CN104510719A - 阿考替胺片剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了阿考替胺片剂及其制备方法。具体地，本发明涉及一种含有阿考替胺的片剂，该片剂含有阿考替胺及其药学上可接受的盐及其水合物、溶剂化合物和药学上可接受的辅料。本发明还涉及所述片剂的制备方法。区别于传统技术，本发明制备的阿考替胺片剂长期放置条件下硬度未出现明显变化，并且该片剂可压性好，溶出快，产品质量稳定。此外，本发明制备方法简单，生产周期短，成本低，可满足商业生产和临床用药的需要，适合于广泛推广和应用。

Description

阿考替胺片剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，尤其涉及一种阿考替胺片剂及其制备方法。

背景技术

功能性消化不良(Functional Dyspepsia，FD)是指源自胃十二指肠区域，以餐后饱胀不适、早饱、上腹部疼痛或上腹部烧灼感为主要表现的一组临床综合征，属功能性胃肠病范畴。该病是临床上的常见病和多发病，在胃病中所占比例最高，病程长，易反复。国外流行病学研究显示：功能性消化不良的患病率在20％～40％之间，在我国以消化不良症状就诊者约占消化门诊的25％～40％，且其发病率在我国呈上升趋势，因此功能性消化不良一直是消化病领域的研究热点。

功能性消化不良的确切发病机制尚不明确，可能与幽门螺杆菌感染、精神因素、神经因素、胃动力减低、不良生活习惯等有关。由于消化不良发病机制的复杂性，目前其治疗往往也是多个方面的，治疗药物包括：促胃动力药(多潘立酮、西沙必利等)、抑酸剂和胃黏膜保护剂(硫糖铝、西咪替丁、枸橼酸铋钾、奥美拉唑等)、抗幽门螺旋杆菌感染的药物(奥硝唑、阿莫西林、庆大霉素等)、以及抗抑郁药物(曲美布丁、帕罗西丁等)。上述药物均存在一定的副作用，部分药物对肝肾功能和神经系统有明显的副作用，不宜长时间服用。

阿考替胺片是新型毒蕈碱M1、M2拮抗剂、腺苷A1受体拮抗剂，适用于因功能性消化不良引起的餐后饱胀、上腹部胀气、早饱。日本厚生劳动省于2013年3月批准阿考替胺片在日本上市。传统技术方案采用湿法制粒工艺制备片芯，并进行包衣。阿考替胺对热敏感，高温条件下易转晶，进而影响片剂的稳定性。采用湿法制粒制备阿考替胺片，需经高温干燥，制得的颗粒流动性和可压性较差，且湿法制粒工艺生产工序繁杂，生产周期长，耗能大，物料损失多。稳定性放置过程中，通过湿法制粒获得的片剂存在硬度降低的现象，导致成品在长期存放过程中质量不稳定，易碎裂，无法满足运输和贮存的要求，进而间接导致给药剂型不准确，影响临床疗效。

阿考替胺盐酸盐三水合物

由于上述现有技术存在种种缺陷或不足，需要一种成本更低，质量易控，更适合工业化生产的阿考替胺片剂及其制备工艺。

发明内容

本发明的目的在于解决上述技术问题，提供一种稳定性更好的阿考替胺片剂，进一步的，该片剂可长期放置硬度不变化，可以稳定维持产品外观和性状以保证用药剂量准确，并且活性成分含量更高。

本发明是通过如下技术方案实现的：

本发明的目的在于提供一种含有阿考替胺的片剂，其包含阿考替胺或其药学上可接受的盐及其水合物、溶剂化合物和药学上可接受的辅料。

所述药学上可接受的辅料选自填充剂、崩解剂和润滑剂中的一种或多种。

所述填充剂选自微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇、山梨醇、硫酸钙和碳酸氢钙中的一种或多种。优选的填充剂为微晶纤维素和乳糖。优选的，填充剂中微晶纤维素和乳糖的重量比为1:1～1:5，更优选1:1～1:3。更优选的，所述填充剂中微晶纤维素的粒径为D(90)≤250μm，乳糖的粒径为D(90)≤250μm。采用此粒径可使填充剂更好的混合均匀，从而起到更好的填充作用。

