CN105343020A - 一种托匹司他片剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种托匹司他片剂及其制备方法，属医药制剂领域，本申请中托匹司他片剂包括托匹司他固体分散体和药用辅料，其中托匹司他固体分散体包括托匹司他、聚合物、增塑剂、润滑剂b、表面活性剂；药用辅料包括稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂a。本发明首先将托匹司他、聚合物、表面活性剂、增塑剂、润滑剂b采用热熔挤出技术得到托匹司他固体分散体，然后将冷却后的固体分散体加入稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂制备成混合物，最后再将混合物制成片剂。本发明制备的托匹司他片剂提高了口服固体制剂的溶出度和生物利用度，有较大的临床应用价值，经加速稳定性研究发现，本发明制备的托匹司他片剂质量稳定，可控。

Description

一种托匹司他片剂及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种托匹司他片剂及其制备方法，特别涉及一种以热熔挤出技术制备的托匹司他片剂。

背景技术

痛风是一种由于嘌呤生物合成代谢增加，尿酸产生过多或因尿酸排泄不良而致血中尿酸升高，尿酸盐结晶沉积在关节滑膜、滑囊、软骨及其他组织中引起的反复发作性炎性疾病。其临床特征为：高尿酸血症及尿酸盐结晶、沉积所致的特征性急性关节炎、痛风石、间质性肾炎，严重者见关节畸形及功能障碍，常伴尿酸性尿路结石。近年来，我国痛风发病率与日俱增。据《中国药物应用与监测》统计，目前国内高尿酸血症患者的发病率为10％，即约有1.3亿的潜在患者，痛风已成为我国第二大代谢类疾病。

托匹司他片为日本株式会社富士药品研发的非嘌呤类黄嘌呤氧化酶选择性抑制剂，可选择性、可逆地抑制黄嘌呤氧化还原酶，降低血清尿酸水平，于2013年6月以适应症(痛风、高尿酸血症)被批准在日本上市，规格有20mg、40mg、60mg三种。

托匹司他英文名：Topiroxostat，中文化学名：5-(2-氰基4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1,2,4-三唑；物理状态为一种白色至淡黄色结晶性粉末，难溶於N，N-二甲基甲酰胺，微溶于0.1mol/L盐酸，极微溶于乙醇(99.5％)和甲醇，几乎不溶于水，该品熔点约329℃；其结构如下：

在托匹司他的溶出度方面，据日本IF文件报道，托匹司他的溶出对介质具有较强的pH依赖性，含有该活性成分的普通口服固体制剂在pH1.0盐酸溶液中溶出度高，但在水溶液、pH4.5醋酸盐缓冲溶液、pH6.8磷酸盐缓冲溶液中药物本身的溶出度较低，对于胃酸缺乏人群，普通口服固体制剂是影响其使用和疗效发挥的一个重要障碍。

目前公开的托匹司他片剂以及制备方法如下：专利CN104758263A公开了一种托匹司他片制备方法，该工艺采用湿法制粒，工艺简单，但该工艺溶出度较低；为提高托匹司他片剂的溶出度，在制备过程中采用粉末直压法和分散片的制备方法，如专利CN10402577A公开了一种托匹司他片及制备方法，其处方简单，工艺采用粉末直压法，该制备方法得到的片剂溶出度虽然有所提高，但是在制备过程中原料药需经微粉化处理达到粒径小于10μm粒子至少含90％以上的要求，该微粉化处理的原料药静电作用较大，所以会造成原料药有部分损失，且易发生聚结现象，影响溶出；专利CN104814937A、CN104523633A提供了一种托匹司他包合物分散片的制备方法，工艺为先将托匹司他制备成包合物，然后再制备成分散片，该工艺过程复杂，不适宜工业化大生产。

综上所述，托匹司他为难溶于水的药物，药物的吸收主要取决于药物的溶出度，现有的托匹司他片剂的制备过程存在样品溶出度不高、微粉化处理导致原料药损失，易发生聚结的现象，以及其他的工艺不适合工业化大生产的缺陷，急需一种处方工艺可操作性强，制作工艺简单以及溶出度高的托匹司他片剂

发明内容：

本发明针对托匹司他药物溶出度低、生物利用度低等的问题，采用热熔挤出技术制备托匹司他片剂，使药物在水溶液、pH4.5醋酸盐缓冲溶液、pH6.8磷酸盐缓冲溶液介质中的体外溶出度较大幅度的提高。

