totala a _Λ- 2 Ο' <- 0 0 7 8 5-,. - . . _ . , . . . , , .. . Ο 4 -08- ,ΖΙΠΙ .

polimerului. Evaluarea microsferelor in ceea ce privește forma, dimensiunile, morfologia si microstructura au fost realizate prin măsurători de microscopie optica (MO- „Microscop Optic Digital Dino-Lite”) si microscopie electronica cu baleiaj (MES- .Workstation Auriga, Cari Zeiss, Germania); micrografiile sunt prezentate in figurile 5, 6.

Procedeul conform invenției prezintă următoarele avantaje:

este un procedeu simplu, realizat pe o instalație ne-costisitoare si fara consumuri mari de energie (procesul propriu-zis de formare al microsferelor are loc la temperatura camerei) sau reactivi costisitori;

procesul datorita unui grad ridicat de omogenizare al componentelor permite controlul cu acuratețe pentru compoziție, forma, dimensiuni si porozitate;

timpul total de omogenizare al suspensiei compozit nu depășește 6 ore;

granulele ceramice elaborate sunt ușor de recuperat din mediul de formare, fara a fi nevoie de etape de spălare pretențioase, se folosește numai apa distilata;

procesul permite elaborarea de granule ceramice cu o buna sfericitate, cu un control riguros dimensional si al distribuției dimensionale, cu o morfologie si porozitate controlate;

durata propriu-zisa a procesului de formare al microsferelor este de ordinul minutelor, in funcție de cantitatea suspensiei ceramice procesul permite cu ușurința monitorizarea si automatizarea pentru întreg ciclul de formare.

Se prezintă în continuare exemple de realizare a invenției..

Compoziția mineralogica pentru compușii pe baza de fosfați de calciu formați,caracteristicile reologice ale suspensiilor apoase elaborate, cat si morfologia si microstructura granulelor ceramice a fost evaluata prin măsurători de difracție de raze X, sunt prezentate in figurile 1-6, care reprezintă:

- fig.l.- difracția de raze X pentru compusul β-TCP sinterizat la 950°C-2h;

- fig.2,- difracția de raze X pentru compusul HAP, sinterizat la 1200°C-2h;

- fig.3.- curbele de viscozitate pentru doua tipuri de suspensii de β-TCP;

- fig.4,- contracția la uscare si sinterizare pentru microsferele tip K si L;

- fig.5.- microsfere ceramice din β-TCP sinterizate la 1100°C, timp de 2 ore, magnificatie 12X;

- fig.6.- microscopie electronica cu baleiaj (MES) pentru microsfere din β-TCP cu microporozitate, mărire X 1.200;

Exemplul 1

Granule ceramice microporoase pe baza de β-TCP

Pentru elaborarea de granule ceramice microporoase pe baza de β-TCP, cu sau fara substituții izomorfe de ioni de Zn²⁺, Mg²⁺, se prepara o suspensie compozit alcătuita din cv-2 Ο 1 1 - Ο Ο 7 3 5 - Ο 4 -08“ 2011 pulberea ceramica, alginat de sodiu (soluție apoasa), compuși organici cu rol de surfactant (poliacrilat de Na) si respectiv, substanțe formatoare de pori (celuloza microcristalina-Avicel, Merck). Intr-o prima etapa, conform invenției, se prepara soluția, stabila (procentul de faza solida poate varia in domeniul 30 ... 65%gr.) de fosfat tricalcic, in mediu apos in care sunt introduși inițial si componenții organici. Menținând un pH bazic (pH > 9) cu NH₄OH, suspensia este omogenizata timp de 2 ore, după care sunt verificate caracteristicile reologice. Potențialul zeta pentru astfel de suspensii stabile; la o concentrație de surfactant de 1,5% are valori de ζ = -40... -60mV (rezultate prezentate in tabelul 1). Este recomandat ca la un pH >9 vâscozitatea soluției sa nu depaseasca valori de η < lOOmPa.s (figura 3). In etapa următoare se adăuga la soluția de fosfat tricalcic suspensia apoasa de alginat de sodiu (1 4%), preparata in prealabil prin dizolvarea polimerului in apa distilata la cald, omogenizarea suspensiei compozit realizându-se magnetic sau in mori cu bile, timp de 4 ore. Pe tot parcursul procesului se va menține un pH =8 9, iar vâscozitatea suspensiei nu trebuie sa depaseasca valori de 300mPa.s. După caz, pentru a obține un grad de porozitate mai mare se adăuga la suspensia formata substanțe formatoare de pori, in proporție de 10 + 50%gr..In continuare, formarea microsferelor are loc cu ajutorul unui dispozitiv de extrudare/picurare si un mediu de dispersie reprezentat de o soluție apoasa de ioni de Ca²⁺ (soluție de CaCh cu concentrație de 1-2%), prin gelifiere iontropica-reactia dintre ionii de Ca²⁺ si alginatul de sodiu. Gelifierea are loc aproape instantaneu la contactul dintre picăturile de suspensie compozit si soluția de gelifiere. Preconsolidarea microsferelor se realizează prin menținerea in continuare a microsferelor in soluție, timp de ~30 minute. Microsferele sunt apoi separate de soluția de gelifiere si uscate in mediul natural (timp de 48 ore) sau prin liofilizare. Se obțin microsfere aproape rotunde, cu morfologie lucioasa, de dimensiuni 0= 500 4.000pm, in funcție de diametru duzei de picurare si caracteristicile reologice ale suspensiei (figura 4, 5). Desavarsirea compoziționala, morfologica si microstructurala a granulelor ceramice se realizează prin sinterizarea acestora, in cuptor cu atmosfera normala, la temperaturi de 1100-^ 1200°C, timp de 2,5 ore.