所述崩解剂选自交联聚维酮、羧甲淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠和低取代羟丙基纤维素中的一种或多种。优选的崩解剂为羧甲淀粉钠。

所述润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉和山嵛酸甘油酯中的一种或多种。优选的润滑剂为硬脂酸镁。

以片剂总重量计，所述阿考替胺或其药学上可接受的盐及其水合物、溶剂化合物占重量百分比为10％～55％，所述填充剂占重量百分比为25％～75％，所述崩解剂占重量百分比为1％～15％，所述润滑剂占重量百分比为0.1％～5％。

优选的，以片剂总重量计，所述阿考替胺或其药学上可接受的盐及其水合物、溶剂化合物占重量百分比为18％～43％，所述填充剂占重量百分比为40％～70％，所述崩解剂占重量百分比为2％～14％；所述润滑剂占重量百分比为0.5％～4％。

更优选的，以片剂总重量计，所述阿考替胺或其药学上可接受的盐及其水合物、溶剂化合物占重量百分比为20％～40％，所述填充剂占重量百分比为55％～70％，所述崩解剂占重量百分比为3％～10％，所述润滑剂占重量百分比为0.5％～3％。

所述片剂中阿考替胺盐酸盐三水合物的粒径D(90)≤180μm，优选的粒径D(90)为100～180μm。

所述片剂还包含包衣材料，所述包衣材料占所述片剂总重量的1％～6％。优选的包衣材料为欧巴代Ⅱ。

特别的，本发明的所有片剂中都不含粘合剂。

优选的，本发明的所有片剂都是采用直接压片的方法制成的。

发明人经过大量试验发现，采用粉末直接压片工艺制备阿考替胺片剂时，乳糖Flowlac100作为填充剂，性质稳定，长期放置下，片剂硬度不发生明显变化，从而提高了成品制剂在运输和贮存过程中的稳定性。同时所选乳糖和微晶纤维素都具有较好的流动性且粒度范围相对一致，与阿考替胺原料药混合后，流动性和可压性良好。

本发明的另一个目的在于提供一种制备上述片剂的方法，包括以下步骤：

1)将阿考替胺或其药学上可接受的盐及其水合物、溶剂化合物与辅料过筛，备用；

2)称取处方量的阿考替胺或其药学上可接受的盐及其水合物、溶剂化合物与辅料，混合均匀；

3)向步骤2)中所得的混合物中加入处方量的硬脂酸镁，混合混匀，压片；

任选的，还可用至少一种包衣材料对片芯进行包衣，包衣增重至片剂总重量的1％～6％。

在本发明的制备方法中，步骤2)中所得的混合物的混合方式包含，但不限于，直接混合、分步混合、过筛混合或等量递加混合。

本发明的制备方法中阿考替胺的药学上可接受的盐及其水合物、溶剂化合物为盐酸盐三水合物，所述盐酸盐三水合物的粒径D(90)≤180μm，优选的粒径D(90)为100～180μm。

本发明采用乳糖和微晶纤维素作为填充剂，羧甲淀粉钠作为崩解剂，硬脂酸镁作为润滑剂，通过上述制备方法，结合对各组分最佳比例的筛选，发明人发现，本发明阿考替胺片剂的溶出快，制剂质量稳定，而且长期放置条件下未出现片剂硬度明显降低的现象。

本发明采用直接压片工艺制备阿考替胺片剂，阿考替胺损耗低，片剂可压性好，长期放置条件下制剂稳定性好，硬度稳定，溶出快，制备工艺简单，生产周期短，成本低，可满足商业生产和临床用药的需要，便于广泛推广和应用。本发明成功地解决了现有技术中阿考替胺片剂存在的可压性差、硬度降低、生产工艺复杂和生产成本高等问题。