本发明采用的技术方案如下：

本发明中托匹司他片剂包括托匹司他固体分散体和药用辅料，其中托匹司他固体分散体包括托匹司他、聚合物、增塑剂、润滑剂b、表面活性剂；药用辅料包括稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂a。

该托匹司他片剂中各成分的重量百分比为：

其中托匹司他固体分散体中各成分的重量百分比为：

该托匹司他固体分散体中聚合物选自聚维酮k30、交联聚维酮、羟丙甲基纤维素中的一种或几种；增塑剂选自甘露醇、山梨醇、麦芽糖、聚乙二醇、木糖醇、泊洛沙姆、十二烷基硫酸钠中的一种或几种；润滑剂b选自聚乙二醇或泊洛沙姆一种或2种；表面活性剂选自聚乙二醇、泊洛沙姆、天然水溶性维生素E、十二烷基硫酸钠、单硬脂酸甘油酯中的一种或几种。

所用药用辅料中的稀释剂选自微晶纤维素、淀粉、乳糖、甘露醇、山梨醇、蔗糖中的一种或几种；粘合剂选自淀粉、羟丙基纤维素、聚维酮、羟丙甲纤维素、羧甲纤维素钠、甲基纤维素、乙基纤维素中的一种或几种；崩解剂选自淀粉、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠中的一种或几种；润滑剂a选自硬脂酸镁、硬脂酸、十二烷基硫酸钠、硬脂酸富马酸钠中的一种或几种。

该托匹司他片剂的制备方法包括以下步骤：

(1)分别将托匹司他、聚合物，增塑剂，润滑剂b，表面活性剂粉碎，过40～80目筛后，按重量百分比混合均匀，制成物理混合物；

(2)将双螺杆热熔挤出机的挤出温度设定为80℃～150℃，当达到预设温度后启动螺杆，将步骤(1)中的物理混合物加入到挤出机中，经螺杆挤出条状物；

(3)将步骤(2)中条状物粉碎，过20-40目筛得到颗粒度均匀的固体分散体；

(4)将步骤(3)所得固体分散体与稀释剂，粘合剂，崩解剂，润滑剂按重量百分比混合均匀；

(5)将步骤(4)混合物压片制成片剂。

优选的，该托匹司他片剂的制备方法包括以下步骤：

(1)分别将托匹司他，羟丙甲纤维素，聚乙二醇，泊洛沙姆，十二烷基硫酸钠粉碎，过80目筛后，按重量百分比为：20％、60％、5％、10％、5％的比例混合均匀，制成物理混合物；

(2)将双螺杆热熔挤出机的挤出温度设定为80℃，当达到预设温度后启动螺杆，将步骤(1)中的物理混合物加入到挤出机中，经螺杆挤出条状物；

(3)将步骤(2)中条状物粉碎，过40目筛得到颗粒度均匀的固体分散体；

(4)将步骤(3)所得固体分散体与乳糖，微晶纤维素，交联羧甲基纤维素钠，羟丙基纤维素，硬脂酸镁按照重量百分比为：40％、20％、29％、7％、3％、1％的比例混合均匀；

(5)将步骤(4)混合物按照20mg/片、40mg/片、60mg/片不同规格压片制成片剂。

优选的，该托匹司他片剂的制备方法包括以下步骤：

(1)分别将托匹司他，交联聚维酮，聚维酮K30，麦芽糖，聚乙二醇，维生素E粉碎，过60目筛后，按重量百分比为10％、20％、37％、30％、2％、1％的比例混合均匀，制成物理混合物；

(2)将双螺杆热熔挤出机的挤出温度设定为130℃，当达到预设温度后启动螺杆，将步骤(1)中的物理混合物加入到挤出机中，经螺杆挤出条状物；

(3)将步骤(2)中条状物粉碎，过24目筛得到颗粒度均匀的固体分散体；

(4)将步骤(3)所得固体分散体与甘露醇，羧甲淀粉钠，聚维酮，硬脂酸富马酸钠按重量百分比为38％、50％、5％、5％、2％的比例混合均匀；

(5)将步骤(4)混合物按照20mg/片、40mg/片、60mg/片不同规格压片制成片剂。

更优选的，该托匹司他片剂的制备方法包括以下步骤：

(1)分别将托匹司他，聚维酮K30，木糖醇，聚乙二醇，泊洛沙姆，单硬脂酸甘油酯粉碎，过40目筛后，按重量百分比为35％、35％、10％、10％、8％、2％的比例混合均匀，制成物理混合物；