In final, se obțin granule ceramice microporoase, cu distribuție dimensionala îngusta, cu densitate aparenta p_a = 1,15 + 1,85 g/cm³, si porozitate P_a = 15.. .58%.

Exemplul 2

Granule ceramice microporoase pe baza de HAP

Pentru elaborarea de granule ceramice microporoase pe baza de HAP, cu sau fara compuși de β-TCP, se prepara o suspensie compozit alcătuita din pulberea ceramica, alginat de sodiu (soluție apoasa), compuși organici cu rol de surfactant (poliacrilat de Na) si respectiv, substanțe formatoare de pori (celuloza microcristalina-Avicel, Merck). Intr-o prima etapa, conform invenției, se prepara soluția stabila (procentul de faza solida poate varia in domeniul rv- 2 Ο 1 ^Λ - O O 7 3 ⁵ - • O 4 -Q8“ 2011

... 65%gr.) de HAP, in mediu apos in care sunt introduși inițial si componențn organici. Menținând un pH bazic (pH > 9) cu NH₄OH, suspensia este omogenizata timp de 2 ore, după care sunt verificate caracteristicile reologice. Potențialul zeta pentru astfel de suspensii stabile, la o concentrație de surfactant de 1,5% are valori de ζ = -30... -55mV (rezultate prezentate in tabelul 1). Este recomandat ca la un pH >9 vâscozitatea soluției sa nu depaseasca valori de η < lOOmPa.s (figura 3). In etapa următoare se adăuga la soluția de fosfat tricalcic suspensia apoasa de alginat de sodiu (1 4%), preparata in prealabil prin dizolvarea polimerului in apa distilata la cald, omogenizarea suspensiei compozit realizându-se magnetic sau in mori cu bile, timp de 4 ore. Pe tot parcursul procesului se va menține un pH =8 + 9, iar vâscozitatea suspensiei nu trebuie sa depaseasca valori de 300mPa.s. După caz, pentru a obține un grad de porozitate mai mare se adăuga la suspensia formata substanțe formatoare de pori, in proporție de 10 50%gr..In continuare, formarea microsferelor are loc cu ajutorul unui dispozitiv de extrudare/picurare si un mediu de dispersie reprezentat de o soluție apoasa de ioni de Ca²⁺ (soluție de CaCh cu concentrație de 1-2%), prin gelifiere iontropica-reactia dintre ionii de Ca²⁺ si alginatul de sodiu. Gelifierea are loc aproape instantaneu la contactul dintre picăturile de suspensie compozit si soluția de gelifiere. Pre-consolidarea microsferelor se realizează prin menținerea in continuare a microsferelor in soluție, timp de ~30 minute. Microsferele sunt apoi separate de soluția de gelifiere si uscate in mediul natural (timp de 48 ore) său prin liofilizare. Se obțin microsfere aproape rotunde, cu morfologie lucioasa, de dimensiuni 0= 500 4.000pm, in funcție de diametru duzei de picurare si caracteristicile reologice ale suspensiei (figura 4, 5). Desăvârșirea compoziționala, morfologică si microstructuralâ a granulelor ceramice se realizează prin sinterizarea acestora, in cuptor cu atmosfera normala, la temperaturi de 1200 + 1300°C, timp de 2,5 ore.

In final, se obțin granule ceramice microporoase, cu distribuție dimensionala îngusta, cu densitate aparenta p_a = 1,20 2,10 g/cm³, si porozitate P_a = 15.. .45%.

Claims (1)

1. REVENDICARE

   Procedeu pentru obținerea de granule ceramice microporoase pe bază de fosfați de calciu, in care se combina in mod sinergie elementele metodei suspensiilor ceramice cu tehnica de fasonare prin picurare, caracterizat prin aceea că, în scopul obținerii granulelor ceramice microporoase cu caracteristici funcționale performante pentru procesul de osteosinteza (compoziție mineralogica, microstructura, morfologie, forma si dimensiuni) pornește de la obținerea, intr-o prima etapa, a unei suspensii ceramice stabile, cu reologie controlata (in care adaosul de substanțe tensioactive/dispersanti, este in domeniul 0,5...2%), si apoi omogenizarea acesteia cu o soluție polimerica de alginat de sodiu, cu vâscozitate controlata (concentrația soluției de alginat: 1...4%); microsferele formate (procesul de întărire -„cross-linking” in mediul de dispersie continua timp de 30 min.) sunt in continuare spălate cu apa distilata, uscate si in final, sinterizate in intervalul de temperatura 1100 1250°C, funcție de compoziția granulelor ceramice; microporozitatea granulelor ceramice sinterizate este obținută, pe lângă condițiile de sinterizare, si prin adaosul de substanțe organice formatoare de pori.