附图说明

图1显示不同制备工艺对制剂硬度的影响；

图2显示不同制备工艺对制剂溶出行为的影响；

图3显示原料粒径对制剂溶出行为的影响。

具体实施方式

为了便于理解本发明的技术方案，下面结合具体实施例进行介绍。但本发明的范围并非局限于实施例的具体方案。

实施例1：

原辅料	处方量(mg/片)
		阿考替胺盐酸盐三水合物	100
乳糖	150
		微晶纤维素	75
羧甲淀粉钠	15
		硬脂酸镁	3

将阿考替胺盐酸盐三水合物、乳糖和微晶纤维素分别过60目筛，按量分别称取处方量阿考替胺盐酸盐三水合物与辅料，混合均匀，然后加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，进行中间体含量检测，确定片重后采用直接压片技术压片，即得。用欧巴代Ⅱ水溶液对所得片芯进行包衣，控制包衣增重至2％～4％。

实施例2：

原辅料	处方量(mg/片)
		阿考替胺盐酸盐三水合物(微粉化)	100
乳糖	150
		微晶纤维素	75
羧甲淀粉钠	15
		硬脂酸镁	3

将阿考替胺盐酸盐三水合物采用气流粉碎处理(D(0.9)≤15μm)，乳糖和微晶纤维素分别过60目筛，按量分别称取处方量阿考替胺盐酸盐三水合物与辅料，混合均匀，然后加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，进行中间体含量检测，确定片重后采用直接压片技术压片，即得。用欧巴代Ⅱ水溶液对所得片芯进行包衣，控制包衣增重至2％～4％。

实施例3：

原辅料	处方量(mg/片)
		阿考替胺盐酸盐三水合物	100
乳糖	150

微晶纤维素	75
		羧甲淀粉钠	15
硬脂酸镁	3

将阿考替胺盐酸盐三水合物、乳糖和微晶纤维素分别过60目筛，按量分别称取处方量阿考替胺盐酸盐三水合物与辅料，混合均匀，然后加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，进行中间体含量检测，确定片重后采用直接压片技术压片，即得。

实施例4：

原辅料	处方量(mg/片)
		阿考替胺盐酸盐三水合物	100
乳糖	150
		微晶纤维素	75
交联羧甲基纤维素钠	15
		硬脂酸镁	3

将阿考替胺盐酸盐三水合物、乳糖和微晶纤维素分别过60目筛，按量分别称取处方量阿考替胺盐酸盐三水合物与辅料，混合均匀，然后加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，进行中间体含量检测，确定片重后采用直接压片技术压片，即得。

实施例5:

原辅料	处方量(mg/片)
		阿考替胺盐酸盐三水合物	100
甘露醇	210
		羧甲淀粉钠	15
硬脂酸镁	3

将阿考替胺盐酸盐三水合物、甘露醇分别过60目筛，按量分别称取处方量阿考替胺盐酸盐三水合物与辅料，混合均匀，然后加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，进行中间体含量检测，确定片重后采用直接压片技术压片，即得。用欧巴代Ⅱ水溶液对所得片芯进行包衣，控制包衣增重至2％～4％。

实施例6：

原辅料	处方量(mg/片)
		阿考替胺盐酸盐三水合物	100
乳糖	120
		微晶纤维素	40
甘露醇	50
		低取代羟丙纤维素	15
硬脂酸镁	3

将阿考替胺盐酸盐三水合物、乳糖、微晶纤维素和甘露醇分别过60目筛，按量分别称取处方量阿考替胺盐酸盐三水合物与辅料，混合均匀，然后加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，进行中间体含量检测，确定片重后采用直接压片技术压片，即得。

实施例7：

原辅料	处方量(mg/片)
		阿考替胺盐酸盐三水合物	100
乳糖	150
		微晶纤维素	75
羧甲淀粉钠	10
		二氧化硅	2
硬脂酸镁	3

将阿考替胺盐酸盐三水合物和二氧化硅分别研细，过60目筛，称取处方量，将二者混合均匀。将乳糖、微晶纤维素分别过60目筛，按量分别称取，并按顺序依次加入到上述的混合药物中混匀，然后加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，进行中间体含量检测，确定片重后采用直接压片技术压片，即得。用欧巴代Ⅱ水溶液对所得片芯进行包衣，控制包衣增重至2％～4％。