(2)将双螺杆热熔挤出机的挤出温度设定为150℃，当达到预设温度后启动螺杆，将步骤(1)中的物理混合物加入到挤出机中，经螺杆挤出条状物；

(3)将步骤(2)中条状物粉碎，过20目筛得到颗粒度均匀的固体分散体；

(4)将步骤(3)所得固体分散体与山梨醇，蔗糖，低取代羟丙基纤维素，乙基纤维素，硬脂酸镁按重量百分比为40％、35％、10％、8％、4％、3％的比例混合均匀；

(5)将步骤(4)混合物按照20mg/片、40mg/片、60mg/片不同规格压片制成片剂。

本发明的有益效果为：

1)本发明通过热熔挤出技术制备的托匹司他片剂有较好的水溶性，提高了产品的溶出度以及增加了生物利用度，而且稳定性很高，有较大的临床应用价值。

2)本发明热熔挤出技术通过熔融、螺杆剪切和挤压，实现了无粉尘、可连续化操作、良好的重现性，活性成分在载体材料中分散均匀，制备工艺简单，无溶剂残留，整个过程不会引入其它杂质，适合产业化生产。

附图说明

附图1.参比制剂及实施例2,4,6中托匹司他片剂的药代动力学曲线图。

具体实施方式：

以下结合托匹司他片剂以及制备方法的具体实施方式对本发明作进一步描述，下述说明仅是为了解释本发明，本发明的保护范围并不限于这些实施例，如无特别说明，下述所用各成分的含量为重量百分比含量。

实施例1：托匹司他片剂组成及其制备方法

A、托匹司他片剂的组成

B、其中托匹司他固体分散体中各成分以及相应的重量百分比如下：

C、制备方法

(1)分别将托匹司他，羟丙甲纤维素，聚乙二醇，泊洛沙姆，十二烷基硫酸钠粉碎，过80目筛后，按B中重量百分比混合均匀，制成物理混合物；

(2)将双螺杆热熔挤出机的挤出温度设定为80℃，当达到预设温度后启动螺杆，将步骤(1)中的物理混合物加入到挤出机中，经螺杆挤出条状物；

(3)将步骤(2)中条状物粉碎，过40目筛得到颗粒度均匀的固体分散体；

(4)将步骤(3)所得固体分散体与乳糖，微晶纤维素，交联羧甲基纤维素钠，羟丙基纤维素，硬脂酸镁按照A中的重量百分比混合均匀；

(5)将步骤(4)混合物按照20mg/片、40mg/片、60mg/片不同规格压片制成片剂。

实施例2：托匹司他片剂组成及其制备方法

A、托匹司他片剂的组成

B、其中托匹司他固体分散体中各成分以及相应的重量百分比如下：

C、制备方法：与实施例1相同。

实施例3：托匹司他片剂组成及其制备方法

A、托匹司他片剂的组成

B、其中托匹司他固体分散体中各成分以及相应的重量百分比如下：

C、制备方法

(1)分别将托匹司他，交联聚维酮，聚维酮K30，麦芽糖，聚乙二醇，维生素E粉碎，过60目筛后，按B中的重量百分比混合均匀，制成物理混合物；

(2)将双螺杆热熔挤出机的挤出温度设定为130℃，当达到预设温度后启动螺杆，将步骤(1)中的物理混合物加入到挤出机中，经螺杆挤出条状物；

(3)将步骤(2)中条状物粉碎，过24目筛得到颗粒度均匀的固体分散体；

(4)将步骤(3)所得固体分散体与甘露醇，羧甲淀粉钠，聚维酮，硬脂酸富马酸钠按照A中的百分比混合均匀；

(5)将步骤(4)混合物按照20mg/片、40mg/片、60mg/片不同规格压片制成片剂。

实施例4：托匹司他片剂组成及其制备方法

A、托匹司他片剂的组成

B、其中托匹司他固体分散体中各成分以及相应的重量百分比如下：

C、制备方法：与实施例3相同。

实施例5：托匹司他片剂组成及其制备方法

A、托匹司他片剂的组成

B、其中托匹司他固体分散体中各成分以及相应的重量百分比如下：

C、制备方法

(1)分别将托匹司他，聚维酮K30，木糖醇，聚乙二醇，泊洛沙姆，单硬脂酸甘油酯粉碎，过40目筛后，按B中的重量百分比混合均匀，制成物理混合物；

(2)将双螺杆热熔挤出机的挤出温度设定为150℃，当达到预设温度后启动螺杆，将步骤(1)中的物理混合物加入到挤出机中，经螺杆挤出条状物；

(3)将步骤(2)中条状物粉碎，过20目筛得到颗粒度均匀的固体分散体；

(4)将步骤(3)所得固体分散体与山梨醇，蔗糖，低取代羟丙基纤维素，乙基纤维素，硬脂酸镁按照A中的重量百分比混合均匀；

(5)将步骤(4)混合物按照20mg/片、40mg/片、60mg/片不同规格压片制成片剂。

实施例6：托匹司他片剂组成及其制备方法

A、托匹司他片剂的组成

B、其中托匹司他固体分散体中各成分以及相应的重量百分比如下：

C、制备方法：与实施例5相同。

实施例7：性能测试--体外溶出实验

本实施例通过溶出度检测说明本发明的实际效果，按下述方法测定样品溶出度，参比制剂为日本株式会社富士药品研发的富山龙。

取实施例1-6中的样品和参比制剂，照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录XC第二法)，以pH1.0盐酸溶液、水溶液、pH4.5醋酸盐缓冲溶液、pH6.8磷酸盐缓冲溶液为溶出介质，转速为每分钟50转，介质体积为900ml，依法操作，经30分钟时，取溶液10ml，滤过，取续滤液作为供试品溶液，另取托匹司他对照品约25mg，精密称定，置100ml容量瓶中加甲醇10ml，超声溶解，再加溶出介质稀释至刻度，摇匀，精密量取1ml，置100ml容量瓶中加溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。

以HPLC测定，检测波长279nm，测定托匹司他片剂30min时的溶出度，每个实施例测3组数据，求出溶出度的平均值，测定结果见下表。

表1实施例1-6中托匹司他片剂(20mg规格)和参比制剂的溶出度

表2实施例1-6中托匹司他片剂(40mg规格)和参比制剂的溶出度

表3实施例1-6中托匹司他片剂(60mg规格)和参比制剂的溶出度

结果显示：依照本发明所述通过热熔挤出技术制备的托匹司他片剂样品在pH1.0盐酸溶液、水溶液、pH4.5醋酸盐缓冲溶液、pH6.8磷酸盐缓冲溶液中30min溶出度均明显高于参比制剂。

实施例8：性能测试--稳定性试验

将实施例1-6中托匹司他片剂(带包装)和参比制剂置于40℃±2℃，75％±5％RH条件下放置6个月，分别于0月、1月、2月、3月、6月取样测定相关考察指标，数据如下表所示：

表4实施例1-6中托匹司他片剂6个月加速稳定性实验结果

结论：由以上数据可以看出，依照本发明所述通过热熔挤出技术制备的托匹司他片剂，经过6个月稳定性实验，其含量、有关物质、溶出度均未见明显变化，达到了本发明片剂稳定性的目的。

实施例9：性能测试--生物利用度考察

实验动物SD大鼠体重200±20g

取托匹司他参比制剂和实施例2、4、6的中的托匹司他片剂，按10mg/kg给大鼠灌胃，然后分别在0.25h、0.5h、1h、1.5h、2h、3h、4h、6h、8h、10h、12h、14h取血，离心取0.1ml血浆，加400μl甲醇沉淀蛋白，离心取上清，氮气吹干，加0.1ml甲醇复溶，进液相测其浓度，得到大鼠体内药代动力学数据。

测定结果表明，依照本发明所述通过热熔挤出技术制备的托匹司他片剂比托匹司他参比制剂起效更迅速，生物利用度亦有所提高(参见附图1)。

Claims (10)

1.一种托匹司他片剂，其特征在于，所述托匹司他片剂包括托匹司他固体分散体和药用辅料。

2.根据权利要求1所述的一种托匹司他片剂，其特征在于，所述托匹司他固体分散体包括托匹司他、聚合物、增塑剂、润滑剂b、表面活性剂；所述药用辅料包括稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂a。

3.根据权利要求1所述的一种托匹司他片剂，其特征在于，所述托匹司他片剂中各成分的重量百分比为：

4.根据权利要求1所述的托匹司他片剂，其特征在于，所述托匹司他固体分散体中各成分的重量百分比为：

5.根据权利要求1、2、4任意一项所述的托匹司他片剂，其特征在于，所述托匹司他固体分散体中聚合物选自聚维酮k30、交联聚维酮、羟丙甲基纤维素中的一种或几种；增塑剂选自甘露醇、山梨醇、麦芽糖、聚乙二醇、木糖醇、泊洛沙姆、十二烷基硫酸钠中的一种或几种；润滑剂b选自聚乙二醇或泊洛沙姆一种或2种；表面活性剂选自聚乙二醇、泊洛沙姆、天然水溶性维生素E、十二烷基硫酸钠、单硬脂酸甘油酯中的一种或几种。