对比例1：

原辅料	处方量(mg/片)
		阿考替胺盐酸盐三水合物	100
乳糖	150
		微晶纤维素	75
羧甲淀粉钠	15
		聚维酮K30	10
硬脂酸镁	3

将阿考替胺盐酸盐三水合物、乳糖和微晶纤维素分别过60目筛，按量分别称取处方量阿考替胺盐酸盐三水合物与辅料，混合均匀，采用聚维酮K30水溶液作为粘合剂，制粒，流化床干燥，1.0mm筛网整粒，然后加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，进行中间体含量检测，确定片重后压片，即得。用欧巴代Ⅱ水溶液对所得片芯进行包衣，控制包衣增重至2％～4％。

对比例2：

原辅料	处方量(mg/片)
		阿考替胺盐酸盐三水合物	100
乳糖	150
		微晶纤维素	75
羧甲淀粉钠	15
		聚维酮K30	10
硬脂酸镁	3

将阿考替胺盐酸盐三水合物、乳糖和微晶纤维素分别过60目筛，按量分别称取处方量阿考替胺盐酸盐三水合物与辅料，混合均匀，采用聚维酮K30水溶液作为粘合剂，制粒，流化床干燥，1.0mm筛网整粒，然后加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，进行中间体含量检测，确定片重后压片，即得。

实验例1：

测定阿考替胺盐酸盐三水合物在不同介质中的近似溶解度，如下所示。

参照中国药典2010版近似溶解度测定方法：在定量的各介质中加入过量的阿考替胺盐酸盐三水合物，25℃条件下每5分钟强力振摇30秒。30分钟后，用0.45μm微孔滤膜过滤，HPLC测定续滤液中阿考替胺盐酸盐三水合物浓度。

表1 阿考替胺盐酸盐三水合物在不同介质中的近似溶解度

介质	近似溶解度(mg/ml)
		0.1M盐酸	0.21
pH4.5醋酸盐缓冲液	15.83
		水	6.86
pH6.8磷酸盐缓冲液	1.45

由上述结果可知，阿考替胺盐酸盐三水合物在0.1M HCl介质中溶解度较低，无法满足漏槽条件，在pH4.5醋酸盐缓冲液、水、pH6.8磷酸盐缓冲液中均能满足漏槽条件要求，其中pH6.8磷酸盐缓冲液中溶解度适中，以pH6.8磷酸盐缓冲液为溶出介质。

实验例2：

取实施例1、实施例3、对比例1和对比例2所制备的片剂样品，在包装(铝塑包装，置纸盒中)条件下，于40℃、相对湿度75％下放置6个月，于0、0.5、1、2、3、6个月时取样，测定片剂硬度。结果见表2。

表2 片剂硬度考察结果

加速试验考察6个月，硬度测定结果表明，本发明片剂无论是否包衣，在长期放置条件下硬度均保持不变，显著提高了制剂的稳定性。

实验例3：

实施例1和对比例1中获得的片剂的药物溶出行为评价条件如下：

溶出介质：pH6.8磷酸盐缓冲液

溶出介质体积：900ml

溶出方法：参照中国药典2010版溶出度测定方法，选择溶出度测定第二法(即桨法)，转速为50rpm。

采用HPLC方法测定，溶出曲线见图2。

如图2所示，溶出度无显著性差异。

实验例4：

实施例1和实施例2中获得的片剂的药物溶出行为评价条件如下：

溶出介质：0.1M HCl、pH6.8磷酸盐缓冲液

溶出介质体积：900ml

溶出方法：参照中国药典2010版溶出度测定方法，选择溶出度测定第二法(即桨法)，转速为50rpm。

采用HPLC方法测定，溶出曲线见图3。

如图3所示，减小原料粒径后在0.1mol/L盐酸中溶出度略有影响，但无显著性差异，在pH6.8缓冲液中溶出度无显著性影响。

实验例5：

取实施例1、实施例3、对比例1和对比例2所制备的片剂样品，在包装(铝塑包装，置纸盒中)条件下，于40℃、相对湿度75％下放置6个月，于0、0.5、1、2、3、6个月时取样，通过HPLC方法测定分解产物的增加量，考察测定样品稳定性。结果见表3。