6.根据权利要求1-3任意一项所述的托匹司他片剂，其特征在于，所述的辅料中的稀释剂选自微晶纤维素、淀粉、乳糖、甘露醇、山梨醇、蔗糖中的一种或几种；粘合剂选自淀粉、羟丙基纤维素、聚维酮、羟丙甲纤维素、羧甲纤维素钠、甲基纤维素、乙基纤维素中的一种或几种；崩解剂选自淀粉、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠中的一种或几种；润滑剂a选自硬脂酸镁、硬脂酸、十二烷基硫酸钠、硬脂酸富马酸钠中的一种或几种。

7.根据权利要求1所述的托匹司他片剂，其制备方法包括以下步骤：

(1)分别将托匹司他、聚合物，增塑剂，润滑剂b，表面活性剂粉碎，过40～80目筛后，按重量百分比混合均匀，制成物理混合物；

(2)将双螺杆热熔挤出机的挤出温度设定为80℃～150℃，当达到预设温度后启动螺杆，将步骤(1)中的物理混合物加入到挤出机中，经螺杆挤出条状物；

(3)将步骤(2)中条状物粉碎，过20-40目筛得到颗粒度均匀的固体分散体；

(4)将步骤(3)所得固体分散体与稀释剂，粘合剂，崩解剂，润滑剂按重量百分比混合均匀；

(5)将步骤(4)混合物压片制成片剂。

8.如权利要求7所述的托匹司他片剂，其制备方法包括以下步骤：

(1)分别将托匹司他，羟丙甲纤维素，聚乙二醇，泊洛沙姆，十二烷基硫酸钠粉碎，过80目筛后，按重量百分比为：20％、60％、5％、10％、5％的比例混合均匀，制成物理混合物；

(2)将双螺杆热熔挤出机的挤出温度设定为80℃，当达到预设温度后启动螺杆，将步骤(1)中的物理混合物加入到挤出机中，经螺杆挤出条状物；

(3)将步骤(2)中条状物粉碎，过40目筛得到颗粒度均匀的固体分散体；

(4)将步骤(3)所得固体分散体与乳糖，微晶纤维素，交联羧甲基纤维素钠，羟丙基纤维素，硬脂酸镁按照重量百分比为：40％、20％、29％、7％、3％、1％的比例混合均匀；

(5)将步骤(4)混合物按照20mg/片、40mg/片、60mg/片不同规格压片制成片剂。

9.如权利要求7所述的托匹司他片剂，其制备方法包括以下步骤：

(1)分别将托匹司他，交联聚维酮，聚维酮K30，麦芽糖，聚乙二醇，维生素E粉碎，过60目筛后，按重量百分比为10％、20％、37％、30％、2％、1％的比例混合均匀，制成物理混合物；

(2)将双螺杆热熔挤出机的挤出温度设定为130℃，当达到预设温度后启动螺杆，将步骤(1)中的物理混合物加入到挤出机中，经螺杆挤出条状物；

(3)将步骤(2)中条状物粉碎，过24目筛得到颗粒度均匀的固体分散体；

(4)将步骤(3)所得固体分散体与甘露醇，羧甲淀粉钠，聚维酮，硬脂酸富马酸钠按重量百分比为38％、50％、5％、5％、2％的比例混合均匀；

(5)将步骤(4)混合物按照20mg/片、40mg/片、60mg/片不同规格压片制成片剂。

10.如权利要求7所述的托匹司他片剂，其制备方法包括以下步骤：

(1)分别将托匹司他，聚维酮K30，木糖醇，聚乙二醇，泊洛沙姆，单硬脂酸甘油酯粉碎，过40目筛后，按重量百分比为35％、35％、10％、10％、8％、2％的比例混合均匀，制成物理混合物；

(2)将双螺杆热熔挤出机的挤出温度设定为150℃，当达到预设温度后启动螺杆，将步骤(1)中的物理混合物加入到挤出机中，经螺杆挤出条状物；

(3)将步骤(2)中条状物粉碎，过20目筛得到颗粒度均匀的固体分散体；

(4)将步骤(3)所得固体分散体与山梨醇，蔗糖，低取代羟丙基纤维素，乙基纤维素，硬脂酸镁按重量百分比为40％、35％、10％、8％、4％、3％的比例混合均匀；

(5)将步骤(4)混合物按照20mg/片、40mg/片、60mg/片不同规格压片制成片剂。