表3 加速试验考察结果

加速试验考察6个月，结果表明，长期放置条件下，实施例1、实施例3稳定性良好。

实验例6：

对实施例1和对比例1的制备过程和产品质量进行比较，结果见表4。

表4 不同工艺生产过程及产品质量比较结果

由上述实验结果可知，采用直接压片工艺制备阿考替胺片剂，片剂可压性好，溶出速度快，并且长期放置条件下硬度和晶型均稳定。相比于原研湿法制粒工艺，粉末直接压片工艺简单，生产周期短，成本低，同时可规避中试放大和工业生产过程中可能存在的风险。

Claims (11)

1.一种含有阿考替胺的片剂，其特征在于，所述片剂包含阿考替胺或其药学上可接受的盐及其水合物、溶剂化合物和药学上可接受的辅料。

2.根据权利要求1所述的含有阿考替胺的片剂，其特征在于，

所述药学上可接受的辅料选自填充剂、崩解剂和润滑剂中的一种或多种；

所述填充剂选自微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇、山梨醇、硫酸钙和碳酸氢钙中的一种或多种；

所述崩解剂选自交联聚维酮、羧甲淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠和低取代羟丙基纤维素中的一种或多种；

所述润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉和山嵛酸甘油酯中的一种或多种；并且

所述片剂中不含粘合剂。

3.根据权利要求2所述的含有阿考替胺的片剂，其特征在于，以片剂总重量计，所述阿考替胺或其药学上可接受的盐及其水合物、溶剂化合物占重量百分比为10％～55％，所述填充剂占重量百分比为25％～75％，所述崩解剂占重量百分比为1％～15％，所述润滑剂占重量百分比为0.1％～5％。

4.根据权利要求2所述的含有阿考替胺的片剂，其特征在于，以片剂总重量计，阿考替胺或其药学上可接受的盐及其水合物、溶剂化合物占重量百分比为18％～43％，所述填充剂占重量百分比为40％～70％，所述崩解剂占重量百分比为2％～14％；所述润滑剂占重量百分比为0.5％～4％。

5.根据权利要求2所述的含有阿考替胺的片剂，其特征在于，所述片剂还包含包衣材料，所述包衣材料占所述片剂总重量的1％～6％。

6.根据权利要求1所述的含有阿考替胺的片剂，其特征在于，所述药学上可接受的盐及其水合物、溶剂化合物为盐酸盐三水合物，所述阿考替胺盐酸盐三水合物的粒径D(90)≤180μm，优选的粒径D(90)为100～180μm。

7.根据权利要求2所述的含有阿考替胺的片剂，其特征在于，所述填充剂为微晶纤维素和乳糖，优选的，微晶纤维素的粒径为D(90)≤250μm，乳糖的粒径为D(90)≤250μm。

8.根据权利要求2所述的含有阿考替胺的片剂，其特征在于，所述崩解剂为羧甲淀粉钠。

9.根据权利要求2所述的含有阿考替胺的片剂，其特征在于，所述润滑剂为硬脂酸镁。

10.根据权利要求1-9中任一项所述的含有阿考替胺的片剂，其特征在于，所述片剂是通过直接压片法制得的。

11.一种制备根据权利要求1-10中任一项所述的含有阿考替胺的片剂的方法，其特征在于，所述方法采用直接压片工艺，其具体步骤为：

1)将阿考替胺或其药学上可接受的盐及其水合物、溶剂化合物与辅料过筛，备用；

2)称取处方量的阿考替胺或其药学上可接受的盐及其水合物、溶剂化合物与辅料，混合均匀；

3)向步骤2)中所得的混合物中加入处方量的润滑剂，混合均匀，直接压片；

任选的，还可用至少一种包衣材料对片芯进行包衣，包衣增重至片剂总重量的1％～6％，

优选的，所述方法中阿考替胺的药学上可接受的盐及其水合物、溶剂化合物为盐酸盐三水合物，所述盐酸盐三水合物的粒径D(90)≤180μm，优选的粒径D(90)为100～180μm，

优选的，步骤2)中的混合方式包括，但不限于，直接混合、分步混合、过筛混合或等量递加混合。